Iron metabolism and related genetic diseases: a cleared
land, keeping mysteries
Pierre Brissot, Olivier Loréal
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Pierre Brissot, Olivier Loréal. Iron metabolism and related genetic diseases: a cleared land,
keeping mysteries. Journal of Hepatology, Elsevier, 2016, 64 (2), pp.505-515. .
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ϭ͘ϱ͘ϰ͘ /ƌŽŶ ƚŽdžŝĐŝƚLJ;ϮϲͿ͘ dŚĞ ƚƌĂŶƐŝƚŝŽŶ ĨƌŽŵ ĨĞƌƌŝĐ ƚŽ ĨĞƌƌŽƵƐ ŝƌŽŶ͕ ƚŚƌŽƵŐŚ ƚŚĞ &ĞŶƚŽŶ ƌĞĂĐƚŝŽŶ͕
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ĂĚĂƉƚĂƚŝŽŶ ƚŽ ďŽĚLJ ŝƌŽŶ ůŽĂĚ;ϮϳͿ͕ ŝƚ ŝƐ ŐůŽďĂůůLJ ĂĚŵŝƚƚĞĚ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ĂďŝůŝƚLJ ŽĨ ƚŚĞ ŚƵŵĂŶ ďŽĚLJ ƚŽ
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Ɛ Ă ĐŽŶƐĞƋƵĞŶĐĞ ŽĨ ŝƚƐ ƉŽŽƌ ĞdžĐƌĞƚŽƌLJ ĐĂƉĂĐŝƚLJ͕ ƚŚĞ ŚƵŵĂŶ ďŽĚLJ ŝƐ ƉƌŽŶĞ ƚŽ ŝƌŽŶ ŽǀĞƌůŽĂĚ͕
ǁŚĂƚĞǀĞƌ ƚŚĞ ŝƌŽŶ ƐŽƵƌĐĞ͘ dŚĞƐĞ ƐŽƵƌĐĞƐ ĐĂŶ ďĞ ĞŝƚŚĞƌ ĞŶƚĞƌĂů ĂƐ ŝŶ ŚĞƉĐŝĚŝŶͲĚĞĨŝĐŝĞŶƚ ƌĞůĂƚĞĚ
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ŝŶũĞĐƚŝŽŶƐ;ĨŽƌŝƌŽŶ ĚĞĨŝĐŝĞŶĐLJĂŶĞŵŝĂ;ϯϬͿͿŽƌ ƌĞƉĞĂƚĞĚƚƌĂŶƐĨƵƐŝŽŶƐ;ϯϭͿ;ĨŽƌŚĞŵŽŐůŽďŝŶŽƉĂƚŚŝĞƐ Žƌ
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^ŝŶĐĞƚŚĞĚĂŝůLJƋƵĂŶƚŝƚLJŽĨŝƌŽŶĞŶƚĞƌŝŶŐĂŶĚůĞĂǀŝŶŐƚŚĞďŽĚLJŝƐŵŝŶŝŵĂů;ϭͲϮŵŐͿ͕ĂƐĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽƚŚĞ
ĚĂŝůLJďŽĚLJŝƌŽŶŶĞĞĚƐ;ŽĨƚŚĞŽƌĚĞƌŽĨϮϬŵŐͿ͕ĂŶŝŶƚĞŶƐĞĂŶĚĐŽŶƐƚĂŶƚƌĞĐLJĐůŝŶŐƉƌŽĐĞƐƐ͕ŝŶǀŽůǀŝŶŐĂ
ďŽŶĞŵĂƌƌŽǁͲƐƉůĞĞŶͲďŽŶĞŵĂƌƌŽǁͨǀŝƌƚƵŽƵƐͩĐŝƌĐůĞŽĐĐƵƌƐƚŽĞŶƐƵƌĞƉůĂƐŵĂŝƌŽŶƐƵĨĨŝĐŝĞŶĐLJ͘/ƚŝƐ
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ŚĂůůŵĂƌŬƐŽĨŝƌŽŶŵĞƚĂďŽůŝƐŵ͘
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ƉĂƚŚǁĂLJ͕ ĂŶĚ ƚŚĞ DW ;ďŽŶĞ ŵŽƌƉŚŽŐĞŶĞƚŝĐ ƉƌŽƚĞŝŶƐͿͬ ^D ;ƐŽŶ ŽĨ ŵŽƚŚĞƌƐ ĂĂŐŝŶƐƚ
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ƉĂƚŚǁĂLJƐ;ϯϴͲϰϬͿ͘ Ɛ ƚŽ ,&͕ ǁŚŝĐŚ ŵĂLJ ďĞ ƉƌŝŵĂƌŝůLJ ĐŽŶĐĞƌŶĞĚ ďLJ ƚŚĞ Z<ͲDW< ƉĂƚŚǁĂLJ͕ ŝƚ ŚĂƐ
ďĞĞŶƌĞƉŽƌƚĞĚƚŽŝŶƚĞƌĂĐƚǁŝƚŚƚŚĞDWƚLJƉĞϭƌĞĐĞƉƚŽƌ><ϯƚŽƌĞŐƵůĂƚĞŚĞƉĐŝĚŝŶĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ;ϰϭͿ͘/ƚ
ŝƐůŝŬĞůLJƚŚĂƚƚŚĞƐĞƚǁŽƚLJƉĞƐŽĨƐŝŐŶĂůƐ;ƉůĂƐŵĂŝƌŽŶĂŶĚŚĞƉĂƚŽĐLJƚŝĐŝƌŽŶͿĐŽƌƌĞƐƉŽŶĚƚŽĚŝĨĨĞƌĞŶƚŝĂů
ĐŚƌŽŶŽůŽŐŝĐĂůƌĞĂĐƚŝǀŝƚLJ͘dŚƵƐ͕ƚŚĞƌĞŐƵůĂƚŝŽŶŝŶŝƚŝĂƚĞĚďLJƉůĂƐŵĂƚƌĂŶƐĨĞƌƌŝŶƐĂƚƵƌĂƚŝŽŶůĞǀĞůƐǁŽƵůĚ
ĂĐƚ ǁŝƚŚŝŶ Ă ĨĞǁ ŚŽƵƌƐ ǀĞƌƐƵƐ ƐĞǀĞƌĂů ĚĂLJƐ ĨŽƌ ŚĞƉĂƚŽĐLJƚĞ ŝƌŽŶ ĞdžĐĞƐƐ;ϰϮͲϰϰͿ͘ tŚĂƚĞǀĞƌ ŝƚƐ ĐĂƵƐĞ͕
ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ƐŝŐŶĂůůŝŶŐ ƉĂƚŚǁĂLJ ĂĐƚŝǀĂƚŝŽŶ ŝŶĚƵĐĞƐ ŚĞƉĐŝĚŝŶ ŵZE ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ͕ ůĞĂĚŝŶŐ ŝŶ ƚƵƌŶ ƚŽ
ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ƉůĂƐŵĂ ŚĞƉĐŝĚŝŶ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶ ǁŚŝĐŚ ŚĂƐ Ă ĚŽƵďůĞ ĐŽŶƐĞƋƵĞŶĐĞ͗ ŽŶ ƚŚĞ ŽŶĞ ŚĂŶĚ͕ Ă
ĚĞĐƌĞĂƐĞĚĚƵŽĚĞŶĂůŝƌŽŶĂďƐŽƌƉƚŝŽŶ͕ŽŶƚŚĞŽƚŚĞƌŚĂŶĚĂĚĞĐƌĞĂƐĞĚƌĞůĞĂƐĞĨƌŽŵƚŚĞƐƉůĞĞŶŽĨƚŚĞ
ŝƌŽŶĐŽŵŝŶŐĨƌŽŵƚŚĞŶŽƌŵĂůƌĞĚďůŽŽĚĐĞůůĚĞŐƌĂĚĂƚŝŽŶ;ĞƌLJƚŚƌŽƉŚĂŐŽĐLJƚŽƐŝƐͿ͘dŚĞŽǀĞƌĂůůƌĞƐƵůƚŝƐĂ
ĚĞĐƌĞĂƐĞ ŽĨ ƉůĂƐŵĂ ŝƌŽŶ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶ ĂŝŵŝŶŐ ƚŽ ĐŽƵŶƚĞƌĂĐƚ ƚŚĞ ŝŶŝƚŝĂů ƉůĂƐŵĂ ĂŶĚͬŽƌ ĐĞůůƵůĂƌ ŝƌŽŶ
ŝŶĐƌĞĂƐĞ͘ŵŝƌƌŽƌƐŝƚƵĂƚŝŽŶŽĐĐƵƌƐŝŶĐĂƐĞŽĨĚĞĐƌĞĂƐĞĚƉůĂƐŵĂĂŶĚͬŽƌĐĞůůƵůĂƌŝƌŽŶ͘
&ŽƌĞdžĞƌƚŝŶŐŝƚƐďŝŽůŽŐŝĐĂůĞĨĨĞĐƚ͕ŚĞƉĐŝĚŝŶŝŶƚĞƌĂĐƚƐǁŝƚŚĨĞƌƌŽƉŽƌƚŝŶǁŚŝĐŚŝƐŵĂŝŶůLJůŽĐĂůŝƐĞĚŝŶƚŚĞ
ĐĞůůŵĞŵďƌĂŶĞŽĨĞŶƚĞƌŽĐLJƚĞƐĂŶĚŵĂĐƌŽƉŚĂŐĞƐ͘dŚŝƐƌĞƐƵůƚƐŝŶŚĞƉĐŝĚŝŶŝŶƚĞƌŶĂůŝnjĂƚŝŽŶĨŽůůŽǁĞĚďLJ
ůLJƐŽƐŽŵĂůĚĞŐƌĂĚĂƚŝŽŶŽĨĨĞƌƌŽƉŽƌƚŝŶ;ϰϱ͕ϰϲͿ͘&ĞƌƌŽƉŽƌƚŝŶ͕ďĞƐŝĚĞƐĂĐƚŝŶŐĂƐĂŶŚĞƉĐŝĚŝŶƌĞĐĞƉƚŽƌ͕ŝƐ
ƚŚĞ ŽŶůLJ ŬŶŽǁŶ ĐĞůůƵůĂƌ ŝƌŽŶ ĞdžƉŽƌƚĞƌ͕ ƐŽ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ĨŝŶĂů ďŝŽůŽŐŝĐĂů ĐŽŶƐĞƋƵĞŶĐĞ ŝƐ Ă ĚĞĐƌĞĂƐĞĚ ŝƌŽŶ
ĚĞůŝǀĞƌLJŝŶƚŽƚŚĞƉůĂƐŵĂ͘,ĞƉĐŝĚŝŶĂůƐŽŝŶƚĞƌĨĞƌĞƐǁŝƚŚŝŶƚĞƐƚŝŶĂůŝƌŽŶĂďƐŽƌƉƚŝŽŶďLJĚŽǁŶͲƌĞŐƵůĂƚŝŶŐ
ƚŚĞ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ Ddϭ͕ ƚŚĂƚ ŝƐ ŝŶǀŽůǀĞĚ ŝŶ ŶŽŶ ŚĞŵĞ ŝƌŽŶ ƵƉƚĂŬĞ Ăƚ ƚŚĞ ĂƉĞdž ŽĨ ƚŚĞ ĞŶƚĞƌŽĐLJƚĞ͘
;ϰϳͿ͘
/ƚƐŚŽƵůĚďĞŶŽƚĞĚƚŚĂƚ͕ďĞƐŝĚĞŝƌŽŶůŽĂĚ͕ƐĞǀĞƌĂůĨĂĐƚŽƌƐĂƌĞĂďůĞƚŽƌĞŐƵůĂƚĞŚĞƉĐŝĚŝŶƐLJŶƚŚĞƐŝƐ͘KŶĞ
ŵĂũŽƌŵĞĐŚĂŶŝƐŵŝƐƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚďLJŝŶĨůĂŵŵĂƚŝŽŶǁŚŝĐŚƐƚŝŵƵůĂƚĞƐŚĞƉĐŝĚŝŶƉƌŽĚƵĐƚŝŽŶƚŚƌŽƵŐŚƚŚĞ
ŝŶƚĞƌůĞƵŬŝŶͲϲ;/>ͲϲͿ;ϰϴͿ ;ĂŶĚ />ͲϮϮ;ϰϵͿͿͲ^ddϯ ;ƐŝŐŶĂů ƚƌĂŶƐĚƵĐĞƌ ĂŶĚ ĂĐƚŝǀĂƚŽƌ ŽĨ ƚƌĂŶƐĐƌŝƉƚŝŽŶͿ
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ŽƚŚĞƌŬĞLJŵĞĐŚĂŶŝƐŵŝƐĚLJƐĞƌLJƚŚƌŽƉŽŝĞƐŝƐǁŚŝĐŚĚĞĐƌĞĂƐĞƐŚĞƉĐŝĚŝŶƐLJŶƚŚĞƐŝƐǀŝĂƚŚĞĂĐƚŝŽŶŽĨƚŚĞ
ďŽŶĞŵĂƌƌŽǁŚŽƌŵŽŶĞĞƌLJƚŚƌŽĨĞƌƌŽŶĞ;Z&Ϳ;ϱϭ͕ϱϮͿ͘ĨƵƌƚŚĞƌŵĞĐŚĂŶŝƐŵŝƐŚĞƉĂƚŽĐĞůůƵůĂƌĨĂŝůƵƌĞ
ƐŝŶĐĞŚĞƉĐŝĚŝŶŝƐƐLJŶƚŚĞƚŝnjĞĚďLJƚŚĞŚĞƉĂƚŽĐLJƚĞƐ;ϱϯ͕ϱϰͿ͘
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/Z ;/ƌŽŶ ZĞƐƉŽŶƐŝǀĞ ůĞŵĞŶƚͿͲ/ZW ϭ ĂŶĚ Ϯ ;/ƌŽŶ ZĞŐƵůĂƚŽƌLJ WƌŽƚĞŝŶͿ ƐLJƐƚĞŵ;ϱϱ͕ ϱϲͿ͘ /Ŷ ĐĂƐĞ ŽĨ
ĚĞĐƌĞĂƐĞĚĐĞůůƵůĂƌŝƌŽŶ͕ ĂŶ/ZWϭĐŽŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶĂů ĐŚĂŶŐĞĂŶĚĂŶ/ZWͲϮůĞǀĞůŵŽĚƵůĂƚŝŽŶŽĐĐƵƌǁŚŝĐŚ
