close

Enter

Log in using OpenID

aam

embedDownload
Kadýn ve Ýþlevsel Üroloji Bülteni
AŞIRI AKTİF MESANE (AAM): AFFERENT YOLUN DEĞİŞEN YÜZÜ
Tarık Emre Şener, Tufan Tarcan
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı, İstanbul
Aşırı aktif mesane (AAM), görülme sıklığı yüksek, hastaların yaşam kalitesini etkileyen, genellikle sıkışma hissi, sık
idrara çıkma, noktüri ve sıkışma tipi idrar kaçırma ile karakterize bir semptomlar birlikteliğidir. AAM tedavisinde
başarı bu sendromun patofizyolojisinin iyi bilinmesini gerektirir. Tedavi yaklaşımları arasında hedef; ürotelyum,
detrusor, otonomik ve afferent yolaklar, omurilik ve beyin üzerine olup, patofizyolojiye yönelik araştırmalar bu hedefler
üzerinde etkili ilaçların aracılığı ile sürmektedir. Son yıllarda yapılan araştırmalarda adrenerjik, kolinerjik, non-adrenerjik
non-kolinerjik reseptörler ve intersitisyel hücrelerin yanı sıra detrusor kas ve afferent yolaklar üzerinde bulunan ligand
reseptörlerinin ve iyon kanallarının rolleri araştırılmaktadır. Bu derlemede AAM patofizyolojisinde yer aldığı düşünülen
afferent mekanizmalar özetlenmiştir.
Anahtar kelimeler: Aşırı aktif mesane, ürotelyum, detrusor, afferent yolaklar
AAM, lokal bir patoloji, hormonal neden veya
enfeksiyon olmaksızın sıkışma tipi idrar kaçırma veya
sadece ani sıkışma hissi ile seyreden ve genellikle sık
işeme ve noktüri ile karakterize bir semptomlar
birlikteliğidir. AAM’nin en önemli komponenti ani
ortaya çıkarak hastayı aciliyete sevk eden şıkışma
duyumudur.1 Ne yazık ki dilimizde fizyolojik idrara çıkma
hissi de “sıkışma” olarak nitelenmekte ve AAM’deki
patolojik anlamdaki “sıkışma” hissi ile anlam kargaşası
yaratmaktadır. Halbu ki, İngilizce’de “urge” patolojik
olmayan ve “urgency” ise patolojik sıkıma hissi için
kullanılmaktadır. AAM’de sıkışma hissi detrusor aşırı
aktivitesine veya artmış mesane duyusuna bağlıdır.
Ayrıca mesane dolumu esnasında üretral basınç
ölçümleri ile gösterilen çıkım (sfinkter) gevşemesinin
sıkışma duyumuna sebep olması afferent nöronların da
sıkışma duyumuna katkıda bulunduğunu göstermiştir.
AAM’de sıkışma, patolojik bir mesane hissiyatı
olduğundan dolayı araştırmalar işeme refleksinin
afferent yolakları üzerine yoğunlaşmıştır. Uluslararası
Kontinans Birliği Standardizasyon Komitesi, AAM için
“sıkışma-sık idrara çıkma sendromu” ismini alternatif
olarak sunmuştur.2
Mesane dolum fazında santral sinir sistemi (SSS)’nde
orta singulat korteks, insula, sağ prefrontal korteks
alanlarına gönderilen mekanik gerilme uyarıları işeme
refleksinin başlatılmasında önemli bir yere sahiptir. 3 Bu
uyarıların artması AAM’de görüldüğü gibi sıkışma başta
olmak üzere alt üriner sistem semptomlarına sebep olur.
Mesanenin duysal ileti sisteminde rolü gösterilen
degenerin/epithelial Na kanalları ve geçici reseptör
potansiyel kanal ailesi gibi mekanosensitif iyon kanalları
AAM patofizyolojine yeni bir bakış açısı getirmiştir.4
Mesane çıkım tıkanıklığı ile birlikte oluşan yapısal ve
fonksiyonel değişiklikler mesane düz kasında büyüme
faktörleri ve diğer proteinlerin ekspresyonlarını
değiştirir. Bu değişim mesane duyumunda bozulmalara
ve mesane düz kasının kasılmasında düzensizliklere
neden olur. Nitekim kısmi mesane çıkış tıkanıklığı
sekonder detrusor aşırı aktivitesini oluşturmak için
kullanılan bir deneysel model olarak kabul görmüştür.5, 6
Bir ürodinamik tanım olan detrusor aşırı aktivitesi (DAA),
mesane dolum fazında kendiliğinden oluşan detrusor
kasılmalarını ifade eder. AAM, DAA ile eş anlamlı olarak
kullanılamaz. AAM’si olan hastaların yaklaşık yarısında
DAA saptanırken, DAA olan her hasta AAM
semptomlarından yakınmaz. Bu iki kavramın
tedavisinde ortak yaklaşımlar kullanılsa da ürodinamik
tetkikler ile ayırımının yapılması gerekmektedir.7
Günümüzde AAM tedavisinde antimuskarinikler halen
ilk basamak tedavide yerlerini korumaktadırlar.
Antimuskarinik ajanların afferent mekanizmalar ve
ürotelyum üzerine de etkisi olmasına rağmen bu
tedavinin başarısızlığı durumunda ürotelyum, detrusor
kası, otonomik ve afferent duysal yolaklar ve santral sinir
sistemini etkileyen farklı ilaçlar da tercih edilmektedirler.
Bu derlemede AAM’nin tedavisinde hedeflenen yeni
yaklaşımları anlayabilmek için AAM patofizyolojisinde
yer alan yeni görüşler ve gelişmeler tedavi seçenekleri
de dikkate alınarak mesane kontraktil fonksiyonlara
aracılık eden yolaklar ve reseptörler üzerinden
özetlenmiştir.
