close

Enter

Log in using OpenID

Atipik hemolitik üremik sendromda transplantasyon

embedDownload
Atipik Hemolitik Üremik Sendromda
Renal Transplantasyon
Dr. Aydın Türkmen
İstanbul Tıp Fakültesi
Nefroloji Bilim Dalı
23.10.2014 – Antalya
Trombotik mikroanjiopatiler
TTP
Hemolitik Üremik Sendromlar
Tipik HUS
aHUS
Toksin ilişkili
Sekonder HUS
Kompleman alternatif
yol aktivasyonu
Gebelik
İlaç
Malignite
İdiopatik HUS
HUS / TTP
• 1923 – Moschowitz TTP
• 1955 – Gasser HUS
– İshal
– Hemolitik anemi
– Trombositopeni
– Akut böbrek yetersizliği
5 hasta
aHÜS
Normal trombositler ve
endotel, kompleman
inhibitörleri sayesinde
komplemanın doğal
etkilerinden korunur.
İnhibitörlerin yokluğunda,
sürekli ve aşırı miktarda
kontrolsüz kompleman
aktivasyonu, kronik trombosit
ve endotel hücresi
aktivasyonuna neden olur.
Hücre yüzeyü ve komplemanın
sıvı faz inhibitörleri
Noris M et al. NEJM 2009;361:1676-87;
Noris M et al. CJASN 2010;10:1844-59; Stahl A et al. Blood
2008;111:5307; Noris M et al (2011). Atypical Hemolytic Uremic
Syndrome. Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors. Gene Reviews
[Internet]. University of Washington, Seattle. Retrieved Jan 19, 2012
from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1367.
Tüm küçük damarlarda
tromboz, inflamasyon ve
oklüzyon görülür. (TMA)
Ani katastrofik komplikasyonlar
İlerleyen organ hasarı ve yetmezliği
aHUS
Sıklık
• İnsidens
– 1-2 olgu/1 000 000 nüfus - yıl
– 0.11 olgu/1 000 000 nüfus - yıl
• Prevalans (18 yaş altı grupta)
– 3.3/1 000 000
Avrupa
ABD
Avrupa
Proksimal
KOMPLEMAN SİSTEMİ
Lektin Yolağı
Klasik Yolak
Immün kompleks klerensi
Mikrobiyal opsonizasyon
Alternatif Yolak
C3
Artış
Terminal
–
Doğal
inhibitörler
C5
C5a
Anaflaksi
İnflamasyon
Tromboz
C3 + H2O – HER ZAMAN AKTİF
(Kronik)
Sonuçlar
 Potent Anaflatoksin
 Kemotaksis
 Proinflamatuar
 Lökosit/monosit
aktivasyonu
 Endotel aktivasyonu
 Protrombotik
C5b-9
Membran Atak Kompleksi
 Hücre lizisi
 Proinflamatuar
 Trombosit aktivasyonu
 Lökosit/monosit
aktivasyonu
 Endotel aktivasyonu
 Protrombotik
Sonuçlar
Hücre yıkımı
Inflamasyon
Tromboz
Faktör H anormalliği
• Faktör H
– Kompleman alternatif yolunu bloke eden plazma
proteini
– 155 kD glikoprotein
– Kc, makrofaj, fibroblast, endotel, trombosit
• Faktör H geni mutasyonu
– Familyal olanlarda % 40
– Sporadik olanlarda % 13-17
Faktör I anormalliği
• Atipik HUS olgularında % 3-10
• Solubl regulatuar serin proteaz
• C3b alfa zincirinden 3 peptid, C4b alfa
zincirinden 2 peptid bağ ayırır
• Kc de sentezlenir
• Faktör I geni kromozon 4q25 de yer almakta ve
13 eksona sahip
