Cilt/Vol 5
Sayı/Number 19
Eylül / September 2014
ISSN: 1308 – 7185
MUSTAFA KEMAL ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DERGİSİ
MEDICAL JOURNAL OF THE MUSTAFA KEMAL UNIVERSITY
Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Yayını
Medical Journal of the Mustafa Kemal University
Yılda 4 kez yayınlanır.
Makale gönderim adresi: [email protected]
www.mkumedicaljournal.com
MUSTAFA KEMAL ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DERGİSİ
Medical Journal of the Mustafa Kemal University
Mustafa Kemal Üniversitesi adına sahibi
Rektörü Prof. Dr. Hüsnü Salih Güder
Baş Editör:
Tıp Fakültesi Dekanı Prof. Dr. Ömer Faruk Kökoğlu
Editörler:
Doç. Dr. Faruk Hilmi TURGUT
Doç. Dr. Bilge Bülbül ŞEN
Yrd. Doç. Dr. Erhan YENGİL
Yrd. Doç. Dr. Recep DOKUYUCU
Mustafa Kemal Üniversitesi Tayfur Ata Sökmen Tıp Fakültesi Dekanlığı
tarafından yayınlanmaktadır.
Dil Editörleri:
Prof. Dr. Mehmet Rami HELVACI
Yrd. Doç. Dr. Raziye Keskin KURT
Hazırlık ve Baskı:
Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi
Biyoistatistik Danışman:
Prof. Dr. Cahit ÖZER
Prof. Dr. Tacettin İNANDI
Doç. Dr. Nazan SAVAŞ
Sorumlu Yazı İşleri Müdürü:
Enver Sedat Borazan
Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi Sekreteri
ISSN: 1308 – 7185
Dergi Sekreterliği:
Yrd. Doç. Dr. Ümit Sertan ÇÖPOĞLU
Dr. İbrahim ORTANCA
Dr. Gökhan DEMİRKIRAN
Arş. Gör. Şahin ÖZTÜRK
Yılda 4 kez yayınlanır.
Makale gönderim adresi: [email protected]
www.mkumedicaljournal.com
Yazışma Adresi:
Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi
Mustafa Kemal Üniversitesi
Tıp Fakültesi Dekanlığı
31100 Antakya/HATAY
Tel : (326) 2455114
Faks: (326) 2455305
DANIŞMA KURULU
Dr.Ali Ulvi HAKVERDİ (Hatay)
Dr.Taşkın DUMAN (Hatay)
Dr.Cemil TÜMER (Hatay)
Dr.Ahmet Namık KİPER (Hatay)
Dr.Gülnaz ÇULHA (Hatay)
Dr.Hasan KAYA (Hatay)
Dr.Çağla ÖZBAKIŞ AKKURT (Hatay)
Dr.Mehmet YALDIZ (Hatay)
Dr.AsenaÇiğdem DOĞRAMACI (Hatay)
Dr.Fatih YALÇIN (Hatay)
Dr.Şemsettin OKUYUCU (Hatay)
Dr.Selim TURHANOĞLU (Hatay)
Dr.Hayal GÜLER (Hatay)
Dr.Yaşar Can BAYDİNÇ (Hatay)
Dr.Esra OKUYUCU (Hatay)
Dr.Ayşe Dicle TURHANOĞLU (Hatay)
Dr.Ayşe YILDIRIM (Hatay)
Dr.Ali BALOĞLU (İzmir)
Dr.İyad FANSA (Hatay)
Dr. Ali ÖZCAN (Hatay)
Dr. Nihat ŞEN (Hatay)
Dr. İsmet Murat MELEK (Hatay)
Dr. A. Burak AKÇAY (Hatay)
Dr. Orhan AYYILDIZ (Diyarbakır)
Dr.Yunus DOĞRAMACI (Hatay)
Dr. Mehmet GÜNDOĞDU (Erzurum)
Dr.Nazan SAVAŞ (Hatay)
Dr. Celaletdin CAMCI (Gaziantep)
Dr.Mehmet DEMİR (Hatay)
Dr. Alper SEVİNÇ (Gaziantep)
Dr.Süleyman OKTAR (Konya)
Dr. Ali KESKİN (Kayseri)
Dr.Zafer YÖNDEN (Hatay)
Dr. İmdat DİLEK (Erzurum)
Dr.Oktay Hasan ÖZTÜRK (Antalya)
Dr.Ertap AKOĞLU (Hatay)
Dr. Bülent AKÇORA (Hatay)
Dr.Tacettin İNANDI (Hatay)
Dr. Cem ZEREN (Hatay)
Dr.Nizami DURAN (Hatay)
Dr. Fatmagül BAŞARSLAN (Hatay)
Dr.Sebahat GENÇ (Hatay)
Dr. Mustafa KURT (Hatay)
Dr.Yusuf ÖNLEN (Hatay)
Dr. Erkan YULA (İzmir)
Dr.Sabahattin OCAK (Hatay)
Dr. Melek İNCİ (Hatay)
Dr. Esin ATİK DOĞAN (Hatay)
Dr.Vicdan MOTOR (Hatay)
Dr.Hüseyin ÖKSÜZ (Hatay)
Dr.Harun ALP (Hatay)
Dr.Sinem KARAZİNCİR (Hatay)
Dr.Mürsel DAVARCI (Hatay)
Dr.Muhyittin TEMİZ (Hatay)
Dr.Mehmet İNCİ (Hatay)
Dr. Mehmet Rami HELVACI (Hatay)
Dr. Ramazan AKÇA (Bursa)
Dr.Cumali GÖKÇE (Hatay)
Dr. Tuncer DEMİR (Gaziantep)
Dr.Hasan HALLAÇELİ (Hatay)
Dr. Şeniz DEMİRYÜREK (Gaziantep)
Dr.Cahit ÖZER (Hatay)
Dr. Cengiz ÇEVİK (Hatay)
Dr.Burçin ÖZER (Hatay)
Dr. Bülen GÖĞEBAKAN (Hatay)
Dr.Aydıner KALACI (Hatay)
Dr. Ramazan BAL (Gaziantep)
Dr.Senem ERDOĞMUŞ (Hatay)
Dr. Cahit BAĞCI (Gaziantep)
Dr. Sadık GÖRÜR (Hatay)
Editörden,
Değerli Okuyucularımız, Saygıdeğer Bilim İnsanları,
Bilimin önemli yapıtaşlarından birisi olan çalışmaların değerlendirilip bilim dünyasına
katılımında aracılık yapan dergicilik sisteminde Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi
Dergisi olarak 5. yıla ulaşmış ve 19. sayımızı basmış bulunmaktayız. İlk sayısı 2010 yılında
yayınlanan dergimizde emeği geçen tüm editör ve yazarlarımıza sonsuz teşekkürler.
Dergimizin makale kabul ve değerlendirme sisteminde planladığımız yeni değişikliklerle
ilerleyen sayılarda bilime katkı amaçlı yazılarınızı bekler saygılar sunarım.
Yrd. Doç. Dr. Recep DOKUYUCU
Mustafa Kemal Üniversitesi
Tıp Fakültesi Dergisi Editörü
İÇİNDEKİLER
ÖZGÜN MAKALE/ORIGINAL ARTICLE
Maternal MTHFR C677T Gen Mutasyonu Varlığının Yenidoğan Doğum Ağırlığı Üzerine Etkisi
Dilek Benk Şilfeler, Raziye Keskin Kurt, Sezin Topaloğlu Güney, Bayram Ali Dorum, Erhan Yengil,
İbrahim Şilfeler
The Effect of Maternal MTHFR C677T Gene Mutation Presence on Neonatal Birth Weight…….…1-7
Fibromiyalji Hastalarında Serum Kortizol Düzeyinin Depresyon ile İlişkisi
Esra Aydınkal Semiz, Sami Hizmetli, Murat Semiz, Ahmet Karadağ, Bülent Alım, Merve Adalı,
Mehmet Sıddık Tunçay, Ü. Sertan Çöpoğlu
Association Between Depression and Serum Cortisol Levels Patients with Fibromiyalgia………...8-18
Derin Ven Trombozunda Ultrasonik Tomboliz Kateter Tedavisi
Celalettin Karatepe, Bayer Çınar, Cem Lale, Onur Göksel
Ultrasonic Thrombolysis Catheter Treatment in Deep Vein Thrombosis……………………….....19-28
Hatay İli’nde MTHFR C677T Tek Nükleotit Polimorfizmi ve Prostat Kanseri Arasındaki
İlişkinin Değerlendirilmesi
Müzeyyen İzmirli, Hasret Ecevit, Bülent Gögebakan, Mehmet İnci, Davut Alptekin
Evaluation of the Relationship between MTHFR C677T Single Nucleotide Polymorphism and
Prostate Cancer in Hatay……………………………………………………………………….…..29-36
DERLEME/REVİEW
Patolojik T3 Evre Prostat Kanserinde Cerrahi Sınır Pozitifliği ve Radyoterapi
Surgical Margin Positivity and Radiotherapy in The Pathologic T3 Prostate Cancer
Kerem Han Gözükara, Mürsel Davarcı, Sadık Görür……………………………………………...37-47
OLGU SUNUMU/CASE REPORT
Tam Atriyoventriküler Blok ve İzole Doğuştan Düzeltilmiş Büyük Arterlerin Transpozisyonu
Olan Asemptomatik Bir Olgu
Zehra KARATAŞ, Sevil Bilir GÖKSUĞUR, Mervan BEKDAŞ, Beyhan KÜÇÜKBAYRAK
An Asymptomatic patient with Isolated Congenitally Corrected Transposition of the Great Arteries
and Complete Atrioventricular Block……………………………………………………………...48-56
Pedal Ödem: Lityumun Nadir Bir Yan Etkisi
Mehmet Hanifi KOKAÇYA, Ümit Sertan Çöpoğlu, Musa Şahpolat
Pedal Edema: A Rare Side Effect of Lithium………………………………………………..…….57-61
Peripartum Dönemde Splenik Arter Anevrizma Rüptürü: Olgu Sunumu
Atilla Karateke, Selin Taş Tertemiz, Raziye Keskin Kurt, Ebru Gelici
Splenic Artery Aneurysm In Peripartum Period: Case Report.........................................................62-66
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Özgün makale / Original article
Şilfeler ve ark. 1
Maternal MTHFR C677T Gen Mutasyonu Varlığının Yenidoğan Doğum Ağırlığı
Üzerine Etkisi
The Effect of Maternal MTHFR C677T Gene Mutation Presence on Neonatal Birth
Weight
Dilek Benk Şilfeler1, Raziye Keskin Kurt1, Sezin Topaloğlu Güney1, Bayram Ali Dorum2, Erhan
Yengil3, İbrahim Şilfeler2
1
2
Mustafa Kemal üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D
Mustafa Kemal üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları A.D
3
Mustafa Kemal üniversitesi Tıp Fakültesi Aile Hekimliği A.D
ÖZET
ABSTRACT
Amaç:
MTHFR
(metilentetrahidrofolat
redüktaz)
gen
mutasyonu,
MTHFR
aktivitesinin azalmasına ve homosistein
düzeyinde artışa neden olur. MTHFR gen
mutasyonunun
intrauterin
büyümede
yavaşlamaya neden olduğu düşünülmektedir.
Bu çalışmada MTHFR gen mutasyonu olan
gebelerden doğan yenidoğanların doğum
kilolarını mutasyonu olmayan gebelerden
doğan populasyonla karşılaştırmayı amaçladık.
Aim: MTHFR (methylenetetrahydrofolate
reductase) gene mutation may diminish
MTHFR activity and result in an increased
homocystein level. It is thought that MTHFR
gene mutation may cause intrauterine growth
restriction. The aim of this study is to evaluate
the effect of maternal MTHFR gene mutatıon
presence on neonatal birth weights.
Materyal-Metod: Çalışma grubu MTHRF gen
mutasyonu (n=71) grubundan ve kontrol
grubundan (n=36) oluşmaktaydı. Yenidoğan
doğum
ağırlıkları
gruplar
arasında
karşılaştırıldı.
Bulgular: Kadın Hastalıkları ve Doğum
polikliniğine incelenen dönemde başvuran ve
MTHFR gen analizi bakılmış olan toplam 107
gebe değerlendirilmişti. Yenidoğan doğum
ağırlıkları MTHRF gen mutasyonu grubunda,
kontrol grubuna göre daha düşük bulunmuştur.
Sonuç: MTHFR mutasyonu olan kadınlardan
doğan yenidoğanların doğum kilolarının
normal populasyona göre daha düşük olduğu
görülmüştür. Bu olguların yenidoğan yoğun
bakım ünitesi olan bir merkezde doğum
yapması uygun olacaktır. MTHFR mutasyonu
ve yenidoğanların doğum kilolarının arasındaki
ilişkiyi araştıran ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: Metilentetrahidrofolat
redüktaz, yenidoğan doğum ağırlığı, gen
mutasyonu
Geliş tarihi / Received:17.05.2014
Kabul tarihi / Accepted: 10.07.2014
Materials and Methods:
The study
population consists of MTHFR gene mutation
group (n=71) and control group (n=36).
Neonatal birth weights were compared
between groups.
Results: 107 pregnant women applying to
Mustafa Kemal University Hospital were
included in this study. Neonatal birth weights
were lower in MTHFR gene mutatıon group
than in control group.
Conclusion: Our study result showed that
neonatal birth weights were lower in MTHFR
gene mutation group than in control group.
Neonatal care may be necessary for newborn
of mothers having MTHFR gene mutation.
Further studies are needed to investigate the
relation between MTHFR gene mutation and
neonatal birth weight.
Key
words:
methylenetetrahydrofolate
reductase, neonatal birth weight, Gene
Mutation
İletişim Adresi: Dilek Benk Şilfeler, Mustafa
Kemal üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları
ve Doğum A.D, Hatay.
E-posta: [email protected]
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Şilfeler ve ark. 2
GİRİŞ
Folat siklusunda önemli bir role sahip olan Metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimi
homosistein aminoasit metabolizmasına önemli katkılar sağlar (1,2,3,4). Bu enzim folatın
aktif hale gelmesi için 5,10 metilentetrahidrofolat’ı 5-metiltetrahidrofolat’a dönüştürür.
Böylece aktif hale gelen folat, homosisteinin metionine remetilasyonunu sağlar (5). MTHFR
polimorfizmi olarak bilinen MTHFR geninin 677. nükleotidindeki sitozin-timin değişikliği,
MTHFR aktivitesinin azalmasına neden olarak serum folat düzeylerinde düşmeye ve buna
bağlı olarak homosistein düzeyinde artışa neden olabilmektedir (4,6,7). Oluşan bu metabolik
sonuçlar oksidadif stres, platelet agregasyonu ve endotelyal hücre disfonksiyonuna ve bunun
sonucu olarak da trombotik vasküler hastalıklar için risk artışına neden olur (8). Yapılan
birkaç çalışmada MTHFR C677T homozigot olan kadınlarda preeklampsi, spina bifida,
spontan fetal kayıp, erken doğum, plasental vaskülopati, düşük doğum ağırlığı ve intrauterin
gelişme geriliği, nöromental gerilik ve diğer konjenital anomali varlığı tanımlanmıştır (3,4,817). Bununla birlikte daha önceki çalışmalarda MTHFR C677T gen mutasyonunun
hiperhomosistinemi ve intrauterin büyümede kısıtlılığa sebep olduğu gösterilse de bu ilişki
kesin kanıtlarla açıklanamamıştır (18). Fenotipteki bu farklılıklar folat seviyesine, diğer
çevresel faktörlere, yaşanılan bölgenin coğrafik özelliklerine ve ırksal farklılıklara bağlı
olabilir (8).
Bu çalışma ile MTHFR gen mutasyonu olan gebelerden doğan yenidoğanların doğum
kilolarını normal populasyona göre karşılaştırmayı amaçladık.
GEREÇ VE YÖNTEM
Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
polikliniğine Ocak 2011 – Haziran 2013 tarihleri arasında başvuran hastaların dosyaları
retrospektif olarak incelendi ve MTHFR gen analizi bakılmış olan 107 hasta çalışmaya dahil
edildi. Çalışmaya dahil edilen 17 hasta MTHFR C677T gen mutasyonu açısından homozigot
mutant, 54 hasta heterozigot mutant saptandı ve 36 hasta homozigot normal olarak saptandı
ve üç grup oluşturuldu. Oluşturulan 3 gruba ait gravida, parite, abortus sayıları, gebelik
dönemlerinde preeklampsi hikayeleri, kronik hastalık varlığı, Rh uyuşmazlığı varlığı,
maternal Hb, Plt, AST, ALT, TSH seviyeleri, doğumdaki gebelik haftaları, yenidoğan doğum
kiloları, cinsiyetleri, gebelik boyunca aspirin, clexan ve folik asit kullanıp kullanmadıkları,
Faktör V Leiden, MTHFR ve Protrombin mutasyonu, protein C, protein S ve antitrombin III
varlığı değerlendirildi. Bu parametrelerin yenidoğan doğum kilosu üzerine etkileri araştırıldı.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Şilfeler ve ark. 3
Genetik çalışma için 5 cc kan alınarak EDTA’ lı tüpe konuldu; tüpler çalışma süresiyle analiz
arasında buzdolabında +4°C’ da saklandı. Faktör V Leiden, MTHFR C677T ve Protrombin
G20210A mutasyonlarının değerlendirilmesi için, genetik laboratuvarı’nda Magna Pure DNA
izolasyon cihazı ve DNA izolasyon kiti (Roche®, İsveç) kullanılarak DNA izolasyonu
yapıldı. Ardından moleküler yöntemle Light Cycler cihazıyla real time polimeraz zincir
reaksiyonu (PCR) kullanılarak adı geçen mutasyonlara ait hedef gen bölgeleri çoğaltıldı. PCR
ürünleri, sırasıyla nlI, HinfI ve Hin- dIII restriksiyon enzimleriyle 37 ºC’ de kesime uğratıldı
ve DNA bantları %12 (29:1) ve
%6 (19:1) poliakrilamit jellerde 150 V’ ta 60 dakika
elektroforez edildi. Bant boyları moleküler ağırlığı bilinen Promega firmasına ait ticari HinfФ
DNA belirteci kullanılarak incelendi. İzole edilen DNA’larda polimorfizm analiz edildi.
Faktör V Leiden, MTHFR 677, Protrombin 20210 mutasyonları için değerler ölçüldü.
İstatistiksel Analiz
İstatistiksel değerlendirmeler için SPSS for Windows 18.0 (Statistical Package for Social
Sciences) paket programı kullanıldı. Tanımlayıcı ve analitik istatistikler kullanıldı. Sürekli
değişkenlerin normal dağılımı Kolmogorov-Smirnov test ile araştırıldı. Chi-square test,
kategorik değişkenleri karşılaştırmak için kullanıldı. Gruplar arası sürekli değişkenler
(Comparisons of continues variables) karşılaştırmalarda Kruskal-Wallis test and MannWhitney U test kullanıldı. Pearson korelasyon katsayısı ile sürekli değişkenler arasındaki
ilişkiler incelendi. Yenidoğan doğum ağırlıklarını bağımsız olarak predikte eden faktörleri
tayin etmek için multiple linear regresyon analizi kullanıldı. Tüm istatistiksel veriler için p
<0.05 anlamlı olarak kabul edildi.
BULGULAR
MTHFR Heterezigot olanların doğum kiloları 3000 gr, MTHFR Homozigot olanların doğum
kiloları 2900 gr idi. Doğum kiloları yönünden benzer bulundu (p=0.403). Kontrol grubu
(3200 gr) ile MTHFR Heterezigot (3000 gr) ve MTHFR Homozigot (2900 gr) grubu olanların
doğum kiloları karşılaştırıldığında; kontrol grubunun kiloları her iki gruptan da anlamlı
derecede yüksek bulundu (p=0.004, p=0.011 sırasıyla) (Tablo 1).
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Şilfeler ve ark. 4
Tablo 1. Grupların karşılaştırılması
GROUPS
(yıl)
TSH
Ast
ALT
1-2
MTHFR
MTHFR
Heterezigot
Homozigot
(n=54)
(n=17)
34,50
30,00
30,00
Minimum 19-
19
22-
Maximum 48
40
39
Median
1,210000
1,215000
Minimum ,4700
,8700
,8000
Maximum 1,8500
4,3000
3,5000
Median
19,00
17,50
Minimum 12
16
13
Maximum 43
32
20
Median
19,00
19,00
Minimum 7
16
14
Maximum 51
47
28
Median
Yaş
P**
1,100000
18,50
18,00
Kontrol
(n=36)
P*
1-3
2-3
0.073
0.023
0.011
0.745
0.084
0.401
0.006
0.010
0.004
0.118
* Kruskal-Wallis test ** Mann-Whitney U test *** Chi-square test
Tüm yenidoğan bebeklerin (107) doğum kiloları ile annelerin gebelik haftası, TSH ve ALT
düzeyi ile korelasyon bulundu. Yeni doğanların doğum kiloları ile gebelik haftaları arasında
pozitif korelasyon saptandı (p=0.002/r=+0.295). Aynı şekilde annelerin TSH düzeyleri ile
pozitif korelasyon bulundu (p=0.042/r=+0.197). ALT düzeyleri arasında negatif korelasyon
var idi (p=0.022/r=-0.221).
Bu bulgular eşliğinde doğum kilolarını etkiyen faktörlerin belirlenmesi için Lineer regresyon
analizi uygulandı. MTHFR, gebelik haftası ve TSH’ın yeni doğan bebeklerin doğum kilolarını
etkilediği görüldü (Tablo 2).
Tablo 2. Tüm olgularda doğum kilosunu etkileyen faktörlerin karşılaştırılması
Beta Coefficient
P
Gebelik Haftası
0.274
0.034*
TSH düzeyi
0.195
0.005*
ALT düzeyi
-0.098
0.310
Grup(0)
0.209
0.022*
Doğum Ağırlığı
*Statistically
R
R2
F ( DF; p value)
0.440
0.194
6.1( 4; <0.0001*)
significant. DF = degrees of freedom. F = F test. R = correlation coefficient.
MTHFR Heterezigot ve MTHFR Homozigot birlikte grup 0, Kontrol ise grup 1 olarak; 2 grup oluşturularak
incelenmiştir.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Şilfeler ve ark. 5
TARTIŞMA
Bu çalışmada Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesine başvuran toplam 107
gebe
değerlendirilmiştir.
Bu
gebelerden
doğan
yenidoğanların
doğum
kiloları
karşılaştırıldığında MTHFR heterozigot ve homozigot vakaların doğum kilolarının kontrol
grubuna göre daha düşük olduğu görüldü.
Metilentetrahidrofolat reduktaz (MTHFR) geninin 677. nükleotidindeki polimorfizm, serum
folat düzeylerinde düşmeye ve hiperhomosisteinemiye neden olabilmektedir(19). Bu
mutasyonun toplumda görülme sıklığı %12 olarak gösterilmiştir (20,21). Oluşan
hiperhomosisteinemi plasental yatakta oksidadif stres, platelet agregasyonu ve endotelyal
hücre disfonksiyonuna neden olabilir ve oluşan trombotik vasküler patolojiler sonucunda
fetoplasental kan akımını azaltabilir. Bu hipotez tam olarak kanıtlanamamış olsa da Vries ve
ark. intrauterine büyüme kısıtlılığı olgularında hiperhomosisteinemi saptamış olmaları,
Alfirevik ve ark. hiperhomosisteinemi insidansının, intrauterin büyüme kısıtlılığında 5.9 kat
fazla gözlenmesi ile desteklenmektedir (8,22,23).
Lee ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada MTHFR C677T genotipe varlığı homosistein
konsantrasyonları ile ilişkili olduğu gösterilmiş ve maternal homosistein seviyesinin artışıyla
beraber yenidoğan doğum kilolarında yaklaşık 120-130 gramlık bir düşüş saptanmıştır(4).
Bizim çalışmamız da bu doğrultudadır.
Sonuç olarak MTHFR gen mutasyonu olan kadınlardan doğan yenidoğanların doğum
kilolarının normal populasyona göre daha düşük olduğu görülmüştür. Düşük doğum
ağırlığının getireceği çeşitli riskler olacaktır. Bu nedenle bu olguların yenidoğan yoğun bakım
ünitesi olan bir merkezde doğum yapması uygun olacaktır.
KAYNAKLAR
1. Rosenblatt DS. Methylenetetrahydrofolate reductase. Clin Invest Med. 2001;24:56-9.
2. Homberger G, Linnebank M, Winter C, et al. Genomic structure and transcript variants of
the human methylenetetrahydrofolate reductase gene. Eur J Hum Genet. 2000;8:725-9.
3. Hague WM. Homocysteine and pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol.
2003;17:459–69.
4. Lee HA, Park EA, Cho SJ, Kim HS, Kim YJ, Lee H, Gwak HS, Kim KN, Chang7, Eun
Ha NH, and Park H. Mendelian Randomization Analysis of the Effect of Maternal
Homocysteine During Pregnancy, as Represented by Maternal MTHFR C677T Genotype,
on Birth Weight. Gastrointestin Liver Dis. 2009;18:455-60.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Şilfeler ve ark. 6
5. Osian G, Procopciuc L, Vlad L, Iancu C, Mocan T, Mocan L. C677T and A1298C
Mutations in the MTHFR Gene and Survival in Colorectal Cancer. J Gastrointestin Liver
Dis. 2009;18:455-60.
6. Kang SS, Wong PW, Susmano A, Sora J, Norusis M, Ruggie N. Thermolabile
methylenetetrahydrofolate reductase: an inherited risk factor for coronary artery disease.
Am J Hum Genet. 1991;48:536–45.
7. Cortese C, Motti C. MTHFR gene polymorphism, homocysteine and cardiovascular
disease. Public Health Nutr. 2001;4:493–7.
8.
Yila TA, Sasaki S, Miyashita C, Braimoh TS, Kashino I, Kobayashi S, Okada E, Baba
T, Yoshioka E, Minakami H, Endo T, Sengoku K, and Kishi R. Effects of Maternal 5,10Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T and A1298C Polymorphisms and Tobacco
Smokingon Infant Birth Weight in a Japanese Population. J Epidemiol 2012;22:91-102.
9. Isotalo PA, Wells GA, Donnelly JG. Neonatal and fetal methylenetetrahydrofolate
reductase genetic polymorphisms: an examination of C677T and A1298C mutations. Am
J Hum Genet. 2000;67:986–90.
10. van der Molen EF, Arends GE, Nelen WL, van der Put NJ, Heil SG, Eskes TK, et al. A
common mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene as a new risk
factor for placental vasculopathy. Am J Obstet Gynecol. 2000;182:1258–63.
11. Hefler L, Jirecek S, Heim K, Grimm C, Antensteiner G, Zeillinger R, et al. Genetic
polymorphisms associated with thrombophilia and vascular disease in women with
unexplained late intrauterine fetal death: a multicenter study. J Soc Gynecol Investig.
2004;11:42–4.
12. Johnson WG, Scholl TO, Spychala JR, Buyske S, Stenroos ES, Chen X. Common
dihydrofolate reductase 19-base pair deletion allele: a novel risk factor for preterm
delivery. Am J Clin Nutr. 2005;81:664–8.
13. Relton CL, Pearce MS, Burn J, Parker L. An investigation of folate-related genetic factors
in the determination of birthweight. Paediatr Perinat Epidemiol. 2005;19:360–7.
14. Mtiraoui N, Zammiti W, Ghazouani L, Braham NJ, Saidi S, Finan RR, et al.
Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C polymorphism and changes in
homocysteine concentrations in women with idiopathic recurrent pregnancy losses.
Reproduction. 2006;131:395–401.
15. Valdez LL, Quintero A, Garcia E, Olivares N, Celis A, Rivas F Jr, et al. Thrombophilic
polymorphisms in preterm delivery. Blood Cells Mol Dis. 2004;33:51–6.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Şilfeler ve ark. 7
16. Stonek
F,
Hafner
E,
Philipp
K,
Hefler
LA,
Bentz
EK,
Tempfer
CB.
Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and pregnancy complications.
Obstet Gynecol. 2007;110:363–8.
17. Ozbek N, Ataç FB, Verdi H, Cetintaş S, Gürakan B, Haberal A. Relationship between
small-for-gestational age births and maternal thrombophilic mutations. Thromb Res.
2008;122:175–8.
18. Kordas K, Ettinger AS, Lamadrid-Figueroa H, Tellez- Rojo MM, Hérnandez-Avila M,
Hu H, and Wright RO. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T,
A1298Cand G1793A genotypes, and the relationship between maternalfolate intake, tibia
lead and infant size at birth. Br J Nutr. 2009;102: 907–14.
19. Goyette P, Sumner JS, Milos R, Duncan AM, Rosenblatt DS, Matthews RG, Rozen R.
Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation
identification. Nature Genetics 1994;7:195-200.
20. Brattstrom L, Wilcken DE, Ohrvik J, Brudin L. Common methylenetetrahydrofolate
reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease; the
result of a metaanalysis. Circulation 1998;98:2520-6.
21. Ueland P, Refsum H. Total homocystein in plasma or serum: methods and clinical
applications. Clin Chem. 1993;39:1764-9.
22. Leeda M, Riyazi N, De Varies JIP, Jacobs C, Van Geijn HP, Dekker GA. Effects of folic
acid and vit B6 supplementation on women with hyperhomocysteinemia and a history of
preeclampsia or fetal growth restriction. Am J Obstet Gynecol 1998;179:135-9.
23. Alfirevic Z, Mousa HA, Martlew V, Bricoe L, Perez- Casal M, Toh CH. Postnatal
screening for thrombophilia in women with severe pregnancy complications. Obstet
Gynecol 2001;97:753-9.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Özgün Makale / Original Article
Aydınkal ve ark 8
Fibromiyalji Hastalarında Serum Kortizol Düzeyinin Depresyon ile İlişkisi
Association Between Depression and Serum Cortisol Levels Patients with Fibromiyalgia
Esra Aydınkal Semiz1, Sami Hizmetli1, Murat Semiz2, Ahmet Karadağ1, Bülent Alım1, Merve
Adalı1, Mehmet Sıddık Tunçay1, Ü. Sertan Çöpoğlu3
1
Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilimdalı, Sivas
2
Gülhane Askeri Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilimdalı, Ankara
3
Mustafa Kemal üniversitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları A.D, Hataty
ÖZET:
Amaç: Bu çalışmanın amacı fibromiyalji (FM)
tanısı konulmuş hastalarda depresyon ile serum
kortizol
düzeyi
arasındaki
ilişkinin
araştırılmasıdır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya; fizik Tedavi
polikliniğine başvuran, çalışmayı kabul eden,
Amerikan
Romatoloji
Birliği
(ACR)
kriterlerine göre Fizik tedavi uzmanları
tarafından FM tanısı konulduktan sonra
psikiyatri polikliniğinde değerlendirilmeye
alınan
toplam
72
hasta
alınmıştır.
Sosyodemografik veri toplama formu ve Beck
Depresyon Ölçeği içeren test formları
doldurularak veriler elde edildi. Kontrol grubu
olarak 39 sağlıklı birey alındı. Kortizol
düzeylerinin
saptanması
için,
çalışma
ölçütlerine uyan hasta ve kontrol grubundan
kan örnekleri sabah 08.00-09.00 saatleri
arasında alındı.
Bulgular: Çalışmaya katılanların %33.2’ sinde
hafif düzeyde depresyon tespit edilmiştir.
Hasta grubundaki bireylerin serum kortizol
ortalaması 10.10 ± 4.08 цg/dL, kontrol
grubundaki bireylerin kortizol ortalaması 11.78
± 3.6 цg/dL bulunmuştur.
Sonuç: Çalışmamızda fibromiyalji hastalarının
serum
kortizol
düzeylerinin
sağlıklı
kontrollerden anlamlı düzeyde daha düşük
olduğu saptanmıştır. Depresyon ile serum
kortizol
düzeyi
arasında
korelasyon
bulunmamıştır. Bu çalışma FM hastalarının
tedavisinde
psikiyatrik
değerlendirmenin
gerekliliğini göstermiştir.
Anahtar Kelimeler: Depresyon, Fibromiyalji,
Kortizol
ABSTRACT
Purpose: The fundamental objective of this
study is to determine the depression levels and
to review its relations with serum cortisol
levels in cases presenting with fibromyalgia
(FM).
Materials and Methods: Seventy one patients
participated in this study who referred to
physiotherapy department, and approved to
participate in this study, and they were
diagnosed with FM by physiotherapists
according to American Rheumatology
Association and they were referred to
psychiatry department, afterwards. The
relevant data were obtained by filling the test
forms such as socio-demographic data
acquisition form and Beck Depression
Inventory. The control group was consisted
with 39 healthy individuals. To determine the
levels of the cortisol, the blood samples were
taken between 08.00 am-09.00 am from the
patients and the control group that match with
the study criteria.
Results: In this study, mild depression was
detected in 63,2% of the participants. Serum
cortisol average of individuals in patient group
and control group was found as 10.10 ± 4.08
цg/dL and 11.78 ± 3.6 цg/dL.
Conclusion: In this study, serum cortisol levels
of fibromyalgia patients was significantly
lower than levels of healthy control patients.
However, there was no significant association
between the levels of cortisol and depression.
This study show that necessity to psychiatric
evaluation in treatment of patients with FM.
Keywords:
Depression,
Fibromyalgia,
Cortisol
Geliş tarihi / Received: 22.06.2014 Kabul tarihi / Accepted: 24.08.2014
İletişim Adresi: Esra Aydınkal Semiz, Fiziksel Tıp Ve Rehabilitasyon Eğitim ve Araştırma
Hastanesi, Ankara, 06100. Tel: 05069218974 E-posta: [email protected]
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Aydınkal ve ark 9
GİRİŞ
Fibromyalji Sendromu (FMS) yaygın vücut ağrısı, özel anatomik bölgelerde artmış yorgunluk
ve hassasiyet, uyku bozukluğu gibi durumların eşlik ettiği kronik bir kas-iskelet sistemi
hastalığıdır (1). FMS’nin toplumda yaygınlığı % 2-4 aralığındadır. Hastaların % 80-90’ınını
40-60 yaş grubu kadınlar oluşturur (2). Yaygınlık yaşla birlikte artmakta ve 30-40 yaşları
arasında en yüksek düzeye ulaşmaktadır (3).
Fibromiyalji etyolojisi ve patogenetik mekanizmaları net olarak bilinmemektedir (4).
FMS’nin oluşumunda birçok mekanizma olduğu düşünülmektedir. Travma, enfeksiyon,
otoimmün, genetik, endokrin ve emosyonel faktörler üzerinde durulmakla birlikte asıl neden
bilinmemektedir (5). Patogenezde çeşitli teoriler öne sürülmekte ancak, bu konuda görüş
birliği bulunmamaktadır (6).
Hipotalamo-pitüiter
Adrenal
(HPA)
aks,
Kortikotropin
Salıcı
Hormon
(CRH),
Adrenokortikotropik hormon (ACTH) ve kortikosteroidlerden meydana gelir. CRH
hipotalamik bir nöropeptiddir; hipofizi uyararak ACTH salınımını sağlar. ACTH’da adrenal
bezleri uyararak kortizol salgılanmasında rol alır (7). Kortizol nöronların elektriksel
aktivitelerini etkileyerek kişilerin uyarılabilirlik, davranış ve ruhsal durumunu düzenler.
Glukokortikoid reseptörleri beynin çeşitli alanlarında, özellikle limbik sistem ve
hipokampusda bulumaktadır. Kortizol yetersizliği olan kişilerde yapılan çalışmalar, REM
uykusunun başlatılması ve devam ettirilmesi ile takip eden uyanıklığı kolaylaştırmak için bir
miktar kortizole ihtiyaç olduğunu göstermiştir. Aşırı kortizol uykusuzluğa neden olabilmekte,
ruhsal durumunu çarpıcı olarak deprese edebilmekte veya yükseltebilmektedir. Bellek işlevini
ve inme aktivitesinin eşik değerini azaltabilmektedir. Depresyonda ilk olarak CRH, ACTH ve
kortizol artmaktadır. Depresyon süreğenleştikçe CRH aşırı salınımı, adrenokortikal hipertrofi
ve hiperkortizolizm dikkati çekmektedir (8).
Çalışmamızda FM hastalarının serum kortizol düzeyini,
sağlıklı kontrol grubu ile
karşılaştırmayı ve hastaların depresyon düzeyi ile ilişkisini incelemeyi amaçladık. Çalışmanın
sonuçları ışığında fibromiyalji hastalığının etyopatogenezine ve tedavisine yönelik yeni
veriler elde edilebileceği düşünüldü.
GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çalışma için Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik ve İlaç Araştırmaları Yerel
Etik Kurulunun 15.06.2012 tarihli onayı alınmıştır. Katılımcılar çalışmaya alınmadan önce
konu hakkında bilgilendirilip gerekli izinleri alındı.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Aydınkal ve ark 10
Hasta Seçimi
Bu çalışma 2012-2013 yılı içerisinde Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve
Rehabilitasyon Anabilimdalı polikliniğine başvuran ACR 1990 tanı kriterlerine göre primer
FMS tanı kriterlerini karşılayan hastalarda yapıldı (9).
Hastalar için çalışmaya alınma ölçütleri olarak; 18-65 yaş arasında olma, ACR 1990 tanı
kriterlerine göre primer FMS tanısı alma, çalışmaya katılmayı kabul etme, son dört haftadır
ilaç kullanıyor ise dozun sabit olması veya ilaç tedavisi almaması, herhangi bir metabolik
hastalığının olmaması gibi kriterler arandı. Kontrol grubu, hasta grubu ile benzer yaş ve
cinsiyet özelliklerini taşıyan hastane personelinden oluşturuldu. Kontrol grubuna alınan
gönüllülerin, kendisinde veya ailesinde herhangi bir psikiyatrik ya da metabolik hastalık
olmamasına dikkat edildi.
Tüm olgulara rutin olarak tam kan sayımı, eritrosit sedimantasyon hızı, C-reaktif protein,
karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, kan şekeri, elektrolitler, Tiroid fonksiyon testleri, tam
idrar tetkiki yapıldı. Bu tetkiklerden herhangi birinde anormallik olanlar çalışma dışında
bırakıldı. Ayrıca serum kortizol seviyelerini etkileyebilecek yeni veya geçirilmiş psikiyatrik
hastalık hikayesi (majör depresyon, alkol bağımlılığı, madde kötüye kullanımı, şizofreni veya
paranoid bozukluklar, kişilik bozukluğu, somatoform bozukluk), immünolojik problemi,
endokrin, nörolojik, inflamatuar veya klinik olarak belirgin kronik hastalığı olanlar (Diabetes
Mellitus, RA, inflamatuar barsak hastalığı ve organik beyin hastalıkları gibi), gebe olanlar
çalışma dışı bırakıldı. Çalışmaya katılan bütün olguların en az iki hafta öncesine kadar
enfeksiyon, inflamasyon veya allerjik reaksiyon geçirmemiş, immün ve endokrin sisiteme
etkili bilinen ilaçlar ve hormonal preparatlar almamış olmalarına dikkat edildi.
Çalışmada Kullanılan Araçlar
Sosyodemografik Bilgi Formu: Tüm olgularda klinik deneyim ve taranan kaynaklardan elde
edilen bilgilere uygun olarak ve çalışmanın amaçları göz önünde bulundurularak tarafımızca
hazırlanmış yarı yapılandırılmış sosyodemografik bilgi formu kullanıldı. Bu formda yaş,
cinsiyet, eğitim düzeyi, medeni durum, yaşadığı yer, hastalığın başlama zamanı, hastaneye
yatış sayısı, hastalık süresi, varsa daha önceden ya da şimdi kullandığı ilaçlar ve sigara
öyküsü bulunmaktadır.
Vizüel Analog Skala (VAS): Olguların ağrı değerlendirimi Vizüel Analog Skala (VAS) ile
yapıldı. Bunun için 10cm’lik cetvel kullanıldı. Hastalara 10cm’lik bir çizgi üzerinde 0’dan
10’a kadar yerleştirilen rakamların ne anlama geldiği anlatıldı. Hiç ağrı olmamasının 0,
karşılaşılan en şiddetli ağrının 10 ve orta derecedeki ağrının da 5’e uyduğu anlatılarak
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Aydınkal ve ark 11
hastaların buna göre ağrı şiddetlerini tanımlamaları istendi. Hassas nokta tayini FMS tanı
kriterlerinde belirtilen 18 hassas noktaya başparmakla tırnak yatağı soluncaya kadar yaklaşık
4kg’lik kuvvet uygulanarak yapıldı.
Fibromiyalji Etki Anketi (FEA): Hastaların fonksiyonel durumunu, hastalığın progresyonunu
ve sonuçlarını değerlendirmek için Türkçe geçerlilik çalışması Sarmer ve ark. tarafından
yapılan Fibromiyalji Etki Anketi (FEA) kullanıldı (10). Bu anket fiziksel fonksiyon, iş
durumu, depresyon, anksiyete, uyku, ağrı, tutukluk, yorgunluk ve iyilik durumunu sorgulayan
20 sorudan oluşmaktadır.
Beck Depresyon Ölçeği (BDÖ): Hastaların ruhsal durumları Beck Depresyon Ölçeği (BDÖ)
ile değerlendirildi. BDÖ 21 maddeden oluşmuş olup hastalardan her bir maddedeki dört
seçenekten kendisine en uygun olanı son bir haftadaki durumunu düşünerek işaretlemesi
istendi. Bu ölçeğe göre Türk toplumunda 14-18 puan hafif, 19-28 puan orta ve 29-63 puan
şiddetli depresyonu göstermektedir (11).
Biyokimyasal Analizler: Kortizol düzeylerinin saptanması için, çalışma ölçütlerine uyan hasta
ve kontrol grubundan kan örnekleri sabah 08.00-09.00 saatleri arasında alındı. Kanlar
santrifüje edilip serumları ayrıştırılarak -70 dercede saklandı. Serum kortizolü Cumhuriyet
Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı Laboratuarında Mikropartikül Enzim
İmmünoassey yöntemi ile Axsym-Abbott marka cihazda ölçüldü.
İstatistiksel Yöntem
Çalışmamızın verileri SPSS 14.0 programına yüklenmiştir. Gruplarda elde edilen veriler
ortlama±standart sapma olarak verildi. Gruplarda sosyodemografik özellikler açısından
farklılıkların
değerlendirilmesinde
ki-kare
testi,
gruplara
arasındaki
farkların
değerlendirilmesinde ise parametrik değişkenleri için iki farkın önemlilik testi, nonparametrik değişkenler için ise Mann Whitney-U testi kullanıldı. Verlerimiz tablolarda
aritmetik ortalama ± standart sapma, birey sayısı ve yüzdesi şeklinde belirtilip yanılma düzeyi
0.05 olarak alınmıştır.
BULGULAR
Örneklemin Sosyodemografik Özellikleri
Çalışmaya toplam 72 hasta ve 39 kontrol katıldı. Hasta grubundaki bireylerin yaş ortalaması
45.16 ± 11.5, kontrol grubundaki bireylerin yaş ortalaması 43.07 ± 7.43 olup yaş yönünden
gruplar arası farklılık istatistiksel açıdan önemsiz bulunmuştur (t=1.02 ; p=0.309).
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Aydınkal ve ark 12
Hasta grubundaki bireylerin 68’i (%94.4) kadın, 4’ü (%5.6) erkek iken kontrol grubundaki
bireylerin 35’i (%89.7) kadın, 4’ü (%10.3) erkekti. Cinsiyet yönünden gruplar arası farklılık
istatistiksel açıdan önemsiz bulunmuştur ( p=0.448). Hasta grubunun 45’i (%62.5), kontrol
grubunun 5’i (%12.5) ilköğretim mezunu olup, eğitim durumu yönünden gruplar arası
farklılık istatistiksel açıdan önemli bulunmuştur (p=0.001).
Hasta grubundaki bireylerin 34’ü (%47.2); kontrol grubunun ise 22’si (%56.4) yüksek gelir
durumuna sahip olup, gelir durumuna göre gruplar arası farklılık istatistiksel açıdan
önemsizdir (p=0.053). Hasta ve kontrol grupları arasında medeni durum ve yaşadığı yer
açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0.05). Hasta ve kontrol grubunun
sosyodemogrofik özellikleri Tablo 1’de gösterilmiştir.
Tablo 1. Hasta ve kontrol grubunda sosyodemografik özellikleri
Değişkenler
Hasta(n=72)
Kontrol(n=39)
Yaş ortalaması
45.16 ± 11.52
43.07± 7.43
t=1.02
p=0.309
Cinsiyet
Meslek
Gelir durumu
Eğitim durumu
Medeni durum
Yaşadığı yer
BKİ (kg/m2)
Kadın
68(%94.4)
35(%89.7)
Erkek
4(%5.6)
4(%10.3)
Çalışıyor
16(%22.2)
33(%84.6)
Çalışmıyor
56(%77.8)
6(%15.4)
Düşük
10(%13.9)
0(%0)
Orta
28(%38.9)
17(%43.6)
Yüksek
34(%47.2)
22(%56.4)
İlköğretim
45(%62.5)
5(%12.8)
Ortaöğretim
16(%22.2)
17(%43.6)
yükseköğretim
11(%15.3)
17(%43.6)
Evli
61(%84.7)
32(%82.1)
Bekar
7(%9.7)
6(%15.4)
Dul/Boşanmış
4(%5.6)
1(%2.6)
İl
63(%87.5)
39(%100)
İlçe
5(%6.9)
0(%0)
Köy/kasaba
4(%5.6)
0(%0)
25.93±3.75
24.56±3.52
p=0.448
p=0.001
p=0.70
p=0.001
p=0.504
p=0.70
p=0.065
t=1.87
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Aydınkal ve ark 13
Klinik özellikler
Kontrol grubundaki bireyler ilaç kullanmazken, hasta gruptaki bireylerin 16’sı (%22.2) ilaç
kullanmaktaydı.
Kontrol
grubundaki
bireylerin
ailede
psikiyatrik
hastalık
öyküsü
bulunmazken, hasta gruptaki bireylerin 6’sında (%8.3) ailede psikiyatrik hastalık öyküsü
mevcuttu. Hasta bireylerin hastalık süresi ortalaması 6.57 ± 5.31 yıl olarak bulunmuştur.
Klinik özellikler Tablo 2’de gösterilmiştir.
Tablo 2. Hastaların klinik özellikleri
Değişkenler
İlaç öyküsü
n(%)
Var
16(%22.2)
Yok
56(%77.8)
Hastalık süresi ortalaması(yıl)
6.57 ± 5.31
Ailede
6(%8.3)
öykü
psikiyatrik Var
Yok
66(%91.7)
Hastaların ortalama BDÖ puanı 11.58 ±5.65, ortalama FEA puanı 65.75 ±14.90 ve ortalama
VAS puanı 6.4±2.5 olarak hesaplandı. BDÖ puanına göre hastaların % 33.3’ünde hafif
düzeyde depresyon olabileceği düşünüldü. Hasta grubundaki bireylerin serum kortizol
ortalaması 10.10 ± 4.08 цg/dL, kontrol grubundaki bireylerin kortizol ortalaması 11.78 ± 3.6
цg/dL bulunmuştur. Hasta grubunun serum kortizol düzeyi, kontrol grubundan istatistiksel
olarak anlamlı derecede düşük olduğu tespit edilmiştir (p=0.033).
Hasta grubunun serum kortizol düzeyi ile depresyon düzeyleri arasındaki ilişkinin
incelenmesi için korelasyon analizi yapıldı. Yapılan korelasyon analizi neticesinde serum
kortizol düzeyi ile BDÖ puanı açısından anlamlı bir ilişki saptanmadı (R=331, p=0.167 ).
Beck depresyon ölçeği kesme puanına (14 puan) göre hastalar iki gruba ayrıldığında. Kesme
puanının üzerindeki grubun (n=24, % 33.3) ortalama serum kortizol düzeyi 10.24 ± 5.02
цg/dL, depresyon puanı düşük olan hastaların (n=48, %66.7) ise ortalama serum kortizol
düzeyi 10.68 ± 4.04 цg/dL olarak bulundu. Depresyon puanına göre oluşturulan bu iki grup
arasında serum kortizol düzeyindeki fark istatistiksel olarak anlamsız bulundu.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Aydınkal ve ark 14
TARTIŞMA
Bu çalışmada FMS hastalarında depresyon düzeyi ve depresyonun serum kortizol düzeyi ile
ilişkisi araştırıldı. Hastalarda depresif semptomların sık görüldüğü saptanmış olup depresyon
düzeyi ile serum kortizol arasında anlamlı bir ilişki bulunmadı.
Fibromiyalji sendromda değişik psikopatolojik durumlar bildirilmiştir. FMS’li hastalarla
yapılan çalışmalarda, psikiyatrik bozuklukların görülme oranı %30-90 arasında değişmekle
birlikte en sık %20-80 oranında depresyon ve %13-63,8 oranında anksiyete görülmektedir
(12). Hastaların 1/3’ünde minör depresyon ya da anksiyete görüldüğü bildirilmiştir.
Fibromyaljideki anksiyete ve depresyonun kronik ağrıya sebep olup olmadığı ve
semptomların şiddetine katkısı olup olmadığı bilinmemektedir (13). Sağlıklı kontrollerle
yapılan bir çalışmada FMS hastalarında depresyonun ağrının başlangıcından önce bile var
olduğu ve hastalarda göreceli olarak daha sık görüldüğü bildirilmiştir (14). Yunus ve ark. (15)
fibromyaljide psikolojik durum ve klinik özellikler arasındaki ilişkiyi araştırdıkları bir
çalışmada psikolojik durum ile ağrılı bölge ve hassas nokta sayısı, uyku bozukluğu, yorgunluk
gibi klinik özellikler arasında bir korelasyon olmadığını fakat ağrı şiddetinin psikolojik
faktörlerden etkilenebileceğini bildirmişlerdir. Güleç ve arkadaşlarının çalışmasında yaptıkları
FMS ile romatoid artrit (RA) hastaları karşılaştırılmıştır. FMS ve RA grubunun her ikisi de
sağlıklı kontrol grubundan daha depresif bulunurken, depresyon puanlarının FMS grubunda
RA grubundan daha yüksek saptanmış fakat aradaki fark istatistiksel açıdan anlamlı değilmiş
(16). Başka bir çalışmada ise FMS hastaları, RA’lı hastalar ile karşılaştırılmış, hem depresyon
hem de anksiyete oranı FMS’de yüksek bulunmuş (17). Çalışmamızda da yayınlar ile benzer
şekilde FMS hastaları kontrol grubundan anlamlı düzeyde daha depresif bulundu.
Bulgularımız bu hastalarda depresif semptomların sık görüldüğünü desteklemektedir.
Biyolojik merkezli kontrollü çalışmalar, FMS patogenezinde HPA aksın fonksiyon
bozukluğunun rol oynayabileceğini düşündürmekle birlikte, çalışmalarda bakılan kortizol
seviyelerinde farklı sonuçlar (düşük, normal veya yüksek) elde edilmiştir (18-20). McCain ve
Tilbe, FMS hastalarının serum kortizol düzeyini RA’lı hastalarınkine oranla yüksek
saptamıştır. Bu çalışmada deksametazon uygulamasıyla FMS’de %35’inin RA’da %5’inin
plazma kortizol düzeyii baskılanmamıştır (21). Bu çalışmadan farklı olarak Gür ve
arkadaşlarının iki ayrı çalışmasında, FMS hastalarında kortizol düzeyi sağlıklı gönüllülere
göre daha düşük bulunmuştur (19). Seksenbeş kontrollü çalışmayı içeren bir meta-analizde
kadın FMS hastalarında kortizol düzeylerinin anlamlı olarak düşük olduğu bildirilmiştir (18).
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Aydınkal ve ark 15
Griep’in sonraki bir çalışmasında fibromiyaljili ve bel ağrılı hastalarda HPA aks fonksiyonları
araştırılmış ve FMS hastalarında CRH uyarısına kontrollerle karşılaştırıldığında hiperaktif
ACTH salınım cevabı ve dexametazon ile yapılan baskılamaya direnç gözlenmiştir. Ayrıca
FMS’ye ek olarak bel ağrılı hastalarda sağlıklı kontrollerden daha düşük 24 saatlik idrar
serbest kortizol seviyeleri bulunmuştur (22). Bulgularımız yayınlar ile uyumlu olarak FMS
hastalarında kortizolün sağlıklı bireylere göre düşük olduğunu desteklemektedir. Bulgularımız
kortizolün FMS fizyopatolojisindeki rolünü desteklemektedir.
Birçok çalışma depresyonlu hastalarda HPA sistemini aşırı aktif olarak ortaya göstermiştir.
Major depresyonlu hastaların çoğunda plazma kortizol konsantrasyonu yükselmiştir, kortizol
