Tip 2 Diyabette Kardiyovasküler Riski Azaltmada En Uygun Oral

Tip 2 Diyabette Kardiyovasküler Riski Azaltmada
En Uygun Oral Antidiyabetik Ajan Hangisidir?
Güncel ve Kapsamlı Çalışmaların Işığında Bir Derleme
ÖNSÖZ
ÖNSÖZ
Tip 2 diyabette kardiyovasküler hastalık (KVH) riski iki-dört kart artmıştır. Diabetes mellitusta koroner arter hastalığı
(KAH) riski belirgin olarak yüksektir. Genel populasyonda KAH prevalansı %2-4 arasında iken, diyabetik hastalarda
bu oranın %55’e kadar çıktığı bildirilmiştir. KVH diyabetik hastalarda en önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Tip
2 diyabetiklerde ölümlerin %80’inden makrovasküler komplikasyonlar sorumludur ve bunların da %60’ı koroner kalp
hastalığından kaynaklanmaktadır. Diyabetik hastalarda KAH daha ciddidir. Çoklu damar hastalığı, sol ana damar hastalığı, difüz ve distal tutulum daha sıktır. Miyokard infarktüsünün kısa ve uzun dönem mortalitesi iki üç kat daha yüksektir.
Perkütan koroner girişim ve koroner arter baypas grefti daha az başarılı olmaktadır.
Tip 2 diyabetik hasta populasyonunda yapılmış en büyük glisemik kontrol çalışması olan “The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)”de yoğun tedavi edilen grupta mikrovasküler komplikasyonlarda anlamlı bir düşüş sağlanmış, buna
karşılık miyokard infarktüsü riskinde istatistiksel anlamlılığa ulaşmayan sınırlı bir düşüş olmuştur. UKPDS’nin fazla
kilolu kohortunda ise metformin ile miyokard infarktüsü ve diyabetle ilişkili ölümlerde anlamlı bir düşüş gözlenmiştir.
UKPDS, yeni tanı konulan Tip 2 diyabetiklerde yapılan bir çalışmadır. Buna karşılık UKPDS katılımcılarından farklı
olarak daha uzun süreli (ortalama 8-11 yıl) Tip 2 diyabeti olup, bilinen KVH veya multipl kardiyovasküler risk faktörü
olan hastalarda yapılan ACCORD, ADVANCE, VADT gibi çalışmalarda, yoğun glisemik kontrol ile KVH riskinde anlamlı
düşüş sağlanmamıştır.
2012 yılında yayımlanan hasta odaklı yaklaşımın ön planda olduğu son ADA-EASD ortak bildirgesinde, hiperglisemi
tedavisinde kardiyovasküler risk azaltılmasının majör bir hedef olarak göz önünde bulundurulması önerilmiştir.
Bu çalışmada, etkin bir oral antihiperglisemik ajan olan pioglitazonun kardiyovasküler riskin azaltılmasındaki rolü
gözden geçirilmiştir.
Prof. Dr. Mustafa Araz
Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Şahinbey Araştırma ve Uygulama Hastanesi
İç Hastalıkları ABD Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları BD
Diyabetik kişilerin, diyabeti olmayanlara oranla (diyabetik hastaların, diyabetik olmayanlara göre) iki kattan
daha fazla miyokard infarktüsü (Mİ) geçirme olasılığına
sahip oldukları bilinmektedir. Ayrıca, Tip 2 diabetes mellitus (T2DM) olan ve daha önceden Mİ hikâyesi olmayanların, daha önceden Mİ hikâyesi bulunan ve T2DM
olmayan hastalarla benzer Mİ riskine sahip oldukları
gösterilmiştir (1). Bunun yanı sıra T2DM hastalarında Mİ
prognozunun diyabetik olmayanlardan daha kötü olduğu bilinmektedir.
Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması [The UK
Prospective Diabetes Study (UKPDS)]’nın bir alt grup
analizinde, diyabetik hastalarda fatal ve nonfatal Mİ arasında risk faktörlerindeki farklar incelenmiş ve T2DM’de
Mİ’nin fatal olma riskinin artan hemoglobin A1c (HbA1c)
miktarıyla yükseldiği gösterilmiştir (2). En az bir Mİ geçirmiş olan T2DM hastalarında eğer eşlik eden dislipidemi,
arteriyel hipertansiyon veya koroner arter hastalığı varsa kardiyovasküler risk daha da artmaktadır (3). Tüm bu
nedenlerle diyabet ve kardiyovasküler hastalık hikâyesi
olan hastaların tedavisi özellikle önemlidir.