Muskarinik reseptörler (MR):
Antimuskarinik ilaçların AAM semptomlarını düzeltici
mekanizmaları
tam
açıklık
kazanmamıştır.
Antimuskarinik ilaçlar detrusor kas efferent sinir
uçlarında bulunan MR’leri bloke ederek kolinerjik
stimulasyona bağlı olarak salınan asetilkolin (Ak) ile
yarışarak etkilerini bloke ederler ve detrusor
kasılmalarını azaltırlar.8 Normal şartlarda mesanenin
dolum fazında parasempatik aktivite çok az olmasına
rağmen, antimuskarinik ilaçlar temel olarak mesanenin
dolum fazında etkilidirler, mesane kapasitesini artırır ve
acil sıkışma hissini azaltırlar. Yarışmacı antagonist
oldukları için işeme anında meydana gelen yoğun Ak
salınımı nedeniyle bu faza etki zayıftır ve işemeyi
etkilemezler; yüksek dozlarda ise yine yarışmacı
antagonizma nedeniyle idrar retansiyonuna neden
olabilirler.9
AAM’de
tedavi
dozunda
verilen
antimuskarinikler işeme için gerekli detrusor kasılmasını
azaltmamıştır. Bu durum antimuskarinik ilaçların
detrusor efferent sinir blokajı dışında ekilerinin
olduğunu düşündürmüş ve Ak’in özellikle ürotelyum
düzeyindeki etkileri araştırılmıştır.
Ürotelyumun duyusal fonksiyonlarında ve mesane
duvarındaki lokal kontraksiyonlarda MR aracılığı ile
afferent sinyaller üretilir. Muskarinik reseptörlerin 5 tipi
∼5∼
Kadýn ve Ýþlevsel Üroloji Bülteni
gösterilmiştir. Bunlardan mesanede, M1, M2 (%80) ve M3
(%20) reseptörler vardır; ancak parasempatik detrusor
kontraksiyonundan esas olarak M3 reseptörler
sorumludur. Bu reseptörler Ak’in metabotropik etkilerine
ve otokrin fonksiyonlarına aracılık etmektedir.
Muskarinik reseptörlerin otokrin fonksiyonları hücre
proliferasyonu ve hücre büyümesinin kontrolü ile epitel
hücrelerden kimyasal mediyatörlerin salınımı ile
gerçekleşen kas gevşemesi olmak üzere 2 alanda
incelenir.10 Ak’in otokrin işlevleri, Ak’in işeme refleksi
üzerinde olan etkileri gibi engeleyici ve uyarıcı etkilerdir
ve farklı MR alt tipleri ile ilişkilidir. Bu alt tiplerin otokrin
ve nöronal kolinerjik sistemdeki rolleri bu reseptörlerin
gerek fizyolojik gerekse patofizyolojik öneminin
olduğunu göstermektedir.6,11
Yoshida ve arkadaşları intakt ürotelyumun gerilme
stresine yanıt olarak Ak salınımını artırdığını göstererek
mesanede Ak’in nöron dışı /ürotelyumdan bazal
salınımında gerilmenin önemli bir mekanizma olduğunu
ileri sürmüşlerdir.12 Depolama (dolum) fazında oluşan
gerilme stresi ile salınan Ak otokrin etkisi ile muskarinik
reseptör aktivitesini arttırarak afferent sinyaller üretir ve
detrusor myojenik kontraktil aktivitesini arttırır. Bu
nedenle antimuskarinik ilaçların, bu yapıdaki MR
blokajıyla mesanenin afferent aktivitesi baskılamak
suretiyle AAM semptomlarını düzeltebileceği ileri
sürülmüştür.13
Afferent sinirler ürotelyuma bitişiktir ve ürotelyumda
bulunan MR’lerin stimulasyonu non-nöronal ATP
salınımı ile bu afferentlerin aktivasyonuna yol açmak
suretiyle işemeyi azaltır.14 Ürotelyum ve subürotelyumda
bulunan afferent sinirler arasındaki bilginin aktarımını
sağlayan miyofibroblastlar üzerindeki muskarinik
reseptörler ürotelyumdan salınan Ak ile, P2Y reseptörleri
ise ürotelyumdan salınan ATP ile aktive edilir. Ayrıca Ak,
lokalize myojenik aktiviteyi güçlendirir ve afferent
sinirlerde ateşlemeyi artırabilir. Bu bulgulara göre
ürotelyumdan Ak salımında artış ve/veya ürotelyumda
ve subürotelyumda bulunan myofibroblastlarda MR
sayısı artışı afferent sinir aktivitesini artırarak DAA
gelişmesine yol açabilir.
Beta adrenerjik reseptörler
Mesane hem sempatik hem de parasempatik sinir
sistemi ile inerve edilir. Sempatik sinirlerin aktivasyonu
beta adrenerjik reseptör (b-AR) aracılığı ile detrusor kasın
gevşemesini ve idrarın depolanmasını sağlar. İnsanda
mesanede b-AR’nin 3 alt tipinin; b1-, b2-, b3-AR mRNA’sı
gösterilmiştir.15 Bu reseptörlerin mesane gevşemesi
üzerine fonksiyonel etkileri incelendiğinde değişik
türlerde farklı alt tiplerin varlığı görülmüştür; tavşanda
b2-AR, sıçanda ve domuzda b2-AR ve b3-AR, köpekde
b3-AR. İnsan detrusor kasında b1 agonisti dobutamin ve
b2 agonisti prokaterol ile gevşeme olmamış, ancak
selektif b3 agonistleri ile konsantrasyona bağımlı
gevşeme cevapları alınmıştır. Ayrıca isoproterenolün
oluşturduğu gevşeme b3 antagonistleri ile inhibe
edilirken b1 antagonisti atenolol ve b2 antagonisti
botoksamin etkisiz bulunmuştur. Dolayısıyla mesane
gevşemesinden sorumlu adrenerjik reseptör tipi b3
olarak belirtilmiştir.16 Antimuskariniklerin AAM’de yaygın
olarak kullanılmasına rağmen yukarıda da açıklandığı
üzere ağız kuruluğu, kabızlık, işeme güçlüğü ve artmış
rezidü idrar gibi yan etkileri nedeniyle bu ilaçlar dışında
b3 agonistleri de AAM tedavisi için düşünülmektedir.