metabolitleri artmıştır ve 24 saatlik idrar serbest kortizol konsantrasyonu yükselmiştir.
Depresyon sırasındaki bu artmış kortizol üretimi, depresyonun düzelmesiyle normale
dönmektedir, yani bir durum belirleyicisi niteliğindedir (23). Çalışmalarda, tükrük kortizol
seviyeleri ile ağrı şiddeti, yorgunluk ve stres ilişkisine bakılarak kontrol grubuna göre anlamlı
bir fark saptanmazken yürüyüş sırasında ve bir saat sonrasındaki kortizol seviyeleri ile ağrı
şiddeti arasında önemli bir ilişki gözlenmiştir (24). Yine bu çalışmalar sonucunda kortizol
seviyelerindeki düşüklüğün depresyon düzeyi yüksek olan hastalarda daha fazla görüldüğü,
yorgunluk ve uyku bozukluğu olanlarda ise anlamlı derecede düşük olduğu ve kortizol düzeyi
ile hassas nokta sayısı arasında negatif bir ilişki bulunduğu belirtilmiştir (18-20).
Catley ve ark. FMS’li hastalar ve kontroller arasında kortizol seviyeleri ve semptomları
inceleyen bir çalışma yapmışlar ve FMS’li hastalarda artmış tükrük kortizol seviyeleri tespit
etmişlerdir. Fakat hastaların stres semptomları ile kortizol seviyeleri arasında bir ilişki
gözlenmemiştir (25). Benzer şekilde McLean ve ark. da FM’li hastalar ve sağlıklı kontrollerde
tükrük kortizol seviyelerini ve bu seviyelerin ağrı, yorgunluk ve stres semptomları arasındaki
ilişkiyi incelemişler; her iki grupta da bazal kortizol sekresyonları arasında fark gözlenmemiş,
benzer kortizol sekresyon paternleri izlenmiştir. Günün ilerleyen saatlerinde ağrı artar veya
sabit kalırken kortizol seviyelerinde düşüş olmuştur. Bu sonuç, HPA aksın FMS ‘deki
semptomlarla ilişkili olduğu hipotezini desteklemektedir (26). Çalışmamızda serum kortizol
düzeyi ile depresyon arasında ilişkinin bulunmaması beklemediğimiz bir sonuçtu. Farklı
çalışmalarda
farklı
sonuçlar
bulunması,
alınan
materyalin
farklılığına,
kortizolü
etkileyebilecek ilaç alınmasına, diyet ile ilişkili faktörlerin tam olarak kontrol edilememesine,
çalışmaya alınan hasta ve kontrol grubunda tanı konulmamış tıbbi durumların varlığına,
genetik nedenlere ve bazı çalışmalarda şizofreninin alt tiplerde ayrı ayrı bakılmamasına bağlı
olabilir.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Aydınkal ve ark 16
Çalışmamızın kadın cinsiyetin ağırlıkta oluşu, depresyon düzeyinin öz-bildirim ölçeği ile
değerlendirilmiş olması gibi kısıtlılıkları bulunmaktadır.
Sonuç olarak; FMS hastalarında ruhsal belirtiler yaygındır ve hastaların önemli bir kısmı
depresyondadır. Bu hastaların serum kortizol düzeyi sağlıklı kişilere göre daha az olmakla
birlilte bu sonuç etyopatogenezdeki HPA aks ile ilgili hipotezleri desteklemektedir. İleriki
çalışmalarda, depresyon ve kortizol ilişkisinin FMS hastalarının uzun dönem klinik seyrine
etkilerini inceleyen çok merkezli geniş örneklemli çalışmalar yapılmalıdır.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Aydınkal ve ark 17
KAYNAKLAR
1-Bradley LA, Alarcon GS. Fibromyalgia. In: Kopman WJ (ed). Arthritis and Allied
Conditions. 14 th edition Philedelphia. Lippincott & Williams & Wilkins, 2001, 1811-44.
2- Yılmaz H, Uğurlu H, Sallı H, Muscle Performance in Patients with Fibromyalgia
Syndrome. Rheumatism, 2007, 22:43-7.
3- Çapacı K, Hepgüler S. Fibromiyalji Sendromu: Etiyopatogenez. Ege Fiziksel Tıp ve
Rehabilitasyon Dergisi, 1998, 4 (3):219-25.
4- Neeck G: Patogenic mechanisms of fibromyalgia. Elsevier Ageing research Reviews, 2001,
1:243–55.
5- Yunus MB. Towards a model of pathophsiology of fibromyalgia: aberrant central pain
mechanisms with peripheral modulation ( editorial). J Rheumatol, 1992, 19:846-50.
6- Reisine S, Fifield J, Walsh SJ, Feinn R. Do employment and family work affect the health
status of women with fibromyalgia? J Rheumatol, 2003, 30:2045-53.
7. Guyton AC, M. D.(Eds.). Böbrek üstü bezi korteks hormonları. N Gökhan, H Çavuşoğlu
(Çev. Eds.), Tıbbi Fizyoloji, yedinci baskı, İstanbul, Merk Yayıncılık, 1987, s.1311-31.
8. Pepper GM, Krieger DT. HPA abnormalities in depression. EDS. Neurobiology of Mood
Disorders. KENT William and Wilkins, 1984.
9. Wolfe F, Smythe HA, Yunus MB. The American College of Rheumatology 1990 criteria
for the classification of fibromyalgia. Arthritis Rheum, 1990, 33:160-72.
10. Sarmer S, Ergin S, Yavuzer G. The validity and reliability of the turkish version of the
fibromyalgia impact ques-tionnaire. Rheumatology Int 2000, 20:9-12.
11. Hisli N. Beck Depresyon Envanterinin üniversite öğrencileri için geçerliliği, güvenirliği.
Psikoloji Dergisi, 1989, 7:3-13.
12. Kasper S The psychiatrist confronted with a fibromyalgia patient. Hum Psychopharmacol,
2009, 24: 25-30.
13. Sivas FA, Başkan BM, Aktekin LA, Çınar NK, Yurdakul FG, Ozoran K. Fibromyalji
Hastalarında Depresyon, Uyku Bozukluğu ve Yaşam Kalitesinin Değerlendirilmesi. Türk
Fiziksel Tıp ve Rehab Dergisi, 2009, 55:8–12.
14. Güven AZ, Kul PE, Gündüz OH. Depression and psychosocial factors in Turkısh women
with fibromialgia syndrome. Eur Med Phys, 2005, 41:309–13.
15. Yunus MB, Ahles TA, Aldag JC, Masi AT. Relationship of clinical features with
psychological status in primary fibromyalgia. Arthritis Rheum, 1991, 34:15–21.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Aydınkal ve ark 18
16. Güleç H, Sayar K, Topbaş M,. Karkucak M, Ak İsmail. Fibromiyalji Sendromu Olan
Kadınlarda Aleksitimi ve Öfke. Türk Psikiyatri Dergisi, 2004, 15(3):191-8.
17. Hudson JI, Hudson MS, Pliner LF, Goldenberg DL, Pope HG. Fibromyalgia and majör
affective disorder: a controlled phenomenology and family history study. Am J Psychiatry,
1985,142:441-6.
18. Tak LM, Cleare AJ, Ormel J, Manoharan A, Kok IC. Meta-analysis and meta-regression
of hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in functional somatic disorders. Biol Psychol,
2011, 12:18.
19. Gur A, Cevik R, Sarac AJ, Colpan L, Em S. Hypothalamic-pituitary-gonadal axis and
cortisol in young women with primary fibromyalgia: the potential roles of depression, fatigue,
and sleep disturbance in the occurrence of hypocortisolism. AnnRheum Dis, 2004, 63:1504-6.
20. Gur A, Cevik R, Nas K, Colpan L, Sarac S. Cortisol and hypothalamic-pituitary-gonadal
axis hormones in follicular-phase women with fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
and effect of depressive symptoms on these hormones. Arthritis Res Ther, 2004, 6:232-8.
21. Mc Cain GA, Tilbe KS. Diurnal hormone variation in fibromiyalgia syndrome: a
comparison with rheumatoid arthritis. The Journal of Rheumatology. Supp, 1989, 19:154-7.
22. Griep EN, Boersma JW, Lentjes EG, Prins AP, van der Korst JK, de Kloet ER. Function
of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in patients with fibromyalgia and low back pain. J
Rheumatol, 1998, 25:1374-81.
23. Bilici M, Taneli B. Majör depresyonda hipotalamopitüiter-adrenal ve hipotalamo-pitüitertiroid eksen bulguları. Türk Psikiyatri Dergisi, 1998, 9:83-91.
24. Bradley LA. Pathophysiology of fibromyalgia. Am J Med, 2009, 122:22-30.
25. Catley D, Kaell AT, Kirschbaum C, Stone AA. A naturalistic evaluation of cortisol
secretion in persons with fibromyalgia and rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res, 2000,
13(1):51-61.
26. McLean SA, Williams DA, Harris RE, Kop WJ, Groner KH, Ambrose K et al.
Momentary relationship between cortisol secretion and symptoms in patients with
fibromyalgia. Arthritis Rheum, 2005, 52(11):3660-9.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Özgün Makale / Original Article
Karatepe ve ark. 19
Derin Ven Trombozunda Ultrasonik Tomboliz Kateter Tedavisi
Ultrasonic Thrombolysis Catheter Treatment in Deep Vein Thrombosis
Celalettin Karatepe1, Bayer Çınar2, Cem Lale1, Onur Göksel3
Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kalp Damar Cerrahi Kliniği, Hatay, Türkiye.
2
Medikal Park Hastanesi, Kalp Damar Cerrahi Kliniği, İstanbul, Türkiye.
3
İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kalp Damar Cerrahi Kliniği, İstanbul, Türkiye.
1
ÖZET:
ABSTRACT:
Amaç: Biz çalışmamızda derin ven
trombozunda (DVT) Ultrasonik Tromboliz
Kateterinin (UTK)
kullanılabilirliğini ve
etkinliğini değerlendirmeyi amaçladık.
Purpose: The study aimed to evaluate the
utility and effectiveness of Ultrasonic
Thrombolysis Catheter (UTC) in deep vein
thrombosis (DVT).
Materyal ve Metod: Mart 2011 ile Eylül 2013
tarihleri arasında Ultrasonografi (USG) ile
DVT tanısı konmuş ve UTK tedavisi
uygulanmış hastalar retrospektif olarak
değerlendirildi. UTK tedavisinde rekombinant
insan doku plazminojen aktivatörü (alteplase)
ve EKOS EkoSonic® Endovascular System
(EKOS Corporation, Bothell, Washington,
USA) kullanıldı. İşlem sonrasında tedavi
venografi ve venöz doppler ultrasonografi
(USG) ile değerlendirildi.
Material and Method: Recombinant human
tissue plasminogen activator (alteplase) and
EKOS EkoSonic® Endovascular System
(EKOS Corporation, Bothell, Washington,
USA) were used for the UTC treatment. After
the procedure, the treatment was evaluated
with Venography and venous Doppler
Ultrasonography (USG).
Bulgular: UTK tedavisi uygulanan 22
hastanın %77.3’ünde (n=17) tromboz femoral
vende, %18.2’sinde (n=4) iliak vende,
%4.5’inde (n=1) vena kava inferiorda idi.
Semptomların başlama zamanı ortalama 21.8
gün (3-72 ) idi. Hastaların %77.3’ünde (n=17)
tromboliz başarılı oldu. Hastaların %50’sinde
(n=11) tam tromboliz sağlanırken, %27,3
(n=6) hastada kısmi tromboliz elde edildi. Hiç
bir hastada pulmoner emboli gözlenmedi. 2
hastada kateter takılma yerinde kanama
gözlendi.
Sonuç: UTK tedavisi tromboliz infüzyon
miktarını, zamanını ve buna bağlı olarak
kanama komplikasyonu oranını azaltır ve
erken ve etkili tromboliz sağlamasından dolayı
venöz kapak hasarını önleyerek DVT'nin geç
dönem komplikasyonu olan Post Trombolitik
Sendromun (PTS) gelişmesini azaltır. Sonuç
olarak DVT’de UTK tedavisi kullanımı kolay,
sistemik ve lokal komplikasyonları az, etkili,
başarı oranı yüksek bir tedavi seçeneğidir.
Results: Twenty-two patients who underwent
UTC due to DVT were evaluated
retrospectively. Thrombosis was in the femoral
vein in 77.3 % (n=17) of the patients, in the
iliac vein in 18.2% (n=4) and in the inferior
Vena cava in 4.5% (n=1).The mean onset time
for the symptoms was 21.8 days (range 3-72).
Thrombolysis was successful in 77.3% (n=17)
of the patients. In 50% (n=11) of the patients,
full thrombolysis was achieved, and partial
thrombolysis was achieved in 27.3% (n=6).
None of the patients developed pulmonary
embolism.
In 2 patients, bleeding was
observed at the site of catheterization.
Conclusion: UTC treatment reduces the
amount and duration of thrombolysis infusion
and thus reduces the bleeding complications
and prevents venous valve damage by ensuring
early
and
effective
thrombolysis.
Consequently, it reduces the development of
Post Thrombolytic Syndrome (PTS), which is
a late complication of DVT. In conclusion,
UTC is an easy-to-use choice of treatment with
less systemic and local complications and
higher success rate and effectiveness
Geliş tarihi / Received: 26.05.2014 Kabul tarihi / Accepted: 12.07.2014
İletişim Adresi: Celalettin Karatepe, Mustafa Kemal Universitesi Tıp Fakültesi, Kalp Damar Cerrahi
Kliniği, Hatay, Türkiye. Tel: 05052379295
E-posta: [email protected]
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karatepe ve ark. 20
GİRİŞ
Alt ekstremitenin derin ven trombozu
(DVT)
pulmoner emboli ve Post Trombolitik
Sendromun (PTS) gibi komplikasyonlara yol açan morbiditesi ve mortalitesi olan yaygın bir
durumdur. Alt ekstremitedeki DVT’nin pulmoner embolinin ve PTS’nin sebebi olduğu
çalışmalarda geniş bir şekilde gösterilmiştir. DVT'deki pulmoner emboli riski hastalığın
başlangıcındaki akut dönemde en yüksek orandadır ve hastalığın ilerleyen dönemlerinde bu
risk progresif olarak azalır (1). Ayrıca etkilenen ekstremitenin kaybına neden olabilen venöz
gangren de DVT'nin erken dönem komplikasyonları arasındadır.
DVT'nin uzun dönem
komplikasyonu ise PTS'ye yol açan venöz hipertansiyondur (2).
DVT'nin akut döneminin tedavi yaklaşımında amaç; trombozu ortadan kaldırmak ya da
azaltmaktan ziyade hayatı tehdit eden komplikasyonu olan pulmoner emboliden hastayı
korumaktır. Bunun için geleneksel tedavi yöntemi antikoagülan tedavisidir (3,4).
Antikoagülan tedavi pulmoner emboliyi önlemek ve tekrarlayan DVT’yi önlemede standart
tedavidir. Fakat bu tedavinin trombüsü azaltmada ve sonuç olarak PTS'u önlemede etkisi
azdır. Trombüsten dolayı meydana gelen uzun dönem venöz obstruksiyon kalıcı venöz kapak
hasarına neden olur ki bu da DVT'nin uzun dönem komplikasyonu olan PTS'nin sebebidir (5).
PTS venöz ülserin nedenidir ve bu durum DVT gelişen hastaların yaklaşık olarak %10’unda
ve sıklıkla ilk iki yıl içinde meydana gelir (6). Trombolitik ajanlarla birlikte endovasküler
kateter ile direk tromboliz tekniği trombüsü temizlemede yüksek etkinliğe sahiptir ve bu
venöz kapak fonksiyonlarını koruyarak venöz obstruktif hastalığın komplikasyonlarından
hastaları korur (7). Ultrasonik Tromboliz Kateteri (UTK) tedavisi hızlı ve etkili bir şekilde
trombüsü temizleyerek PTS'nin gelişme potansiyelini önemli ölçüde azaltır (8,9). USG
dalgaları trombüsteki fibrin yapılarını etkileyerek pıhtının geçirgenliğini artırır ve pıhtının
trombolitik ajanlarla karşılaşmasını artırır (10,11). Bu sebeplerden dolayı UTK tedavisi
standart endovasküler kateter ile direk tromboliz tekniklerine göre trombüsü daha hızlı eritir,
tedavi zamanını kısaltır ve trombolizis ile ilgili komplikasyonları azaltır. Sonuç olarak UTK
tedavisi venöz kapak hasarını önleyerek DVT' nin uzun dönem komplikasyonlarından hastayı
korur.
Preoperatif ve postoperatif USG ve venografi karşılaştırmalarında rekanalizasyon oranlarının
belirlenmesinde; %95-100 arasındaki rekanalizasyon varlığı tam rekanalizasyon, %50-95
arasındaki rekanalizasyon kısmi rekanalizasyon ve % 50 den daha az rekanalizasyon oranı ise
minimal rekanalizasyon olarak adlandırılmaktadır (12,13). Tromboliz işlemi sonrası %50 ila
%100 arasındaki rekanalizasyon teknik olarak başarılı olarak kabul edilmektedir, klinik başarı
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karatepe ve ark. 21
ise işlem sonunda etkilenen ekstremitede ağrı ve şişliğin azalması olarak tanımlanmaktadır
(7).
Biz bu çalışmamızda DVT'li hastalarda UTK tedavisinin etkinliğini, güvenilirliğini ve PTS
gelişmesine etkisini araştırmayı amaçladık.
MATERYAL-METOD
Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Sağlık Uygulama ve Araştırma Hastanesi Kalp ve
Damar Cerrahi servisi ve Medical Park Fatih Hastanesi Kalp ve Damar Cerrahi servisinde
Mart 2011 ile Eylül 2013 tarihleri arasında USG ile DVT tanısı konmuş ve UTK tedavisi
uygulanmış hastalar bu çalışmaya dahil edildi. Bu çalışmada 6 ay önce DVT tanısı konmuş
hastalar, daha öncesinde DVT hikayesi olan hastalar, trombolitik ajanlara karşı kanama
hikayesi olan hastalar, son 1 ayda major cerrahi operasyon geçiren hastalar, son 1 ayda ciddi
travma geçirmiş hastalar, venöz ülseri olan yada iyileşmiş venöz ülseri olan hastalar, kısa
yaşam beklentisi olan hastalar, trombolitik ajanlara yada kontrast maddeye alerji hikayesi olan
hastalar çalışmanın dışında tutuldu. Hastaya ve ailesine yapılacak işlem hakkında bilgi verildi
ve hastaların işlem için yazılı onayları alındı. Hastaların başlıca şikâyetleri etkilenen
ekstremitede ağrı, şişlik ve ödem idi.
EKOS kateteri (EKOS Endowve, EKOS Corporation, Bothell, WA, USA), USG dalgaları
yayan çekirdekler içeren, kateter boyunca uzanan porlardan trombolitik verebilen, çok
lümenli infüzyonu sağlayan ve 6 cm’den 50 cm’ye kadar tedavi etkinlik aralığı sunan
özelliklere sahiptir. Ultrasonik çekirdeklerden tedavi alanına radyal olarak yüksek frekanslı
düşük enerjili (2.2-MHz, 0.45-W) yayılan USG dalgası trombüsün fibrin bağlarının
zayıflamasını ve trombolitik ajanın hedef bölgesine transportunu arttırılmasını sağlamaktadır
(Resim 1).
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karatepe ve ark. 22
Resim 1. EKOS kateteri (EKOS Endow ve, EKOS Corpo ration, Bothell, WA, USA), USG)
İşlemler ameliyathanede USG ve skopi eşliğinde yapıldı. Kateter yerleştirme işlemi lokal
anestezi altında tıkalı venin distalindeki venden USG eşliğinde Seldinger Yöntemi ile yapıldı.
Yerleştirilen kateterin nihayi pozisyonuna skopi ile karar verildi. UTK ile rekombinat insan
doku plazminojen aktivatörü alteplase (Actilyse®, Boehringer Ingelheim GmbH&-Co,
Ingelheim, Germany), 0.02 mg/kg/saatten 24 saat infüze edildi. Kateterin santral lümeninden
50 ml/saatten heparinize mayi verildi ve tüm işlem boyunca USG çalıştırıldı. İşlem sonrasında
hastalar yoğun bakımda pulmoner emboli ve kanama yönünden takip edildi ve 12 saatlik
hemotokrit ve ACT takipleri yapıldı. İşlem sonrasında kateter ameliyathane ortamında
çıkarıldı ve venöz yapı USG ve venografi ile kontrol edildi. Tüm hastalara taburcu edilirken
warfarin tedavisi başlandı ve INR değerleri 2-3 arasında olacak şekilde takipleri yapıldı.
Ayrıca tüm hastalara 6 ay boyunca varis çorabı giymeleri tavsiye edildi.
BULGULAR
UTK tedavisi yapılan 22 hastanın %45.4’ü (n=10) erkek, %54.5’i (n=12) kadın idi. Hastaların
%27.3’ünde (n=6) hipertansiyon, %31.8’inde (n=7) diabetes mellitus, %13.6’sında (n=3)
kronik renal yetmezlik, %45.4’ünde (n=10) sigara kullanım öyküsü mevcuttu. Tromboz
hastaların %77,3’ünde (n=17) femoral vende, %18.2’sinde (n=4) iliak vende, %4.5’inde (n=1)
vena cava inferiorda idi (Tablo 1).
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karatepe ve ark. 23
Total alteplase dozu 38±5,3 mg (45-50 mg) ve total infüzyon zamanı 27.4±6.1saat (20-32
saat) idi. Venöz rekanalizasyonun değerlendirilmesinde; hastaların %77.3’ünde (n=17)
tromboliz başarılı oldu. Hastaların %50’sinde (n=11) tam tromboliz sağlanırken, %27.3 (n=6)
hastada kısmi tromboliz elde edildi. Minimal rekanalizasyon olması ve rekanalizasyonun
olmaması işlem başarısızlığı olarak değerlendirildi ve bu hastaların sayısı %22.7 (n=5) idi.
İşlem başarısızlığı olan hastaların %13.6’sında (n=3) minimal rekanalizasyon görülürken
%9.0’unda (n=2) hiç rekanalizasyon görülmedi (Tablo 2).
Komplikasyon olarak %9,0 (n=2) hastada kateter giriş yerinde kanama gözlendi ve
kompresyonla kontrol altına alındı ve hiç bir hastamızda masif kanama görülmedi ve kan
transfüzyonuna ihtiyaç duyulmadı. %4.5 (n=1) hastada işlem yapılan ekstremitede kas içi
kanamaya bağlı ağrı şikayeti oluştu ve bu kas içi kanama takiplerde müdahaleye gerek
kalmadan düzeldi. Hiç bir hastamızda intrakranial kanama, semptomatik pulmoner emboli,
ölüm ve diğer hayatı tehdit eden komplikasyon görülmedi.
Ortalama takip zamanı 14.3 ay (13-19 ay) idi. Takipler sırasında %77.3 (n=17) hastada venöz
yapı tam açık bulunurken, %13.6 (n=3) hastada retrombüs, %9.0 (n=2) hastada venöz yapı
tıkalı bulundu. Kapak fonksiyonlarının değerlendirilmesinde ise, %63,6 (n=14) hastada
normal kapak fonksiyonları gözlenirken %36,4 (n=8) hastada anlamlı derecede reflü gözlendi.
PTS değerlendirilmesinde %81,9 (n=18) hastada PTS semptomları gözlemlenmedi ve %18,1
(n=4) hastada hafif derecede PTS semptomları gözlemlendi. Hiç bir hastamızda şiddetli PTS
semptomları gözlemlenmedi (Tablo 3).
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karatepe ve ark. 24
Tablo 1. Hastaların Özellikleri
Cinsiyet
Erkek
Kadın
N
%
10
12
45.4
54.5
Yaş (yıl)
Ortalama
Aralık
Semptomların Başlama Zamanı (gün)
Ortalama
Aralık
Semptomların Zamanı
Akut (<14 gün)
Subakut (15-28 gün)
Kronik (>28 gün )
Etkilenen Extremite
Sol
Sağ
Trombüs Lokalizasyonu
Femoral Ven
İliac Ven
Vena Cava İnferior
Eşlik Eden Hastalıklar
Hipertansiyon
Diabetes Mellitus
Kronik Renal Yetmezlik
Sigara Öyküsü
52.8±15.2
27-68
21.8
3-72
12
8
2
54.5
36.3
9.0
9
13
40.9
59.1
17
4
1
77.3
18.2
4.5
6
7
3
10
27.3
31.8
13.6
45.4
Tablo 2. İşlem sonrası akut klinik düzelme
Klinik Cevap
Komplet Rekanalizasyon
Parsiyel Rekanalizasyon
Minimal Rekanalizasyon
Rekanalizasyon Yok
N
11
6
3
2
Trombolizis
Oranı/ Aralık
86.2
68.9
54.2
26.3
Trombolizis
Oranı/Aralık
75-100
65-75
35-65
0-35
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karatepe ve ark. 25
Tablo 3. Klinik Takip Sonuçları
N
Takip Zamanı (ay)
Ortalama
Aralık
Venöz Patency
Açık
Retrombüs
Tıkalı
Kapak Fonksiyonları
Normal
Reflü
Post-Trombotik Sendrom
Yok
Hafif
Şiddetli
%
14.3
13-19
17
3
2
77.3
13.6
9.0
14
8
63.6
36.4
18
4
0
81.8
18.1
0
TARTIŞMA
Standart DVT tedavisi; pulmoner emboliyi önlemek için yapılan antikoagülan tedavisidir.
Ancak antikoagülan tedavisi direk olarak lezyona etkili değildir ve ayrıca venöz yapıda
trombüsden dolayı meydana gelen kalıcı kapak hasarını önlemez. Hızlı ve etkili bir şekilde
venöz trombüsün ortadan kaldırılması venöz sistemin kapak yapısını korur, reflüyü ve venöz
obstruksiyonu azaltır. Tüm bunların sonucunda DVT'nin geç dönem komplikasyonu olan
PTS' nin gelişmesini ve trombüsün rekürrensini azaltır (14). Çalışmamızda takip süresi içinde