Mevcut rehberler, hipergliseminin (glukoz düşürücü
ilaçlarla), dislipideminin (statinlerle), hipertansiyonun
[anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri veya
anjiyotensin II reseptör blokerleriyle] tedavi ve yaşam
tarzı değişiklikleriyle kardiyovasküler risk faktörlerinin
agresif yönetimini önermektedir.
Glisemik kontrolün iyi yapılması mikrovasküler komplikasyonları (retinopati, nefropati gibi) belirgin olarak
azaltır. Oysa iyi bir glisemik kontrol tek başına makrovasküler komplikasyonları veya tüm nedenlerden ölümleri
azaltmada yeterli olmamaktadır.
2012 yılında yayımlanan hasta odaklı yaklaşımın ön
planda olduğu son Amerikan Diyabet Birliği [American
Diabetes Association (ADA)]-Avrupa Diyabet Çalışma
Birliği [European Association for the Study of Diabetes
(EASD)] ortak bildirgesinde, hiperglisemi tedavisinde
kardiyovasküler risk azaltılmasının majör bir hedef olarak göz önünde bulundurulması önerilmiştir (4).
İyi bir glisemik kontrol sağlamanın yanında makrovasküler komplikasyonları da önleyebilen bir oral antidiyabetik ajan, kalp hastalığı olan T2DM hasta grubunda öncelikli tercih olacaktır. Bu amaçla çok sayıda geniş çaplı
araştırma yürütülmüştür. Mevcut çalışmada, literatürdeki konuyla ilgili önemli çalışmaların bir özeti yer almaktadır.
Bir thiazolidinedion olan pioglitazon, T2DM tedavisinde kabul görmüş bir oral tedavi ajanıdır ve günümüzde
kardiyovasküler riski azaltmada en uygun molekül olarak
karşımıza çıkmaktadır. Pioglitazon periferik dokularda ve
karaciğerde insülin duyarlılığını arttırarak etkili olur ve
HbA1c değerlerinde yaklaşık %1-1,5 düşüş sağlar. Ayrıca,
pioglitazonun yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) kolesterol, trigliseridler ve düşük dansiteli lipoprotein (LDL)
“Bu çalışmanın hekimlere ulaştırılması Bilim İlaç’ın desteği ile gerçekleştirilmiştir. Çalışmanın içeriği hiçbir şekilde sponsor ile ilişkilendirilemez.”
1
partikül büyüklüğü üzerine pozitif etkilere sahip olduğu
bilinmektedir. (5-10). Bunların yanında pioglitazonun
inflamasyon ve endotelyal disfonksiyona katılan mediyatörlerin düzeylerini düzenleme gibi faydalı antiaterojenik
özellikleri olduğuna dair kanıtlar bulunmaktadır (11).
PROactive
Makrovasküler olaylardaki PROspektif pioglitAzone
Klinik Araştırmaları [Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular. Events (PROactive)] çalışması, pioglitazonun T2DM’li hastalarda aterosklerozun progresyonu üzerine olan etkilerini inceleyen önemli bir çalışmalar
dizisidir. Thiazolidinedion kullanarak toplam mortalite
ve makrovasküler morbiditedeki azalmayı inceleyen ilk
büyük prospektif çalışma olması bakımından önem arz
etmektedir.
Kısaca özetlemek gerekirse PROactive çalışması ile;
• İlk kez bir prospektif çalışmada pioglitazon ile glukoz
düşürücü ilaç tedavisinin makrovasküler olayları önleyebildiği gösterilmiştir.
• Tip 2 diyabetik yüksek riskli hastalarda pioglitazon
tüm nedenli mortalite, nonfatal Mİ ve inme, bileşik sonlanım noktasını azaltmıştır.