Michel ve Sand izole mesane striplerinde beta agonisti
isoprenalin’in
gevşetici
etkisini
karbakol
ve
non-kolinerjik stimuluslarla oluşturulan kasılmalarda
karşılaştırmalı olarak incelemişler ve non-kolinerjik
stimuluslara karşı daha güçlü gevşeme yanıtı almışlardır.
Bu profil AAM tedavisinde kullanılacak ajanlar için umut
vaad etmektedir.17,18.
Detrusorda olduğu gibi ürotelyumda da b1-, b2-, b3-AR
mRNA varlığı tespit edilmiştir.19, 20 İsoproterenol ile
yapılan
çalışmalarda
ürotelyumdaki
b-AR
aktivasyonunun ürotelyumda adenilat siklaz aktivasyonu
ile hücre içi Ca artışına ve böylece NO sentez ve
salınımına neden olduğu gözlenmiştir. Ancak mesane
düz kasında NO’in gevşetici etkisi minimal düzeyde
olduğundan b3-AR stimulasyonu ile artan NO’nun
afferent sinirler üzerinde inhibitor davrandığı ifade
edilmiştir. Sonuç olarak b3-AR agonistleri AAM
tedavisine yeni bir seçenek sağlamaktadır.21
İyon kanalları ve reseptörlerlere ait mekanizmalar
Mesane afferent terminallerde mekano-sensitif iletinin
mekanizması tam açıklık kazanmamış olmasına rağmen,
çeşitli iyon kanallarının [e.g. TTX’ e rezistan Na + kanalları,
K + kanalları ve hiperpolarizasyon ile aktive olan siklik
nükleotid katyon kanalları] ve reseptörlerin [örn.geçici
reseptör potansiyel kanalları (transient receptor
potential (TRP) channel) TRPV1 (vaniloid), TRPM8
(mukolipin), TRPA1 (ankyrin), P2X(2/3) (purinerjik), etc.]
varlığı gösterilerek bu kanalların afferent sinyallerin
oluşumunda ve modülasyonunda rolü olduğu
bildirilmiştir. 6,22 Bu iyon kanallarının ve reseptörlerin
ekspresyonunun ve fonksiyonlarının AAM’li hastalarda
ve deneysel hayvan modellerinde değiştiği belirtilerek
çeşitli mesane hastalıklarında terapötik hedef
olabilecekleri ileri sürülmüştür. 23 (Şekil 1)
Detrusor kas hücre membranında K+kanallarının açılması
hücre içi K+akımını artırarak hiperpolarizasyona ve
eksitabilite azalmasına neden olur. Bu kanalların
miyojenik ve nörojenik işemedeki rolleri tam açıklık
kazanmamıştır. Mesanede K+ kanallarının aktivasyonu
(özellikle yüksek iletken Ca+2 ile aktive edilen büyük K+
(BK) kanalları) mesane düz kasının kasılım ve
uyarılabilmesindeki artışı baskılamıştır. Dolayısıyla BK
kanallarının purinerjik-, ve kolinerjik- uyarıların neden
olduğu eksitabilite ve kontraktilitenin azaltılmasında
önemli rolü olduğu ve BK kanal ekspresyonundaki
değişikliklerin AAM oluşumuna katkıda bulunduğu
belirtilmiştir. K+ kanal açıcıları mesanenin dolum fazında
etkilidir, spontan detrusor kontraksiyonlarını ortadan
kaldırır ancak normal mesane fonksiyonlarını etkilemez.
24
Bu nedenle K (ATP), BK (Ca+2) ve KK (Ca+2) kanalları
AAM’de detrusor kasın fazik kontraksiyonlarının
azaltılmasına yönelik tedavi için hedef alınabilir.
Güçlü bir K(ATP) kanal açıcı olan A-251179 un sıçan
modellerinde mesane kapasitesini artırdığı ve işeme
∼6∼
Kadýn ve Ýþlevsel Üroloji Bülteni
fonksiyonunu etkilemeksizin işemeler arası süreyi
uzattığı gösterilmiştir. Bu gözlem K(ATP) kanallarının
AAM
tedavisi
için
gelecek
vaad
ettiğini
düşündürmektedir. K(ATP) kanal açıcı ve nitrik oksid
aracılı dilatör etkiye sahip nikorandil hayvan
modellerinde hem nörojenik hem de miyojenik nedenli
AAM’yi baskılayabilmiştir.25 Dolayısıyla halen iskemik
kalp hastalıklarında kullanılan nikorandilin AAM’de de
klinik yararının olabileceği ileri sürülmüştür.
Mesaneye selektif K(ATP) kanal açıcısı ZD0947 domuz
mesane
striplerinde
karbakolün
oluşturduğu
kontraksiyonları anlamlı olarak baskılamış ancak bu ajan
ile AAM’li hastalarda sonuç alınamamıştır.26 Dolum
fazında mekanik gerilme mesane afferentlerini stimüle
eder. Bu mekanik duyumsamanın iletilmesi için
mekanosensörlere gerek vardır. Periferik duyusal
sistemler için esas olan mekanosensörler duyusal sinir
uçlarında ve ürotelyumda da bulunmaktadır.