hastaların %63.6’sında (n:14) normal kapak fonksiyonları gözlenmiş ve %36.4’ünde (n:8)
çeşitli derecelerde kapak hasarına bağlı venöz reflü gözlenmiştir. Ayrıca
trombüsün
tekrarlama oranı ise %13.6 (n:3) dır.
Endovasküler trombolitik tedavi yöntemleri son yıllarda giderek daha fazla kabul görmeye
başlamış ve bu tedaviler içerisinde UTK tedavisi seçilmiş DVT’li hastalarda hızlı ve tam bir
şekilde trombüsün tedavi edilmesini sağlayan bir endovasküler yöntem olarak yerini almıştır.
UTK tedavisinin diğer perkütan mekanik trombektomilere göre bazı avantajlara sahiptir. Son
çalışmalar mekanik perkütan trombektomi araçlarının etkinliğini, kullanışlılığını ve trombüsü
ortadan kaldırmadaki etkinlikleri gösterilmiştir. Fakat venöz yapı hasarı, venöz kapak hasarı
ve pulmoner emboli riski hala bu tekniklerde ciddi bir sorundur (15,16). UTK tedavisi
trombüsün geçirgenliğini arttırarak trombolitik ajanın trombüs içine penetrasyonunu artırır ve
bu sayede trombüsün hızlı ve tam olarak çözülmesini sağlayarak perkütan mekanik trombotik
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karatepe ve ark. 26
cihazların mevcut komplikasyonlarından hastayı korur. Bu konuda yapılan ilk çalışmalar
diğer mekanik trombektomi yöntemleri ile karşılaştırıldığında UTK tedavisinin hızlı ve tam
bir şekilde tromboliz sağladığını, kanama ve trombo-embolik komplikasyonlara daha az sebep
olduğunu göstermektedir (8,17,18). Ayrıca UTK tedavisi trombolitik dozunu ve infüzyon
zamanını da azaltmaktadır.
Mewissen ve arkadaşlarının yaptığı çalışma olan National Venous Registry çalışmasında;
standart endovasküler mekanik trombektomide 6 aylık etkinlik oranı %65,12 aylık etkinlik
oranı %60 olarak bulunmuştur (7). Elsharawy ve Elzayat, Enden ve arkadaşlarının yaptığı
çalışmada da 6 aylık etkinlik oranları yukarıdaki oranlara benzer bulunmuştur (19,20).
Erken ve geç dönem etkinlikte önemli olan faktörlerden birisi de trombolizisin derecesidir.
Tam tromboliz yapılan vakalarda 1 yıllık etkinlik oranı %75 iken, %50’nin altında tromboliz
yapılan vakalarda ise bu oran %32 civarındadır. Bizim çalışmamızda 1 yıllık venöz etkinlik
oranı % %77.3 (n:17) olarak bulunmuştur ve bu sonuç mevcut literatürler ile uyumludur.
Markel ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada UTK tedavisinde; 1 yıllık takipte %37 venöz reflü
tespit etmiştir (21). Bizim çalışmamızda da %36.4 (n=8) hastada venöz reflü gözlenmiştir.
Bizim çalışmamızda da %36.4 (n=8) hastada venöz reflü gözlenmiştir. Tüm bu yapılan
çalışmalar ve bizim bulduğumuz sonuçlar DVT tedavisinde UTK tedavisinin standart
antikoagülan tedaviye ve diğer perkütan trombektomi yöntemlerine göre daha etkin ve daha
az komplikasyona neden olan bir tedavi seçeneği olduğunu göstermektedir. Comerota ve
arkadaşlarının yaptığı çalışma UTK tedavisinin standart antikoagülan tedaviye göre daha az
PTS gelişmesini sağladığı ve hastanın yaşam kalitesini artırdığını göstermiştir (22). Bizim
çalışmamızda %18.1 (n:4) oranında hafif dereceli PTS semptomları görülmesine rağmen hiç
bir vakada şiddetli PTS semptomları görülmemiştir.
Çalışmalar göstermektedir ki DVT’nin uzun dönem komplikasyonları olan PTS’dan
korunmanın yolu venöz kapak hasarını önlemektir. Bu kapak hasarını önlemenin yolu da
trombüsün erken yok edilmesidir. Bu avantajları sağlayabilmek için yapılan perkütan mekanik
trombektomi sistemleri hem yapıları itibari ile venöz yapıya ve kapak hasarına neden olmakta,
hem de UTK’e göre daha yüksek doz ve daha uzun süre trombolitik tedaviye ihtiyaç
duymaktadırlar. Bu olumsuzluklar ise bu sistemlerin dezavantajıdır.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karatepe ve ark. 27
SONUÇ
Sonuç olarak UTK tedavisi iyi seçilmiş hastalarda uygulandığında; daha düşük doz ve daha
kısa süreli trombolitik tedavi sayesinde daha hızlı ve daha etkili tromboliz sağlayarak
pulmoner emboli riskini azaltan, erken ve hızlı tromboliz sayesinde kapak fonksiyonlarını
koruyarak geç dönem komplikasyonu olan PTS’nin gelişimini azaltan, kullanımı kolay,
uygulanabilir ve düşük komplikasyon oranlarına sahip alternatif bir endovasküler tedavi
yöntemidir.
KAYNAKLAR
1. White, RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003; 107:14–18.
2. Patel NH, Plorde JJ, Meissner M. Catheter-directed thrombolysis in the treatmentof
phlegmasia cerulea dolens. AnnVasc Surg 1998; 12:471–475.
3. Buller HR, Sohne M, Middledorp S. Treatmentof venous thromboembolism. J Thromb
Haemost2005; 3:1554–1560
4.Tovey C, Wyatt S. Diagnosis, investigationand management of deep veinthrombosis. Br
Med J 2003; 326:1190–1184.
5. Hirsh J, Guyatt G, Albers GW, et al. Executivesummary: American College ofChest
Physicians evidence-based clinicalpractice guidelines (8th edition). Chest2008; 133:110–112.
6. Kahn SR, Ginsberg JS. The post-thromboticsyndrome: current knowledge, controversies,
and directions for future research.Blood Rev 2002; 16:155–165.
7. Mewissen MW, Seabrook GR, MeissnerMH, et al. Catheter directed thrombolysisfor lower
extremity deep venous thrombosis:report of a national multicenterregistry. Radiology 1992;
211:39–49.
8. Parikh S, Motarjeme A, McNamara T, etal. Ultrasound-accelerated thrombolysisfor the
treatment of deep vein thrombosis:initial clinical experience. J Vasc IntervRadiol 2008;
19:521–528.
9. Grommes J, Strijkers R, Greiner A, MahnkenAH, Wittens CH. Safety and feasibility of
ultrasound-accelerated catheter-directedthrombolysis in deep vein thrombosis.Eur J Vasc
Endovasc Surg 2011; 41:526–532.
10. Francis CW, Blinc A, Lee S, et al. Ultrasoundaccelerates transport of recombinanttissue
plasminogen activator intoclots. Ultrasound Med Biol 1995; 21:419–424.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karatepe ve ark. 28
11. Doomernik DE, Schrijver AM, ZeebregtsCJ, de Vries JP, Reijnen MM. Advancements
in catheter-directed ultrasound-acceleratedthrombolysis. Endovasc Ther2011; 18:418–434.
12. Vedantham S, Grassi CJ, Ferral H, et al.Reporting standards for endovasculartreatment of
lower extremity deep veinthrombosis. J Vasc Interv Radiol 2006;17:417–434.
13. Park YJ, Choi JY, Min SK, et al. Restorationof patency in iliofemoral deepvein
thrombosis with catheter-directedthrombolysis does not always preventpost-thrombotic
damage. Eur J Vasc EndovascSurg 2008; 36:725–730.
14. Prandoni P, Lensing AW, Cogo A, et al.The long-term clinical course of acutedeep
venous thrombosis. Ann Intern Med1996; 125:1–7.
15. Sharafuddin MJ, Hicks ME, Jenson ML,Morris JE, Drasler WJ, Wilson GJ.
Rheolyticthrombectomy with use of the AngioJet-F105 catheter: preclinical evaluationof
safety. J Vasc Interv Radiol 1997;8:939–945.
16. Gu X, Sharafuddin MJ, Titus JL, et al.Acute and delayed outcomes of
mechanicalthrombectomy with use of the steerableAmplatz thrombectomy device ina model
of subacute inferior vena cavathrombosis. J Vasc Interv Radiol 1997;8:947–956.
17.
Pianta
MJ,
Thomson
KR.
Catheter-directedthrombolysis
of
lower
limb
thrombosis.Cardiovasc Intervent Radiol 2011;34:25–36.
18. Motarjeme A. Ultrasound-enhancedthrombolysis. J Endovasc Ther 2007;14:251–256.
19. Elsharawy M, Elzayat E. Early results ofthrombolysis vs anticoagulation in iliofemoral
venous thrombosis. Eur J Vasc EndovascSurg 2002; 24:209–214.
20. Enden T, Klow NE, Sandvik L, et al.Catheter-directed thrombolysis vs. anticoagulant
therapy alone in deep veinthrombosis: results of an open randomized,controlled trial reporting
on shorttermpatency. J Thromb Haemost 2009;7:1268–1275.
21.Markel A, Manzo RA, Bergelin RO, StrandnessDE Jr. Valvular reflux after deep vein
thrombosis:incidence and time of occurrence. JVasc Surg 1992; 15:377–382.
22.Comerota AJ, Throm RC, Mathias SD,Haughton S, Mewissen M. Catheter-directed
thrombolysis for iliofemoral deepvenous thrombosis improves health-relatedquality of life. J
Vasc Surg 2000;32:130–137.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Özgün Makale / Original Article
İzmirli ve Ark. 29
HATAY İLİ’NDE MTHFR C677T TEK NÜKLEOTİT POLİMORFİZMİ VE
PROSTAT KANSERİ ARASINDAKİ İLİŞKİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ
Evaluation of the Relationship between MTHFR C677T Single Nucleotide
Polymorphism and Prostate Cancer in Hatay
Müzeyyen İzmirli1,2,*, Hasret Ecevit2, Bülent Gögebakan1,2, Mehmet İnci3, Davut Alptekin4
1. Mustafa Kemal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji AD, Hatay
2. Mustafa Kemal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Moleküler Biyokimya Genetik AD, Hatay
3. Mustafa Kemal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Üroloji AD, Hatay
4. Çukurova Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji AD, Adana
ÖZET
MTHFR (Metilentetrahidrofolatredüktaz),
folat
metabolizması ve DNA sentez yolağındaki kilit rolü
sebebiyle en önemli enzimlerden biridir. Enzimi
kodlayan
gendeki
C677T
tek
nükleotid
polimorfizmi, prostat kanseri de dahil olmak üzere
birçok hastalıkla ilişkilendirilmiştir. Çalışmanın
amacı, ilgili polimorfizmin, prostat kanseri teşhisi
konmuş hasta ve sağlıklı kontrol bireyler arasında
kıyaslanarak,
hastalık
ile
ilişkisinin
değerlendirilmesidir.
Çalışmaya, 20 prostat kanseri teşhisi konmuş hasta
ve herhangi bir patolojisi saptanmamış 20 sağlıklı
birey dahil edilmiştir. İlk olarak, bu bireylerden
alınan kan örneklerinden DNA’ları izole edildi. İlgili
polimorfizmin bulunduğu bölge Polimeraz Zincir
Reaksiyonu (PCR) ile çoğaltıldıktan sonra, uygun
restriksiyon enzimi aracılığıyla, Restriksiyon Parça
Uzunluk Polimorfizmi (RFLP) yöntemi ile kesildi.
Daha sonra Poliakrilamid Jel Elektroforezi tekniği
ile örnekler yürütüldü ve jel görüntülenerek oluşan
bantlar yorumlandı.
Sonuçlar, MTHFR C677T polimorfizm genotipleri
açısından değerlendirildiğinde, çalışmaya dâhil
ettiğimiz hasta bireylerin %60’inde CC (homozigot
normal), %40’inde CT (heterozigot mutant); sağlıklı
bireylerin ise %60’ında CC, %35’inde CT ve
%5’inde TT (homozigot mutant) genotipi olduğu
tespit edilmiştir.
Sonuç olarak, MTHFR 677TT genotipinin prostat
kanseri için koruyucu etki gösterdiği tespit
edilmiştir.
Anahtar Kelimeler: MTHFR C677T, prostat
kanseri, polimorfizm.
ABSTRACT
MTHFR (Methylenetatrahydrofolate reductase) is
one of the most important enzymes because of its
function about folate metabolism and DNA
synthesis
pathways.
The
C677T
single
nucleotide polymorphism in the gene encoding the
enzyme, have been associated with many diseases
including prostate cancer. We aimed to evaluate the
association between the polymorphism and prostate
cancer by comparing the results between patients
and controls.
Patients, who suffer from prostate cancer (n: 20) and
healthy controls (n: 20) were included the study.
First of all, DNA isolation was performed from the
blood samples that are taken in hemogram tubes.
After reproducing the region about relevant
polymorphism by Polymerase Chain Reaction
(PCR), it was cut by Restriction Fragment Length
Polymorphism (RFLP) with suitable enzyme and
viewed by Polyacrylamide gel electrophoresis
(PAGE).
When the results evaluated MTHFR C677T
polymorphisms genotypes, the ratios were CC %60,
CT %40; and CC %60 CT %35 TT %5 for patients
and healthy controls respectively.
As a result, it is found that the MTHFR 677TT
genotype has protective effect for prostate cancer.
Keywords: MTHFR
polymorphism.
C677T,
prostate
cancer,
Geliş tarihi / Received: 24.07.2014
Kabul tarihi / Accepted: 14.09.2014
Yazışma Adresi: Yrd.Doç.Dr. Müzeyyen İZMİRLİ,
Mustafa Kemal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi
Biyoloji AD ve Moleküler Biyokimya Genetik AD,
Hatay, E-posta: [email protected]
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
İzmirli ve Ark. 30
GİRİŞ
MTHFR (Metilen tetrahidrofolat redüktaz), folat metabolizmasında kilit rol oynayan, 5-10
metilentetrahidrofolatın 5-metiltetrahidrofolata dönüşümünü geri dönüşümsüz katalizleyen
enzimdir. 5-metiltetrahidrofolat, folatın plazmadaki majör formu olup, homosisteinden
metiyonin sentezi için bir metil donörü olarak hareket eder. Ayrıca, folatın pürin ve primidin
oluşumuna katılması enzime metabolik dengenin korunmasında hayati önem kazandırır (1).
MTHFR enzimini kodlayan gen 1p 36.3 te lokalizedir ve 4. ekzonunun 677. nükleotit
pozisyonunda sitozin yerine timinin gelmesi sonucu oluşan nokta mutasyonu, ilgili enzimde
alanin aminoasidinin yerine valinin gelmesi ile sonuçlanarak enzimin termolabil bir
varyantının oluşmasına (tMTHFR) yol açar. Bu durum total enzim aktivitesinin %55-65
düşmesine sebep olarak folat metabolizmasının dengesini bozar (2-4).
MTHFR geninde oluşan polimorfizmler ve özellikle C677T polimorfizmi enzim aktivitesini
etkileyerek, birçok kronik hastalığın oluşması ve gelişmesiyle ilişkilendirilmiştir. Yapılan
analizler, MTHFR C677T tek nükleotit polizmorfizminin şizofreni, konjenital kalp defektleri
ve çeşitli kanser türleri gibi hastalıkların gelişme riskini arttırdığını göstermiştir (5-9). Ayrıca,
bu polimorfizmin, özellikle batı ülkelerinde ve ileri yaşta en sık tanı konulan ve ölüm sebebi
olan malignitelerden biri olan prostat kanseri riskiyle de ilişkili olduğu kanıtlanmıştır (10).
Prostat kanseri, erkek bireyler arasında en yaygın olarak görülen ikinci habis tümördür (11).
Halk Sağlığı Kurumu Kanser Daire Başkanlığı’nın 2009 yılı verilerine göre, ülkemizde erkek
bireylerde görülen kanser vakalarının % 36.1’ini prostat kanseri oluşturmaktadır. Hatay ilinde
gerçekleştirilen bir çalışmada ise kanser vakalarının %7.9’unu prostat kanserli hastaların
oluşturduğu tespit edilmiştir (12). Bu hastalığın etiyolojisi % 5-10’luk bir oranla ailesel öykü
ve genetik yatkınlığa dayandırılmakta ve aslında büyük ölçüde de bilinmemektedir (13).
Çalışmada, ilgili polimorfizmin prostat kanseri teşhisi konmuş hasta ve sağlıklı kontrol
bireyler arasında kıyaslanması ve prostat kanserinin bu polimorfizm ile ilişkisinin
değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM
Çalışma, Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji polikliniğine başvuran, 20 prostat
kanseri teşhisi konmuş hasta ve herhangi bir patoloji saptanmamış 20 sağlıklı birey üzerinde
gerçekleştirildi. Çalışma ile ilgili olarak Mustafa Kemal Üniversitesi Klinik Araştırmalar Etik
Kurulundan 26.06.2014 tarihli 11 sayılı etik kurul onayı alınmıştır. Hasta ve sağlıklı
bireylerden 3 ay içerisinde toplanan ve hemogram tüplerine alınan kan örnekleri çalışma
başlayıncaya kadar +4°C’de saklandı. İlk olarak bu kanlardan manüel bir yöntem olan
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
İzmirli ve Ark. 31
Doymuş Tuz Çözeltisi ile Çöktürme Yöntemi (14) aracılığıyla DNA’lar izole edildi. İlgili
polimorfizmin bulunduğu bölge İzmirli ve ark. (2009)’nın yapmış oldukları çalışmadaki
prosedüre uygun olarak Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR) ile çoğaltıldıktan sonra, uygun
restriksiyon enzimi aracılığıyla ve Restriksiyon Parça Uzunluk Polimorfizmi (RFLP) yöntemi
ile kesildi (15). Poliakrilamid Jel Elektroforezi tekniği ile örneklerin yürütüldüğü jel
görüntülenerek değerlendirildi. Sonuçlar, hasta ve kontrol bireyler arasında kıyaslanarak
prostat kanserinin bu polimorfizm ile ilişkisi değerlendirildi.
MTHFR genine ait 198 baz çiftlik PCR ürününün elde ediliminde, her bir primerden 10 pmol
(Forward: 5’TGA AGG AGA AGG TGT C→TG CGG GA3’ ve Reverse: 5’AGG A→CG
GTG CGG TGA GAG TG3’), 2 mM MgCl2, 0.2mMdNTP, 2.5 U Taq polimeraz ve 100-500
ng DNA örneği içeren PCR mix’i kullanıldı. Konvansiyonel PCR cihazındaki reaksiyon
döngüsü;
Ön denatürasyon: 95oC 0:03:00
Denatürasyon: 95oC 0:00:30
Yapışma: 62oC 0:00:30
Sentez: 72oC 0:00:30
Toplam döngü: 30
Son sentez: 72 oC 0:10:00 sn
şeklinde ayarlandı (15). PCR ürünlerinin kesimi, GANTC dizisini tanıyarak nükleotit dizisini
175 ve 23 bp olmak üzere iki fragmente ayıran Hinf I enzimi ile gerçekleştirildi. Bu enzimle
37oC’de 3 saat muamele edilen PCR ürünleri daha sonra %10’luk poliakrilamid jelde, 100 V
90 dk’ya ayarlanan güç kaynağı aracılığıyla yürütüldü. Elektroforez işlemi sonrasında jel
görüntülenerek oluşan bantlar yorumlandı (15).
BULGULAR
Çalışmaya dâhil ettiğimiz hasta ve kontrol grubunun genotip içeriği tablo 1’de verilmiştir.
Tablo 2’de ise C677T tek nükleotit polimorfizmini temsil eden genotip yüzdeleri hasta grupta
%60’inde CC (homozigot normal), %40’ınde CT (heterozigot mutant); sağlıklı bireylerde ise
%60’ında CC, %35’inde CT ve %5’inde TT (homozigot mutant) olarak verilmiştir.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
İzmirli ve Ark. 32
Tablo 1. Araştırmaya dâhil ettiğimiz çalışma popülasyonumuzun MTHFR C677T polimorfizminin
genotip değerlendirmesi
HASTA
KONTROL
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
CT
CT
CT
CC
CT
CT
CC
CT
CC
CC
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
CC
CT
CC
CC
CC
CC
CT
CC
CC
CC
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
CT
CT
CC
CC
CC
CC
CC
CC
CT
CT
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
CC
CT
TT
CC
CC
CT
CC
CT
CC
CC
Tablo 2. MTHFR C677T polimorfizminin hasta ve kontrol grup arasında dağılımı
CC
CT
TT
n
%
n
%
n
%
HASTA
12
60
8
40
-
-
KONTROL
12
60
7
35
1
5
TARTIŞMA
MTHFR folat metabolizmasında rol alan kilit enzimdir. Enzim geninde tespit edilen C677T
tek nükleotit polimorfizminin prostat kanseri dahil, çeşitli hastalıklar ile bağlantılı olduğu
rapor edilmiştir (5-9).
Çalışmamızda, Hatay ilindeki 20 prostat kanseri teşhisi konmuş hasta ve 20 sağlıklı kontrol
bireyler arasında MTHFR C677T tek nükleotit polimorfizmini kıyaslayarak hastalık ile
ilişkisi değerlendirilmiştir. C677T polimorfizmi frekansları istatistik yapmadan yüzde olarak
değerlendirildiğinde, hasta bireylerde CC %60, CT %40, sağlıklı bireylerde CC %60 CT %35
TT %5 oranında tespit edilmiştir.
Konu ile alakalı ülkemizde de çalışmalar yapılmış olup, İstanbul’da yapılan bir çalışmada
polimorfizmin prostat kanseri riskine karşı koruyucu etkisi olduğunu gösterirken (16).
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
İzmirli ve Ark. 33
Eskişehir’de yapılan diğer çalışma hasta ve kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir fark gözlememiştir (17).
Ekvador popülasyonunun dahil edildiği, güney Amerika populasyonunu temsil eden
çalışmada, ilgili polimorfizm ile prostat kanserinin gelişimi arasında önemli derecede ilişki
olduğu ve bu polimorfizmin hastalığa yatkınlığı artırdığı tespit edilmiştir (18) Bir diğer
çalışma Jamaika’daki Afrika kökenli popülasyonda yapılmıştır. Bu çalışmada MTHFR C677T
ve prostat kanseri arasındaki ilişki değerlendirilmiş ve herhangi bir ilişki bulunmamıştır (19).
Tayvan’da, prostat kanseri teşhisi konmuş hasta ve sağlıklı kontrol bireylerin dahil edildiği bir
araştırma, T alelinin prostat kanseri riskine karşı önemli derecede koruyucu olduğunu
göstermiştir (20). Safarinejad MR ve ark’nın (2010) yapmış oldukları çalışma da MTHFR TT
genotipinin prostat kanseri riskini yaklaşık %40 düşürdüğünü tespit eden bir diğer çalışmadır
(21). Kimura ve ark’nın Almanya’da yapmış oldukları çalışmada MTHFR valin alleli (TT)
prostat kanserli hastalar arasında temsil edilmesine rağmen, prostat kanserli hasta ve kontrol
grubu arasında önemli bir farklılık görülmemiştir (22). Hollanda’da yapılan bir diğer
çalışmada ise, homozigot mutant genotipin (TT) prostat kanseri riskini önemli derecede
arttırdığı görülmüştür. Riskin özellikle, düşük folat seviyesi, fazla alkol alımı ve yaş artışıyla
korele olduğu sonucuna varılmıştır (23). Farklı coğrafi alanlarda ve farklı populasyonlarda
yapılan çalışmaların sonuçları da farklı olmuştur. Örneğin, Güney Amerika ve Hollanda’da
MTHFR C677T polimorfizminin prostat kanseri riskini artırdığı (18,23), Jamaika ve
Almanya’da ise herhangi bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir (19,22). Tayvan ve İran gibi
Asya ülkelerinde ise polimorfizmin mutant TT genotipi koruyucu etki gösterdiği ifade
edilmiştir. Bizim araştırmamızda da yüzdeler değerlendirildiğinde hasta grubunda hiç TT
mutant tip gözlenmezken sağlıklı grupta %5 oranında TT mutant genotip gözlenmiştir (2021). Bu göz önünde bulundurulduğunda sonuçlarımız TT genotipinin prostat kanserinde
koruyucu etkisinin olduğunu göstermektedir. Bu da ülkemizde Küçükhüseyin ve ark. larının
İstanbul’da yaptıkları çalışma ve Asya popülasyonu çalışmaları ile koreledir (16,20-21).
Sonuç olarak, coğrafya ve popülasyon değişiklikleri polimorfizm çalışmalarında önemli bir
kriterdir. Bu yüzden konu ile ilgili kapsamlı ve daha net bir bilginin sağlanması için, MTHFR
C677T polimorfizminde, folat metabolizmasının profili ve farklı popülasyonlara ait yaşam
alışkanlıklarının
da
dikkate
alınarak
çalışılması
daha
faydalı
olacaktır.
Bizim
araştırmamızdaki çalışma popülasyonumuz Hatay yöresini temsil etmektedir. MTHFR C677T
tek nükleotit polimorfizmi ve prostat kanseri ile ilgili bu çalışma konu ile ilgili olarak