• Atipik HUS’la ilgili 12 değişik mutasyon
tanımlanmış
• HUS la ilgili en az çalışılan faktör
MCP anormalliği
•
•
•
•
•
Sıklık % 5-13
Membran kofaktör proteini
Böbrekte bulunur
Böbrek içi C3 aktivasyonunu düzenler
Renal transplantasyon çözüm
aHUS - Klinik
•
•
•
•
•
•
•
Purpura, nadiren kanama
Anemi
Anüri
Nörolojik bulgu
Ateş
Konvülsiyonlar
Koma
Atipik HUS*
•
•
•
•
•
•
n: 156
% 22 ilk epizotta SDBY ne gitmiş
% 60 uzun dönemde SDBY
% 50 sinde CFH, CFI, MCP mutasyonu yok
Çoğunda tetikleyici faktör infeksiyon
En kötü prognoz CFH mutasyonu olanlarda
– % 50 si SDBY ya da eksitus
*Caprioli J et al. Blood 108: 1267, 2006
HUS / TTP
HUS
TTP
– Çocuk
– Erişkin
– Akut böbrek
– Ciddi nörolojik
yetersizliği
– Nörolojik tutulum az
tutulum
– Değişik derecede
renal tutulum
Klinik görünüm
• Patolojik olarak ayrılamayan, iki değişik
prezantasyon
– Hemolitik üremik sendrom-----böbrekler
– Trombotik trombositopenik purpura----beyin
Patoloji
• EM’da damar duvarında genişleme, şişme, endotel
hücrelerinin bazal membrandan ayrılması
• Subendotelial alana madde birikimi
• İntraluminal trombosis
• Parsiyel ya da komplet obstrüksiyon
– Yamalı kortikal nekroz ciddi olgularda
– FSGS sekel olarak gelişebilir
Skleroderma
Malign nefroskleroz
Kronik transplant rejeksiyonu
CNİ toksisitesi
Laboratuar
• Trombositopeni
– TTP < 20 000, N
– HUS 30 000 – 100 000, N
• Hemolitik anemi
– Fragmante eritrositler
Laboratuar -II
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Hiperbilirubinemi
Retikülositoz
Haptoglobin azalması
LDH yüksekliği
Lökositoz Stx ilgili HUS
C3 düzeyinde azalma
Orta derecede proteinüri
Hematüri, eritrosit silindirler
PT, PTT, faktör V-VIII, fibrinojen N
Ayırıcı tanı
Trombositopeni
Mikroanjiopatik hemolitik anemi
Akut böbrek yetersizliği
•
•
•
•
•
•
•
Sistemik vaskülitler
Malign hipertansiyon
DİK
Hantavirus infeksiyonu
Skleroderma
Kronik rejeksiyon
CNI toksisitesi
Klinik seyir
• Genetik defekt olup olmaması önemli
– MCP mutasyonu
•
•
•
•
Çocukluk çağı
Daha hafif klinik seyir
% 80 komplet remisyon
Tekrarlama sık, ama ESRD az
– FH mutasyonu;
• Yüksek tekrarlama oranı
• % 60-80 ESRD ye gidiş
• Mortalite yüksek
Kötü prognoz işaretleri
•
•
•
•
•
Ciddi gastrointestinal prodrom
Lökositoz
Anüri ile prezantasyon
Kortikal nekroz varlığı
Glomerullerin % 50 den fazlasında tutulum
PROGNOZ
MCP
CFH
Noris, Remuzzi, CJASN 2010
PROGNOZ
MCP
CFH
Noris, Remuzzi, CJASN 2010
aHÜS Tanısında Yaşanan Zorluklar
• Klinik belirtiler diğer sistemik TMA’lara benzer
• Geçmişte aHÜS, TTP ve STEC-HÜS’ün ayırıcı tanısına gerek
duyulmamış, tümü TTP / HÜS olarak gruplandırılmış