PROactive çalışmasının bulguları incelendiğinde çalışmaya katılan hastalarda tüm nedenlere bağlı mortalite,
nonfatal Mİ (sessiz Mİ hariç) veya inme gibi temel ikincil
sonlanım noktalarını, plasebo grubuna kıyasla pioglitazon grubunda daha az sayıdaki hasta yaşamıştır ve aradaki fark anlamlı bulunmuştur. Bu hastaların oranının
Kaplan-Meier tahmini hesaplandığında %16’lık bir risk
azalması vardır ve bu risk azalması p=0,027 düzeyinde
anlamlıdır.
“Daha Önce İnme Geçiren ve Geçirmeyen Tip 2 Diyabetik Hastalarda Pioglitazonun Etkileri” başlıklı PROactive 04 (12) çalışmasının sonuçları, pioglitazonun fatal ve
nonfatal inme sonlanım noktaları üzerinde istatistiksel
olarak anlamlı düşüş sağladığını göstermiştir (p=0,0085).
Yapılan Kaplan-Meier analizinde %47’lik bir risk azalması
saptanmıştır. İnme ve nonfatal inme riskinde sağlanan
bu düşüş birçok statin çalışmasından daha belirgindir.
T2DM’li ve daha önceden Mİ geçirmiş olan 2.445 hastada pioglitazonun tekrarlayan Mİ’ye etkisini analiz eden
PROactive 05 çalışmasının “post-hoc” açıklayıcı analizleri; pioglitazonun sessiz Mİ hariç fatal/nonfatal Mİ (risk
azalması=%28; p=0,045), bileşik kardiyak sonuç noktası
[nonfatal Mİ (sessiz Mİ hariç), koroner revaskülarizasyon, akut koroner sendrom (ACS) veya kardiyak ölüm;
risk azalması=%19; p=0,034] ve ACS (risk azalması=%37;
p=0,035) üzerine anlamlı düzeyde faydalı etkileri olduğunu ortaya koymuştur (13).
PROactive 05 çalışmasının anahtar bulguları şu şekilde
özetlenebilir:
• Hiperglisemi, dislipidemi ve hipertansiyon tedavisinde mevcut ilaçlara pioglitazon eklenmesi T2DM ve Mİ
hastalarında tekrarlayan fatal/nonfatal Mİ sonuç noktası riskini %28 azaltmaktadır (p=0,045). Olay oranlarının
Kaplan-Meier tahminleri üç yılda pioglitazon grubunda
2
%5,3, plasebo grubunda ise %7,2 olmuştur.
• Pioglitazon ile tedavi edilen bu yüksek riskli hastalarda ACS’nin önlenmesinde anlamlı fayda sağlamıştır
(riskte %37 azalma; p=0,035).
• Ek olarak, bir bileşik kardiyak sonlanım noktasındaki (nonfatal Mİ, koroner revaskülarizasyon, ACS ve
kardiyak ölüm) riskte %19 anlamlı azalma saptanmıştır
(p=0,034).
• Pioglitazon tedavisi HDL kolesterol ve trigliseridde
iyileşmelerle sonuçlanmıştır.
Sonuç olarak; bu büyük prospektif çalışmanın T2DM’li
ve geçmiş Mİ hikâyesi olan yüksek riskli alt grup hastalarının analizinde, pioglitazon tekrarlayan Mİ ve diğer ciddi
kardiyovasküler olayların riskini azaltmada etkili bulunmuştur.
Hâlihazırda PROactive çalışmasına katılıp bunu tamamlayan hastaların 10 yıllık çok-merkezli Avrupa takip
çalışması, pioglitazon içeren ürünler için “Risk Değerlendirme Planı”nın bir parçası olarak devam etmektedir.
On yıllık takip verileri Temmuz 2015 tarihinden itibaren
toplanacaktır. Altı yıllık takip sonuçlarını içeren çalışma
yayımlanmıştır (14). Bu çalışmanın sonuçlarına göre birinci olarak, pioglitazonun olumlu makrovasküler etkisinin ilaç kesildiğinde ortadan kalktığı; ikinci olarak, ilacın
kesilmesinden altı yıl sonra, yerleşmiş makrovasküler
hastalığı olan yüksek riskli hastalarda üç yıla kadar pioglitazon maruziyetiyle ilişkili uzun dönem makrovasküler
güvenlik sorunları olmadığı gösterilmiştir. Bu takip çalışması sırasında pioglitazon ve plasebo grupları arasında
herhangi bir malignite frekansında fark saptanmamıştır.