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ƌĞŐŝŽŶ ŽĨ >ͲĨĞƌƌŝƚŝŶ ŵZE͘ dŚŝƐ͕ ŝŶ ƚƵƌŶ͕ ŝŶŚŝďŝƚƐ ĨĞƌƌŝƚŝŶ ƚƌĂŶƐůĂƚŝŽŶ͘ ^ŝŵƵůƚĂŶĞŽƵƐůLJ͕ Ăƚ ƚŚĞ ϯ͛
ĞdžƚƌĞŵŝƚLJŽĨƚƌĂŶƐĨĞƌƌŝŶƌĞĐĞƉƚŽƌϭŵͲZE͕/ZWŚLJƉĞƌĨŝdžĂƚŝŽŶŽŶ/ZƐŝŶŚŝďŝƚƐƚƌĂŶƐĨĞƌƌŝŶĚĞŐƌĂĚĂƚŝŽŶ͘
dŚĞƐĞ ƚǁŽ ĐŽŵďŝŶĞĚ ŵĞĐŚĂŶŝƐŵƐ ƌĞƐƵůƚ ŝŶ ĚĞĐƌĞĂƐĞĚ ŝƌŽŶ ƐƚŽƌĂŐĞ ĐĂƉĂĐŝƚLJ ;ĚĞĐƌĞĂƐĞĚ ĨĞƌƌŝƚŝŶ
ƐLJŶƚŚĞƐŝƐͿ ĂŶĚ ŝŶ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ŝƌŽŶ ĞŶƚƌLJ ĐĂƉĂĐŝƚLJ ;ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ƚƌĂŶƐĨĞƌƌŝŶ ƌĞĐĞƉƚŽƌ ϭ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶͿ͕ Ă
ͨůŽŐŝĐĂůͩƉƌŽĐĞƐƐĨŽƌĐŽƵŶƚĞƌĂĐƚŝŶŐƚŚĞŝŶŝƚŝĂůĐĞůůƵůĂƌŝƌŽŶĚĞĐƌĞĂƐĞŝŶĐĞůů͘dŚĞƌĞǀĞƌƐĞƉŚĞŶŽŵĞŶŽŶ
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ŶƵŵďĞƌŽĨŝƐƐƵĞƐƌĞŵĂŝŶƚŽďĞƐŽůǀĞĚ͘ŵŽŶŐƚŚĞŵ͗ŝͿƚŚĞŵĞĐŚĂŶŝƐŵǁŚĞƌĞďLJŚĞŵĞŝƌŽŶŝƐƚĂŬĞŶ
ƵƉ ďLJ ƚŚĞ ĞŶƚĞƌŽĐLJƚĞ͕ ƚŚĞ ƉƌĞĐŝƐĞ ƌŽůĞ ŽĨ ƚŚĞ ĐĂŶĚŝĚĂƚĞ ƉƌŽƚĞŝŶ ,Wϭ ;ŚĞŵĞ ĐĂƌƌŝĞƌ ƉƌŽƚĞŝŶ ϭͿ
ƌĞŵĂŝŶŝŶŐƚŽďĞŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ;ϱϳ͕ϱϴͿ͖ŝŝͿƚŚĞďŝŽĐŚĞŵŝĐĂůŶĂƚƵƌĞŽĨEd/;ϱϵͿ͖ŝŝŝͿƚŚĞǁĂLJŝƌŽŶĐŝƌĐƵůĂƚĞƐ
ǁŝƚŚŝŶ ƚŚĞ ĐLJƚŽƐŽů ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƉŽƐƐŝďůĞ ƌŽůĞ ŽĨ ĐŚĂƉĞƌŽŶĞ ŵŽůĞĐƵůĞƐ ƐƵĐŚ ĂƐ Wϭ ;WŽůLJƌΞͲŝŶĚŝŶŐ
WƌŽƚĞŝŶϭ;ϲϬͲϲϮͿ͖ ŝǀͿ ƚŚĞ ĨĂĐƚŽƌƐ ĚĞƚĞƌŵŝŶŝŶŐ ƚƌĂŶƐĨĞƌƌŝŶ ŐĞŶĞ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ;ϲϯͿ͖ ǀͿ ƚŚĞ ŝŶƚĞƌĂĐƚŝŽŶƐ
ďĞƚǁĞĞŶ ŝŵŵƵŶŝƚLJ ĂŶĚ ŝƌŽŶ ŵĞƚĂďŽůŝƐŵ ;ϲϰͿ͖ ǀŝͿ ƚŚĞ ŵĞĐŚĂŶŝƐŵƐ ƵŶĚĞƌůLJŝŶŐ ƚŚĞ ŵĞƚĂďŽůŝĐ
ĐŽŶŶĞĐƚŝŽŶƐďĞƚǁĞĞŶŝƌŽŶĂŶĚŶŽŶͲŝƌŽŶŵĞƚĂůƐ;ϯϱͿ͕ǀŝŝͿƚŚĞŵĞĐŚĂŶŝƐŵƐǁŚŝĐŚĚƌŝǀĞĐĞůůƵůĂƌĨĞƌƌŝƚŝŶ
ĚĞůŝǀĞƌLJŝŶƚŽƚŚĞƉůĂƐŵĂ;ϲϱͿ͕ǀŝŝŝͿƚŚĞƉƌĞĐŝƐĞŵĞĐŚĂŶŝƐŵƐďLJǁŚŝĐŚĞƌLJƚŚƌŽĨĞƌƌŽŶĞŝƐĂĐƚŝŶŐ͕ĂŶĚŝdžͿ
ƚŚĞŵĞĐŚĂŶŝƐŵƐĂĐĐŽƵŶƚŝŶŐĨŽƌͨďƌĂŝŶƉƌŽƚĞĐƚŝŽŶͩŝŶŵŽƐƚƐŝƚƵĂƚŝŽŶƐŽĨƐLJƐƚĞŵŝĐŝƌŽŶŽǀĞƌůŽĂĚ͘
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dŚĞŵĂŝŶƚĞŶĂŶĐĞŽĨŝƌŽŶŚŽŵĞŽƐƚĂƐŝƐƌĞƋƵŝƌŝŶŐŵƵůƚŝƉůĞĂĐƚŽƌƐĂŶĚƌĞŐƵůĂƚŽƌƐ͕ŝƌŽŶŵĞƚĂďŽůŝƐŵĐĂŶ
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ĂŶĚ ĐŽŶƚƌŝďƵƚĞ ƚŽ ŵŽƐƚ ŝƌŽŶͲƌĞůĂƚĞĚ ŐĞŶĞƚŝĐ ĚŝƐĞĂƐĞƐ ƌĞƐƵůƚŝŶŐ ŝŶ ŝƌŽŶ ŽǀĞƌůŽĂĚ Žƌ ŝƌŽŶ ĚĞĨŝĐŝĞŶĐLJ͘
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ĚŝƐĐƌĞƉĂŶĐŝĞƐƐŽŵĞƚŝŵĞƐŽďƐĞƌǀĞĚďĞƚǁĞĞŶƉŚĞŶŽƚLJƉŝĐĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽĨĂĚŝƐĞĂƐĞĂŶĚƚŚĞƚŚĞŽƌĞƚŝĐĂů
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ƉŚůĞďŽƚŽŵŝĞƐ ĨŽƌ ĞŶŚĂŶĐŝŶŐ ŝƌŽŶ ƌĞĐLJĐůŝŶŐ ǁŚŝĐŚ ŝƐ ŶĞĞĚĞĚ ƚŽ ĞŶƐƵƌĞ ƉŽƐƚͲǀĞŶĞƐĞĐƚŝŽŶ ŝŶĚƵĐĞĚ
