Nash Tedavisi, Orhan KOCAMAN

NASH TEDAVİSİ
ORHAN KOCAMAN
BEZMİALEM VAKIF ÜNİVERSİTESİ
GASTROENTEROLOJİ BD
NİSAN 2014-İSTANBUL
SON SÖZLE BAŞLAYALIM…
NASH’TE “DÖRT BAŞI MAMUR”
TEDAVİ YOKTUR !
“BİR ŞEYİ TAMAMI İLE ELDE EDEMEMEK; O
ŞEYİ BÜTÜNÜ İLE TERK ETMEYİ
GEREKTİRMEZ”
ÖYLEYSE SÖYLENECEK SÖZ VAR
DEMEKTİR!
TEDAVİ NEDEN GEREKLİ ?
 Batı
ülkelerinde kronik karaciğer hastalığının en sık
sebebi
 Steatoz
stetaohepatit
siroz ve karaciğer
kanseri
 Amerika’da kc transplantasyonunun 3. en sık nedeni
 Mortalite ve morbiditede artış…
TEDAVİ NEDEN GEREKLİ ?
5 kg’dan fazla kilo almak
Artmış insülin direnci
Karaciğerdeki yağ oranı yüksekliği
“KÖTÜLÜKLERDEN YALNIZCA KÖTÜ İNSANLAR DEĞİL, ONLARA
YARDIM EDENLERDE SORUMLUDUR” (AA).
BU DURUM NAYKH’DA DA GEÇERLİ:
 NAYKH’te en önemli ölüm sebebi kardiyovasküler hastalıklardır.
 Santral obezite, dislipidemi, hipertansiyon ve insülin rezistansı
tedavi edilmelidir.
 Özellikle yaşlı hastalarda NASH ve fibrozis gelişim oranı genç
hastalara göre daha yüksek: tedavi hassasiyeti!
NASH’E SPESİFİK TEDAVİ YAKLAŞIMLARI
1-) HAYAT TARZINDA DEĞİŞİKLİK:
A-) EGZERSİZ:
 İdeal egzersiz ?
 Sullivan ve ark (1), 18 obez hastada, 4 aylık 150-300 dak/hafta egzersiz,
MRSPECT ile “İntrahepatik trigliserid içerikte” anlamlı azalma,
 Bacchi ve ark (2), aerobik ve anaerobik egzersizin 4 aylık sürede
“İntrahepatik trigliserid içerikte” anlamlı azalma; insülin direncinde, BMI ve yağ
dokusunda olumlu yönde düzelme.
 Önerilen ideal egzersiz: 30 dak/gün, 3-4 kez/hafta
1.
2.
Sullivan S ve ark. Hepatology 2012; 55:1738–1745
Bacchi E ve ark. Hepatology 2013;58:1287–1295.
B-) BESLENME:
 Kanıta dayalı öneri yok!
Total kalori kısıtlaması yanında düşük
karbonhidrat oranlı (%40-45) ya da düşük yağ
oranlı (<%30) diyetler önerilmeli,
Hastanın normal, prediyabetik ya da diyabetik
olması diyet tercihinde önemli,
 Hedef İHTG oranının azaltılması ve hepatik
insülin duyarlılığının arttırılması
Kirk E ve ark. Gastroenterology 2009; 136:1552–1560.
C-) KİLO VERME:
 Kalori kısıtlaması ve/veya egzersiz
ile birlikte kilo vermenin karaciğer
histolojisinde düzelme yaptığı
gösterilmiştir.
 Kilo verme miktarı ?: AASLD %3-5,
diğer çalışmalar %7…
2-) PİOGLİTAZONE
 Thiazolidinediones (TZDs) , nuclear peroxisome proliferator activated-receptorgamma, glukoz ve lipid metabolizmasında mevcut proteinlerin upregulasyonu
 Rosiglitazone, iskemik inme ve kalp yetersizliği gibi yan etkiler kısıtlı kullanım
 Promrat ve ark, 18 nondiabetik hastaya 48 hafta süreyle 30 mg/gün pioglitazon
vermişler:
Transaminazlarda azalma
Histolojik parametrelerde (steatoz, hücresel hasar,
parenkimal inflamasyon, Mallory cisimcikleri ve fibrozis)
anlamlı düzelme
Promrat K ve ark. Hepatology 2004; 39:188–196.