Bu uzun dönem ara takip verileri, PROactive’de pioglitazonla görülen azalmış bileşik makrovasküler morbidite
ve mortalite sonuçlarının devam edilen pioglitazon tedavisi olmaksızın altı yıllık takip süresinde sebat etmediğini
öne sürmektedir. Pioglitazon ne zaman alınmış olursa
olsun, belirgin makrovasküler yarar göstermiştir ve bu
sonuçlar onun iyi uzun dönem kardiyovasküler güvenlik
profilini desteklemektedir.
PROactive çalışmasının sonuçları pioglitazonun atreroskleroz üzerindeki etkilerini karotid intima/medial kalınlık (intima/medial thickness-IMT) ve koroner aterom
hacimlerinin intravasküler ultrason ile değerlendiren iki
büyük ve önemli çalışma ile desteklenmiştir. CHICAGO
çalışması (15) T2DM hastalarında glimepirid ile tedavi
edilen grupta IMT değerlerinde progresyon varken, pioglitazon ile tedavi edilen grupta IMT değerlerinin artmadığını göstermiştir. Aynı şekilde PERISCOPE çalışmasında
(16) aterom hacmi glimepirid tedavisi ile progresyon
gösterirken, pioglitazon tedavisi ile ilerlememiştir. Tüm
bu bulgular pioglitazonun aterom plakları düzeyinde de
kardiyovasküler faydalarını işaret etmektedir. Hem PROactive hem CHICAGO hem de PERISCOPE çalışmalarında
pioglitazonun glisemik kontrolün yanı sıra trigliseridleri
azaltıcı, HDL kolesterolü arttırıcı olumlu etkileri saptanmıştır. Tüm bu bulgular pioglitazonun T2DM tedavisinde
kardiyovasküler korunma için önemli bir yeri olduğunu
göstermektedir.
UKPDS, “UK General Practice Research” ve ADVANCE
İzlem Çalışması
T2DM tedavisi konusunda yapılmış en önemli ve kapsamlı çalışmalardan biri olan UKPDS çalışması, genel olarak metformin kullanımını sülfonilüre, insülin veya konvansiyonel diyet ve hayat tarzı değişiklikleri tedavileri
ile karşılaştıran bir çalışma olarak karşımıza çıkmaktadır.
UKPDS’nin kilo fazlalığı bulunan 342 kişilik bir hasta alt
grubunda yapılan retrospektif bir alt analizinde, metformin kullanımıyla kardiyovasküler hastalık ve toplam
mortalitede anlamlı bir azalma olduğu gösterilmiştir
(17). UKPDS, metforminin kardiyovasküler riski azalttığı
yönündeki bu olumlu etkiyi gösterebilen tek kapsamlı
çalışma olarak literatürde yer almaktadır.
Birleşik Krallık’ta T2DM hastalarında oral antidiyabetiklerin kardiyovasküler hastalıklar ve tüm sebeplerden
mortalite riskini araştıran, 91.521 hastayı ve 1990-2005
yılları arasındaki tüm verileri değerlendiren Tzoulaki ve
ark.nın retrospektif kohort çalışmasının sonuçlarına bu
noktada kapsamlı bir yer ayırmak uygun olacaktır (18).
Çalışmada izlenen toplam 91.521 T2DM hastasında
3.588 Mİ, 6.900 konjestif kalp yetmezliği (KKY) ve 18.548
tüm nedenlerden mortalite gözlenmiştir. Hastaların kullanmış olduğu oral antidiyabetiklere göre sonuçlar incelendiğinde;
• Metforminle karşılaştırıldığında birinci veya ikinci
kuşak sülfonilüreler tüm nedenlere bağlı mortalite riskinde anlamlı artmış riskle (%24-61 arasında) ilişkili bulunmuştur (p<0,001).
• İkinci kuşak sülfonilüreler KKY için %18-30 arasında
artmış risk ile ilişkilidir (p=0,01 ve p<0,001).