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&ĂŵŝůLJ ƐƚƵĚŝĞƐ ĨŽůůŽǁ ƚŚĞ ƌƵůĞƐ ŽĨ Ă ƌĞĐĞƐƐŝǀĞ ĚŝƐĞĂƐĞ ĂŶĚ ŝƐ ŵĂŝŶůLJ ďĂƐĞĚ ŽŶ ϮϴϮz ƚĞƐƚŝŶŐ
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ŽŶůLJƉƌĞƐĞŶƚŝŶĂƵĐĂƐŝĂŶƉŽƉƵůĂƚŝŽŶƐ͖ŝŝͿƚLJƉĞϭ,ŚĂƐĂůŽǁƉĞŶĞƚƌĂŶĐĞ;ϴϭͿĂŶĚĂŵĂũŽƌŝƐƐƵĞŝƐƚŽ
ŝĚĞŶƚŝĨLJƚŚĞĨĂĐƚŽƌƐǁŚŝĐŚŵŽĚƵůĂƚĞƉŚĞŶŽƚLJƉŝĐĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ͕ďŽƚŚŝŶƚĞƌŵƐŽĨŝƌŽŶĞdžĐĞƐƐĂŶĚŽƌŐĂŶ
ĚĂŵĂŐĞ͘ůĐŽŚŽůŝƐŵŝƐĂŶĂĐƋƵŝƌĞĚĨĂĐƚŽƌǁŚŝĐŚŵĂLJďŽƚŚĂĐĐĞŶƚƵĂƚĞůŝǀĞƌĨŝďƌŽƐŝƐ;ϴϮͿĂŶĚĨĂǀŽƌŝƌŽŶ
ŽǀĞƌůŽĂĚ ƉŽƐƐŝďůLJ ƚŚƌŽƵŐŚ ĂŶ ŚĞƉĐŝĚŝŶͲĚĞĐƌĞĂƐŝŶŐ ĞĨĨĞĐƚ͘ KǀĞƌǁĞŝŐŚƚ ǁŚŝĐŚ ĂƚƚĞŶƵĂƚĞƐ ĚŝƐĞĂƐĞ
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ŝŶĐƌĞĂƐŝŶŐůLJ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ͕ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ƚŚĞ ƌŽůĞƐ ŽĨ ĚŝŐĞŶŝƐŵ͕ ƐƉĞĐŝĨŝĐ ŵƵƚĂƚŝŽŶƐ;ϴϰͿ Žƌ ǀĂƌŝŽƵƐ
ƉŽůLJŵŽƌƉŚŝƐŵƐ;ϴϱͿ͘EĞǀĞƌƚŚĞůĞƐƐ͕ŵƵĐŚƌĞŵĂŝŶƐƚŽďĞĚŝƐĐŽǀĞƌĞĚƚŽĨƵůůLJĞdžƉůĂŝŶƚŚĞďĂƐŝƐŽĨĚŝƐĞĂƐĞ
ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ;ϴϲͲϴϴͿ͖ŝŝŝͿƚLJƉĞϮ,;ŽƌũƵǀĞŶŝůĞ,ͿĐŽƌƌĞƐƉŽŶĚƚŽƐĞǀĞƌĞĚŝƐŽƌĚĞƌƐǁŝƚŚƉƌĞĚŽŵŝŶĂŶƚ
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ƚŽƚĂů ďŽĚLJ ŝƌŽŶ ůŽĂĚ͘ dŚŝƐ ƐŚŽƵůĚ ůĞĂĚ ƚŽ ƐƉĞĐŝĂů ĂƚƚĞŶƚŝŽŶ ŝŶ ƚŚĞ ƵƐĞ ŽĨ ƚŚŝƐ ƉĂƌĂŵĞƚĞƌ ďŽƚŚ ĨŽƌ
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ƉĂƌĞŶĐŚLJŵĂů ƚLJƉĞ ŽĨ ŝƌŽŶ ĚĞƉŽƐŝƚŝŽŶ ǁŝƚŚ ŵĂĐƌŽƉŚĂŐĞ ƐƉĂƌŝŶŐ͘ dŚĞ ĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚ ŽĨ ďƌĂŝŶ ŝƌŽŶ
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ƌĞĐĞƐƐŝǀĞ ĚŝƐĞĂƐĞ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞƐ ŵŝĐƌŽĐLJƚŝĐ ĂŶĞŵŝĂ͕ ƉƌĞƐĞŶƚ ĨƌŽŵ ďŝƌƚŚ ĂŶĚ ƌĞƐŝƐƚĂŶƚ ƚŽ ŽƌĂů
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ŵƵƚĂƚŝŽŶƐ ůĞĂĚ ƚŽ ŵŝƚŽĐŚŽŶĚƌŝĂů ŝƌŽŶ ĂĐĐƵŵƵůĂƚŝŽŶ ǁŝƚŚŽƵƚ ƚŽƚĂů ďŽĚLJͬŽƌŐĂŶ ŝƌŽŶ ŽǀĞƌůŽĂĚ͘ dŚĞ
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ƐŽƵƌĐĞ ŽĨ ŵƵůƚŝƉůĞ ƉƌŽƚĞŝŶƐ ƉůĂLJŝŶŐ ŵĂũŽƌ ƌŽůĞƐ ŝŶ ƉůĂƐŵĂ ŝƌŽŶ ƚƌĂŶƐƉŽƌƚ ;ƚƌĂŶƐĨĞƌƌŝŶͿ͕ ŝŶ
ƚƌĂŶƐŵĞŵďƌĂŶĞŝƌŽŶƉĂƐƐĂŐĞ;ĐĞƌƵůŽƉůĂƐŵŝŶͿ͕ĂŶĚŝŶƐLJƐƚĞŵŝĐŝƌŽŶƌĞŐƵůĂƚŝŽŶ;ŚĞƉĐŝĚŝŶͿ͘dŚŝƐŵĞĂŶƐ
ƚŚĂƚ ƚŚĞƐLJŶƚŚĞƐŝƐŽĨ Ăůů ƚŚĞƐĞƉƌŽƚĞŝŶƐĐĂŶďĞĂĨĨĞĐƚĞĚďLJ ŚĞƉĂƚŽĐĞůůƵůĂƌ ĨĂŝůƵƌĞ͘dŚĞůŝǀĞƌŝƐĂůƐŽ Ă
ŵĂũŽƌ ŝƌŽŶ ƐƚŽƌĂŐĞ ŽƌŐĂŶ ĂŶĚ͕ ǁŚĞŶ ŽǀĞƌǁŚĞůŵĞĚ ďLJ ĐŚƌŽŶŝĐ ĂŶĚ ŵĂƐƐŝǀĞ ŝƌŽŶ ďƵƌĚĞŶ͕ ĐĂŶ ďĞ
ƐĞǀĞƌĞůLJ ĚĂŵĂŐĞĚ͕ ŽƉĞŶŝŶŐ ƚŚĞ ǁĂLJ ƚŽ ĞdžƚƌĂͲŚĞƉĂƚŝĐ ŝƌŽŶͲƌĞůĂƚĞĚ ĐŽŵƉůŝĐĂƚŝŽŶƐ͘ /ŶĐƌĞĂƐĞĚ ƐĞƌƵŵ