4 RKÇ içeren (2006-2010 yılları arasında yapılmış) bir metaanalizde,
toplam 169 hastaya pioglitazone ya da rosiglitazone verilmiş.
Balon dejenerasyonda, lobüler inflamasyonda ve steatozda anlamlı
azalma
FİBROZİSTE AZALMA YALNIZCA PİOGLİTAZON (137 hasta)
GRUBUNDA GÖRÜLMÜŞ
PİOGLİTAZONE VS VİTAMİN E VS PLACEBO (PIVENS)
(30 mg/gün, 80 hasta)
(96 hafta)
AST ve ALT düzeylerinde
Karaciğer yağlanmasında
Lobüler inflamasyonda
PİOGLİTAZONLA FİBROZİS SKORLARINDA ANLAMLI
DEĞİŞİKLİK YOK
Bell LN ve ark. Hepatology 2012; 56:1311–1318.
PİOGLİTAZONE VS METFORMİN VS
SİLMARİN
(15 mg, 22 hasta) (500 mg, 22 hasta)
(140 mg, 22 hasta)
(8 hafta)
AST ve ALT düzeylerinde (P grubunda anlamlı az.)
AKŞ, TG, İNSÜLİN P gr anlamlılık > M ve S
HOMA indeksinde
ZAMAN VE DOZ YETERLİLİĞİ ?
Hajiaghamohammadi ve ark. Hepatitis monthly 2012; 12:e6099.
PİOGLİTAZONE YAN ETKİ ?

Konjestif kalp yetersizliği
 Mesane kanseri
 Osteoporoz
 Kilo alımı
 Uzun süreli kullanımda karaciğer ilişkili
sağkalımda düzelme ?
3-) VİTAMİN E
 Non-diyabetik, non-sirotik hastalarda 800 IU/gün vitamin E ilk tercih tedavide
düşünülebilir.
 Reaktif oksijen türlerinin proliferasyonunu engeller.
 Nobili ve ark. 53 NAYKH olan çocuk çalışmaya alındı;
Vit E (600 IU/g)+ Ascorbic asit (500 mg/g)
(N:25 h)
Placebo (N :28h)
24 haftalık egzersiz
ve diyet ile birlikte
Kilo verme
Karaciğer histolojisinde
Karaciğer enzimleri
HOMA indeksi
MS metabolik parametreleri
.
GRUP İÇİ FARK VAR AMA GRUPLAR ARASI FARK YOK!
Nobili ve ark. Hepatology 2008; 48:119–128.
 Lavine ve ark toplam 173 NAYKH olan bir kohortta, 58 hastaya
800IU/g Vit E, 57 hastaya metformin ve 58 hastaya placebo verilmiş.
96 haftalık takipte metformin ve vit E gruplarında ALT düzeylerinde
anlamlı azalma olmamış.
Buna karşın, Vit E grubunda
hepatosellüler balon skorunda ve steatozda anlamlı
azalma ve stetohepatitte belirgin iyileşme gözlenmiş.
Vit E; farklı çalışmalar, farklı sonuçlar olsa da, fibrozis üzerine etkili
olmadığı NET SONUÇ!
Steatoz ve enzim cevabı olan grubu belirlemede “METABOLOMİK
PROFİL” önemli!
VİTAMİN E MASUM BİR İLAÇ MI?
 Prostat kanseri: Her 1000 hastada 1.6,
 Hemorajik inme: Her 1250 hastada 1 hasta,
 Risk faktörleri kullanımda kısıtlayıcı faktör,
4-) PENTOKSİFİLİN
 TNF alfa inhibisyonu yaparak proinflamatuar sitokin üretimini baskılar.
 Zein ve ark. 55 NAYKH çalışmaya aldı;
PENTOKS (1200 mg/g, 26h)
PLACEBO (29h)
1 yıl takip
ITT analizine göre NAS ≥2 azalma PEN grubunda %38, PLAC grubunda %13 (p=0.036)
 Sirotik olmayan, serum proinflamatuar markırları ve transaminazları yüksek hasta
grubunda NAS’da düzelme
 Kullanım sırasında bulantı ve kusma sık,
NASH’DA DİĞER POTANSİYEL TEDAVİLER
ORLİSTAT:
 Enterik lipaz inhibitörü
 Yapılan 2 RKÇ: 1.sinde ALT, BMI ve USG-hepatosteatozda
gerileme; 2.sinde (120 mg 3x1, 9 ay) enzim, kilo, insülin duyarlılığı ve
karaciğer histolojisinde düzelme yok.