• Thiazolidinedionlar Mİ riski ile ilişkisiz bulunurken,
metforminle karşılaştırıldığında pioglitazon tüm nedenlere bağlı mortalitede %31-39 arasında anlamlı bir risk
azalması ile ilişkili bulunmuştur (p=0,02 ve p<0,001).
• Thiazolidinedionlar arasında pioglitazon ile karşılaştırıldığında rosiglitazon tüm nedenlere bağlı mortalitede
%34-41 arasında daha yüksek riskle ilişkilidir (p=0,14 ve
p=0,01).
Tzoulaki ve ark.nın bu geniş çalışmasının bulguları
göreceli olarak merforminle mukayese edildiğinde sülfonilürelerin istenmeyen risklere daha fazla sahip olduğunu bir kez daha ortaya koymuştur. Sülfonilürelerin güvenliğiyle ilgili ilk endişeler “University Group Diabetes
Study” tarafından ortaya atılmış ve bu, tolbütamit kullanıcıları arasında artan rakamlarda kardiyovasküler hastalıklardan mortalitenin gösterilmesiyle doğrulanmıştı
(19). Literatürde yer alan diğer gözlemsel çalışmalarda
da istikrarlı olarak (20, 21), metforminin aksine sülfonilüre kullanıcılarından %43 tüm nedenlere bağlı mortalite
oranı ve %70 kardiyovasküler hastalıktan mortalite oranı
rapor edilmiştir. Sülfonilürelerin K ATP kanalı düzenleyici
etkisi pankreatik beta hücrelerinde insülin sekresyonunu
desteklerken, kardiyak miyositlerde ve vasküler düz kas
hücrelerinde K ATP kanallarının inhibisyonu, miyokardiyumu iskemik zarardan koruyan bir mekanizma olan iskemik ön koşullanmayı hasara uğratır (22). Bu mekaniz-
ma sülfonilürelerin kardiyovasküler riski azaltan bir etki
sergileyememelerinden sorumlu tutulabilir.
Bu hipotezi destekler şekilde, “Action in Diabetes and
Vascular Disease Preterax and Diamicron MR Controlled
Evaluation (ADVANCE)” ve çok yakın zamanda yayımlanan takip (23) sonuçlarına göre; uzun süredir T2DM
olan hasta grubunda, ortalama 4,5 yıllık perindoprilindapamid ile kan basıncı düşürücü tedavi tüm nedenlere bağlı mortalite ve kardiyovasküler mortalitede azalan
fakat anlamlı bir fayda ile sonuçlanırken, bir sülfonilüre
olan glikazid MR tedavisi ile sağlanan ortalama beş yıllık
yoğun glisemik kontrolün ölüm veya majör makrovasküler olaylar bakımından hiçbir uzun dönemli fayda sağlamadığı saptanmıştır.
Tzoulaki ve ark. çalışmalarında ayrıca, tüm nedenlere bağlı mortalitede pioglitazonun metformine göre
daha az riskle ilişkili olduğunu ortaya koymuşlardır. Bu
sonuçlarla benzer şekilde Genovese ve ark.nın pioglitazon ile metforminin kardiyovasküler risk belirteçleri
üzerine etkilerini karşılaştırdıkları çok-merkezli, çift-kör,
randomize klinik çalışmalarında da pioglitazonla tedavi
edilen grupta metformin grubuna göre CRP düzeylerinde anlamlı (p=0,04) azalma, ortalama açlık glukoz düzeylerinde anlamlı azalma (-27 mg/dL’ye karşın -9 mg/
dL ile p=0,01), serum insülin (p=0,014), homeostatik
model değerlendirmesi (HOMA) (p=0,015) ve E-selektin
(p=0,01) düzeylerinde anlamlı azalma olduğu saptanmıştır (24). Ortalama glikozile hemoglobin (HbA1c) düzeyleri başlangıca göre 16. haftada her iki tedavi grubunda
da azalmıştır (pioglitazon grubunda -%0,4; metformin
grubunda -%0,2; p=0,36). Bu çalışmada da gözlendiği
gibi pioglitazon tedavisi ile izlenen sistemik ve vasküler
inflamatuar yanıt belirteçlerindeki olumlu değişiklikler,
pioglitazonun T2DM hastalarındaki olumlu aterotrombotik etkisini metforminle karşılaştırıldığında da ortaya
koymaktadır.