• aHÜS’ün nadir görülen bir hastalık olması klinik şüpheyi azaltmış
• Yanlış algılamalar;
– aHÜS yalnızca çocukları etkiler
– aHÜS sadece bir böbrek hastalığıdır
– Diyare aHÜS tanısını dışlar
– Nörolojik disfonksiyon aHÜS tanısını dışlar
– aHÜS hastalarında genetik mutasyonun gösterilmesi gerekir
aHÜS Tedavi Seçenekleri
• Hedefe yönelik tedavi
– Eculizumab
• Ampirik plazma tedavisi
– Prospektif klinik çalışma kanıtları yetersiz
• Plazma değişimi: Dozlama, sıklık ve süre seçime bağlıdır
• Plazma infüzyonu: Böbrek fonksiyon bozukluğu ve hipertansiyon, dozajı sınırlar
• Böbrek transplantasyonu
– MCP mutasyonları olan bazı hastalar dışında prognoz kötü
– Nakil sonrası TMA riski % 60’dır ve % 90 üzerinde greft kaybı ile
sonuçlanır
• Karaciğer veya karaciğer -böbrek (kombine) nakli
– İlerleme olmasına karşın, bu ölçüde majör cerrahinin morbidite ve mortalite
riski yüksektir
aHÜS İçin Tedavi Seçenekleri
HÜS’ün
çocuklarda ilk
manifestasyonu
Shiga benzeri
toksin HÜS
Pnömok ilişkili
HÜS
Metilmalonik
asidüri
aHÜS’ün
transplantasyon
sonrası rekürrensi
ya da
böbrekleri
etkileyen aHÜS
relapsı
aHÜS’ün
erişkinlerde ilk
manifestasyonu
aHÜS
Kesin
olmayan
aHÜS
tanısı
Kesin Primer
aHÜS tanısı
1. Basamakta PP
Spesifik Tedavi
1. Basamakta
Eculizumab
5 Günlük
PE tedavisine
yanıtsızlık
PP
bağımlı
1. Basamakta
Eculizumab
1. Basamakta
Eculizumab
Eculizumab’a geçiş
Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57
aHÜS - Böbrek Transplantasyonu
• SDBY olan aHÜS hastalarında mortalite riski yüksek ve
yaşam kalitesi düşük;
– Plazma tedavisi komplikasyonları
• İmmün / anafilaktik reaksiyonlar
• Tedaviye direnç
– Damar yolunun enfeksiyöz ve trombotik
komplikasyonları
– Uzamış böbrek yetmezliğine bağlı komplikasyonlar
– Kronik diyaliz ile ilişkili komplikasyonlar
• Greft kaybı riskinin yüksek olması nakilden caydırıcı
olabilir
aHUS – Renal Transplantasyon
ATİPİK HUS HASTALARINDA GENETİK ANORMALLİKLER
VE KLİNİK SEYİR
M Noris, NEJM 2009
Noris, Remuzzi, CJASN 2010
aHÜS Hastalarında Renal Allograft
Disfonksiyonu
• Böbrek transplantasyonu yapılan aHÜS hastalarında
greft kaybı riski yüksektir
– Nakil yapılan hastaların ~ %50’sinde TMA devam eder
– aHÜS ve kronik TMA olan hastalarda greft kaybı oranı %80–90’dır
• aHÜS hastalarında birden fazla nakil gerekebilir
1-yıllık greft sağ kalımı
Tüm hastalar
Canlı donör %93, kadavra %
87
Tüm aHÜS hastaları
Canlı donör %50, kadavra %
32
CFH mutasyonlu aHÜS hastaları
% 14
CFH mutasyonu olmayan aHÜS
hastaları
% 55
izole MCP mutasyonlu aHÜS
hastaları
% 80–100
aHÜS’de Böbrek Transplantasyonu
Eculizumab Profilaksisi Protokolü