Degenerin/epitelyal Na+ kanalları ve geçici reseptör
potansiyel kanalları gibi mekanosensitif iyon kanalları
mesanede mekanik gerilmenin yarattığı duyusal iletinin
aktarımında önemli rol oynarlar.4 Bu nedenle de
mekanosensitif iyon kanalları işlevsel mesane
bozukluklarının tedavisi için yeni bir farmakolojik
yaklaşım olacaktır.
Söz konusu “transient receptor potential – geçici
reseptör potansiyel (TRP) ” kanallarının 6 alttipi vardır;
TRPV (vaniloid), TRPC (canonical), TRPM (melastatin),
TRPP (polycystin), TRPML (mucolipin) and TRPA
(ankyrin). Ürotelyum hücre membranında bulunan bu
kanallar fiziksel (voltaj, ısı, soğuk, mekanik stres) yada
kimyasal (pH, osmolalite) çeşitli stimuluslarla veya
spesifik ligandlar ile aktive edilirler. Dolayısıyla hücresel
düzeyde multifonksiyonel sensörler gibi davranırlar.
Ürolojide afferent mekanizmalardaki bozukluklar
fonksiyonel problemlerin patogenezinde önemli rol
oynadığı için TRP ailesi dikkat çekmektedir. Bu
kanallardan TRP iyon kanallarının en geniş üyesi olan
TRPM8
kanalının
endojen
aktivatörü
henüz
gösterilememiş olmasına rağmen AAM ile ilişkisi
gösterilmiştir. 4 Sıçan modelinde, TRPM8 kanal blokörü
(AMTB
maddesi)
kontraksiyon
amplütüdünü
azaltmaksızın “mesanenin hacim ile uyarılan”
kontraksiyon frekansını azaltmıştır. 27 Bu çalışma ile
TRPM8 kanal blokörünün mesane afferent yolaklar
üzerinde etki ile işeme refleksini hafiflettiği bildirilmiştir.
AAM semptomları üzerindeki faydalı etkileri için
kullanılan Çin bitki karışımlarının mesanede gerek
taşikinin ekspresyonunda ve gerekse TRPV1 ve P2X3
purin reseptörlerinde azalma yaptıkları belirlenmiştir. 28
Omurilik kesisi yapılan hayvan modellerinde de vaniloid
reseptör aktivatörü kapsaisin analoğu resiniferatoxin’in
intratekal uygulamasının afferent liflerde TRPV1
aktivitesini baskılayarak DAA’ni etkin olarak azalttığı
gösterilmiştir. 29
Miyofibroblastların
(interstisyel
hücrelerin)
subürotelyum tabakası C-43 gap junction aracılığı ile
mesane duvarında bir sinsityum oluşturur. Bu
myofibroblastlar myelinsiz C-lifleri ile yakındır. İnsan
myofibroblastlarında
yapılan
çalışmalarda
P2Y
reseptörlerinin (özellikle P2Y6) hücre içi kalsiyum
düzeylerini ve ATP’ye duyarlılığı arttırdığı belirtilmiştir.
Myofibroblastlar sinir hücreleri ile yakın ilişkili
olduğundan P2Y aracılı bu etki, afferent sinirlerde ATP
gibi stimülator mediatörlere yanıtı artırmakta ve uyarıları
güçlenmektedir. Nitekim AAM’li hastalarda P2X2
reseptörlerinin aşırı ekspresyonu gösterilerek idiyopatik
DAA patofizyolojisinde purinerjik innervasyonun önemli
rol oynadığı belirtilmiştir. 30
19. yüzyılın sonlarında parasempatik stimulasyona
mesanenin atropine dirençli bir biçimde kontraktil yanıt
vermesi mesanede non-kolinerjik uyarıcı transmitterlerin
rolünü gündeme getirmiş ve araştırmalar ATP’ nin
transmitter olarak ilişkisini desteklemiştir. ATP ve Ak
parasempatik sinirlerde ko-transmitterdir, düşük
frekanslı stimulasyon purinerjik transmisyonu uyarırken
yüksek frekanslı sinirsel uyarı kolinerjik stimulasyona yol
açar. P2 reseptörlerinin beyinde (hem periaquaduktal gri
madde hem de Barrington çekirdeği / lokus sereleus’ta)
aktivasyonu mesanenin parasempatik uyarımını aktive
etmektedir. P2X1 purin reseptörleri düz kaslarda
bulunmasına rağmen insanda sağlıklı mesanede sadece
%3 purinerjik aktivite vardır, ancak mesane ile ilgili
herhangi patoloji varlığında (interstisyel sistit, mesane
çıkım tıkanıklığı, idiopatik detrusor aşırı aktivitesi,
nörojenik mesane vb.) nöral yanıtların %40’ı purinerjiktir.
31
Mesanede kontraktil aktivitenin yanı sıra işeme
refleksinde de purinerjik kontrol vardır. Mesane gerilmesi
ile subepitel tabakanın duyusal lifleri ürotelyumdan ATP
salınımını uyarır. 32 İnterstisiyel sistitte ürotelyum
hücrelerinde ve afferent sinir uçlarında P2X2 ve P2X3
reseptör sıklığı artmıştır. 31 AAM olgularında P2X1
reseptör ekspresyonu yüksektir. Diğer bir deyişle
patolojik şartlarda purinerjik aktivitede olduğu gibi purin
reseptörlerinde de artış vardır. Bu bulguları destekleyen
diğer bir açıklama, AAM’de ekstrasellüler ATP hidrolizi
azaltıldığında biriken ATP aracılığı ile kontraktil güçte ve
spontan aktivitedeki artışlardır. 33
Sıkışma tip idrar kaçırması olan erişkin hastalarda
detrusor kasında P2X3 ve P2X5 reseptörlerinin azaldığı
düşünülmektedir. 34 Ancak, detrusor aşırı aktivitesi olan
kadınlarda dolum esnasında artan ATP salınımının
afferent sinirler aracılığı ile aciliyete neden olduğu da
gösterilen bir bulgudur. 35 ATP’nin parasempatik sinir
uçlarından spontan salınımı spontan uyarıcı potansiyele
neden olduğundan, oluşan spontan kontraksiyonlar
duysal afferent aktiviteyi artırarak mesanede aşırı
aktiviteye neden olur.