RECORD, ADOPT ve DREAM
Tzoulaki ve ark.nın çalışmalarının bir diğer önemli bulgusu da yine pioglitazonun rosiglitazona kıyasla daha
tercih edilir risk profiline sahip olduğudur ki, bu bulgu
literatürde bu konudaki diğer büyük çalışmaların bulgularını destekler nitelikte ortaya konmuştur. “Rosiglitazon
Evaluated for Cardiovascular outcomes in Oral agent
combination therapy for type 2 Diabetes (RECORD)”,
rosiglitazonun metformin ya da sülfonilüre ile kombinasyonuyla, metformin ve sülfonilüreyi kardiyovasküler
hastalıklar açısından karşılaştıran, Tip 2 diyabetik 4.447
hastada yapılan bir çalışmadır. Bu çalışmanın güncel analizlerinde, 5,5 yıllık takibin sonunda kardiyovasküler vakalardan mortalitede primer son hedefler ve bir kardiyovasküler sebepten hastaneye başvurma riskleri iki grup
arasında birbirine yakın bulunmuşken (25), RECORD,
ADOPT ve DREAM çalışmalarının önceki meta-analizi
(26) ve konu ile ilgili tüm küçük deneylerin geçici analizlerinin sonuçlarını da kapsayan daha ileri bir meta-analiz
(27) rosiglitazonun artan Mİ ile bağlantılı olduğunu tekrar göstermiştir [olasılık oranı=1,33; %95 güven aralığı
(GA)=1,02’den 1,72’ye).
3
Oral antidiyabetikler arasında görece yeni bir grup
olan DPP-4 inhibitörlerinin de T2DM hastalarında kardiyovasküler riskler üzerine etkileri de günümüzde araştırılmaktadır. Frederich ve ark.nın (28) yayımladıkları
retrospektif bir çalışma, DPP-4 inhibitörlerinden saksagliptin tedavisinin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki etkisine odaklanmıştır. Bu çalışmanın pek
çok sınırlaması olmakla birlikte sonuçlar saksagliptinin
artmış kardiyovasküler risk taşımadığı, hatta belki minimal anlamsız avantajlar sunabileceği yönündedir. Öte
yandan Scirica ve ark., yakın zamanda “Circulation”
dergisinde yayımlanan ve 16.492 hastanın 2,5 yıllık takip sonuçlarını kapsayan çalışmalarında saksagliptin ile
tedavi edilen hastalarda plaseboya oranla daha fazla
kalp yetmezliğinden hospitalizasyon bildirmiş, (sırasıyla 289 hasta; %3,5’e karşın, 228 hasta; %2,8; HR=1,27;
%95 GA=1,07-1,51; p=0,007) bu artmış riskin yüksek
natriüretik peptid düzeylerine sahip olan ve önceden
geçirilmiş kalp yetmezliği veya kronik böbrek yetmezliği
bulunan hasta grubunda en yüksek olduğunu belirtmiş-
lerdir (29). Bu çalışmada saksagliptin ile kardiyovasküler
riskte anlamlı bir azalma gözlenmemiş, buna karşılık bir
artış da olmamıştır. Koroner kalp hastalığı risk faktörleri
açısından bakıldığında DPP-4 inhibitörlerinin kan basıncında küçük fakat anlamlı azalmalar oluşturarak olumlu
etkiler sunabileceğine dair bulgular vardır. DPP-4 inhibitörlerinin kardiyovasküler riskler üzerindeki etkileri konusunda hâlihazırda çalışmalar sürmektedir.
Sonuç olarak, tüm bu bilgilerin ışığı altında kardiyovasküler riski yüksek T2DM hastalarında, kardiyovasküler
riskleri azaltma yönündeki etkisini karşılaştırmalı klinik
çalışmalar ile kanıtlamış olan pioglitazon, bu grup hastalarda en uygun seçenek olarak değerlendirilebilir. Bilinen kardiyovasküler hastalığı olan veya multipl kardiyovasküler risk faktörü olan, thiazolidinedion kullanmasına
engel durum olmayan hastalarda pioglitazon etkin bir
glisemik kontrol ve kadiyovasküler risk azalması sağlayacak uygun bir oral antihiperglisemik ajan olacaktır.