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
İzmirli ve Ark. 34
Hatay’da yapılan ilk çalışma olması açısından önem arz etmektedir. Ayrıca, yaptığımız
çalışmada MTHFR 677TT genotipi prostat kanseri için koruyucu etki göstermektedir.
TEŞEKKÜR
Bu çalışmadaki desteklerinden ötürü Mustafa Kemal Üniversitesi Moleküler Biyokimya ve
Genetik Anabilim dalında öğrenci olan Kübra Gündüz, Nilüfer Bilgiç, Leyla Ataç ve Haluk
Uluca’ya teşekkür ederiz.
KAYNAKLAR
1- Molloy AM. Genetic aspects of folate metabolism. Subcell Biochem. 2012; 56, 105-30.
2- Chai AU, Abrams J. Homocysteine: a newcardiac risk factor? Clin Cardiol. 2001; 24: 8084.
3- Guilliams TG. Homocysteine a risk factor for vascular diseases: Guidelines for the
clinical practice. JANA. 2004; 7(1): 11-24.
4- Medina MA, Amores-Sanchez MI. Genetic basis of hyperhomocysteinemia. Mol Genet
Metab. 2000; 71: 478-480.
5- Lewis SJ, Zammit S, Gunnell D, Smith GD. A meta-analysis of the MTHFR C677T
polymorphism and schizophrenia risk. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2005;
5; 135B(1), 2-4.
6- Langevin SM, Lin D, Matsuo K,Gao CM, Takezaki T, Stolzenberg-Solomon RZ, Vasavi
M, Hasan Q, Taioli E. Review and pooled analysis of studies on MTHFR C677T
polymorphism and esophageal cancer. Toxicol Lett. 2009; 30; 184(2): 73-80.
7- Dong X, Wu J, Liang P, Li J, Yuan L, Liu X. Methylenetetrahydrofolate reductase
C677T and A1298C polymorphisms and gastric cancer: a meta-analysis. Arch Med Res.
2010; 41(2): 125-33.
8- Zhang J, Qiu LX, Wang ZH, Wu XH, Liu XJ, Wang BY, Hu XC. MTHFR C677T
polymorphism associated with breast cancer susceptibility: a meta-analysis involving
15,260 cases and 20,411 controls. Breast Cancer Res Treat. 2010; 123(2): 549-55.
9- Yin M, Dong L, Zheng J, Zhang H, Liu J, Xu Z. Meta-analysis of the association between
MTHFR C677T polymorphism and the risk of congenital heart defects. Ann Hum Genet.
2012; 76(1): 9-16.
10- Zhang WB, Zhang JH, Pan ZQ, Yang QS, Liu B. The MTHFR C677T Polymorphism
and Prostate Cancer Risk: New Findings from a Meta-analysis of 7306 Cases and 8062
Controls. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 2012; 13(6): 2597-604.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
İzmirli ve Ark. 35
11- Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide
burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer. 2010; 15;127(12): 2893-917.
12- Arıca S, Nazlıcan E, Özer C, Şilfeler DB, Arıca V, Özgür T, Özaydın Ü. The frequency
and distribution of cancer cases in Hatay District in 2008. Journal of Clinical and
Experimental Investigations. 2011; 2 (2): 192-195.
13- Kobayashi LC, Limburg H, Miao Q, Woolcott C, Bedard LL, Massey TE, Aronson KJ.
Folate intake, alcohol consumption,
and
the
methylenetetrahydrofolate
reductase
(MTHFR) C677T gene polymorphism: influence on prostate cancer risk and interactions.
Front Oncol. 2012; 14; 2: 100.
14- Miller SA, Dykes DD, Polesky HF. A simple salting out procedure for extracting DNA
from human nucleated cells. Nucleic Acids Res. 1988; 16(3): 1215.
15- Izmirli M, Inandiklioglu N, Abat D, Alptekin D, Demirhan O, Tansug Z, Bayazit Y.
MTHFR Gene Polymorphisms in Bladder Cancer in the Turkish Population. Asian
Pacific Journal of CancerPrevention, 2011; Vol 12.
16- Küçükhüseyin Ö, Kurnaz Ö, Akadam-Teker AB, Narter F, Yılmaz-Aydoğan H, İsbir T.
Effects of the MTHFR C677T polymorphism on prostate specific antigen and prostate
cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2011; 12(9): 2275-8.
17- Muslumanoglu
MH, Tepeli
E, Demir
S, Uludag
A, Uzun
D, Atli
E, Canturk
KM, Ozdemir M, Turgut M. The analysis of the relationship between A1298C and
C677T polymorphisms of the MTHFR gene with prostate cancer in Eskisehir population.
Genet Test Mol Biomarkers. 2009; 13(5): 641-5.
18- López-Cortés A, Jaramillo-Koupermann G, Muñoz MJ, Cabrera A, Echeverría C, Rosales
F, Vivar N, Paz-y-Miño C. Genetic polymorphisms in MTHFR (C677T, A1298C), MTR
(A2756G) and MTRR (A66G) genes associated with pathological characteristics
of prostate cancer in the Ecuadorian population. Am J Med Sci. 2013; 346(6): 447-54.
19- Jackson MD, Tulloch-Reid MK, McFarlane-Anderson N, Watson A, Seers V, Bennett
FI, Egleston B, Ragin C. Complex interaction between serum folate levels and genetic
polymorphisms in folate pathway genes: biomarkers of prostate cancer aggressiveness.
Genes Nutr. 2013; 8(2): 199-207.
20- Wu
HC, Chang
CH, Tsai
CH, ChiuCF, Bau
DT, Lin
hydrofolate reductase single
RY, Lin
CC.
CH, Wang
Significant
nucleotide
RF, Tsai
CW, Chen
association
KB, Yao
of methylene
polymorphisms
tetra
with prostate
cancer susceptibility in taiwan. Anticancer Res. 2010; 30(9): 3573-7.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
İzmirli ve Ark. 36
21- Safarinejad
MR, Shafiei
N, Safarinejad
S.
Relationship between
three
polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR C677T, A1298C and
G1793A) gene and risk of prostate cancer: a case-control study. Prostate. 2010; 1; 70(15):
1645-57.
22- Kimura F, Franke KH, Steinhoff C, Golka K, Roemer HC, Anastasiadis AG, Schulz WA.
Methyl group metabolism gene polymorphisms and susceptibility to prostatic carcinoma.
Prostate. 2000; 45,225-31.
23- Heijmans BT, Boer JM, Suchiman HE, Cornelisse CJ, Westendorp RG, Kromhout
D, Feskens EJ, Slagboom PE. A common variant of the methylenetetrahydrofolate
reductase gene (1p36) is associated with an increased risk of cancer. Cancer Re. 2003;
63,1249-53
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Gözükara ve ark.37
Derleme / Review
PATOLOJİK T3 EVRE PROSTAT KANSERİNDE CERRAHİ SINIR POZİTİFLİĞİ
VE RADYOTERAPİ
Surgical Margin Positivity and Radiotherapy in The Pathologic T3 Prostate Cancer
Kerem Han Gözükara*, Mürsel Davarcı*, Sadık Görür*
*Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji A.D
ÖZET
ABSTRACT
Prostat kanseri erkeklerde en sık görülen
Prostate cancer is the most common solid
solid kanser türüdür ve tanı aldığında
cancer in men and of %91 is diagnosed as
%91’i prostata sınırlıdır. Daha az görülen
organ confined early stage. Extraprostatic
organ dışına yayılım, cerrahi sonrası,
invasion of the disease comes with the
cerrahi sınır pozitifliği gibi riskleri de
increased risk of surgical margin positivity
beraberinde getirmektedir. Cerrahi sonrası
in the postoperative period. Postoperative
patoloji spesimeninde saptanan cerrahi
treatment with radiotherapy (RT) for the
sınır pozitifliği olan hastalarda tedavide
patients
radyoterapi (RT) çok önemli bir yer
positivity in the pathologic specimens
tutmaktadır. Bu derleme, radyoterapinin
reserve a crucial place. This review
cerrahi sınır pozitifliği olan prostat kanserli
contains the knowledge of the importance
hastalardaki yeri ve yapılmış çalışmalar
and role of radiotherapy in surgical
hakkında bilgiler içermektedir.
margin-positive prostate cancer patients
that
have
surgical
margin
compiling from the literature.
Anahtar
Kelimeler:
Prostat
kanseri,
Radyoterapi, cerrahi sınır pozitifliği
Key
Words:
Prostate
cancer,
Radiotherapy, Surgical margin positivity
Geliş tarihi / Received: 18.06.2014, Kabul tarihi / Accepted: 13.08.2014
İletişim Adresi: Kerem Gözükara, Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji A.D, Hatay, Eposta: [email protected]
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Gözükara ve ark. 38
GİRİŞ
Prostat kanseri erkeklerde en sık görülen solid kanser türüdür ve batıda erkek kanser
ölümlerinde ikinci sırada nedendir. Bilhassa gelişmiş ülkelerde prostat spesifik antijen (PSA)
ile kanser taramasının ve transrektal biyopsi uygulamasının yaygın olarak kullanılması bu
oranların gittikçe artmasında rol almaktadır (1). PSA artışı prostatın iyi huylu büyümesi,
kanseri, enfeksiyonunu (2)gibi prostatla ilgili veya koroner artere stent konması gibi prostatla
ilgisi olmayan durumlarda da artabilir (3). Yükselmiş PSA sonrası yapılan prostat biopsisi ile
prostat kanseri tanısı konur. Uygun hastada yapılan radikal prostatektomi sonrası patolojik
değerlendirmede spesimenlerin %91'inde lokalize hastalık saptanırken (4) bazı hastalar
cerrahi sınır veya lenf nodu pozitif T3 veya daha ileri hastalık tanısı almaktadırlar.
Yeni tanı konmuş prostat kanserinde hastalığın anatomik yayılımı, primer tümörün durumu,
lenf nodları, uzak metastaz varlığı ve cerrahi sınırın durumu bir arada değerlendirilerek
evreleme yapılır (5) (Tablo 1). Bunun yanında PSA değeri, Gleason skoru ve klinik tümör
sınıflaması ile de hasta prognostik kategorilere ayrılır (6) (Tablo 2).
Tedavi öncesi elde edilen verilerle hastanın başlangıç tedavisinin ne olması gerektiği
belirlenir. Bu verilerle klinik evresi belirlenen hastada tedavi öncesi değerlendirilen diğer
parametreler de hastanın yaşı, genel durumu ve eşlik eden semptomlardır. Başlangıç tedavisi
radikal prostatektomi olan hastada prostatektomi örneğinden elde edilen bilgiler ışığında
patolojik evreleme yapılır. Klinik evreleme hastalığın anatomik yaygınlığını daha az ya da
daha fazlaymış gibi gösterebilir. Klinik T2-T3 (cT2-T3) olarak evrelendirilen bir hasta cerrahi
sonrası patolojik T3 veya 4 (pT3-4) olarak tanı alabilirken tersine pT3-4 olan bir hasta da
cT2-3 olarak evrelendirilebilir (7).
Patolojik T3 olan bir spesmende prostat dışına yayılım vardır. pT3a ve T3b olarak 2'e ayrılır.
pT3a'da kapsül dışına/prostat dışına veya mesane boynuna yayılım varken pT3b'de seminal
vezikül invazyonu bulunur. Rektum, levator ani kası ve veya pelvik duvar tutulumu pT4
olarak tanımlanır (8). Patolojik evreleme ile hastalığın anatomik yayılımını daha iyi
tanımlanabilmektedir. Tümörün gerçek lokal yayılımını görebilmek ve risk gruplarını doğru
şekilde belirleyebilmek için cerrahi olarak çıkarılan prostatektomi materyalinin biyopsi
materyali ile karşılaştırması, hastaların ilk klinik değerlendirmelerinden daha yüksek bir risk
grubunda sınıflandırılmalarına neden olabilmektedir (9).
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Gözükara ve ark. 39
Tablo 1. Prostat kanseri için Tümör Nod Metastaz (TNM) evreleme
Primer tümöt (T)
Klinik (cT)
Tx
Primer tümör değerlendirilemez
T0
Primer tümör için kanıt yok
T1
Klinik belirsiz tümör (görüntüleme yada palpasyonla)
T1a
Rezeksiyon dokusunun < %5 inde histolojik olarak tümör saptanması
T1b
Rezeksiyon dokusunun > %5 inde histolojik olarak tümör saptanması
T1c
biyopsiyle tümörün saptanması (çoğunlukla PSA yükselmesiyle)
Prostata sınırlı tümör varlığı
T2
T2a
Tümör bir prostat lobunun yarısı veya daha azını kaplar
T2x
Tümör bir lobun yarısından fazlasını kaplar, fakat iki lob da tutulmaz
T2c
Tümör iki lobu da tutar
Prostat kapsülüne doğru yayılım
T3
T3a
Tek taraflı yada bilateral ekstraprostatik yayılım
T3b
Seminal veziküller tutulur
Tümör seminal vezikül hariç komşu organ /yapılara (eksternal sfinkter, rektum, mesane,
T4
levator ani kası ve/veya pelvik duvar) fikse yada invazedir.
(Prostat apex veya prostat kapsülünün içine dışına tamayacak şekilde invazyon varsa T2 olarak
değerlendirilmelidir.)
Patolojik (pT) (Patolojik T1 evre tanımı bulunmamaktadır)
pT2
Organ sınırlı
pT2a
Tek taraflı tutulum, yarısı yada daha azında tutulum
pT2b
Tek taraflı tutulum, yarısı veya fazlasında tutulum
pT2c
İki traflı tutulum
pT3
pT3a
Ekstraprostatik yayılım
Ekstraprostatik yayılım yada mesane boynuna mikroskopik invazyon (Pozitif cerrahi
sınır rezidüel mikroskopik hastalığı belirtecek şekilde R1 olarak tanımlanmalıdır.)
pT3b
pT4
Seminal vezikül invazyonu
Rektum, levator kası ve/veya pelvik duvar invazyonu
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Gözükara ve ark. 40
Rejyonel Lenf Nodları (N)
Klinik
Nx
Rejyonel lenf nodları değerlendirilemez
No
Rejyonel lenf nodu metatazı yok
N1
Rejyonel lenf nodlarına metastaz vr
Patolojik
pNx
Rejyonel lenf nodu alınmamış
pN0
Pozitif rejyonel lenf nodu yok
pN1
Rejyonel lenf noduna metastaz var
Uzak Metastaz (M)
M0
Uzak metastaz yok
M1
Uzak metastaz
M1a
Rejyonel olmayan lenf nodlarına
M1b
Kemiklere
M1c
Kemik yayılımı olsun olmasın diğer bölgelere
Tablo 2. Preoperatif risk sınıflaması (6).
Risk Grubu
Klinik evre
Gleason skoru
Serum PSA
Düşük risk
T1c-T2a
6
<10 ng/ml
Orta risk
T2b
7
10-20
Yüksek risk
T2c
8-10
>20
Standart risk grupları
REKÜRRENS RİSKİ
Son dönem çalışmalarla pT3 hastalığa sahip hastaların %50-75'inde en sonunda radikal
prostatektomi sonrası biyokimyasal relaps görülmektedir(PSA>0,2ng/ml) (9,10). pT3
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Gözükara ve ark. 41
evresinin de kendi içinde rekürrens açısından farklılıklar görülmektedir. pT3a’nın, cerrahi
sınır pozitifliğinde lokal kontrolü zorlaşırken T3b’de cerrahi sınır pozitifliğinden bağımsız
olarak uzak hastalık varlığında rekürrens riskinde artış olabilmektedir (11). Yani cerrahi sınır
pozitifliği her zaman rekürrensle sonuçlanmayabilir (12,13,14).
2014’te yayınlanan ve literatürdeki yapılan 74 çalışmanın metaanalizinde,11521 radikal
prostatektomili hastanın 2607 sinde cerrahi pozitiflik vardı. Yapılan tek değişkenli analizlerde
rekürrens riski cerrahi sınır pozitifliği olanlarda artarken, analiz çoklu değişkenli olarak
yapılınca ve değerlendirmeye seminal vezikül tutulumu, Gleason skoru, post op radyoterapi
(RT) kullanımı katılınca cerrahi sınır pozitifliğinin rekürrens üzerine anlamlı katkısı
izlenemedi (15,16).
Cerrahi olarak çıkarılan örnekte cerrahi sınır pozitifliği saptananlarda rekürrens riskini
etkileyen birçok faktör vardır. Hastanın geldiğindeki risk sınıflaması, pozitif cerrahi sınırı
olan hasta grubunda rekürrens ihtimalini etkiler (16).
- Düşük risk grubu (PSA <10 ng/ml, Gleason skoru ≤ 6, T1-2a) ve pozitif
cerrahi sınır olanlarda rekürrens oranı %5'e %0,4 (negatif cerrahi sınır)
- Orta risk grubu (PSA 10-20 ng/ml, Gleason skoru 7 veya T2b/2c) ve pozitif
cerrahi sınır olanlarda rekürrens riski %17'e karşı %6,5 (negatif cerrahi sınır)
- Yüksek risk grubu (PSA>20 ng/ml, Gleason skoru ≥ 8 veya T3/4) ve pozitif
cerrahi sınır olanlarda rekürrens riski %43'e karşı %21,5 (negatif cerrahi sınır) artmış olarak
bulunmuştu. Bu verilerin çok değişkenli analizlerinde ise orta ve yüksek risk gruplarında
farklılık anlamlıyken düşük risk grubunda rekürrens açısından anlamlı fark izlenmemişti.
Rekürrensi etkileyen bir diğer durum da pozitif cerrahi sınırların sayısı ve lokasyonudur
(17,18). Apikal olan ve apikal olmayan ve birçok noktada cerrahi sınır pozitifliği olan
hastaların 3 yıl içerisinde biyokimyasal rekürrenslerine bakılmış ve sırasıyla %13, %18,6 ve
%27 bulunmuştur. Apikal tutulum her ne kadar prostat dışına yayılım gibi algılansa da cT3
değil cT2 olarak evrelendirilmelidir.
Cerrahi sınırın pozitif bulunduğu alandaki Gleason skoru, sistemik progresyon ve kansere has
sağkalımı etkilemektedir (19,20). Ortalama 13 yıllık takibin sonunda rezeksiyon sınırında
Gleason 4 hücre bulunması, Gleason 3 bulunan hastalara göre daha kötü sistemik hastalıksız
sağ kalım süreleri ile alakalı olduğu gösterilmiştir. Bu grupta aynı zamanda kansere özgü sağ
kalım da daha kötüdür.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Gözükara ve ark. 42
HASTA YÖNETİMİ
Seminal vezikül tutulumu, cerrahi sınır pozitifliği ve prostat dışına yayılım gibi kötü patolojik
bulguları olan hastalara, adjuvan RT’nin sadece radikal prostatektomiyle karşılaştırıldığında,
biyokimyasal (PSA) rekürrens riskini, lokal rekürrensi ve klinik kanser progresyonu riskini
azalttığı hakkında detaylı bilgi verilmesi hastanın tedaviye uyumluluğunu arttırabilir (21).
ADJUVAN RT
Adjuvan RT biyokimyasal rekürrens riskini azaltır (22,23) fakat diğer tedavileri alamayacak
olan bazı hastalarda idame RT'si gerekmektedir. Aksine cerrahi sonrası serum PSA'nın
yükselmesi ile kurtarma RT'si alana dek aktif takip yapılan hastalardaki uzak metastaz riski
erken adjuvan RT verilmesiyle hastalıksız hale çevrilebilir.
Yaygın cerrahi sınır pozitifliği, pT3 hastalığı ya da diğer yüksek risk faktörü olan erkekler
için radikal cerrrahiyi takiben adjuvan eksternal beam RT (EBRT) tedavisi önerilebilir
(24,25). Operasyon sonrası RT almak istemeyen hastalara yakın takip ve relapsın en erken
bulgularının görüldüğü biyokimyasal rekürrens durumlarında kurtarma RT’si önerilmektedir
(26). Uzatılmış takipli geniş klinik çalışmalarda (21,27) radikal prostatektomi sırasında geniş
cerrahi pozitifliği olan veya pT3 (+) erkeklerde adjuvan RT’nin iyi tolere edildiği ve lokal ve
biyokimyasal kontrolü arttırdığı gösterilmiştir. Bu sonuçlar da ayrıca post operatif dönemde
adjuvan RT’nin metastazsız ve genel sağ kalımı arttırdığına dair verileri güçlendirmektedir.
Adjuvan RT’nin hayat kalitesi sorgulandığında, SWOG çalışmasının (21)
hayat kalitesi
verileriyle uyumlu olarak, retrospektif çalışmalarda (28) radikal prostatektomi sonrası adjuvan
RT ile tedavi alanlarda daha hızlı kontinans sağlanabildiği gösterilmiştir.
RT ÇALIŞMALARI
pT3 veya cerrahi sınır pozitifliği olan hastalarda post operatif RT uygulanması birçok
çalışmada karşılaştırılmıştır. Bu konuda öne çıkan iki çalışma EORTC22911 (27) ve
SWOG8794 (21) çalışmalarıdır.
EORTC’ın (27) çalışmasında 1005 pT3 veya pozitif cerrahi sınırlı erkekte cerrahi alana post
operatif olarak EBRT (60 Gy) verilmiş ve 10 yıllık ortalama takip süresi sonucunda bazı
sonuçlara ulaşılmıştır. Hastaların %39’u adjuvan RT istemiş ve %61’i “bekle-gör” yolunu
seçmiştir. “Bekle-gör” tercihine nazaran adjuvan RT'i seçen hasta grubunda, lokal nüx oranı
belirgin olarak düşük izlendi. Post opertif RT’nin progresyonsuz yaşam süresini belirgin
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Gözükara ve ark. 43
olarak arttırdığının gösterildiği çalışmada bununla beraber 10 yıllık genel sağkalımda ya da
prostat kanser mortalitesinde anlamlı değişiklik gösterilemedi.
Bir diğer çok merkezli randomize çalışma olan SWOG8794’de (21,28) 8794 hasta çalışmaya
dahil edilmiş ve 425’inde pT3 veya cerrahi sınır pozitifliği bulundu. Ortalama takip süresi
EORTC 22911’den daha uzun olan bu çalışmada (12,6 yıl) hastalara randomize şekilde 60-64
Gy RT verildi ya da takip tedavisi uygulandı. Adjuvan RT verilen hastalarda metastazsız sağ
kalım ve genel sağ kalım oranlarında sadece gözlem yapılan hastalara göre belirgin üstünlük
saptanmıştı.
1800 hastanın dahil edildiği 3 randomize prospektif çalışmanın analizinde, cerrahi sınır
pozitifliği olan hastalarda, cerrahi sonrası adjuvan RT ile tedavinin hastanın cerrahi sonrası
aktif takibe alınması ile arasında klinik ve istatistiksel açıdan üstünlüğü olduğu kadar yan etki
profili açısından da daha fazla zararı olduğu gösterildi(29,30). Rektal komplikasyonlar, üretral
darlık ve total üriner inkontinans oranları sadece cerrahi tedavi alan ve sadece takip olanlara
nispeten daha fazlaydı.
RADYASYON DOZU
EORTC ve SWOG çalışmalarında uygulanan doz 60 ve 64 Gy idiyse de halen optimal bir doz
belirlenememiştir.
Yüksek doz RT’nin verildiği çalışmalarda (24) 70 Gy dozunda,
biyokimyasal relapsız sağ kalımın daha iyi olduğu gösterilmiştir. Fakat böyle yüksek doz
tedaviler uygulanırken uygulama noktalarına komşu organların tolerans sınırları göz önünde
bulundurulmalıdır (31).
EŞZAMANLI ADT
Randomize çalışmalardan elde edilen bilgiler cT3 olan düşük evreli-yüksek riskli (Gleason 810, PSA >20ng/ml) ilk tedavi olarak RT almış hastalarda, EBRT ve ADT kombinasyonunun
yararlarını ortaya koymuştur (32,33). Radyasyon tedavisi onkoloji grubunun (RTOG) hali
hazırda devam eden çalışmalarından 9601’de radikal prostatektomi sonrası PSA seviyesi
yükselmiş pT3 ya da cerrahi sınır pozitifliği olan 771 hastada tek başına RT ile RT ve
antiandrojen olan bikalutamid tedavileri karşılaştırılmıştır (34). 7 yıllık ortalama takip
süresinde kombine tedavi alan hastalarda PSA progresyonsuz geçen sürede sadece RT alan
gruba göre istatistiksel anlamlı fark ve metastatik hastalık insidansında da azalma olduğu
gösterildi. İki tedavi grubu arasında genel sağ kalımda anlamlı fark izlenmezken tüm
hastalarda jinekomasti görüldü.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Gözükara ve ark. 44
RT olmadan sadece adjuvan ADT (150 mg/gün bicalutamid)alan hastaların RT alan veya
sadece RP olan ve takibe alınan 2734 cT3-T4 prostat kanserli hastanın karşılaştırıldığı
çalışmada (35,36) adjuvan ADT alanlarda progresyonsuz sağ kalım sürelerinde istatistiksel
anlamlı iyileşme gösterildi. Ama bu iyileşme genel sağ kalıma yansımamıştı. Bu konudaki
çalışmaların azlığı ve randomize hazırlanmamış olması verilerin doğruluğunu pekiştirmek için
daha kontrollü ve randomize çalışma yapılasını gerektirmektedir. Klinik düzeyde öneri
olabilecek yaygın kanı adjuvan ADT’nin adjuvan RT’nin istenmediği, çok seçilmiş vakalarda
(cinsel aktif, erektil fonksiyonu cerrahi sonrası korunmuş (Gleason ≥ 7,pT3b gibi yüksek risk
nedeniyle opere olan ve kanserli dokunun tamamen çıkarıldığı) hastalar) uygulanabileceğidir.