aHÜS ile ilişkili – SDBY bulunan böbrek nakli adayları
Canlı donör böbrek nakli
Kadavra donör böbrek
nakli
Alıcı risk değerlendirmesi
Yineleme riski
düşük
 İzole MCP
mutasyonu
 Uzun dönemli
negatif
anti-CFH antikor
Profilaksi
yok
Canlıakraba olmayan
donör
Yineleme riski orta
Yineleme riski
yüksek
 İzole CFI mutasyonu
 Mutasyon
saptanamamıştır
 Etkisi bilinmeyen
mutasyon
 Persistan düşüktitreli anti-CFH
antikor
 Daha önce aynı
kişide veya aile
içinde yineleme
olmuş
 CFH, CFH
bölgesindeki NAHR
mutasyonları, C3 ve
CFB’de fonksiyon
kazanma
mutasyonları
Profilaktik
eculizumab veya PE*
Profilaktif
eculizumab‡
PE veya eculizumab-ile
koşullanrırılan CLKT ‡
Canlı akraba donör
Donör risk değerlendirmesi
Düşük risk
 Donörde hastalık
patogenezinde tartışmasız
rolü olan alıcıdaki mutasyon
yoktur
Canlı akraba donörden
RTx izin verilebilir
Yüksek veya orta risk
 Donör alıcı ile aHÜS için genetik
yatkınlık faktörü paylaşmaktadır
 Donör veya alıcıda mutasyon
belirlenmemiştir
Canlı akraba donör RTx
yapılmamalıdır
1. Zuber J et al.
aHÜS - Karaciğer + Böbrek
Transplantasyonu
• Amaç
– Karaciğer transplantasyonu, karaciğerden kaynaklanan kompleman
faktörleri kusurları olan hastalarda fonksiyonel bir kompleman protein
kaynağı sağlar
– Kombine karaciğer-böbrek transplantasyonu nakli böbrek fonksiyonunu
restore eder
• İlk deneyimler düş kırıklığına uğratıcı
– 3 transplant alıcısı ölmüş
• Modifiye nakil prosedürü
– Yoğun PE + PI pre- ve intra-operatif + düşük molekül ağırlıklı heparin +
aspirin
• Nakil prosedürü yüksek riskli olmayı sürdürmekte
– PE ± PI ile birlikte yapılan14 kombine nakilden, 2 çocuk ameliyattaki
vasküler yetmezlik nedeniyle ölmüş
aHUS hastalarında karaciğer veya kombine karaciğer
ve börek nakli olgu bildirimleri
Kaynak
Peri- ve post-transplant morbidite
Kombine karaciğer ve böbrek nakli
Loirat et al. 20121
vena cava sendromu ile ilişkili serebral iskemi
Yaygın vasküler trombozla birlikte irrevesibl
Remuzzi et al. 20052
karaciğer yetmezliği
Hepatik arter trombozu ve bunu izleyerek heparik
Saland et al. 20093
ensefalopati
1
Loirat et al. 2012
morbidite bildirilmemiştir
Loirat et al. 20121
Karaciğer yetersizliği ve karaciğer nekrozu
3
Saland et al. 2009
Ağır nakil sonrası hipertansiyon
Yüksek kan basıncı ile ilişkili jeneralize
Jalanko et al. 20084
konvulsiyonlar
Transplan
t sonucu
Ölüm
Takip
̶
Ölüm
̶
Ölüm
̶
Ölüm
Bilinmiyor
Survived
̶
Bilinmiyor
Nakil sonrası 2 yıl
Sağ kalım
Nakil sonrası 8 ay
Jalanko et al. 20084
Hipertansiyon, pliüri, elektrolit kaybı
Sağ kalım
Remuzzi et al. 20025
Wilson et al. 20116
Sánchez-Corral et al.