Kaynaklar
1.Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, Pyörälä K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339(4):229-34.
2.Stevens RJ, Coleman RL, Adler AI, Stratton IM, Matthews DR, Holman RR. Risk factors for
myocardial infarction case fatality and stroke case fatality in type 2 diabetes: UKPDS 66. Diabetes
Care 2004;27(1):201-7.
3.Moejko-Pastewka B, Tatoń J, Haczyński J, Strojek K, Ametov AS, Milicevic Z. Retrospective
analysis of cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus after the first acute
myocardial infarction. Acta Diabetol 2003;40 Suppl 2:S354-7.
4.Inzucchi SE1, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas
A, Wender R, Matthews DR; American Diabetes Association (ADA); European Association for the
Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered
approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European
Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.
5.Betteridge DJ, Vergès B. Long-term effects on lipids and lipoproteins of pioglitazone versus
gliclazide addition to metformin and pioglitazone versus metformin addition to sulphonylurea in
the treatment of type 2 diabetes. Diabetologia 2005;48(12):2477-81.
6.Charbonnel B, Schernthaner G, Brunetti P, Matthews DR, Urquhart R, Tan MH, et al.
Long-term efficacy and tolerability of add-on pioglitazone therapy to failing monotherapy compared with addition of gliclazide or metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetologia
2005;48(6):1093-104.
7.Derosa G, Cicero AF, Gaddi A, Ragonesi PD, Fogari E, Bertone G, et al. Metabolic effects of
pioglitazone and rosiglitazone in patients with diabetes and metabolic syndrome treated with
glimepiride: a twelve-month, multicenter, double-blind, randomized, controlled, parallel-group
trial. Clin Ther 2004;26(5):744-54.
8.Lawrence JM, Reid J, Taylor GJ, Stirling C, Reckless JP. Favorable effects of pioglitazone and
metformin compared with gliclazide on lipoprotein subfractions in overweight patients with
early type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27(1):41-6.
9.Peters Harmel AL, Kendall DM, Buse JB, Boyle PJ, Marchetti A, Lau H. Impact of adjunctive
thiazolidinedione therapy on blood lipid levels and glycemic control in patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2004;20(2):215-23.
10.Schernthaner G, Matthews DR, Charbonnel B, Hanefeld M, Brunetti P; Quartet [corrected]
Study Group. Efficacy and safety of pioglitazone versus metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: a double-blind, randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(12):6068-76.
11.Staels B. PPARγ and atherosclerosis. Curr Med Res Opin 2005;21(Suppl 1):S13-20.
12.Wilcox R, Bousser MG, Betteridge DJ, Schernthaner G, Pirags V, Kupfer S, et al; PROactive
Investigators. Effects of pioglitazone in patients with type 2 diabetes with or without previous
stroke: results from PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events
04). Stroke 2007;38(3):865-73.
13.Erdmann E, Dormandy JA, Charbonnel B, Massi-Benedetti M, Moules IK, Skene AM;
PROactive Investigators. The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2,445
patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction: results from the PROactive
(PROactive 05) Study. J Am Coll Cardiol 2007;49(17):1772-80.
14.Erdmann E, Song E, Spanheimer R, van Troostenburg de Bruyn AR, Perez A. Observational
follow-up of the PROactive study: a 6-year update. Diabetes Obes Metab 2014;16(1):63-74.
15.Davidson MH, Beam CA, Haffner S, Perez A, D’Agostino R Sr, Mazzone T. Pioglitazone versus glimepiride on coronary artery calcium progression in patients with type 2 diabetes mellitus:
a secondary end point of the CHICAGO study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30(9):1873-6.
16.Komiyama N. [PERISCOPE (Pioglitazone Effect on Regression of Intravascular Sonographic
Coronary Obstruction Prospective Evaluation) trial]. Nihon Rinsho 2011;69 Suppl 9:331-5.
17.Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight
patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet
1998;352(9131):854-65.