Serotonin ve NA
Serotonin; 5-hidroksi triptamin (5-HT), reseptör
lokalizasyonuna ve alt tipine göre işemeyi inhibe edebilir
veya artırabilir. İnici yolak esas olarak serotonin ile
engelleyici işleve sahiptir, nitekim kaudal raphe çekirdekte
serotonin içeren nöronların elektriksel stimulasyonu
mesane kontraksiyonlarını inhibe etmiştir. 36
Deneysel çalışmalar spinal refleks yolunun işemede
∼7∼
Kadýn ve Ýþlevsel Üroloji Bülteni
önemli olduğunu ve bu yol üzerinde yoğun olarak
serotonerjik
innervasyon
varlığını
göstermiştir.
Serotonerjik aktivasyon sempatik yolağı aktive edip,
parasempatik işeme yolağını ise inhibe ederek genelde
idrar depolanmasını artırır. Bu nedenle 5-HT reseptör
antagonistleri ve geri alım engelleyicileri AAM ve DAA
için yeni bir tedavi seçeneği olabilirler. 37
İşeme kontrolü üzerinde α1- ve α2- reseptörleri de rol
oynarlar. Spinal α1- reseptörlerin işemedeki rolü spontan
hipertansif sıçanlarda incelendiğinde mesanenin
noradrenerjik inervasyonunun ve işeme sıklığının arttığı
ve bu hayvanlarda DAA geliştiği gösterilmiştir. α1
-adrenerjik antagonistlerin intratekal uygulaması ile bu
etkiler geri dönmüştür. α2-adrenerjik stimulasyonun da
spinal ve supraspinal etkileri ile DAA oluşturduğu
bilinmektedir; α2 agonistleri klonidin ve oksametazolin
intratekal ve intraserebroventriküler uygulamaları
DAA’ne neden olurken, selektif α-2 antagonisti
idazoksan DAA gelişimini engellenmiştir. 38 Bir başka
çalışmada sıçanlarda kısmi tıkanıklık ile mesane
disfonksiyonu modelinde bu yolak üzerinden kortikal
aktivitede kalıcı bir hasar oluşmuştur. Kısmi tıkanıklıkdan
sonra 2 hafta içinde lokus sereleus aktivitesi tonik olarak
artmıştır. Lokus sereleus-norepinephrine sisteminin
selektif olarak hasarlanması bu kortikal etkileri
azaltmıştır. Tüm bu bulgular santral noradrenalin
fonksiyonlarının
farmakolojik
manipülasyonunun
mesane
bozukluklarının
santral
sekelini
hafifletebileceğini düşündürmektedir.39
Glutamat
Glutamat, pontin işeme merkezi ve pregangliyonik
nöronlar arasındaki işeme refleks yolağının inen ve çıkan
dallarında, supraspinal kontrol devresinde sfinkter
fonksiyonun kontrol yolağında olduğu gibi esas uyarıcı
nörotransmiterdir.1
Deneysel
serebral
infarkt
modellerinde glutamerjik reseptör antagonistleri
serebrovasküler olaya bağlı DAA’nde etkili bulunmuştur.
Mesane çıkım tıkanıklığının periferik nörojenik
komponentlerin glutamerjik reseptörlerle ilişkisini
gösteren
bir
çalışmada
glutamat
reseptör
antagonistlerinin mesane çıkım tıkanıklığı modellerinde,
dolum fazında işeme öncesi kontraksiyonların
amplitüdünü ve sayısını doza bağlı olarak azalttığı da
bildirilmiştir. 40
Nörokinin Antagonistleri
Taşikinin ailesi; P maddesi, nörokinin A ve nörokinin B
den oluşan santral ve periferik sistemde yaygın olarak
bulunan peptidlerdir. Mesanede kapsaisine duyarlı
afferent sinirlerden salınırlar ve dolayısıyla işemenin
duyusal bölümü ile ilişkilidir. Ayrıca mesane duvarında
lokal etkisi ile nörotransmiter salınımı, nörojenik
inflamasyon ve kontraksiyon üzerinde artırıcı etkilere de
sahiptir. İnsanda nörokinin-1 (NK-1) reseptörleri detrusor
ve subürotelyumun vasküler endotelinde, NK-2
reseptörleri ise detrusor düz kasta bulunur. AAM
patogenezinde bu reseptörlerin aktivitesinde artış
olduğu gösterilerek NK-2 reseptör antagonistlerin
detrusor aşırı aktivitesinde faydalı olabileceği
düşünülmüştür.41 Son verilerde ise NK-3 reseptörlerinin
de mesanede varlığı gösterilmiş ve sıçanda bu
reseptörlerin C-fiber afferent aktivitesini artırarak
detrusor aşırı aktivitesine neden olduğu belirtilmiştir.
Ancak preklinik çalışmalar çelişkilidir. Nörojenik
mesanede taşikinin süpersensitivitesi bilinmesine
rağmen normal ve nörojenik detrusor aşırı aktivitesi olan
hastalarda
nörokinine
verilen
yanıtlar
fark
göstermemiştir.