20107
Koskinen et al. 20118
Saland et al. 20099
Saland et al. 200610
Karaciğer nakli
Yeniden nakil gerektiren ağır hepatik ensefalopati
Biliyer striktür ve akut pankreatit
Sağ kalım
Sağ kalım
Nakilden 14 ay sonra hafif
hemipleji
Nakilden 3 yıl sonra ölüm
Nakil sonrası 1 yıl
morbidite bildirilmemiştir
Sağ kalım
Nakil sonrası ~2-3 yıl
morbidite bildirilmemiştir
morbidite bildirilmemiştir
Majör morbidite yok
Sağ kalım
Sağ kalım
Sağ kalım
Nakil sonrası 3 yıl
Bilinmiyor
Nakil sonrası 28 ay
Sağ kalım
Nakil sonrası 2 yıl
Sağ kalım
Sağ kalım
Nakilden 11 ay sonra ölüm
Bilinmiyor
Haller et al. 201011
Cheong et al. 200412
Saland et al. 20093
Hipertansif ensefalopati ve superior
obbstruksiyonu semptomları
Bağışıklık baskılanması ile ilişkili infeksiyon
morbidite bildirilmemiştir
Posttx aHUS rekürrensinin önlenmesi
• İmmunsupresyon
– KNİ ?
– mTORi ??
• Plazma tedavisi
– Preemptif plazma tedavisi
• Kombine tx kc + böbrek
• Eculizumab
• Rituksimab
– Anti-CFH antikorları varlığında
Eculizumab
Fare kaynaklı, insanlaştırılmış
• Monoklonal antikor
• Moleküler ağırlığı 148 kDA
• Yarı ömrü 11 gün
• Kompleman protein C5’e bağlanır
Eculizumab
Etki mekanizması
– C5 kompleman proteinine bağlanır.
– Böylece C5’in C5 konvertaz ile yıkılmasını önler
– Sonuçta membran atak kompleksinin oluşumu engellenir
Eculizumab – Kompleman aktivitesi
Mean activity
(terminal complement), %a
Change from baseline to end of study period
100

Reduction observed
in all patients after start of
eculizumab in 1 hour

Effect sustained through
to the end of study
80
60
40
20
0
0
100
150
50
Days on eculizumab treatment
aBased
on a pharmacodynamic assay that quantified the
complement activity in patients’ serum by measuring the
degree of haemolysis = the amount of haemoglobin
released (spectrophotometer). <20% is considered
complete blockade of haemolysis
1. Legendre CM et al. N Engl J Med 2013;368:2169-81
Eculizumab – Renal fonksiyon
Significant, time-dependent mean eGFR increase from baseline:
 31 (17–45) mL/min/1.73m2 through to week 26; p=0.0001
 29 (14–44) mL/min/1.73m2 through to week 52; p=0.0005
Change from baseline of eGFR
(mL/min/1.73m2)
40
30
20
10
eGFR (simple means)
eGFR (estimated 3-piece linear trend)
0
95% CI
−42
0
21 42
CI, confidence interval;
eGFR, estimated glomerular filtration rate
70
98
126 154 182
Day
224 252 280 309 336 364
1. Legendre CM et al. N Engl J Med 2013;368:2169-81
Eculizumab Enfeksiyon
Profilaksisi
• Eculizumab; infeksiyon eğilimi artışı !!
• Tüm hastalar eculizumab almadan >2 hafta önce meningokoklara
karşı aşılanmalı
– Meningokok aşısı yapıldıktan <2 hafta sonra eculizumab ile
tedavi edilen <2 yaşındaki hastalar, aşılanmadan sonra iki hafta
geçene kadar uygun profilaktik antibiyotikler ile tedavi edilmeli
• <18 yaşındaki hastalar, Haemophilus influenzae ve pnömokokal
enfeksiyonlara karşı mutlaka aşılanmalı
• Herhangi bir sistemik enfeksiyonu bulunan hastalarda eculizumab
uygulanırken dikkatli olunmalı
Eculizumab Tedavisinde Hasta
Monitorizasyonu
• TMA komplikasyonu lehine klinik kanıt
– Nörolojik ve / veya kardiyovasküler bulgular ve
semptomlar.