ĨĞƌƌŝƚŝŶ ŝƐ ƚŚĞ ƵƐƵĂů ŝŶŝƚŝĂů ďŝŽĐŚĞŵŝĐĂů ĨŝŶĚŝŶŐ ůĞĂĚŝŶŐ ƚŽ ĞǀŽŬĞ ŝƌŽŶ ŽǀĞƌůŽĂĚ͘ ĐĂƌĞĨƵů ĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐ
ƐƚƌĂƚĞŐLJƐŚŽƵůĚĚƌŝǀĞƚŚĞŝŶƚĞƌƉƌĞƚĂƚŝŽŶŽĨŚLJƉĞƌĨĞƌƌŝƚŝŶĞŵŝĂ;&ŝŐ͘ϲͿ͕ďĂƐĞĚŽŶĨŽƵƌƚLJƉĞƐŽĨŬĞLJĚĂƚĂ͗
ĐůŝŶŝĐĂůĚĂƚĂ͕ƚƌĂŶƐĨĞƌƌŝŶƐĂƚƵƌĂƚŝŽŶůĞǀĞůƐ͕DZ/ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚŽĨůŝǀĞƌĂŶĚƐƉůĞĞŶŝƌŽŶůŽĂĚ͕ĂŶĚƚĂƌŐĞƚĞĚ
ŐĞŶĞƚŝĐƐĞĂƌĐŚĞƐǁŝƚŚƚŚĞŚĞůƉŽĨƌĞĨĞƌĞŶĐĞĐĞŶƚĞƌƐ͘
,ŽǁĞǀĞƌ͕ ĚĞƐƉŝƚĞ ƚƌĞŵĞŶĚŽƵƐ ĂĚǀĂŶĐĞƐ ŝŶ ƚŚĞ ŝƌŽŶ ƉĂƚŚŽƉŚLJƐŝŽůŽŐŝĐĂů ĚŽŵĂŝŶ͕ Ă ŶƵŵďĞƌ ŽĨ
ŵŽůĞĐƵůĂƌ ŵĞĐŚĂŶŝƐŵƐ ƌĞŵĂŝŶ ƚŽ ďĞ ĞůƵĐŝĚĂƚĞĚ͕ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƐƚŝŵƵůĂƚŝŶŐ ƉĞƌƐƉĞĐƚŝǀĞ ŽĨ ĨŝŶĚŝŶŐ ŶŽǀĞů
ƉŽƚĞŶƚŝĂůƚĂƌŐĞƚƐǁŚŝĐŚĐŽƵůĚďĞǀĂůƵĂďůĞĨŽƌƚŚĞĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐĂŶĚƚŚĞƌĂƉĞƵƚŝĐŵĂŶĂŐĞŵĞŶƚŽĨƉĂƚŝĞŶƚƐ
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ŚĞŵŽƉĞdžŝŶ;ůŝŶŬĂŐĞǁŝƚŚĨƌĞĞŚĞŵĞͿ͕ĂŶĚŚĞƉĐŝĚŝŶ͕ƚŚĞŵĂƐƚĞƌƌĞŐƵůĂƚŽƌŽĨŝƌŽŶŚŽŵĞŽƐƚĂƐŝƐ͘
͘dŚĞůŝǀĞƌŝƐĂŵĂũŽƌŝƌŽŶƐƚŽƌĂŐĞŽƌŐĂŶ͕ĐŽŶĐĞƌŶĞĚŵŽƐƚůLJďLJƉĂƌĞŶĐŚLJŵĂů;ŚĞƉĂƚŽĐLJƚŝĐͿ
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͘EŽŶͲƚƌĂŶƐĨĞƌƌŝŶďŽƵŶĚŝƌŽŶ;Ed/ͿŝƐĂǀŝĚůLJƚĂŬĞŶƵƉďLJŚĞƉĂƚŽĐLJƚĞƐĂŶĚŝƐƚŽdžŝĐƚŚƌŽƵŐŚ
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͘dŚĞůŝǀĞƌŝƐůĞƐƐŝŵƉĂĐƚĞĚďLJŝƌŽŶŽǀĞƌůŽĂĚŝŶƚŚĞƵƐƵĂůĨŽƌŵŽĨƚŚĞĨĞƌƌŽƉŽƌƚŝŶĚŝƐĞĂƐĞ
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͘dŚĞ ŵĞĐŚĂŶŝƐŵƐ ǁŚĞƌĞďLJ ŚĞƉĂƚŽĐLJƚŝĐ ŝƌŽŶ ĚĞƉŽƐŝƚŝŽŶ ŽĐĐƵƌƐ ŝŶ ŚĞƌĞĚŝƚĂƌLJ
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͘ ,LJƉĞƌĨĞƌƌŝƚŝŶĞŵŝĂ ŝƐ ƚŚĞ ƵƐƵĂů ĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐ ĐĂůů ƐŝŐŶ ĨŽƌ ŝƌŽŶ ŽǀĞƌůŽĂĚ͕ ĂŶĚ ŝƚƐ
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&/'hZ ϯ͘ ^LJƐƚĞŵŝĐ ŝƌŽŶ ƌĞŐƵůĂƚŝŽŶ͘ ,ĞƉĐŝĚŝŶ ĚĞĐƌĞĂƐĞƐ ƚŚĞ ŝƌŽŶ ĞŶƚƌLJ ŝŶƚŽ ƚŚĞ ƉůĂƐŵĂ Ăƚ ƚŚĞ
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/ŶĐƌĞĂƐĞĚ ;ƉůĂƐŵĂ Žƌ ŚĞƉĂƚŽĐLJƚŝĐͿ ŝƌŽŶ ůŽĂĚ ƐƚŝŵƵůĂƚĞƐ ŚĞƉĐŝĚŝŶ ƉƌŽĚƵĐƚŝŽŶ ;dZ&Ϯ͗ ƚƌĂŶƐĨĞƌƌŝŶ
ƌĞĐĞƉƚŽƌϮ͖Z<ͬD<͗ĞdžƚƌĂĐĞůůƵůĂƌƐŝŐŶĂůƌĞŐƵůĂƚŝŶŐŬŝŶĂƐĞͬŵŝƚŽŐĞŶĂĐƚŝǀĂƚĞĚƉƌŽƚĞŝŶŬŝŶĂƐĞ͖,:s
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Z͗DWƌĞĐĞƉƚŽƌ͖^D͗ƐŽŶŽĨŵŽƚŚĞƌƐĂŐĂŝŶƐƚĚĞĐĂƉĞŶƚĂƉůĞŐŝĐŚŽŵŽůŽŐƐͿ͘/ŶĨůĂŵŵĂƚŝŽŶŝƐĂůƐŽĂ
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ƚƌĂŶƐĐƌŝƉƚŝŽŶ ϯͿ͘ ,LJƉŽdžŝĂ ĂŶĚͬŽƌ ĂŶĞŵŝĂ ĚĞĐƌĞĂƐĞ ŚĞƉĐŝĚŝŶ ƉƌŽĚƵĐƚŝŽŶ ƚŚƌŽƵŐŚ ĞƌLJƚŚƌŽĨĞƌƌŽŶĞ͕
ƉƌŽĚƵĐĞĚďLJƚŚĞĞƌLJƚŚƌŽďůĂƐƚƐŝŶƌĞƐƉŽŶƐĞƚŽWK;ĞƌLJƚŚƌŽƉŽŝĞƚŝŶͿƐLJŶƚŚĞƐŝƐďLJƚŚĞŬŝĚŶĞLJ͘dDWZ^^ϲ