METFORMİN:
 Karaciğer histolojisi üzerine olumlu etkisi yoktur,
 Prediyabetik hastalarda diyabet gelişimini önlemesi açısından
kullanılabilir,
NASH’DA DİĞER POTANSİYEL TEDAVİLER
COLESEVELAM:
 Safra asidi sekestranı olup LDL kolesterolü düşürür ve GLP-1’i
arttırıp glukoz homeostazisine katkıda bulunur.
 24 haftalık bir çalışmada karaciğer yağ oranını arttırdığı tespit
edilmiştir.
URSODEOKSİKOLİK ASİT:
 Karaciğer histolojisi üzerine olumlu etkisi yoktur,
 Transaminit ve GGT üzerine marjinal fayda ?
NASH’DA TEDAVİ ÖZET TABLOSU
İNDİKASYON
KONTRENDİK.
EN SIK YAN
ETKİLER
GELECEK
PİOGLİTAZONE
Biyopsi tanılı
NASH ± Tip2 DM
Mesane ca hikaye
veya tanısı
Kırık riski yüksek
postmen kadın
Kilo alımı, alt ekstr
ödemi, GİS yan
etki, halsizlik
Uzun vadede
etkinlik ve
güvenlik
VİTAMİN E
Biyopsi tanılı
NASH + Nondiyabetik + Nonsirotik
Hemorajik inme ve
prostat kanser riski
artmış hastalar
-
Diyabetik ve sirotik
hastalarda etkinlikgüvenlik çalışması
PENTOKSİFİLİN
Biyopsi tanılı
NASH + Pio ve Vit
E’ye
kontrendikasyonu
olan hastalar
Bulantı, kusma
Uzun vadede
etkinlik ve
güvenlik
İLAÇ
NAYKH’DA TEDAVİ – UCSD YAKLAŞIMI
1-) NAYKH: NASH VE FİBROZİS YOK
A-) Hayat tarzı değişikliği: Diyet + Kilo verme
B-) Kardiyovasküler risk faktörlerinin değerlendirilmesi: ATP III paneline göre
LDL, HDL, TG değerlerinin normal sınırlarda tutulması
C-) Diyabet ve prediyabet tanısı olan hastaların ADA kriterlerine uygun tedavi
edilmesi
D-) Amiodarone, MTX, sistemik steroid, tetrasiklin, tamoksifen, estrojen ve
valproik asit gibi ilaçların kullanılmaması
2-) NASH ± Fibrozis
A-) 1A + 1B + 1C + 1D
B-) Mutlak kontrendikasyon yoksa ilaç tedavisine başla
- Non-diyabetik hastalar için vitamin E 800 IU/gün
- Diyabetik hastalarda pioglitazone ± metformin
NAYKH’DA TEDAVİ – UCSD YAKLAŞIMI
3-) NASH siroz
A-) 1A + 1B + 1C + 1D
B-) Özofagus varisleri için tarama
C-) HCC için tarama
D-) İndikasyon varlığında transplant merkezine refere etme
SONUÇ OLARAK:
 Vitamin E ve pioglitazone NASH’i geriletebilir.
 Pioglitazon fibrozis mekanizmasını durdurabilir ve geriletebilir
 Pentoksifilinin NASH tedavisinde kullanılabileceği konusunda her geçen gün
veriler artmakta
 Metformin, orlistat, colesevelam ve UDCA ajanlarının NASH tedavisinde yeri
yoktur.
 İlerlemiş fibrozisi ve sirozu olanlar ile yaşlı hasta gruplarında ilaçların
etkinliğinin araştırılması
 Vit E, pioglitazon ve pentoksiflinin uzun vadede etkinlik ve güvenlikleri
konusunda veriye ihtiyaç vardır.
Dikkatiniz için teşekkür ederim…

Download Report