Bu nedenle taşikinin reseptör
antagonistlerinin AAM tedavisindeki etkinliği açıklık
kazanmamıştır. 42
Botulinum Toksini
Botilinum nörotoksinleri (BoNT) alt üriner sistem
bozukluklarının tedavisinde yararlı ajanlardır. BoNT’nin
etki mekanizmaları tartışmalıdır. Bulgular mesaneyi
inerve eden parasempatik sinir uçlarından Ak’in
presinaptik salınımını önlediğini göstermesine rağmen
BoNT’nin duyusal mekanizmalara da etkisi olabilir.
Nitekim bu hipotez BoNT’nin acil sıkışma semptomu
üzerine olan etkisi ile kısmen açıklanmaktadır. 43 BoNT tip
A “Clostridium Botulinum” tarafından oluşturulur;
150-kDA olan bir nörotoksik proteindir ve sinir uçlarında
protein parçalanmalarına neden olur. BoNT-A
ekstraselüler reseptör proteinlere bağlanarak hücreye
alınır. Nöronal sitosolde BoNT-A sinaptik füzyon
kompleksinde SNAP-25 protein yapısını bozarak nöron
duvarında Ak içeren veziküllerin füzyonunu bozar.
Sonuçta net etki aşırı aktif detrusorun düşük dereceli
kasılmalarının selektif paralizisidir, ancak bu esnada
işemeye neden olan yüksek dereceli kasılmalar devam
eder. 44 BoNT-A ayrıca afferent sinir aktivitesini de etkiler;
bu etkiyi ürotelyumda ATP salınımını düzenleyerek,
afferent sinir uçlarından P maddesi, glutamat ve CGRP
salınımını bloke ederek, sinir büyüme faktörü (NGF)
düzeylerini azaltarak gerçekleştirir. Duysal feedback
döngü üzerindeki bu etkiler AAM’de BoNT-A’nın
semptomlar üzerindeki faydalı etkilerini açıklamaktadır.
Bu nedenle BoNT-A’nın intradetrusor injeksiyonu
antikolinerjik ve konzervatif tedavilerin başarısız
bulunduğu hastalarda invaziv cerrahi yerine bir
alternatiftir. 45
AAM ve DAA’da diğer yolaklar
İnsanda üriner sistemin kontrolünde NO’nun önemli bir
nörotransmiter olduğu bilinmektedir.
Dolum fazında mesanenin gevşek konumu için NO
gereklidir. Bu etkide NO aracılı cGMP artışı rol oynar.
NO/cGMP yolağını aktive eden bileşikler DAA’ni ortadan
kaldırır, buna karşılık No/cGMP yolağının inhibisyonu ise
DAA’ni artırır. Fosfodiesteraz-5 inhibitorleri ile insanda
detrusor kasın gevşemesinde cGMP, cAMP, ve K-kanal
aracılı sinyal yolaklarının aracılığı vardır; bu olayda
NO’nun daha az katılımı vardır. Bu mekanizma daha ileri
çalışmalar gerektirir.46
Üriner protein NGF ve PGE2 düzeyleri AAM’li hastalarda
artmıştır. Üriner NGF düzeyleri normal kişilerde sıkışma
durumunda fizyolojik olarak artar, ancak küçük mesane
hacimli ve aciliyet hissi olan AAM’li hastalarda artışı
patolojik düzeydedir. 47 AAM’li hastalar, kontrol grupla ve
∼8∼
Kadýn ve Ýþlevsel Üroloji Bülteni
mesane
hissiyatı
yüksek
olan
hastalarla
karşılaştırıldığında üriner NGF yüksek düzeylerdedir.
Nitekim antimuskarinik tedaviden sonra üriner NGF
düzeyleri azalmıştır, BoNT injeksiyonundan sonra ise
daha da azalmıştır. Üriner NGF düzeyleri AAM tanısında
ve antimuskarinik tedavinin değerlendirilmesinde
biomarker olarak kullanılabilir. 48
SONUÇ
Günümüzde yaşam tarzı değişiklikleri, pelvik taban kas
çalışmaları, diyet modifikasyonu DAA/AAM tedavisinde
ilk basamak tedaviyi oluşturmaktadır. Antimuskarinik
ilaçlar AAM/DAA tedavisinde konservatif tedavilerin
etkisiz kaldığı durumlarda ikinci basamak tedavi
seçeneği olarak yer alırlar. İlk iki basamak tedavinin
başarısız olduğu durumlarda ise seçenekler tekrarlama
ihtiyacı gösteren ve TAK gereksinimi yaratabilen BoNT
enjeksiyonu veya başarısı ve devamlılığı tartışmalı olan
elektriksel uyarı yöntemleridir. Bu nedenle, DAA/AAM
tedavisinde kolinerjik sistem dışında mekanizmaların
araştırılması gerekliliği doğmuş ve ürotelyum, detrusor,
otonomik ve afferent yolaklar, omurilik ve beyin
düzeyinde etkili terapötik ajanın bulunmasına yönelik,
klinik ve preklinik çalışmalar devam etmektdir.
KAYNAKLAR
1- Cerruto MA, Asimakopoulos AD, Artibani W, Del
Popolo G, La Martina M, Carone R, Finazzi-Agrò E; Insight
into new potential targets for the treatment of
overactive bladder and detrusor overactivity. Urol Int 89
(1): 1-8, 2012.
2- Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P,
Ulmsten U, Van Kerrebroeck P, Victor A, Wein A;
Standardisation Sub-Committee of the International
Continence Society. The standardisation of terminology
in lower urinary tract function: report from the
standardisation sub-committee of the International
Continence Society. Urology 61(1):37-49, 2003.
3-Kuhtz-Buschbeck JP, Gilster R, van der Horst C,
Hamann M, Wolff S, Jansen O; Control of bladder
sensations: an fMRI study of brain activity and effective
connectivity. Neuroimage 47(1):18-27, 2009.
4- Araki I, Du S, Kobayashi H, Sawada N, Mochizuki T,
Zakoji H, Takeda M; Roles of mechanosensitive ion
channels in bladder sensory transduction and overactive
bladder. Int J Urol 15: 681–7, 2008.