;ƚƌĂŶƐŵĞŵďƌĂŶĞ ƐĞƌŝŶĞ ƉƌŽƚĞĂƐĞ ^ϲͿ ŝƐ ĂůƐŽ Ă ŶĞŐĂƚŝǀĞ ŚĞƉĐŝĚŝŶ ƌĞŐƵůĂƚŽƌ ;,/&͗ ŚLJƉŽdžŝĂ ŝŶĚƵĐŝďůĞ
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&/'hZ ϰ͘ >ŽĐĂů ;ĐĞůůƵůĂƌͿ ŝƌŽŶ ƌĞŐƵůĂƚŝŽŶ͘ ĞĐƌĞĂƐĞĚ ĐĞůůƵůĂƌ ŝƌŽŶ ĐŽŶƚĞŶƚ ĂĐƚŝǀĂƚĞƐ /Z ;ŝƌŽŶ
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ĂŶĚ ƚŽ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ d&Zϭ ;ƚƌĂŶƐĨĞƌƌŝŶ ƌĞĐĞƉƚŽƌϭͿ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ͘ /ŶǀĞƌƐĞ ƐŝƚƵĂƚŝŽŶ ŝŶ ĐĂƐĞ ŽĨ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ
ĐĞůůƵůĂƌŝƌŽŶĐŽŶƚĞŶƚ͘
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ŚĞƉĐŝĚŝŶĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶĂŶĚŝƚƐƌĞƐƉŽŶƐĞƚŽ/>ͲϲŝŶĐƵůƚƵƌĞĚĐĞůůƐ͘:DŽůDĞĚ;ĞƌůͿϮϬϬϴ͖ϴϲ͗ϱϯϭͲϱϰϬ͘
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ĂŶĚďŽŶĞŵŽƌƉŚŽŐĞŶĞƚŝĐƉƌŽƚĞŝŶͬŚĞŵŽũƵǀĞůŝŶƉĂƚŚǁĂLJƐŝƐƌĞƋƵŝƌĞĚĨŽƌƚŚĞŝŶĚƵĐƚŝŽŶŽĨŚĞƉĐŝĚŝŶďLJ
ŚŽůŽƚƌĂŶƐĨĞƌƌŝŶŝŶƉƌŝŵĂƌLJŵŽƵƐĞŚĞƉĂƚŽĐLJƚĞƐ͘,ĂĞŵĂƚŽůŽŐŝĐĂϮϬϬϵ͖ϵϰ͗ϳϲϱͲϳϳϮ͘
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ƉĂƚŚǁĂLJƐ ŽĨ ŚĞƉĐŝĚŝŶ ƌĞŐƵůĂƚŝŽŶ ďLJ ĂĐƵƚĞ ĂŶĚ ĐŚƌŽŶŝĐ ŝƌŽŶ ůŽĂĚŝŶŐ ŝŶ ŵŝĐĞ͘ ,ĞƉĂƚŽůŽŐLJ
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ŚĞƉĐŝĚŝŶ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ŝŶ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ƚŽ ĂĐƵƚĞ ŝƌŽŶ ĚĞƉƌŝǀĂƚŝŽŶ ŝƐ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ĂŶ ŝŶĐƌĞĂƐĞ ŽĨ
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hŶŝƚĞĚ^ƚĂƚĞƐŽĨŵĞƌŝĐĂϮϬϬϱ͖ϭϬϮ͗ϴϵϱϱͲϴϵϲϬ͘
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ŚLJƉŽĨĞƌƌĞŵŝĂŽĨŝŶĨůĂŵŵĂƚŝŽŶďLJŝŶĚƵĐŝŶŐƚŚĞƐLJŶƚŚĞƐŝƐŽĨƚŚĞŝƌŽŶƌĞŐƵůĂƚŽƌLJŚŽƌŵŽŶĞŚĞƉĐŝĚŝŶ͘:
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ϳϳ͘
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ϳϴ͘
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ϭϯϲ͘
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/ƐůĂŶĚD>͕:ŽƵĂŶŽůůĞD͕DŽƐƐĞƌ͕ĞƵŐŶŝĞƌz͕ĂǀŝĚs͕ƌŝƐƐŽƚW͕ĞƚĂů͘ŶĞǁŵƵƚĂƚŝŽŶŝŶ
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ϳϯϲs dDWZ^^ϲ ƉŽůLJŵŽƌƉŚŝƐŵ ŽŶ ƚŚĞ ƉĞŶĞƚƌĂŶĐĞ ĂŶĚ ĐůŝŶŝĐĂů ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ ŚĞƌĞĚŝƚĂƌLJ
ŚĞŵŽĐŚƌŽŵĂƚŽƐŝƐ͘:ŽƵƌŶĂůŽĨŚĞƉĂƚŽůŽŐLJϮϬϭϮ͖ϱϳ͗ϭϯϭϵͲϭϯϮϱ͘
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ƐĞƋƵĞŶĐŝŶŐ ŝŶ ,& ϮϴϮz ŚŽŵŽnjLJŐŽƵƐ ŵĞŶ ǁŝƚŚ ĞdžƚƌĞŵĞ ƉŚĞŶŽƚLJƉĞƐ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞƐ Ă 'EWd ǀĂƌŝĂŶƚ
ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚǁŝƚŚƐĞǀĞƌĞŝƌŽŶŽǀĞƌůŽĂĚ͘,ĞƉĂƚŽůŽŐLJϮϬϭϱ͖ϲϮ͗ϰϮϵͲϰϯϵ͘
ϴϳ͘
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ĂƐƐŽĐŝĂƚŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞƐ d& ĂƐ Ă ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ŵŽĚŝĨŝĞƌ ŐĞŶĞ ŽĨ ŝƌŽŶ ŵĞƚĂďŽůŝƐŵ ŝŶ ,&
ŚĞŵŽĐŚƌŽŵĂƚŽƐŝƐ͘:,ĞƉĂƚŽůϮϬϭϱ͖ϲϮ͗ϲϲϰͲϲϳϮ͘
ϴϴ͘
DŝůĞƚ:͕ĞŚĂŝƐs͕ŽƵƌŐĂŝŶ͕:ŽƵĂŶŽůůĞD͕DŽƐƐĞƌ͕WĞƌƌŝŶD͕ĞƚĂů͘ŽŵŵŽŶǀĂƌŝĂŶƚƐŝŶ
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ƉĞŶĞƚƌĂŶĐĞ͘ŵ:,Ƶŵ'ĞŶĞƚϮϬϬϳ͖ϴϭ͗ϳϵϵͲϴϬϳ͘
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Ϯϭϰ͘
ϵϭ͘
DŽŶƚŽƐŝ'͕ŽŶŽǀĂŶ͕dŽƚĂƌŽ͕'ĂƌƵƚŝ͕WŝŐŶĂƚƚŝ͕ĂƐƐĂŶĞůůŝ^͕ĞƚĂů͘ƵƚŽƐŽŵĂůͲĚŽŵŝŶĂŶƚ
ŚĞŵŽĐŚƌŽŵĂƚŽƐŝƐ ŝƐ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ Ă ŵƵƚĂƚŝŽŶ ŝŶ ƚŚĞ ĨĞƌƌŽƉŽƌƚŝŶ ;^>ϭϭϯͿ ŐĞŶĞ͘ : ůŝŶ /ŶǀĞƐƚ
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,ĂƚƚŽƌŝ ͕ dŽŵŽƐƵŐŝ E͕ dĂƚƐƵŵŝ z͕ ^ƵnjƵŬŝ ͕ ,ĂLJĂƐŚŝ <͕ <ĂƚĂŶŽ z͕ Ğƚ Ăů͘ /ĚĞŶƚŝĨŝĐĂƚŝŽŶ ŽĨ Ă
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ƉĂƚŝĞŶƚǁŝƚŚũƵǀĞŶŝůĞŚĞŵŽĐŚƌŽŵĂƚŽƐŝƐ͘ůŽŽĚĞůůƐDŽůŝƐϮϬϭϮ͖ϰϴ͗ϭϳϵͲϭϴϮ͘
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ĂĐĞƌƵůŽƉůĂƐŵŝŶĞŵŝĂƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚĚĞĨĞƌĂƐŝƌŽdž͘,ĞƉĂƚŽůZĞƐϮϬϭϰ͖ϰϰ͗ϭϮϱϯͲϭϮϱϴ͘
ϵϴ͘
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ĐĞƌƵůŽƉůĂƐŵŝŶ ŵƵƚĂƚŝŽŶ ĐĂƵƐŝŶŐ ĂĐĞƌƵůŽƉůĂƐŵŝŶĞŵŝĂ ǁŝƚŚ ŚĞƉĂƚŝĐ ŝƌŽŶ ŽǀĞƌůŽĂĚ ĂŶĚ ĚŝĂďĞƚĞƐ
ǁŝƚŚŽƵƚŶĞƵƌŽůŽŐŝĐĂůƐLJŵƉƚŽŵƐ͘ůŝŶ'ĞŶĞƚϮϬϭϰ͖ϴϱ͗ϯϬϬͲϯϬϭ͘
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ĨŽƌ ƚŚĞ ƌĞĐĞŶƚůLJ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ŚĞƌĞĚŝƚĂƌLJ ŚLJƉĞƌĨĞƌƌŝƚŝŶĞŵŝĂͲĐĂƚĂƌĂĐƚ ƐLJŶĚƌŽŵĞ͗ Ă ŵƵƚĂƚŝŽŶ ŝŶ ƚŚĞ ŝƌŽŶͲ
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ϭϮϬϲ͘
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ƉƌŝŵĂƌLJŝƌŽŶͲƐƵůĨƵƌĐůƵƐƚĞƌĚĞĨŝĐŝƚƚŽŵŝƚŽĐŚŽŶĚƌŝĂůŝƌŽŶĂĐĐƵŵƵůĂƚŝŽŶ͘&ƌŽŶƚWŚĂƌŵĂĐŽůϮϬϭϰ͖ϱ͗ϭϯϬ͘
Ϯϭ
PLASMA
Unabsorbed iron: 18-19mg/day
Duodenum
10-20 mg/day
Iron in
Diet
LIVER
FIGURE 1
20 mg/day
SPLEEN
Erythrocyte
BONE
MARROW
Body iron losses: 1-2 mg/day
Fe
MUSCLE
2A
ENTEROCYTE
DMT1
Fe2+
3+
Tf-Fe
Fe3
Hephaestin
Ferritin
Dcytb
Fe3+
Fe2+
Plasma
TFR1
Tf-Fe3+
HCP1 ?
Heme-Fe
Ferroportin
Fe
FIGURE 2A
2B
ZIP14
HEPATOCYTE
Plasma
NTBI
(carrier)
Transferrin
Ferritin
Transferrin