• TMA laboratuar bulguları
– Trombositlerde azalma
– LDH artışı
– Kreatinin artışı
• aHÜS hastalarında Eculizumab dozunun ayarlaması
gerekebilir
• Bakteryel enfeksiyonlar antibiyotikler ile erken tedavi
edilmeli
Böbrek Nakli Olan aHÜS Hastalarında
Eculizumab
• aHÜS prospektif klinik çalışmalarında:
– Kaydedilen 15/37 (%41) aHÜS hastası daha önce ≥1 böbrek
nakli olmuştur.
– Eculizumab TMA’yı inhibe etmiş, hematolojik parametreleri
normalleştirmiş, yaşam kalitesini ve mortalite riskini iyileştirmiştir
– Daha önce nakil öyküsü olan hastalarda bile böbrek greft
fonksiyonunda iyileşme gözlenmiştir.
• Eculizumab tedavisi alan, böbrek nakli geçirmiş
22 aHÜS hastasından:
– Profilaktik eculizumab tedavisi alan 8/9’unda TMA
gözlenmemiştir
– 13 hastanın tümünde Eculizumab tedavisi nakil sonrası TMA’yı
düzeltmiş
aHÜS TANILI HASTALAR
3 aHÜS tanılı hasta - Eculizumab profilaksisi – renal tx
1. Hasta (Tx tarihi 19.07.2013)
•
•
•
Faktör H mut. + Tx operasyonu öncesi 1200mg/gün
Postop 1. gün ve haftada 1 olmak üzere 5 kez 900mg/gün
Kre:1.3 mg/dl ile çıktı
•
Hastanın Kasım 2013 deki Kre:0.85, LDH:251 ind.bil:0.07 hb:14 plt:381.000
2. Hasta (Tx tarihi 7.3.2013)
•
•
•
Faktör H ve Faktör I mut. +, Tx operasyonu öncesi 1200mg/gün
Postop 1. gün ve haftada 1 olmak üzere 5 kez 900mg/gün
Kre:0.8 mg/dl ile çıktı
•
Hastanın Aralık 2013 deki kre: 1.0 LDH: 207 ind. Bil: 0.51 hb:12
plt:185.000
3. Hasta (Tx tarihi 4.11.2013)
•
•
•
Faktör H mut. +, Tx operasyonu öncesi 1200mg/gün
Postop 1. gün ve haftada 1 olmak üzere 5 kez 900mg/gün
Kre:0.6 mg/dl ile çıktı
•
Hastanın Aralık 2013 deki kre:0.7 LDH: 324 ind.bil: 0,9 hb: 11 plt:164.000
Eculizumab Tedavisi
Zamanlama
• Erken dönemde başlatılan aHÜS tedavisi, daha etkin bir
renal korunma sağlamakta
• Böbrek transplantasyonu sonrası, erken dönemde tedavi
edilen aHÜS hastalarının renal greft fonksiyonları daha
iyi olmakta
• Standart tedaviye kötü yanıt vermiş aHÜS hastalarında,
eculizumab ile erken tedavi dönüşü olmayan (irreversibl)
böbrek hasarını engelleyebilir
– Eculizumab ortaya çıkmış olan dönüşü olmayan
(irreversibl) böbrek hasarı üzerinde etkili değildir
SONUÇ
• aHUS hastalarına renal tx yapılabilir
• Preop dönemde nüks riski iyi belirlenmeli, buna
uygun önlem alınmalıdır
• Genetik anormallik saptanan hastalara Eculizumab
profilaksisi gereklidir
• Bilgilendirilmiş onam bu hasta grubunda çok net ve
açık olarak titizlikle alınmalıdır
• Posttx dönemde Eculizumab tedavi süresi ve tedavi
sıklığı için henüz bir fikir birliği yoktur
TEŞEKKÜRLER
Author
Document
Category
Uncategorized
Views
0
File Size
4 315 KB
Tags
1/--pages
Report inappropriate content