Hasta jinekomasti yönünden uyarılmalıdır.
KAYNAKLAR
1-Humphrey PA. Cancers of the male reproductive organs. In: World Cancer Report, Stewart
BW, Wild CP (Eds), World Health Organization, Lyon 2014.
2- Görür S, M Çetin, A Balci, S Ocak, S Karazincir, AN Kiper. Serum prostat spesifik antijen
düzeyi yüksekliği olan olgularda prostat biyopsi örneklerinin kültür ve antibiyotik
duyarlılıkları sonuçlarının değerlendirilmesi. Yeni Üroloji Dergisi , 2(3). 143-147(2006)
3- Ozcan T, Bozlu M, Muslu N, Gozukara KH, Seyis S, Akcay B. Elevation of the serum total
and free prostate specific antigen levels after stent implantation in patients with coronary
artery disease. Swiss Med Wkly. 2009 Nov 14;139(45-46):672-5.
4- Jemal A, Siegel R, Wand E, Murray T, Xu J, Smigal C et al. Cancer statistics 2006, CA.
Cancer J Clin, 56: 106, 2006.
5- http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp
6- Salomon L, Anastasiadis AG, Johnson CW, McKiernan JM, Goluboff ET, Abbou CC,
Olsson CA, Benson MC. Seminal vesicle involvement after radical prostatectomy: predicting
risk factors for progression. Urology. 2003;62(2):304.
7- Gaelle F, Pierre V, Dominique P, François R, Guy V, Olivier C, Xavier C. Pathologic
Reassessment of Prostate Cancer Surgical Specimens Before Molecular Retrospective
Studies. Clin Cancer Res February 15, 201117; 836.
8- Prostate. In: AJCC Cancer Staging Manual, Springer, New York 2010. p.457
9-Han M, Partin AW, Pound CR, Epstein JI, Walsh PC. Long-term biochemical disease-free
and cancer-specific survival following anatomic radical retropubicprostatectomy. The 15-year
Johns Hopkins experience. Urol Clin North Am. 2001 Aug;28(3):555-65.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Gözükara ve ark. 45
10-Han M, Partin AW, Zahurak M, Piantadosi S, Epstein JI, Walsh PC. Biochemical (prostate
specific antigen) recurrence probability
following radical prostatectomy for
clinically
localized prostate cancer. J Urol. 2003 Feb;169(2):517-23.
11- AU Kasibhatla M, Peterson B, Anscher MS SO. What is the best postoperative treatment
for patients with pT3bN0M0 adenocarcinoma of the prostate? Prostate Cancer Prostatic Dis.
2005;8(2):167.
12- Swanson GP, Lerner SP. Positive margins after radical prostatectomy: implications for
failure and role of djuvant treatment. Urol Oncol 2013; 31:531.
13-.Swindle P1, Eastham JA, Ohori M, Kattan MW, Wheeler T, Maru N, Slawin K, Scardino
PT. Do margins matter? The prognostic significance of positive surgical margins in radical
prostatectomy specimens. J Urol. 2005 Sep;174(3):903-7
14-Ploussard G1, Agamy MA, Alenda O, Allory Y, Mouracade P, Vordos D, Hoznek
A, Abbou CC, de la Taille A, Salomon L. Impact of positive surgical margins on prostatespecific antigen failure after radical prostatectomy in adjuvant treatment-naïve patients. BJU
Int. 2011 Jun;107(11):1748-54.
15-Alkhateeb S, Alibhai S, Fleshner N, et al. Impact of positive surgical margins after radical
prostatectomy differs by disease risk group. J Urol 2010; 183:145.
16-Yossepowitch O, Briganti A, Eastham JA, Epstein J, Graefen M, Montironi R, Touijer K
Positive surgical margins after radical prostatectomy: a systematic review and contemporary
update. Eur Urol. 2014 Feb;65(2):303-13
17-Shikanov S, Song J, Royce C, Al-Ahmadie H, Zorn K, Steinberg G, Zagaja G, Shalhav
A, Eggener S. Length of positive surgical margin after radical prostatectomy as a predictor of
biochemical recurrence. J Urol. 2009 Jul;182(1):139-44.
18-Kordan Y, Salem S, Chang SS, et al. Impact of positive apical surgical margins on
likelihood of biochemical recurrence after radical prostatectomy. J Urol 2009; 182:2695.
19-Viers BR, Sukov WR, Gettman MT, et al. Primary Gleason Grade 4 at the Positive Margin
Is Associated with Metastasis and Death Among Patients with Gleason 7 Prostate Cancer
Undergoing Radical Prostatectomy. Eur Urol 2014.
20-Savdie R, Horvath LG, Benito RP, Rasiah KK, Haynes AM, Chatfield M, Stricker
PD, Turner JJ, Delprado W, Henshall SM, Sutherland RL, Kench JG. High Gleason grade
carcinoma at a positive surgical margin predicts biochemical failure after radical
prostatectomy and may guide adjuvant radiotherapy. BJU Int. 2012 Jun;109(12):1794-800.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Gözükara ve ark. 46
21-Thompson IM, Valicenti RK, Albertsen P, Davis BJ, Goldenberg SL, Hahn C, Klein
E, Michalski J, Roach M, Sartor O, Wolf JS Jr, Faraday MM. Adjuvant and salvage
radiotherapy after prostatectomy: AUA/ASTRO Guideline.
22- Stephenson AJ, Bolla M, Briganti A, Cozzarini C, Moul JW, Roach M 3rd, van Poppel
H, Zietman A. Postoperative radiation therapy for pathologically advanced prostate
cancer after radical prostatectomy. Eur Urol. 2012 Mar;61(3):443-51
23-
Patel
AR, Stephenson
AJ.
Radiation
therapy
for prostate
cancer after
prostatectomy: adjuvant or salvage? Nat Rev Urol. 2011 Jun 14;8(7):385-92.
24- Boorjian SA, Karnes RJ, Viterbo R, Rangel LJ, Bergstralh EJ, Horwitz EM, Blute
ML, Buyyounouski
MK.
beam radiotherapy for
Long-term
patients
with
survival after radical prostatectomy versus externalhigh-risk
prostate
cancer.
Cancer. 2011
Jul
1;117(13):2883-91.
25- Mitchell CR, Boorjian SA, Umbreit EC, Rangel LJ, Carlson RE, Karnes RJ. 20-Year
survival after radical prostatectomy as initial treatment for cT3 prostate cancer. BJU Int. 2012
Dec;110(11):1709-13.
26- Freedland SJ, Rumble RB, Finelli A, Chen RC, Slovin S, Stein MN, Mendelson
DS, Wackett C, Sandler HM. Adjuvant and Salvage Radiotherapy After Prostatectomy:
American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Endorsement. J Clin
Oncol. 2014 Nov 3. pii: JCO.2014.58.8525.
27-Bolla M, van Poppel H, Tombal B, et al. Postoperative radiotherapy after radical
prostatectomy for high-risk prostate cancer: long-term results of a randomised controlled trial
(EORTC trial 22911). Lancet 2012; 380:2018.
28-Suardi N, Gallina A, Lista G, et al. Impact of adjuvant radiation therapy on urinary
continence recovery after radical prostatectomy. Eur Urol 2014; 65:546.
29- Karlin JD, Koontz BF, Freedland SJ, Moul JW, Grob BM, Wan W, Hagan MP, Anscher
MS, Moghanaki D. Identifying appropriate patients for early salvage radiotherapy after
prostatectomy. J Urol. 2013 Oct;190(4):14105.
30- Bartkowiak D, Bottke D, Wiegel T. Adjuvant radiotherapy or early salvage radiotherapy
in pT3R0 or pT3R1 prostate cancer. Curr Opin Urol. 2013 Jul;23(4):360-5.
31-Kim H, Kim JW, Hong SJ, Rha KH, Lee CG, Yang SC, Choi YD, Suh CO, Cho J.
Treatment
outcome
of localized prostate
modulated radiotherapy with
a
customized
cancer by 70 Gy hypofractionated intensityrectal
balloon.
Radiat
Oncol
J. 2014
Sep;32(3):187-97.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Gözükara ve ark. 47
32-
Jang
JW, Hwang
WT, Guzzo
TJ, Wein
Upfront androgen deprivation therapy with
AJ, Haas
NB, Both
salvage radiation may
S, Vapiwala
improve
N.
biochemical
outcomes in prostate cancer patients with post-prostatectomy rising PSA. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 2012 Aug 1;83(5):1493-9.
33- Song C, Kim YS. Treatment failure and clinical progression after salvage therapy in men
with
biochemical
recurrence after radical
prostatectomy:
radiotherapy
vs
androgen
deprivation. BJU Int. 2010 Jul;106(2):188-93. Hong JH, Kim CS, Ahn H. BJU Int. 2010
Jul;106(2):188-93.
34- Shipley WU, Hunt D, Lukka HR, et al. Initial report of RTOG 9601, a phase III trial in
prostate cancer: Effect of anti-androgen therapy (AAT) with bicalutamide during and after
radiation therapy (RT) on freedom from progression and incidence of metastatic disease in
patients following radical prostatectomy (RP) with pT2-3,N0 disease and elevated PSA levels.
J Clin Oncol 2011.
35-Siddiqui SA, Boorjian SA, Inman B, et al. Timing of androgen deprivation therapy and its
impact on survival after radical prostatectomy: a matched cohort study. J Urol 2008;
179:1830.
36-Iversen P, McLeod DG, See WA, et al. Antiandrogen monotherapy in patients with
localized or locally advanced prostate cancer: final results from the bicalutamide Early
Prostate Cancer programme at a median follow-up of 9.7 years. BJU Int 2010; 105:1074.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Olgu sunumu / Case report
Karataş ve ark. 48
TAM ATRİYOVENTRİKÜLER BLOK VE İZOLE DOĞUŞTAN DÜZELTİLMİŞ
BÜYÜK ARTERLERİN TRANSPOZİSYONU OLAN ASEMPTOMATİK BİR OLGU
An Asymptomatic patient with Isolated Congenitally Corrected Transposition of the
Great Arteries and Complete Atrioventricular Block
Zehra KARATAŞ1, Sevil Bilir GÖKSUĞUR2, Mervan BEKDAŞ2,
Beyhan KÜÇÜKBAYRAK3
1
İzzet Baysal Eğitim Araştırma Hastanesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Çocuk Kardiyolojisi, Bolu
2
Abant İzzet Baysal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Bolu
3
İzzet Baysal Eğitim Araştırma Hastanesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Bolu
Özet
Büyük damarların düzeltilmiş transpozisyonu
(c-TGA) nadir görülen konjenital bir kalp
hastalığıdır. Konjenital kalp hastalığı ile
doğanların %0,5’inde görülür. Diğer konjenital
kalp defektleri bu anomaliye genelde eşlik
ederler.
Prognoz;
sistemik
ventrikül
disfonksiyonuna, eşlik eden kalp defektlerine
ve ileti sistemi anomalilerine bağlıdır. Hasta
bize kardiak üfürüm nedeniyle yönlendirildi.
Muayenesinde bradikardi ve triküspit odakta
2/6 pansistolik üfürüm duyulmaktaydı.
Vakamız 17 günlükken tanı almış fakat
asemptomatik olması dolayısıyla ailesi
tarafından
bu
konu
önemsenmemişti.
Elektrokardiyografide; tam atriyovetriküler
blok, kalp hızı 66/dk, V1’de Q dalgası varken
V5-6’da Q dalgası yok olarak saptandı.
Transtorasik ekokardiyografik incelemede ise
izole c-TGA ve birinci derece triküspit kapak
yetmezliği görüldü. Bu vakayı sunmak
istememizin sebebi; intrakardiak anomaliler
olmaksızın büyük damarların düzeltilmiş
transpozisyonunun oldukça ender görülen bir
durum olmasıdır. Ayrıca bu vaka 11 yaşına
gelmesine rağmen hiçbir semptomunun
açısından da ilginçtir.
Abstract
Corrected transposition of the great arteries (cTGA) is a rare congenital heart disease. c-TGA
occurs in 0.5% of patients born with congenital
heart disease. Other congenital heart defects
commonly accompany this anomaly. Prognosis
depends on systemic ventricular function,
anomalies of conduction system and
accompanying anomalies. The patient was
referred us because of cardiac murmur.
Physical
examination
revealed
that;
bradycardia and 2/6 holosystolic murmur was
heard at the tricuspid origin. He was diagnosed
when he was 17 days old, but his parents
ignored it because he had been asymptomatic
until now. Electrocardiography revealed that
high-degree atrioventricular heart block, heart
rate was 66 beats per minute, there was Q
wave in V1 but absent in V5-V6 (Figure 1).
Transesophageal echocardiography showed
corrected c-TGA and tricuspid regurgitation (1.
degree). We aimed to present this case because
of; corrected transposition of the great arteries
without associated intracardiac anomalies is a
very rare condition. This case was interesting
also since the patient is now 11 years old but
has suffered no symptom so far.
Anahtar kelimeler: Atriyoventriküler blok,
büyük damarların düzeltilmiş transpozisyonu,
triküspit yetmezliği
Key words: Atrioventricular block, corrected
transposition of the great arteries, tricuspid
insufficiency
Geliş tarihi / Received:11.05.2014 Kabul tarihi / Accepted:10.08.2014
İletişim Adresi: Sevil Bilir GOKSUGUR, Abant İzzet Baysal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Çocuk
Sağlığı ve Hastalıkları, Bolu. E-posta: [email protected]
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karataş ve ark. 49
GİRİŞ
Büyük damarların düzeltilmiş transpozisyonu (c-TGA) nadir (1/33.000) bir patoloji olup
konjenital kalp hastalıkları içinde %0.5-1.4 oranında görülür. c-TGA terimi; ventriküler
inversiyon (atriyoventriküler diskordans) ile ventriküloarteriyel diskordansın birlikteliği ile
fizyolojik olarak düzeltilmiş kan akış yönünü tanımlar. Patofizyoloji eşlik eden patolojilerin
varlığına göre belirlenir. Büyük çoğunluğuna konjenital kalp defektleri eşlik etmektedir. En
sık eşlik eden patolojiler ventriküler septal defekt (VSD) %80, pulmoner stenoz %50,
dekstrokardi %25-50, triküspid kapak anomalileri (displazi, straddling, Ebstein) %14-56
oranındadır. Pulmoner stenoz genellikle VSD ile birlikte görülür. Koarktasyon ve interrupted
aortik ark sık eşlik ederken subvalvar ve valvar aort stenozu nadiren eşlik eder. Bazen
hipoplastik ventrikül, atriyoventriküler (AV) kapak anomalileri ve çok sayıda VSD ile birlikte
kompleks kardiyak defektler de beraber bulunabilir (1-3). c-TGA vakalarının %9-14.7’sinde
ise eşlik eden herhangi bir kardiyak patoloji yoktur (4,5). İzole c-TGA’da kan akımı
fizyolojiktir, ileri yaşa dek bulgu vermez ve yaşam beklentisi normale yakındır (1-3).
Üçüncü derece AV tam blok sıklıkla yapısal olarak normal kalpte görülür. Ancak %25-33’
ünde büyük arterlerin transpozisyonu, ventriküler inversiyon ve AV septal defekt gibi
konjenital kalp defektleri de vardır. Konjenital kalp hastalığı bulunan tam AV bloklu
hastalarda mortalite olmayanlara göre daha yüksektir (6). c-TGA’da değişken derecelerde AV
bloklar görülür. Hastaların %50 kadarında birinci derece AV blok vardır. İkinci derece AV
blokların %12-33’ü de tam AV bloğuna ilerleyebilir. Ani ölüm nadiren görülür. c-TGA’da
mortaliteyi belirleyen risk faktörleri; progresif sağ ventrikül disfonksiyonu, ciddi sistemik sol
AV kapak (anatomik triküspit kapak) yetersizliği ve tam AV blok gelişmesidir (1-3). Erken
tanı ve tedavi prognoz açısından önemlidir. Bu yazıda, tam AV blok ile birlikte izole c-TGA
tanısı alan 10 yaşında bir erkek hasta literatür eşliğinde tartışılarak sunulmaktadır.
OLGU
Herhangi bir şikayeti veya egzersiz intoleransı olmayan 10 yaşında erkek hasta rutin
kontrolleri esnasında kardiak üfürüm duyulması nedeniyle kliniğimize yönlendirildi. Fizik
muayenesinde vücut ağırlığı: 33 kg (50-75 persentil), boy: 140 cm (50-75 persentil), tansiyon
arteryel 100/60 mmHg, femoral nabızlar palpe ediliyordu. Kardiyovasküler sistem
muayenesinde sternum sol alt kenarı boyunca 2/6 pansistolik üfürüm duyulmaktaydı. Diğer
sistem muayene bulguları doğaldı. Özgeçmişinde 17 günlükken c-TGA tanısı aldığı, ancak
aile tarafından bu durumun önemsenmediği ve gizli tutulduğu öğrenildi. Soygeçmişinde
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karataş ve ark. 50
özellik yoktu. Elektrokardiyografik incelemede kap hızı 66/dk olan tam AV blok saptandı.
Ventriküler inversiyonu gösteren V1’de Q dalgası varken V5-6’da Q dalgası yoktu (Resim 1).
Resim 1: Elektrokardiyografik incelemede ventriküler hızın 66/dk olduğu tam AV blok ile birlikte
V1’de Q dalgası görülürken, V5-6’da Q dalgası görülmemekte
Telekardiyografide kalp apeksi solda ve sol omuz işareti (düz sol üst kalp sınırı)
görülmekteydi (Resim 2).
Resim 2A-B: Telekardiyografide (A) ve diyagramda (B) düz sol üst kalp sınırı (sol omuz işareti)
izlenmekte Ao: Aorta, LV: Sol ventrikül, PA: Pulmoner arter, RA: Sağ atrium, RV: Sağ ventrikül
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karataş ve ark. 51
Transtorasik ekokardiyografik incelemede ventriküler inversiyon ve ventriküloarteriyel
diskordans (c-TGA) saptandı. Yani pulmoner arter sağda yerleşimli anatomik sol ventrikülden
çıkarken aorta solda yerleşimli anatomik sağ ventrikülden çıkıp ve pulmoner arterin önünde
seyretmekteydi (Resim 3).
Resim 3A-B: Transtorasik ekokardiyografide apikal dört boşluk incelemede ventriküler inversiyon
(atriyoventriküler diskordans) solda morfolojik olarak RV-LA, solda morfolojik LV-RA ilişkisi ve
apekse daha yakın olan sol atriyoventriküler kapak (triküspit kapak) görülüyor (A), parasternal kısa
eksen incelemede büyük damar ilişkileri çift yuvarlak olarak (aorta pulmoner arterin önünde ve
solunda) görülmektedir (B)
Ao: Aorta, LA: Sol atrium, LV: Sol ventrikül, PA: Pulmoner arter, RA: Sağ atrium, RV: Sağ ventrikül
Ayrıca soldaki AV(triküspit) kapakta birinci derece yetmezlik (4,5 m/sn) mevcuttu (Resim 4).
Resim 4: Transtorasik renkli Doppler ekokardiyografide sol atriyoventriküler kapakta (triküspit
kapak) birinci derece yetmezlik (4.5 m/sn) ve kardiyak aritmi görülüyor.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karataş ve ark. 52
Holter kaydı incelemesinde ventriküler kalp hızı 40-80/dk idi, asistoli ve ventriküler aritmi
izlenmedi. Abdominal ultrasonografisinde herhangi bir patoloji saptanmadı. Efor testini
herhangi bir semptomu olmadan 13. dakikada maksimum kalp hızı 120/dk olarak evre 4’de
tamamladı. Hastaya profilaktik olarak enapril tedavisi başlandı ve halen semptompsuz olarak
izlenmektedir.
TARTIŞMA
Multifaktöriyel geçiş gösteren c-TGA sıklıkla erkeklerde görülür. İzole c-TGA’lı vakalar
yıllarca semptomsuz seyredebilir. İntrauterin dönemde tanı alan vakaların yanı sıra erişkin
dönemde tanı alan vakalar bildirilmektedir (1-3). Ülkemizde biri situs inversus totalis ile
birlikte olan 46 ve 61 yaşında asemptomatik iki c-TGA’lı vaka bildirilmiştir (7,8). Vakamız
17 günlükken tanı almış olmasına rağmen hastanın semptomunun olmaması ve büyüme
gelişmesinin normal olması nedeniyle hastalık aile tarafından kabul edilememiş ve
gizlenmişti. c-TGA’ya nadiren aspleni eşlik edebilmektedir (9). Vakamızın batın
ultrasonografisinde ise herhangi bir patoloji saptanmamıştı.
c-TGA tanısında fizik muayene, elektrokardiyografik ve telekardiyografik incelemeler
oldukça önemlidir. Fizik muayenede eşlik eden kardiyak patolojilere ait üfürümler (VSD,
pulmoner stenoz veya triküspit kapak yetmezliği) duyulabilir. Pulmoner darlık ve VSD varsa
siyanoz görülebilir. Elektrokardiyografide ventriküler inversiyonu gösteren V4R ve V1’de Q
dalgasının olması buna karşın V5-6’da Q dalgası olmaması, beraberinde sıklıkla değişken ve
ilerleyici derecede AV bloklar, supraventriküler taşikardi, hasta sinüs sendromu, atriyal
aritmi, atriyal fibrilasyon, Wolff-Parkinson-White preeksitasyonu ve ventriküler taşikardi gibi
ritim bozuklukları görülebilir.
Aort önde ve solda yerleşimli anatomik sağ ventrikülden çıkar ve pulmoner arterin solundan
seyreder. Böylece telekardiyografik değerlendirmede çıkan aorta tarafından oluşturulan düz
sol üst kalp sınırı (sol omuz belirtisi) karakteristik bir bulgu olarak görülür. En önemli tanı
aracı ise transtorasik ekokardiyografide ventriküler inversiyon ile birlikte ventriküloarteryel
diskordansın görülmesidir (1-3). c-TGA, büyük arterlerin anatomik düzeltilmiş malpozisyonu
ile karışabilmektedir. Ayırıcı tanıda manyetik rezonans görüntüleme, konvansiyonel veya BT
anjiyografik incelemeler kullanılabilmektedir (10).
Cerrahi tedavi; geçici veya tam iyileşme sağlayacak şekilde yapılabilmektedir. Geçici tedavi
infant döneminde pulmoner stenozlu hastalara şant yapılması ya da ciddi konjestif kalp
yetmezliği olan geniş VSD' li hastalara pulmoner artere banding yapılması şeklinde olabilir.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karataş ve ark. 53
Cerrahi tam onarımda belirleyici faktör sağ ventrikülün sistemik ventrikül olarak çalışma
kapasitesidir. Prognoz eşlik eden kardiyak defektlere, sistemik ventrikül disfonksiyonuna ve
ileti sistemi anomalilerine bağlıdır (1,3). Bu hastaların uzun dönem takibinde sistemik sağ
ventrikül azalmış fonksiyonlarının artmış mortalite ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Sistemik
sağ ventrikül disfonksiyonun etiyopatogenezinde sağ ventrikülün artmış basınç yükü,
miyokardiyal hipoksi ve çoğu hastada görülen sistemik AV kapak yetmezliğinin önemli rol
oynadığı düşünülmektedir (11-13). Sağ ventrikül disfonksiyonu gelişmeden önce erken tanı
konulması uygulanacak tedavi ve prognoz açısından oldukça önemlidir. İzole c-TGA vakaları
dahil olmak üzere triküspit kapak anomalisi (displazi, straddling, kısa ve kalın chordea
tendinea’ların bulunduğu Ebstein-benzeri gibi anomaliler) ile birlikte triküspit kapak
yetmezliği olan vakalarda sağ ventrikül disfonksiyonu gelişmeden önce triküspit kapak
replasmanı gerekmektedir (1-3). ACE inhibitörlerinin sağ ventrikül fonksiyonları üzerine
olumlu etkileri olduğu bildirilmektedir (2). Biz de hastamıza profilaktik olarak ACE inhibitör
tedavisi başladık. Çünkü bu hastalarda sağ ventrikül disfonksiyonu geliştikten sonra cerrahi
tedavi sonuçları başarılı olamamakta ve mortalite artmaktadır. Kompleks kardiyak defektleri
bulunan veya ciddi sağ ventrikül disfonksiyonu olan vakalar ileriki dönemde kalp
transplantasyonuna aday olurlar (1).
c-TGA’lı hastalarda en sık görülen ileti defektleri, değişken derecelerde ilerleyici AV
bloklardır. Bu hastalarda anatomik değişikliklerden dolayı ileti sistemi anormallikleri görülür.
Hastaların % 94’ünde AV nodun pozisyonu normalden farklı olarak anterior yerleşimlidir.