(intracellular storage)
Ferritin
FIGURE 2B
Ceruloplasmin
)
(ferroxidase)
)
(systemic
regulation)
Hepcidin
Hepcidin
Bile
(losses)
Ceruloplasmin
2C
MACROPHAGE
Ceruloplasmin
FIGURE 2C
Plasma
Ferroportin
Tf-Fe3+
Fe
Hemeoxygenase
HRG1
Phagolysosome
Heme
2D
TFR1
DMT1
Heme
Mitochondrion
ERYTHROBLAST
Tf-Fe3+
Fe
STEAP3
Endosome
FIGURE 2D
TMPRSS6
FIGURE 3
HIF
STAT3
SMAD
EPO
JAK2/
STAT5
ERYTHROBLAST
PLASMA
Hepcidin
Ferroportin (hepcidin « receptor » function)
stop
+
+ +
IL6-R
?
IL-6 (inflammation)
HJV /BMP-R
BMP6
HEPATOCYTE
ERK/
MAPK
TFR1/HFE/TFR2
Fe
Ferroportin (iron exporter function)
Renal peritubular
intersitial cell
Hypoxia/
Anemia
ENTEROCYTE
Receptor ?
MACROPHAGE
ERYTHROFERRONE
Ferroportin (iron exporter function)
stop
Ferroportin (hepcidin « receptor » function)
?
PLASMA
A
iron storage
+
-
IRPs activity
Ferritin
FIGURE 4
-
Fe
TFR1
Transferriniron uptake
Plasma
TFR1
+
Fe
-
IRPs activity
+
Ferritin
iron storage
B
A
Iron egress
in plasma
P
l
a
s
m
a
Iron burden in
hepatocytes
MRI
Iron burden in
macrophages
(hepcidin resistance)
P
•l .
a
s
• m.
a
B
Transferrin saturation
Plasma iron
Iron egress
in plasma
Ferroportin activity
(iron export)
SLC40A1 mutations
SLC40A1 mutations
Hepcidin activity
Ferroportin disease
(Type A)
Ferroportin disease
(Type B)
. Iron
.Transferrin saturation
. NTBI
Ferroportin activity (iron export)
(enterocyte / macrophage)
Plasma hepcidin concentration
HFE (C282Y), or hemojuvelin (HJV or HFE2),
hepcidin (HAMP), orTFR2 mutations
Hepcidin deficient hemochromatosis
FIGURE 5
Plasma Ferritin
(>300μg/L male / >200μg/L female)
Clinical symptoms or systematic check-up
No HC
No HC
HC 4A
mutations
HAC
mutations
CP
SCL40A1
L-ferritin
mutations (exon1)
L-ferritin
mutations (IRE)
Cataract
Plasma
ceruloplasmin: 0
Liver: +++
Spleen: 0 (?)
No cataract
Liver: ±
Spleen: +++
HAMP
TFR2
TFR2
HC 2A
HC 2B
HC 3
HC 3
mutations mutations mutations mutations
HJV
> 30years
HC 4B
mutations
SLC40A1 *
Non caucasian
Liver: +++
Spleen: 0
IRON OVERLOAD
Elevated TS (> 45% - often >60%)
< 30years
Hepatic + splenic iron assessment
(MRI)
Plasma transferrin saturation (TS)
(2 determinations)
To exclude:
Metabolic syndrome - Alcoholism- Inflammation- Cytolysis
Normal or low TS (< 45%)
NO IRON OVERLOAD
FIGURE 6
HC 1
HFE (C282Y)
mutations
Caucasian