18.Tzoulaki I, Molokhia M, Curcin V, Little MP, Millett CJ, Ng A, et al. Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database. BMJ
2009;339:b4731.
19.Meinert CL, Knatterud GL, Prout TE, Klimt CR. A study of the effects of hypoglycemic
agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. II. Mortality results. Diabetes 1970;19:Suppl:789-830.
20.Simpson SH, Majumdar SR, Tsuyuki RT, Eurich DT, Johnson JA. Dose- responserelation between sulphonylurea drugs and mortality in type 2 diabetes mellitus: a population-based cohort
study. CMAJ 2006;174(2):169-74.
21.Johnsen SP, Monster TB, Olsen ML, Thisted H, McLaughlin JK, Sørensen HT, et al. Risk
and short-term prognosis of myocardial infarction among users of antidiabetic drugs. Am J Ther
2006;13(2):134-40.
22.Engler RL, Yellon DM. Sulphonylurea KATP blockade in type II diabetes and preconditioning in cardiovascular disease: time for reconsideration. Circulation 1996;94(9):2297-301.
23.Zoungas S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Li Q, Hirakawa Y, et al; the ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of Blood-Pressure Lowering and Glucose Control in Type 2 Diabetes. N
Engl J Med 2014;371(15):1392-406.
24.Genovese S, De Berardis G, Nicolucci A, Mannucci E, Evangelista V, Totani L, et al. Effect
of pioglitazone versus metformin on cardiovascular risk markers in type 2 diabetes. Adv Ther
2013;30(2):190-202.
25.Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Curtis PS, Gomis R, Hanefeld M, et al. Rosiglitazone
evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes
(RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 2009;373(9681):2125-35.
26.Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death
from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356(24):2457-71.
27.Psaty BM, Furberg CD. The record on rosiglitazone and the risk of myocardial infarction.
N Engl J Med 2007;357(1):67-9.
28.Frederich R, Alexander JH, Fiedorek FT, Donovan M, Berglind N, Harris S, et al. A systematic
assessment of cardiovascular outcomes in the saxagliptin drug development program for type 2
diabetes. Postgrad Med 2010 ;122(3):16-27.
29.Scirica BM, Braunwald E, Raz I, Cavender MA, Morrow DA, Jarolim P, et al; for the SAVORTIMI 53 Steering Committee and Investigators.Heart Failure, Saxagliptin and Diabetes Mellitus:
Observations from the SAVOR-TIMI 53 Randomized Trial. Circulation. 2014 Sep 4. pii: CIRCULATIONAHA. 114.010389
Dr. Deniz Akagündüz Akgül
Medikal Proje Direktörü
Dr. Serra Menekay Öncel
Dış İlişkiler Medikal Danışmanı
Bu çalışmanın yayın hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir. Yayımlanan yazılar, resim, şekil ve tablolar,
yayımcının yazılı izni olmadan kısmen veya tamamen herhangi bir vasıta ile basılamaz, çoğaltılamaz. Bilimsel amaçlarla (kaynak göstermek kaydıyla) özetleme ve
alıntı yapılabilir. Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. çalışmada yayımlanan metot, ürün ya da işlemlerin uygulama ya da
kullanımlarından doğabilecek zararlardan, reklamlardaki ürün ya da hizmetin değer ve kalitesiyle reklamcı tarafından sunulan iddialardan sorumlu değildir.
BASILDIĞI YER-BASIMCI-YAYIMCI
Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat
Sanayi ve Ticaret A.Ş.
Türkocağı Caddesi, No:30 06520 Balgat-Ankara/TÜRKİYE
Tel:+90 312 286 56 56 Faks: +90 312 220 04 70
e-posta: [email protected]
web: www.turkiyeklinikleri.com
4
Basıma veriliş tarihi: Ekim 2014
Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm
Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. adına
İmtiyaz Sahibi ve Sorumlu Yazı İşleri Müdürü: Dr. Mehmet Battin Akgül
Yönetim Yeri: Türkocağı Caddesi, No: 30 06520 Balgat-Ankara/ TÜRKİYE
Tel: +90 312 286 56 56 Faks: +90 312 220 04 70
e-posta: [email protected]
web: www.turkiyeklinikleri.com
www.pioglitazon.com

Download Report