Doğumda dahi görülebilen tam AV blok gelişme riski her yıl %2 oranında artmaktadır (1-3).
Dahası AV ileti bozuklukları VSD bulunmayan hastalarda VSD bulunan hastalara göre daha
sıktır (1). Tam AV blok gelişen hastalar pacemaker (kalp pili) gereksinimi açısından
izlenmelidir. Baş dönmesi, senkop, egzersiz kapasitesinde azalma gibi semptomlar ve
uygunsuz sinüs taşikardisi, ventriküler aritmi, anormal geniş QRS ile birlikte 2-3 kat RR
mesafesinde uzama veya bradikardi (kalp hızı 50-55/dk) ile birlikte QTc’de uzama,
ventriküler hızın 60/dk altında olması, sistemik AV kapak yetmezliği veya sistemik ventrikül
disfonksiyonu gibi durumlar tam AV bloklu çocuklarda pacemaker endikasyonlarını
oluşturmaktadır (6, 14). Ülkemizde c-TGA tanısı ile takip edilen 7 yaşında tam AV blok
tespit edilen bir hastaya 19 yaşında bayılma şikayeti ve bradikardi (40/dk) gelişmesi üzerine
iki odacıklı kalp pili takılmıştır (15). Vakamızın ventriküler kalp hızı 60-80/dk civarında idi
ve halsizlik, baş dönmesi, bayılma veya efor kapasitesinde düşme gibi herhangi bir semptomu
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karataş ve ark. 54
ve hipotansiyonu yoktu. Hastamızı sağ ventrikül disfonksiyonu, triküspit kapak yetmezliği ve
tam AV blok seyri açısından kliniğimizde takip etmekteyiz.
SONUÇ
Konjenital kalp hastalıkların değerlendirilmesinde fizik muayene, elektrokardiyografik ve
telekardiyografik incelemelerin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi temel ve basit tanı
araçlarıdır. Bu yöntemler nadir görülen izole c-TGA’da erken tanı koymada da oldukça
önemli bir yere sahiptir. Ayrıca tam AV blok saptanan bireylerde nadir görülen c-TGA’da
düşünülmelidir. İzole c-TGA’lı vakalar yıllarca semptomsuz seyredebilir, ancak bu hastalar
sağ ventrikül fonksiyonları, tam AV blok ve pace maker gereksinimi yönünden düzenli olarak
izlenmelidir.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karataş ve ark. 55
KAYNAKLAR
1. Myung Kun, Park. Pediyatrik Kardiyoloji, Beşinci Baskı. Adana Nobel Kitabevi, Adana,
2009: 230-234.
2. Wallis GA, Debich-Spicer D, Anderson RH. Congenitally corrected transposition.
Orphanet J Rare Dis. 2011;6:22.
3. Halil Türkoğlu, Tijen Alkan Bozkaya. Büyük Damarların Konjenital Düzeltilmiş
Transpozisyonu (Çift Diskordans): Cerrahi Tedavi Seçenekleri. Turkiye Klinikleri J
Cardiol-Special Topics 2008;1:67-73.
4. Lundstrom U, Bull C, Wyse RK, Somerville J. The natural and "unnatural" history of
congenitally corrected transposition. Am J Cardiol. 1990;65:1222-9.
5. Sharland G, Tingay R, Jones A, Simpson J. Atrioventricular and ventriculoarterial
discordance (congenitally corrected transposition of the great arteries): echocardiographic
features, associations, and outcome in 34 fetuses. Heart. 2005;91:1453-8.
6. Chronister CS. Congenital complete atrioventricular block in a young man: a case study.
Crit Care Nurse. 2009;29:45-56;
7. Yusuf Tavil. Semptomsuz bir hastada doğuştan düzeltilmiş büyük arter transpozisyonu ve
total situs inversus. Türk Kardiyol Dern Arş - Arch Turk Soc Cardiol 2007;35:314
8. Zekeriya Kaplan, Gönül Zeren, Sinan İnci, Hasan Arslantürk. Konjenital Düzeltilmiş
Büyük Arter Transpozisyonu Olan Asemptomatik Bir Olgu. Turkiye Klinikleri J
Cardiovasc Sci 2013;25:105-8.
9. Freedom RM, Harrington DP. Anatomically corrected malposition of the great arteries.
Report of 2 cases, one with congenital asplenia; frequent association with juxtaposition of
atrial appendages. Br Heart J 1974;36:207-15.
10. Utku Arman Örün, Özben Ceylan, Selmin Karademir, Filiz Şenocak, Burhan Öcal. Büyük
arterlerin anatomik düzeltilmiş malpozisyonu. Türk Göğüs Kalp Damar Cerrahisi Dergisi
2013;21:782-5.
11. Talwar S, Ahmed T, Saxena A, Kothari SS, Juneja R, Airan B. Morphology, surgical
techniques, and outcomes in patients above 15 years undergoing surgery for congenitally
corrected transposition of great arteries. World J Pediatr Congenit Heart Surg.
2013;4:271-7.
12. Redington AN, Rigby ML, Shinebourne EA, Oldershaw PJ. Changes in the pressurevolume relation of the right ventricle when its loading conditions are modified. Br Heart J.
1990;63:45-9.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karataş ve ark. 56
13. Hauser M, Bengel FM, Hager A, Kuehn A, Nekolla SG, Kaemmerer H, Schwaiger
M,Hess J. Impaired myocardial blood flow and coronary flow reserve of the anatomical
right systemic ventricle in patients with congenitally corrected transposition of the great
arteries. Heart. 2003;89:1231-5.
14. Gregoratos G, Cheitlin MD, Conill A, Epstein AE, Fellows C, Ferguson TB Jr, Freedman
RA, Hlatky MA, Naccarelli GV, Saksena S, Schlant RC, Silka MJ. ACC/AHA Guidelines
for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia devices: executive summary.
Circulation 1998; 97:1325–35.
15. Mehmet Akif Düzenli, Nazif Aygül, Meryem Ülkü Aydın, Kurtuluş Özdemir. Doğuştan
Düzeltilmiş Büyük Damar Transpozisyonu Olan Bir Vakada İki Odacıklı Kalp Pili
Tedavisi ve Uzun Dönem Takibi. TAPE. 2008; 6: 56-59.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Kokaçya ve ark. 57
Olgu Sunumu / Case Report
PEDAL ÖDEM: LİTYUMUN NADİR BİR YAN ETKİSİ
Pedal Edema: A Rare Side Effect of Lithium
Mehmet Hanifi KOKAÇYA*, Ümit Sertan Çöpoğlu*, Musa Şahpolat*
*Mustafa Kemal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, Hatay
Özet
Lityum 50 yılı aşkın bir süredir bipolar
duygu durum bozukluklarının akut tedavi
ve profilaksisinde kullanılan bir alkali
iyondur. En sık görülen yan etkileri tremor,
bulantı, iştahsızlık, diyare, poliüri,
polidipsi, nefrojenik diabetes insipidus,
guatr, hipotiroidi ve kilo artışıdır.
Dar terapotik indeksi ve kişinin kendisinde
veya
kişiler
arasında
değişken
farmakokinetik özellikleri nedeni ile kan
lityum
konsantrasyonlarının
yakın
monitorizasyonu önerilmektedir. Ayrıca
lityum-nöroleptik
kombinasyonunun
dopamin reseptör blokajını artırarak
nörotoksisteye ya da yan etkilerde artışa
sebep olduğu ileri sürülmektedir. Bu olgu
sunumunda amacımız bipolar affektif
bozukluk nedeniyle takip edilen muhtemel
lityuma bağlı gelişen pedal ödem
olgusunun kliniğini ve olası ödem oluşum
mekanizmalarını tartışmaktır.
Abstract
Lithium, is an alkali ion that is used for
acute treatment and prophylaxis of mood
disordes over 50 years. The most seen side
effects of lithium are tremor, diarrhea,
polyuria, polidipsia, hypotiroidi, weight
gain, nephrogenik diabetes insipidus and
nausea.
Due to narrow therapeutic index, intra and
interpersonal variable pharmacokinetics;
close monitoring of blood lithium
concentrations is recommended. Also it is
suggested that lithium- neuroleptic
combination can increase neurotoxicity
and side effects via dopamine receptor
blockade. In this case report we aimed to
discuss the clinic and mechanisms of
probable lithium induced pedal edema in a
bipolar affective disorder patient.
Keywords: Lithium, side effects, pedal
edema
Anahtar Kelimeler: Lityum, yan etki,
pedal ödem
Geliş tarihi / Received:13.07.2014 Kabul tarihi / Accepted: 05.09.2014
İletişim Adresi: Mehmet Hanifi KOKAÇYA, Mustafa Kemal Üniversitesi, Tıp Fakültesi,
Psikiyatri Anabilim Dalı, Hatay, [email protected]
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Kokaçya ve ark. 58
GİRİŞ
Lityum 19. yüzyılın başında keşfedilmiş alkali bir iyondur. Bu kimyasal ajan 50 yılı aşkın bir
süredir bipolar duygu durum bozukluklarının akut tedavisinde ve profilaksisinde
kullanılmaktadır (1). Terapötik aralığının dar (0.6-1.2 mEq/L) olması ve bazı iyi bilinen yan
etkileri, yüksek dozlarda kullanımını sınırlamaktadır (1,2). En sık görülen yan etkileri tremor,
bulantı, iştahsızlık, diyare, poliüri, polidipsi, nefrojenik diabetes insipidus, guatr, hipotiroidi
ve kilo artışıdır (3). Lityum tedavisinde doza bağıımlı olarak çeşitli deri yan etkileri
görülmektedir. Bunlar arasından en sık görülenleri akneiform, foliküler ve makülopapüler
döküntüler, pretibial ülserasyonlar ve psöriazisin kötüleşmesidir (1,4).
Lityum bağırsaklardan kolayca emilir, tüm vücuda dağılır ve tamamına yakını böbreklerden
atılır. Metabolizmayı, nöronal iletiyi ve hücre çoğalmasını etkilediği bilinmektedir. Ancak
tedavi edici dozlarda uzun dönem lityum tedavisinin belirgin toksik etkiler oluşturabileceği
üzerinde de durulmaktadır (5). Dar terapotik indeksi ve kişinin kendisinde veya kişiler
arasında değişken farmakokinetik özellikleri nedeni ile kan lityum konsantrasyonlarının yakın
monitorizasyonu önerilmektedir (6). Ayrıca lityum-nöroleptik kombinasyonunun dopamin
reseptör blokajını artırarak nörotoksisteye ya da yan etkilerde artışa sebep olduğu ileri
sürülmektedir (7).
Periferik ödem, karaciğer sirozu, böbrek hastalıkları, konjestif kalp yetmezliği, protein
eksikliği, uzun süre hareketsizlik, kanser hastalıkları ve non-steroid antienflamatuar ilaçlar,
steroidler ve bazı antihipertansif ilaçların kullanımı gibi pek çok tıbbi nedenle ortaya çıkabilir
(8). İdiopatik ödem, kardiyak, renal, hepatik ya da alerjik hastalık olmadan ortaya çıkan sıvı
tutulmasıdır (9).
Bu olgu sunumunda amacımız bipolar affektif bozukluk nedeniyle takip edilen muhtemel
lityuma bağlı gelişen pedal ödem olgusunun kliniğini ve olası ödem oluşum mekanizmalarını
literatür eşliğinde tartışmaktır.
OLGU
24 yaşında bekar erkek hastanın 4 yıl önce aşırı konuşma, uykusuzluk, korku, sinirlilik, küfür
etme, libido artışı gibi şikayetleri başlamış. Bipolar bozukluk tanısıyla 2 yıl boyunca
psikiyatri polikliniğinde takibinde 2-4 mg arası değişen dozlarda risperidon oral solusyon
kullanmış. 2 yıl süren tedavinin ardından düzeldiği gerekçesiyle tedavisini kesmiş ve kısmi
şikayetlerle bugüne kadar gelmiş. Ancak özellikle mevsim geçişlerinde uyku miktarında
azalma, aşırı sinirlilik, küfürlü konuşma, aşırı neşe hali, kurallara uymama, konuşma
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Kokaçya ve ark. 59
miktarında artış, hareketlilik, para harcama miktarında artış ve libido artışı oluyormuş. Yılda
en az 2 defa bu şekilde manik epizod yaşıyormuş ancak psikotik belirtiler eşlik etmiyormuş.
Bu şikayetlerle polikliniğimize ailesi zoruyla getirilen hasta Bipolar bozukluk ön tanısıyla
servise yatırıldı. DSM IV tanı sistemine göre bipolar bozukluk manik atak tanısı kondu.
Herhangi bir psikotik özelliği yoktu. Klinik Global İzlem Ölçeği (CGI) 5, Young Mani
Dercelendirme Ölçeği (YMRS) ise 24 idi. Yaklaşık 8 gün yatan hasta olanzapin 20 mg/gün,
valproik asit 1500 mg/gün ve lityum 900 mg/gün ilaç dozları ile ötimik halde taburcu edildi.
Taburculuk esnasında CGI 2, YMRS ise 6 puandı.
5 gün sonra hasta ayaklarda ödem olması üzerine ilaç tedavisi düzenlenmesi ve ödem
etiyolojisini araştırmak amacıyla tekrar servise yatışı yapıldı.
Tedaviye en son eklenen ve ödem gelişmesinden on gün önce başlanan lityum tedavisi
kesildi. Rutin kan tetkiklerinde tam kan sayımı, böbrek, karaciğer ve tiroid fonksiyon testleri,
vitamin B12 ve folik asit düzeyi normal idi. Ödem varlığına gözlemle ve pretibial bölgeye
parmakla bastırılarak oluşturulan içe çökmenin ne kadar sürede düzeldiğine göre karar verildi.
Ödemle birlikte kızarıklık, ülserasyon ya da deride renk değişikliği yoktu. Çekilen üriner
ultrasonografide de böbrek boyutları ve parankimi normal olarak değerlendirildi, yinelenen
albumin ve karaciğer fonksiyon testleri; aspartat amino transferaz (AST), alanin amino
transferaz (ALT), gama glutamil transferaz (GGT), alkalen fosfataz (ALP) ve bilirubinler,
serum elektrolit düzeyleri (klor, kalsiyum, sodyum, potasyum), tam kan sayımı (hemoglobin,
hematokrit, beyaz küre), valproik asit düzeyi normal idi. Venöz staz, kalp yetmezliği ve ödem
oluşumuna neden olabilecek diğer sistemik hastalıklar (tiroid hastalıkları, kollajen doku
hastalıkları vb.) açısından dahiliye, kardiyoloji, romatoloji ve nefroloji bölümlerine konsülte
edildi, herhangi bir sorun bulunamadı. Gelişen periferik ödem sistemik bir soruna
bağlanamadı, sadece lityum kesilmesini takiben ikinci günde ödem gerilemeye başladı ve
beşinci günün sonunda ödem tamamen düzeldi. Hasta valproik asit ve olanzapin
kombinasyonu ile taburcu edildi. Dört aylık izlem esnasında aylık kontrollerine gelen hastada
herhangi bir ödem gözlenmedi.
TARTIŞMA
Bu olgu, lityum başlanmasından hemen sonra ödem gelişmesi, ilacın sonlandırılması ile
birlikte ödemin gerilemesi ve ödemi açıklayacak sistemik bir hastalık saptanmaması nedeni
ile lityum kullanımına bağlı ödem olgusu olarak değerlendirilmiştir. Lityuma bağlı pedal
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Kokaçya ve ark. 60
ödem nadir görülmekle birlikte olgumuz literatürdeki ikinci vakadır. 2008 yılında ilk olgu
bildirimi Hindistan'dan yapılmıştır (10).
Lityum için güncel literatür bilgilerimize göre ödem etiyolojisini açıklayacak herhangi bir
mekanizma bildirmemiştir. Lityuma bağlı ödem meydana gelme olasılığını düşündüren neden
olarak lityumun en çok etkilediği üç sistem olan kardiyovasküler, endokrin ve böbrek sistemi
üzerine etkileri sayılabilir. Ayrıca lityum, inizitol monofosfataz enzimini etkileyerek inositol3 fosfat (IP3) ve diaçilgliserol (DAG) sistem etkilerine ikincil olarak, düz kasların
kasılmasında azalmaya, vazodilatasyona ve ödem oluşumuna neden olabilir (11,12).
Eşlik eden ilaç kullanımı (özellikle nöroleptikler), enfeksiyon, renal yetmezlik ve
dehidratasyon gibi metabolik nedenler toksisite gelişimini kolaylaştırıcı faktörler arasında yer
almaktadır (13). Bu olguda da eş zamanlı nöroleptik ve duygudurum düzenleyici ilaç
kullanımının bu yan etkinin ortaya çıkma riskinde artışa neden olmuş olabilir.
Ayrıca başka bir çalışmada lityumun hipotalamus üzerine doğrudan bir etki ile iştah ve
susama hissini arttırdığı buna bağlı olarak ödem ve kilo artışının olabileceği ileri sürülmüştür
(14). Bu çalışma, dolaylı olarak lityuma bağlı sıvı tutulumun periferik ödem meydana
getirebileceğini düşündürmektedir.
Sonuç olarak; bu vakada görüldüğü üzere lityuma bağlı pedal ödem görülebilmekte ve bu
durum hastanın tedaviye uyumunu olumsuz etkileyebilmektedir. Bu nedenle lityum gibi
yaygın kullanılan ilaçların nadir ve atipik yan etkileri hakkında daha dikkatli olunmalıdır.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Kokaçya ve ark. 61
KAYNAKLAR
1. Jefferson JM, Greist JH. Lithium. In: Sadock BJ, Sadock V (Editors): Comprehensive
Textbook of Psychiatry.. Baltimore, , Lippincott William Wilkins USA, 2000: 2377-2390
2. Grandjean EM, Aubry J.M. Lithium: updated human knowledge using an evidence-based
approach part III: clinical safety. CNS Drugs 2009; 23(5): 397-418.
3. Schou M. Lithium treatment at 52. J Affect Disord 2001; 67:21-32.
4. Ahmad M, Elnakady Y, Farooq M, W Adaan M. Lithium Induced Toxicity in Rats: Blood
Serum Chemistry, Antioxidative Enzymes in Red Blood Cells and Histopathological Studies.
Biol Pharm Bull 2011;34:272-77.
5. De Oliveira JL, Da Silva GB, De Abreu AKLS, De Albuquerque RN, Franco LFLG,
AraúJo SMH, et al. Lithium nephrotoxicity. Rev Assoc Med Bras 2010;56:600-6.
6. El Balkhı S, Megarbane B, Poupon J, et al. Lithium poisoning: is determination of the red
blood cell lithium concentration useful? Clin Toxicol 2009;47(1):8-13.
7. Boora K, Xu J, Hyatt J. Encephalopathy with combined lithium–risperidone administration.
Acta Psychiatr Scand 2008; 117:394-396.
8. Powell AA, Armstrong MA:Peripheral edema. Am Fam Physician 1997;55:1721-1726
9. Witz L, Shapiro M, Shenkman L. Chlorpromazine-induced fluid retention masquerading as
idiopathic oedema. Br Med J 1987; 294:807-808.
10.Tushar Singh and Bir Singh Chavan. Pitting Type Pedal Edema With Lithium:A Case
Report. German J Psychiatry 2008; 11: 76-78.
11. Ganong WF. Excitaple Tissue Muscle in Review of Medical Psychology. 17th ed., East
Norwalk,CT, Appleton and Lange,1995:75-86
12. Braunwald E. Edema in Harrison’s Principles of ‹nternal Medicine, 13th ed., New
York:Mcgraw-Hill, 1994:183-187.
13. Boora K, Xu J, Hyatt J. Encephalopathy with combined lithium–risperidone
administration. Acta Psychiatr Scand 2008; 117:394-396.
14. Vieweg WV, Godleski LS, Hundley PL, Yank GR. Lithium, polyuria and abnormal
diurnal
weight
gain
in
psychosis.
Acta
Psychiatr
Scand
1988;
78:510
514.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Olgu Sunumu / Case Report
Karateke ve ark. 62
PERİPARTUM DÖNEMDE SPLENİK ARTER ANEVRİZMA RÜPTÜRÜ:
OLGU SUNUMU
Splenic Artery Aneurysm In Peripartum Period: Case Report
Atilla Karateke1, Selin Taş Tertemiz1, Raziye Keskin Kurt2, Ebru Gelici3
1
2
Hatay Antakya Doğumevi Hastanesi, Obstetrik ve Jinekoloji Kliniği, Hatay
Hatay Mustafa Kemal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Obstetrik ve Jinekoloji Departmanı, Hatay
3
Hatay Antakya Doğumevi Hastanesi, Anestezi Kliniği, Hatay
Özet:
Splenik arter anevrizmaları (SAA), visseral
arter anevrizmaları arasında en sık görülen
anevrizma tipidir. SAA’nın rüptüre olması
durumunda
mortalitesi
çok
yüksektir.
Kadınlarda daha sık görülen SAA, gebelerde
fizyolojik olaylara bağlı olarak rüptür olma
riski daha çok artar. Gebelerde SAA rüptürü,
ani senkop ve şok tablosu ile klinikte karşımıza
çıkar. Bu yazıda gebelerde çok nadir
karşılaşılan SAA rüptür olgusunu literatür
eşliğinde sunmayı amaçladık.
Abstract:
Splenic artery aneurysm (SAA) is the most
common type of aneurysm in the visceral
artery aneurysms. If SAA is ruptured, the
mortality is higher. SAA which is more
common in women, has increased risk of
rupture depending on the physiological events
in pregnant women. SAA rupture in pregnant
women is encountered with sudden syncope
and shock in the clinic. In this article, we
aimed to present the rupture of SAA ın
pregnant women.
Anahtar kelimeler: Splenik arter anevrizma,
gebelik, rüptür
Key words:
Splenic artery aneurysm,
pregnancy, rupture
Geliş tarihi / Received: 13.05.2014 Kabul tarihi / Accepted: 28.07.2014
İletişim Adresi: Atilla Karateke, Hatay Antakya Doğumevi Hastanesi, Obstetrik ve Jinekoloji Kliniği,
Hatay. [email protected]
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karateke ve ark. 63
GİRİŞ
Splenik arter anevrizmaları (SAA), visseral arter anevrizmaları arasında en sık görülen ve
rüptüre olduğunda mortalite oranı yüksek olan bir patolojidir (1). En önemli komplikasyonu,
anevrizma rüptürüdür (2, 3).
Kadınlarda erkeklere oranla 4 kat daha fazla görülür (4).
Etyolojik faktörler arasında travma, ateroskleroz, medial fibrodisplazi ve gebelikteki
hemodinamik ve hormonal durumlar yer alır (5, 6). Hormonal durumlar gebelikte damar
duvarlarını inceltir. Bundan dolayı rüptür oranı gebede daha fazla artar (7). Gebelikte spontan
SAA rüptürü çok nadir görülür (8). Gebelikte SAA rüptürü daha çok karşımıza ani bayılma,
hipovolemik şok ve ani ölümle çıkar. Bu klinik parametrelerinden dolayı, SAA rüptürünün
tanısı uterus rüptürü ve dekolman plasentadan dolayı gecikebilir. Gebelikte SAA rüptürü
yaklaşık %70 mortal seyreder (9). Bu yazıda acile hemodinamik instabilite ile getirilen term
gebede SAA rüptürü olgusunu ve tedavi yönetimini sunmayı amaçladık.
OLGU SUNUMU
39 yaşında G3P2Y2 olan 39 haftalık gebe sularının gelmesi şikayeti ile polkliniğe başvurdu.
Daha önceki gebeliklerde herhangi bir problem yaşamadığı öğrenildi. Bundan önceki
bebekleri sezeryanla doğurduğu not edildi. Bu gebelikte hipertansiyon, diabetes mellitus ve
yaygın ödem gelişmediği tespit edildi. Ayrıca antikoagülan ilaç almadığı öğrenildi. Hasta
ultrasonografik muayene esnasında aniden bayıldı. Kan basıncı 40/20 mmHg ve kalp atım hızı
140/dk idi. Ultrasonografide batında yaygın serbest sıvı olduğu gözlendi. Uterus rüptürü ön
tanısıyla median laparatomi yapıldı. 3100 gr apgar 1.dakika 4 ve 5. Dakika 6 olan kız bebek
doğurtuldu. Yapılan explorasyonda uterus rüptürünün olmadığı tespit edildi. Bunun üzerine
insizyon göbeğin üstüne doğru büyütüldü. Aort ve diğer büyük damarlarda rüptür olmadığı
tespit edildi. Operasyon esnasında taze kırmızı kan ürünleri, taze donmuş plazma ve volüm
genişleticiler verildi. Operasyonun 20.dksında kardiak arrest gelişti. Bütün etkili resüsitasyona
rağmen hasta kaybedildi. Hastaya otopsi yapıldı ve sonucunda splenik arter anevrizma rüptürü
olduğu tespit edildi. Dalak yüzeyinde 6x5x3 cmlik kanamalı alan gözlendi (Şekil 1).
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karateke ve ark. 64
Şekil 1. Dalakta rüptüre olmuş ve kanamalı alan
TARTIŞMA
İlk defa 1776 yılında Beussier ve ark. tarafından tariflenen SAA’nın gerçek insidansı tam
olarak bilinmemektedir (7, 10). Kadınlarda daha sık görülmekte olup genellikle 60 yaşından
sonra ortaya çıkar. Etyolojisi net olarak açıklanamasa da ateroskleroz, medial fibrodisplazi,
travma, portal hipertansiyon ve gebelikte değişen hormonal ve hemodinamik olaylar
sayılabilir. Gebelikte artan kan akımı ve kardiak output, sistemik hipertansiyon, portal
konjesyon ve 3.trimesterde büyüyen uterusun iliak arter ve abdominal aortaya basısından