5- Yamaguchi O; Response of bladder smooth muscle
cells to obstruction: Signal transduction and the role of
mechanosensors. Urology 63 (3 Suppl 1): 11–6, 2004.
6- Tinay I, Tanidir Y, Cikler E, Cetinel S, Tarcan T.
Intradetrusor botulinum neurotoxin A (BoNT-A)
injections decrease bladder fibrosis secondary to partial
urethral obstruction in the male rat model. Neurourol
Urodyn 31: 564-70, 2012.
7- Abrams P. Describing bladder storage function:
overactive bladder syndrome and detrusor overactivity.
Urology 62(5 Suppl 2):28-37, 2003.
8- Yoshimura N, Kaiho Y, Miyazato M, Yunoki T, Tai C,
Chancellor MB, Tyagi P; Therapeutic receptor targets for
lower urinary tract dysfunction. Naunyn Schmiedebergs
Arch Pharmacol 377(4-6):437-48, 2008.
9- Andersson KE; Pharmacotherapy of the overactive
bladder. Discov Med 8(42):118-24, 2009.
10- Eglen RM; Muscarinic receptor subtypes in neuronal
and non-neuronal cholinergic function. Auton Autacoid
Pharmacol 26: 219–33: 2006.
11- Sellers DJ, Chess-Williams R; Muscarinic agonists and
antagonists: effects on the urinary bladder. Handb Exp
Pharmacol 208:375-400, 2012.
12- Yoshida M, Inadome A, Maeda Y, Satoji Y, Masunaga
K, Sugiyama Y, Murakami S; Nonneuronal cholinergic
system in human bladder urothelium. Urology 67:
425–30, 2006.
13- Yamaguchi O; Antimuscarinics and overactive
bladder: other mechanism of action. Neurourol Urodyn
29: 112–15, 2010.
14- Ohtake A, Sato S, Sasamata M, Miyata K; The forefront
for novel therapeutic agents based on the
pathophysiology of lower urinary tract dysfunction:
ameliorative effect of solifenacin succinate (Vesicare), a
bladder-selective antimuscarinic agent, on overactive
bladder symptoms, especially urgency episodes.
Pharmacol Sci 112: 135–41, 2010.
15- Andersson KE, Wein AJ; Pharmacology of the lower
urinary tract: basis for current and future treatments of
urinary incontinence. Pharmacol Rev 56(4):581-631,
2004.
16- Matsubara S, Okada H, Shirakawa T, Gotoh A, Kuno T,
Kamidono
S;
Estrogen
levels
influence
beta-3-adrenoceptor-mediated relaxation of the female
rat detrusor muscle. Urology 59: 621–5, 2002.
17- Michel MC, Sand C; Effect of pre-contraction on
beta-adrenoceptor-mediated relaxation of rat urinary
bladder. World J Urol 27: 711–5, 2009.
18- Tarcan T, Özdemir İ, Önol FF; The role of α-1
adreneceptor and arachidonic acid pathways in
increased tone of demucosalized bladder tissue. J Urol
181:2780-9, 2009.
19- Hegde SS, Choppin A, Bonhaus D Briaud S, Loeb M,
Moy TM, Loury D, Eglen RM; Functional role of M2 and
M3 muscarinic receptors in the urinary bladder of rats in
vitro and in vivo. Br J Pharmacol 120: 1409–18, 1997.
20- Ochodnicky P, Uvelius B, Andersson KE, Michel MC;
Autonomic nervous control of the urinary bladder. Acta
Physiol (Oxf) 207(1):16-33, 2013.
21- Birder LA, Nealen ML, Kiss S de Groat WC, Caterina MJ,
Wang E, Apodaca G, Kanai AJ; Beta-adrenoceptor
agonists stimulate endothelial nitric oxide synthase in
rat urinary bladder urothelial cells. J Neurosci 22:
8063–70, 2002.
22- Sun B, Li Q, Dong L, Rong W; Ion channel and
receptor mechanisms of bladder afferent nerve
sensitivity. Auton Neurosci 153: 26–32, 2010.
23- Yamaguchi O; Latest treatment for lower urinary tract
dysfunction: therapeutic agents and mechanism of
action. Int J Urol 20(1):28-39, 2013.
24- Darblade B, Behr-Roussel D, Oger S, Hieble JP, Lebret
T, Gorny D, Benoit G, Alexandre L, Giuliano F; Effects of
potassium channel modulators on human detrusor
smooth muscle myogenic phasic contractile activity:
∼9∼
Kadýn ve Ýþlevsel Üroloji Bülteni
potential therapeutic targets for overactive bladder.
Urology 68: 442–8, 2006.
25- Kamiyama Y, Muto S, Masuda H, Ide H, Ishizuka N,
Saito K, Horie S; Inhibitory effects of nicorandil, a K ATP
channel opener and a nitric oxide donor, on overactive
bladder in animal models. BJU Int; 101: 360–5, 2008.
26- Chapple CR, Patroneva A, Raines SR; Effect of an
ATP-sensitive potassium channel opener in subjects with
overactive bladder: a randomized, double-blind,
placebo-controlled study (ZD0947IL/0004). Eur Urol 49:
879–6, 2006.
27- Lashinger ES, Steiginga MS, Hieble JP, Leon LA,
Gardner SD, Nagilla R, Davenport EA, Hoffman BE, Laping
NJ, Su X; AMTB, a TRPM8 channel blocker: evidence in
rats for activity in overactive bladder and painful bladder
syndrome. Am J Physiol Renal Physiol 295:F803–10,
2008.