dolayı splenik arterdeki kan akımı artar. Bu esnada gebelikteki hormonal değişiklikler
damarlarda incelmeye neden olur. 3.trimesterde salınan relaxin splenik arterin elastisitesini
azaltır. Ayrıca gebelikte artan estrojen ve progesterondan dolayı damar duvarları fazla kan
akımına daha hassas olur. Bunun yanında gebelikte visseral arterler içerisinde artan kan
akımından en çok etkilenen damar splenik arterdir. Gebelikte rüptür SAA’nın en tehlikeli
komplikasyonu olup görülme olasılığı %2-9 oranındadır (4). Rüptür ihtimali anevrizmanın
çapına bağlı olup genellikle 5 cm üzerindeki olgularda bu oran artar. Mortalite oranı %20’nin
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karateke ve ark. 65
üzerinde olup, özellikle 3. trimester gebelerde bu oran %70’ye çıkar (3, 5, 9). Fetal ölüm ise
%95 civarındadır (4).
SAA %95 civarında asemptomatik seyreder. SAA rüptürü ise daha çok ani bayılma,
hipovolemik şok ve ani ölümle karşımıza çıkar. SAA rüptürü semptomatik olana kadar batın
içine ciddi oranda kanama olur. Bu esnada fetal distress gelişmeye başlar. Daha sonra klinik
tablo yukarıda belirtildiği gibi uterus rüptürü ve dekolman plasenta ile karışacağından tanıda
gecikme yaşanır.
Mortalite oranı yüksek olan SAA’nın erken tanısı ve tedavisi çok önemlidir. Gebede SAA
rüptür tanısında USG, hem non-invaziv hem de pratik olduğundan daha çok tercih edilir.
USG’de batında serbest sıvı görülür. Hasta genellikle hipovolemik şok aşamasında görülür.
Tanıda ilk olarak % 70 oranında karışabilen uterus rüptürü ve dekolman plasenta gibi
obstetrik acil durumlar düşünülür. Ardından laparatomi yapılır. Fetus çıkartıldıktan ve
obstetrik durumlar dışlandıktan sonra operasyon tipi rüptürün yerine göre değişir. Anevrizma
rüptürü proksimal segmentte ise basit ligasyon, rezeksiyon veya anastomoz düşünülebilir. Alt
veya orta segmentte ise splenektomi ön planda düşünülmelidir.
Sonuç olarak hipovolemik şok tablosu ile acile getirilen 3.trimester gebede obstetrik aciller
dışlandıktan sonra öncelikle SAA rüptürü düşünülmelidir. Ardından hem anne hem de fetusun
hayatını kurtarmak amacıyla hızlıca tedavisine geçilmelidir.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
Karateke ve ark. 66
KAYNAKLAR
1.
Kalko Y, Ugurlucan M, Basaran M, Kafali E, Aydin U, Kafa U, et al. Visceral artery
aneurysms. The heart surgery forum. 2007;10(1):E24-9.
2.
Karaman K, Onat L, Sirvanci M, Olga R. Endovascular stent graft treatment in a
patient with splenic artery aneurysm. Diagn Interv Radiol. 2005;11(2):119-21.
3.
Sandford RM, Lloyd DM, Ross Naylor A. Laparoscopic ligation of splenic artery
aneurysm. Surgical laparoscopy, endoscopy & percutaneous techniques. 2006;16(2):102-3.
4.
Özdemir AP ÖR, Işıksalan N, Tola M, Yurdakul, M ÖT. İki olgu ile splenik arter ve
renal arter anevrizmasının gözden geçirilmesi. J Ist Faculty Med. 2011;74:32-4.
5.
Reardon PR, Otah E, Craig ES, Matthews BD, Reardon MJ. Laparoscopic resection of
splenic artery aneurysms. Surgical endoscopy. 2005;19(4):488-93.
6.
Lee SY, Florica O. Laparoscopic resection of splenic artery aneurysm with
preservation of splenic function. Singapore medical journal. 2008;49(11):e303-4.
7.
Selo-Ojeme DO, Welch CC. Review: spontaneous rupture of splenic artery aneurysm
in pregnancy. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology.
2003;109(2):124-7.
8.
Gourgiotis S, Alfaras P, Salemis NS. Spontaneous rupture of splenic artery aneurysm
in pregnancy: a case report. Advances in medical sciences. 2008;53(2):341-3.
9.
Ha JF, Sieunarine K. Laparoscopic splenic artery aneurysm resection: review of
current trends in management. Surgical laparoscopy, endoscopy & percutaneous techniques.
2009;19(2):e67-70.
10.
Di Vella G, Arpaio A, Marzullo A, Colonna M. Rupture of the spleen or splenic
vessels (splenic emergency syndrome) in late pregnancy: a report of two autopsy cases.
Forensic science international. 2008;176(2-3):e1-5.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
I
MUSTAFA KEMAL ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DERGİSİ
YAZIM KURALLARI
1. Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisinde; klinik ve temel tıp bilimleri ile ilgili
deneysel ve klinik çalışmalar, olgu sunumları, derlemeler ve editöre mektup yayınlanır.
2. Dergi 3 ayda bir olmak üzere yılda dört sayı / bir cilt olarak yayınlanır.
3. Gönderilen yazıların daha önce yayınlanmamış olması veya başka dergide değerlendirme
aşamasında olmaması gerekmektedir. Hazırlanan yazılar herhangi bir kongrede sunulmuş ise bu
durumun gönderilen makalede, kongrenin adı, tarih dipnot olarak bildirilmesi gerekmektedir.
4. Yazıların sorumlulukları yazarlarına aittir. Gönderilen yazının yayınlanabilmesi için, yayın
kurulunca tayin edilen danışmanlar tarafından uygun bulunması şarttır. Dergide yayınlanan yazılar
için ücret ya da karşılık ödenmez. Kabul edilmeyen yazılar ve ekleri, aksi belirtilmediği takdirde
iade edilmez.
5. Derginin yayın dili Türkçe ve İngilizcedir. Her yayının başında bir Türkçe Özet ve bir İngilizce
Abstract olmalıdır. Metinde sade ve anlaşılır bir yazım dili kullanılmalı, bilimsel yazım tarzı
benimsenmeli, gereksiz tekrarlardan kaçınılmalı ve kısaltmalar ilk kullanıldığı yerde
tanımlanmalıdır.
6. Başvuru mektubunda yazının tüm yazarlar tarafından okunduğu, onaylandığı, yazının bütün yayın
haklarının dergimize verildiği, yazıda belirtilen çalışmanın orijinal olduğu, daha önce herhangi bir
yerde (kongre bildirileri dışında) yayınlanmadığı, aynı anda başka bir dergiye (Türkçe veya
İngilizce) değerlendirilmek üzere gönderilmediği ve yazının Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp
Fakültesi Dergisi’nin yazım kurallarına aynen uyularak hazırlanmış olduğu ifade edilmeli ve bu
amaçla yazarlar isimlerinin karşılarını imzalamalıdırlar. Ayrıca mektup, yazı ile ilgili tüm
yazışmaların gönderilebileceği yazarın isim, adres, elektronik posta adresi, telefon ve faks
numaralarını içermelidir.
7. Dergiye sunulan çalışmaların"Etik Kurul Onayı" sorumluluğu yazarlara aittir. Bununla beraber
Editör, gerektiğinde yazarlardan etik kurul belgesi isteme hakkını saklı tutar.
8. Yazışma adresinde belirtilen yazar; tüm yazışmalardan, makale üzerindeki değişikliklerden (yazar
sayı ve sırası dâhil) ve yayına kabul edilen yazıların matbaa provasının düzeltilmesinden
sorumludur.
9. Tüm yazılar editörün e-mail adresine postalanmalıdır.
10. Yayınlanması istenen çalışmalar; A4 boyutunda, çift Aralıklı, 12 punto ile sayfanın tüm
kenarlarında en az 2,5 cm boşluk olacak şekilde yazılmalı ve toplam 16 sayfayı aşmamalıdır.
11. Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisine gönderilen yazılar, aşağıdaki sıraya göre
(Başlık, Özet, Metin, Kaynaklar, Tablolar ve Şekiller) düzenlenmeli, Tablo ve Şekiller ayrı
sayfalara basılmalıdır.
Başlık sayfası: Bu sayfada, yazının başlığı (Türkçe ve İngilizce), yazarların tam adları, adresleri
ve yazışmadan sorumlu yazarın adı, adresi, faks numarası ve e-posta adresi bulunmalıdır. Başlık kısa,
açık ve yazı için uygun olmalıdır. Başlıkta her kelimenin ilk harfi büyük geri kalanı küçük harf ve
bağlaçlar küçük harfle yazılmalıdır. Başlık sayfasını takip eden sayfada makalenin sadece başlığı yazar
ve kurum adresi vermeksizin yazılmalıdır. Bu yöntem, yazıların uzmanlarca tarafsız bir şekilde
değerlendirilmesini sağlamak amacıyla uygulanmaktadır.
Özet: Türkçe yazılarda Türkçe ve İngilizce özet olmalıdır. İngilizce yazılarda Türkçe özet de
gereklidir. Özet, 250 kelimeden daha uzun olmamalı ve aşağıdaki gibi yapılandırılmalıdır: Amaç,
Gereç ve Yöntem, Bulgular ve Sonuç
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
II
Anahtar kelimeler: Türkçe ve İngilizce özetlerin hemen altına, en az 3 en fazla 5 kelimeden
oluşan "Index Medicus: Medical Subject Headings" standartlarına uygun anahtar sözcükler
bulunmalıdır. Tıbbi Konu Başlıkları için http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html. adresine
başvurulabilir.
Metin: Araştırma çalışmalarında; Giriş, Gereç ve Yöntem, Bulgular, Tartışma bölümleri, olgu
sunumlarında ise; Giriş, Olgu Sunumu ve Tartışma bölümleri olmalıdır. Bölüm başlıkları büyük
harflerle yazılmalıdır. Araştırmaya finansman sağlayan kuruluşa veya çeşitli katkıları için ilgili kişilere
kurumları belirtilerek teşekkür edilmeli ve bu bölüm Tartışma ile Kaynaklar arasında yer almalıdır.
Yazılarda ‘’Systeme International (SI)’’ birimleri kullanılmalıdır.
Kaynaklar: Metin içindeki kullanım sırasına göre numaralandırılmalı ve atıf yapıldığı yerde
parantez içine alınarak, tek aralık verildikten sonra gösterilmelidir. Kullanılan kaynakların tümü metin
sonunda bir liste halinde sunulmalı ve kaynakların tümü metin içinde kullanılmış olmalıdır. Kişisel
görüşler ve yayımlanmamış yazılar kaynak gösterilmemelidir.
Kaynak dergilerde yayımlanmış ise: Kaufman DM, Mann KV, Miujtjens AMM, Van der Vleuten
CPM. A comparison of Standard setting procedures for an OSCE in undergraduate medical
education. Academic Medicine. 2000;75:267–71.
Kaynak kitaptan bir bölüm ise: Emmerson BT. Gout and renal disease. In: Massry SG, Glassock
RJ (Editors). Textbook of Nephrology. 1. Baskı, Baltimore: Williams and Wilkins, 1989: 756–760.
Kaynak bir kitap ise: Özcan R. Kalp Hastalıkları.1.Baskı, İstanbul: Sanal Matbaacılık, 2003: 185–
194.
Çeviri Kitaptan alıntı için: White DO, Fenner FJ. Medikal Viroloji. Doymaz MZ (Çeviren). 1.
Baskı, İstanbul: Nobel, 2000.
Kaynak bir tez ise: Zararsız İ. Formaldehitin Sıçan Korteksindeki Prefrontal Alanlar Üzerine Olan
Etkisinin İmmünohistokimyasal Olarak İncelenmesi ve Buna Omega-3’ün Etkisi. Uzmanlık Tezi,
Elazığ: Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi, Anatomi Anabilimdalı, 2003.
Kaynak bir internet adresi ise: Wilson AT. .Environmental pollution and breast cancer..
http://www.who.int/en/ 29.05.2002. Ticari olmayan ve hükümetler ile ulusal ve uluslararası bilimsel
kurul ve kuruluşların resmi internet sayfaları erişim tarihi belirtilerek kaynak olarak gösterilebilir.
Tablo ve şekiller: Her türlü çizim, grafik, resim, mikrograf ve radiograf, şekil olarak adlandırılır.
Metin içinde yazıdaki tüm şekil ve tablolara atıfta bulunulmalıdır. Şekiller (Tablo, Çizim ve
Fotoğraflar) cümle sonunda parantez içinde romen rakamı ile belirtilmelidir. Şekillerin alt yazıları ayrı
bir sayfaya yazılmalıdır. Fotoğraflar yüksek çözünürlükte, JPEG formatında kayıtlı olarak
gönderilmelidir.
12. Olgu sunumları: Olgu sunumları 3 sayfayı geçmemeli ve mümkün olduğunca az kaynak ve şekil
kullanılarak hazırlanmalıdır. Özet 100 kelimeyi geçmemelidir.
13. Derleme Yazıları: Derlemeler her dergide ancak belirli sayıda yer alacaktır. Derleme yazılarında
yazarın konu ile ilgili deneyimi ve akademik unvanı dikkate alınacaktır. Ayrıca makalede, yazarın
kendisine ait en az 2 makalesine atıfta bulunmuş olması gereklidir. Derleme yazıları; başlık,
İngilizce başlık ve İngilizce özet, alt başlıklarla bölümlendirilmiş olmalıdır.
14. Editöre Mektup: Daha önce basılmış yazılarla ilgili görüş, katkı, eleştiriler ya da farklı bir konu
üzerindeki deneyim ve düşünceler için editöre mektup yazılabilir. Bu tür yazımlar 500 kelimeyi
aşmamalı ve tıbbi etik kurallara uygun olarak kaleme alınmış olmalıdır. Mektup eğer basılmış bir
yazı hakkında ise; yıl, sayı, sayfa numaraları, yazı başlığı ve yazarların adları belirtilmelidir.
Mektup bir konu hakkında deneyim, düşünce hakkındaysa verilen bilgiler doğrultusunda dergi
kurallarına uyumlu olarak kaynaklar belirtilmelidir.
15. Yayının baskı öncesi matbaa provası yazışmadan sorumlu yazara gönderilir ve üç gün içerisinde
kontrol edilerek dergiye geri gönderilmesi istenir.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
III
INSTRUCTIONS TO AUTHORS
1. Journal of Mustafa Kemal University Medical Faculty will consider for publication papers in the
following categories; experimental and clinical articles about basic and clinical medicine, case
reports, reviews, letters to the editor.
2. The journal is quarterly (for issues /one volume) in a year.
3. Manuscripts are accepted for consideration by Journal of Mustafa Kemal University Medical
Faculty should save not been published previously, and/or are not being considered for publication
elsewhere, and have been approved by each author. The name and the date of the meeting should
be written as footnote if manuscripts were presented in any scientific meeting.
4. Responsibility for all published papers belongs to the authors. All manuscripts are sent to expert
reviewers by the Editor and only those that received a high enough priority are published in the
journal. No payment is made for publication of manuscripts to the authors. Rejected manuscripts
and their attachments are not returned, unless otherwise specified.
5. Manuscripts should be written in Turkish or English. Each manuscript should accompany two
abstracts in Turkish and English before the Introduction. A simple, understandable and scientific
writing style should be adopted in preparation of manuscripts. Unnecessary repetition should be
avoided and abbreviations defined where the first time it appears.
6. In cover letter, it should be expressed that this manuscript has been read and approved by all
authors, all publication rights of accepted manuscripts have been attributed to Journal of Mustafa
Kemal University Medical Faculty study in the manuscript was an original, the paper, in whole or
in part, has not been published before, is not under consideration by another journal or publication
source, and will not be submitted elsewhere unless and until it is declared unacceptable for
publication by this journal. If accepted, it will not be published elsewhere in the same form, in
either the same or another language, without the consent of the Editors and the Publisher This
letter also should stated that the authors agree to transfer the copyrights of the article to the Journal
of Mustafa Kemal University Medical Faculty. The signature of all the authors should accompany
their names. This letter must contain the name, address, e-mail address, telephone and fax numbers
of the author to whom all correspondence concerning the manuscript should be sent.
7. All authors are responsible for the contents of scientific and ethical points of their papers.
Nevertheless, editor has the right to request ethical board document.
8. The author indicated as address for correspondence is responsible for all correspondence regarding
the manuscript, all revisions (including names and order of authors) and proof reading of the
manuscripts accepted for publication.
9. Manuscripts should be sent to the e-mail address of editors.
10. Manuscripts should be type-written as in A4 paper dimension, double-spacing throughout, 12
punts, at least 2.5 cm wide margins throughout on each of four sides of the paper and should not
be more than 16 pages.
11. Manuscripts should be prepared in the following order: Title page, Abstract, Text, References,
Tables and Figures. Tables and Figures should be printed on separate pages.
Title page: This page should include title of the study (Turkish and English), the authors, full
names, affiliation, the name, address, fax number and e-mail address of the corresponding author. The
title should be succinct, clear and informative. Only the first letters of each word should be in capital
(except conjunctions). A separate page following the title page should be provided. It should include
the title only, but not the authors, names and addresses. This method is intended to help the reviewing
process to be done blindly.
Abstract: Manuscripts in English should accompany an abstract in Turkish or vice versa.
Abstracts should not exceed 250 words and structured as follows: Objective, Materials & Methods,
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014
IV
Results and Conclusion).
Key words: at least 3 and no more than 5 key words corresponding to "Index Medicus: Medical
Subject Headings" standards should be type-written just subsequent to abstracts in English or in
Turkish. You may look for Medical Subject in http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html. address.
Text: Research papers should be prepared in the following format: Introduction, Materials &
Methods, Results and Discussion. Case reports as Introduction, Case Report and Discussion. Section
headings should be typed in capital. Systeme International (SI) guidelines should be followed for units
and prefixes. All financial, technical and intellectual support from institutions and individuals should
be acknowledged. This section should be placed in between Discussion and References.
References: References should be cited in numerical order in the text, and listed in this order at
the end of the paper. They should be shown in parenthesisin the text. All items in the Reference list
should be cited in the text and, conversely, all references cited in the text must be presented in the list.
Personal views and unpublished work cannot be shown as references.
For references published in journals: Kaufman DM, Mann KV, Miujtjens AMM, Van der Vleuten
CPM. A comparison of Standard setting procedures for an OSCE in undergraduate medical
education.Academic Medicine. 2000;75:267-71.
If the reference is a chapter from a book: Emmerson BT. Gout and renal disease. In: Massry SG,
Glassock RJ (Editors). Textbook of Nephrology. 1st Edition, Baltimore: Williams and Wilkins, 1989:
756-760.
If the reference is a book: Ozcan R. Cardiovascular diseases. 1st edition, Istanbul: Sanal
Publishing, 2003: 185-194.
If the reference is a thesis: Zararsiz İ. Investigation of toxic effects of formaldehyde on prefrontal
areas in rat cortex immunohistochemically and the effect of this impact of omega-3 fatty acids. Ph.D.
thesis, Elazig: Firat University, Medical School, Department of Anatomy, 2003.
If the reference is an internet address: Wilson AT. Environmental pollution and breast
cancer..http://www.who.int/en/ 29.05.2002. Internet addresses of non-profit organizations,
governments, national and international scientific boards and associations can be cited as reference.
Date of web access should be indicated.
Tables and Figures: All constructions, graphics, pictures, micrograph and radiograph are
accepted as figures. Each figure requires title and should be numbered in the order of their mention in
the text. Figures (tables, constructions, pictures) should be numbered as in Rome numerals at the end
of the sentences in a parenthesis. Footnotes of the figures should be type-written in separate page.
Pictures should have high resolution and should be sent as JPEG formation.
12. Case Presentations: Case reports should not be more than 3 pages and should have less reference
and figures as possible as. Abstract should not be more than 100 words.
13. Reviews: Reviews should be placed in each volume but in a limited manner. Academic position of
the reviewer and at least two citations to own self articles in the review should be paid attention.
Reviews should include title, title in English, abstract in English, subtitles in the text and
references. Table, graphic, figure or picture should be arranged as abovementioned. Editorial
board has right to consider the manuscript among these principles.
14. Letter to Editor: Opinions, critiques, additional information about previous publications, or
experiences, point of views in other issues should be written to editor. These writings should not
be more than 500 words and should be in ethical frame. Publication year of the journal, volume,
number of the pages, title of the article and names of the authors should be expressed if the letter is
about publicated issues. The references should be expressed in abovementioned rules if the letter
is about own self experience or opinion.
15. Preliminary pressed article will be send to corresponding author and have to be returned in three
days after checking.
Mustafa Kemal Üniv.Tıp Derg, Cilt 5, Sayı 19, Yıl 2014

Sayı 12 - Mustafa Kemal Üniversitesi

İntihar girişimi ile başvuran bireylerde kişilik

TSRM 2014 - 6.ULUSAL ÜREME ENDOKRİNOLOJİSİ ve

Arşiv Kaynak Tarama Dergisi

İki Uçlu Bozukluk İdame Tedavisi

SORU KİTAPÇIĞI

Kapak Dosyası - Dicle Tıp Dergisi

Konjestif Kalp Yetmezli¤i

Harvard business review t rkiye dergi

Üniversiteler Şampiyonası Genel Programı için tıklayınız

Cilt: 15 - Sayı 3 - Eylül 2014 Volume: 15

Tatar Nesrinde Çevre ve Ahlak İlişkisi The Relation

Şule Kurhan Yavuz - romatolojide son 2 yıl

ADRENAL BEZ HASTALIKLARI • Adrenal bezler retroperitoneal

sunumu indirmek için tıklayınız

A case series of prosthetic heart valve thrombosis

A Rare Occurance with Epidermolysis Bullosa Disease: Dilated

2013-2014 akademik yılı erasmus personel eğitim alma asil listesi