28- Imamura T, Ishizuka O, Zhong C, Ogawa T, Nakayama
T, Kurizaki Y, Tanabe T, Nishizawa O, Andersson KE; An
extract (THC-002) of Ba-Wei-Die-Huang- Wan inhibits
expression of tachykinins, and P2X3 and TRPV1
receptors, and inhibits ATP-induced detrusor
overactivity in spontaneously hypertensive rats.
Neurourol Urodyn 28: 529–34, 2009.
29- Cruz CD, Charrua A, Vieira E, Valente J, Avelino A, Cruz
F; Intrathecal delivery of resiniferatoxin (RTX) reduces
detrusor overactivity and spinal expression of TRPV1 in
spinal cord injured animals. Exp Neurol 214: 301–8, 2008.
30- Sui GP, Wu C, Fry CH; Characterization of the
purinergic receptor subtype on guinea pig suburothelial
myofibroblasts. BJU Int 97: 327–31, 2006
31- Burnstock G; Purinergic signalling in the lower
urinary tract. Acta Physiol (Oxf); 207 (1):40-52, 2013.
32- Sun Y, Chai TC; Up-regulation of P2X3 receptor
during stretch of bladder urothelial cells from patients
with interstitial cystitis. J Urol 171: 448–52, 2004.
33- McCarthy CJ, Zabbarova IV, Brumovsky PR, Roppolo
JR, Gebhart GF, Kanai AJ; Spontaneous contractions
evoke afferent nerve firing in mouse bladders with
detrusor overactivity. J Urol 181: 1459–66, 2009.
34- Moore KH, Ray FR, Barden JA; Loss of purinergic P2X3
and P2X5 receptor innervation in human detrusor from
adults with urge incontinence. J Neurosci 21(18):
RC166:1–6, 2001.
35- Cheng Y, Mansfield KJ, Allen W, Walsh CA, Burcher E,
Moore KH; Does adenosine triphosphate released into
voided urodynamic fluid contribute to urgency signaling
in women with bladder dysfunction? J Urol 183: 1082–6,
2010.
36- Drake MJ, Fowler CJ, Griffiths D, Mayer E, Paton JF,
Birder L; Neural control of the lower urinary and
gastrointestinal tracts: supraspinal CNS mechanisms.
Neurourol Urodyn 29(1):119-27, 2010.
37- Khaled SM, Elhilali M; Role of 5-HT receptors in
treatment of overactive bladder. Drugs Today (Barc) 39:
599–607, 2003.
38- Kontani H, Tsuji T, Kimura S: Effects of adrenergic
alpha2 receptor agonists on urinary bladder contraction
in conscious rats. Jpn J Pharmacol 84: 381–90, 2000.
39- Rickenbacher E, Baez MA, Hale L, Leiser SC, Zderic SA,
Valentino RJ; Impact of overactive bladder on the brain:
central sequelae of a visceral pathology. Proc Natl Acad
Sci USA 105: 10589–94, 2008.
40- Kitta T, Kakizaki H, Tanaka H, Sano H, Furuno T, Mitsui
T,
Moriya
K,
Nonomura
K;
An
alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionat
e
glutamate-receptor
antagonist
can
inhibit
premicturition contractions in rats with bladder outlet
obstruction. BJU Int 100: 181–6, 2007.
41- Andersson KE; Advances in the pharmacological
control of the bladder. Exp Physiol 84(1):195-213, 1999.
42- Sellers DJ, McKay N; Developments in the
pharmacotherapy of the overactive bladder. Curr Opin
Urol 17(4):223-30, 2007.
43- Srikrishna S, Robinson D, Cardozo L, Vella M;
Management of overactive bladder syndrome. Postgrad
Med J 83(981):481-6, 2007.
44- Apostolidis A, Dasgupta P, Fowler CJ; Proposed
mechanism for the efficacy of injected botulinum toxin
in the treatment of human detrusor overactivity. Eur Urol
49(4):644-50, 2006.
45- Al-Shaiji TF; Intradetrusor Injection of Botulinum
Toxin for the Management of Refractory Overactive
Bladder Syndrome: An Update. Surg Innov [Epub ahead
of print] 2012.
46- Caremel R, Oger-Roussel S, Behr-Roussel D, Grise P,
Giuliano
FA;
Nitric
oxide/cyclic
guanosine
monophosphate signalling mediates an inhibitory
action on sensory pathways of the micturition reflex in
the rat. Eur Urol 58: 616–25, 2010.
47- Liu HT, Chen CY, Kuo HC; Urinary nerve growth factor
in women with overactive bladder syndrome. BJU Int
107: 799–803, 2011.
48- Kuo HC, Liu HT, Chancellor MB; Can urinary nerve
growth factor be a biomarker for overactive bladder? Rev
Urol 12: e69–e77, 2010.
Şekil 1. Ürotelyum ve miyoepitel hücreleri ile afferent
sinir uçları, purinerjik reseptörler (P2X ve P2Y), geçici
reseptör potansiyel kanal reseptörleri (örneğin kapsaisin
reseptörleri, TRPV1), gibi aynı tür reseptörlere sahiptir.
Mesanenin dolumu ile mekanik gerilme sonucu bu
reseptörlerin ve iyon kanallarının aktivasyonu
ürotelyumdan ATP, nitrik oksid (NO) ve asetilkolin (Ak)
salınımına neden olur. Bu mediyatörlerin salınımları,
reseptörlerin lokalizasyonu ve etki yolakları şekilde
özetlenmiştir. me: miyoepitel, Ak: asetilkolin, M2 ve M3:
muskarinik reseptörler, P2X ve P2Y: purinerjik
reseptörler, NAkR: nikotinik reseptör, GS: guanilat siklaz.
(Bu figürün yayın hakkı yazarlara aittir.)
∼ 10 ∼
Author
Document
Category
Uncategorized
Views
19
File Size
369 KB
Tags
1/--pages
Report inappropriate content