414| Osteoporoz | Ümit ÖLMEZ Osteoporoz; düşük kemik kitlesi ve kemiğin mikromimarisinde bozuklukla giden, kemik frajilitesinde artma ve sonuçta kırık riskinin artmasıyla karakterize bir hastalıktır. Osteoporoz, sıklıkla postmenopozal kadınlarda görülür. Premenopozal kadınlarda görülen kemik kaybı ve fraktürler, kemik kitlesi tepe değerinin yetersiz gelişmiş olmasına ve/veya önceden olan veya devam eden kemik kaybına bağlıdır. Kemik kitlesinde azalma ve/veya kırıklar, östrojen eksikliği, kortikosteroid (KS) kullanımı veya hiperparatiroidi gibi sekonder sebeplere bağlı olabilir. İdyopatik osteoporoz terimi, kadınlarda görülen, bilinen bir etyolojiye bağlı olmayan osteoporoz için kullanılır. Kemik mineral dansitesi (KMD), dual enerji X ışını absorbsiyometrisi (DEXA) ile ölçülür. Dünya Sağlık Teşkilatına (WHO) göre vertebra veya femurdan ölçülen BMD, genç erişkin ortalama (T skor ≤ -2.5) ve/veya frajilite fraktür (kırılganlık artışı) varlığına göre “düşük kemik kitlesi” tanısı konur. Genç kadınlardaki, diğer kırık riski faktörlerinin olmadığı durumlarda osteopeni veya osteoporoz yerine “düşük BMD” tanımı kullanılır. Premenopozal kadınlarda BMD, yaş, cins, etnisitesi uygun referans populasyonuna göre, 2.0 SD”den düşük (Z skor <-2.0) ise “düşük BMD” tanımı kullanılmalıdır. Bazı olgularda düşük KMD’si olan kırık riski olan veya sekonder osteoporoz sebebi bulunan genç kadınlar için “premenopozal osteoporoz” deyimi uygun görülmüştür. Hafif travma kırığı: Erişkin kadında, önemli bir travma (araba kazası) olmadan meydana gelen kırığa “hafif travma” veya frajilite fraktür (kırılganlık artışı) denir. Bu tür kadınlar, kemik dansitelerine bakılmaksızın osteoporoz kabul edilir. I. Epidemiyoloji Düşük kemik kitlesi; premenopozal kadınlarda, postmenopozal kadınlara kıyasla daha az görülür. Eğer görülürse yetersiz kemik tepe değeri edinilmesi, ve/veya önceden olmuş veya devam eden devamlı kemik kaybına bağlıdır. Postmenopozal kadınlar için kullanılan tanı ve tedavi protokolleri, premenopozal kadınlarda kemik kitlesi ve kırık ilişkisi, postmenopozal kadınlardan farklı olduğu için uygulanamaz. Premenopozal kadınlardaki izole kemik kitlesinde azalma, her zaman fraktür riskinde artışla paralel değildir. Bu nedenle ilişki, postmenopozal osteoporozdan daha az belirgindir. Kemik tepe değeri; premenopozal kadınlarda esas olarak kemik tepe değerinin gelişmesine bağlıdır. Düşük tepe değeri; genetik predispozisyon, hastalıklar veya kemik dengesini negatif etkileyen ilaçların alımına bağlıdır.”Kemik tepe değeri “, 40 yaşındaki insanın DEXA ile ölçülen kemik mineral dansitesidir. Popülasyon tabanlı, kesitsel (cross-sectional) çalışmalara göre kadınlar kemik tepe değerine femur proksimalinde 20 yaş civarında, vertebra ön kolda 30 yaş civarında ulaşır. Bu değer, ırk, etnisite, vücut ölçüleri ve kemik bölgesine göre değişir. Perimenopozal kemik kaybı; kemik kaybı, kadınlarda menopoz öncesi başlar, menopoza kadar artar ve erken postmenopozal yıllarda aynı hızda devam eder. Bu yıllar zarfında kemik kaybının yıllık hızı, vertebrada %1.82.3, kalçada 1.0-1.4”dür. Yüksek vücut kitle indeksi, daha yavaş kemik kaybı ile birliktedir. Kırıklar: Postmenopozal kadınlar arasında, düşük KMD”si olanlarda kırık riski daha yüksektir. Vertebral kırıklar, normal KMD”si olanlarda da olabilir. Premenopozal kadınlarda vertebra kırıkları gözden kaçabilir, bu nedenle otoimmün hastalığı olan ve yüksek dozda KS alanlarda vertebral kırık riski %21’e kadar çıkabilir. |415 Geç risk: Premenopozal kırık hikayesi, postmenopozal kırık riskini arttırır. Kırık riski; hayat boyu süren, kişinin kemik kitlesi, kemik kalitesi, düşme sıklığı ve düşmeye karşı nöromüsküler koruma refleksi ile ilişkili bir durumdur. II. Etyoloji Osteoporozda risk faktörleri; birçok faktörler, premenopozal kemik kaybının hızını ve derecesini etkiler. Düşük kemik kitlesi: Caucasian postmenopozal ve yaşlı kadınlarda düşük kemik kitlesi, kırık riskinde artışla birliktedir. Yaş, cinsiyet, ırk: Siyah ırkta kemik kitlesi yüksektir. Kuzey Avrupalı beyazlar en düşük kemik kitlesine sahiptir. Asyalıların kemik kitlesi her ikisinin ortasındadır. Erkekler kadınlara göre daha geniş iskelet ve daha fazla kemik kitlesine sahiptir. 50 yaşın üstünde kadınlarda, erkeklere göre, vertebral ve kalça kırığı geçirme riski 3 kat, Colles kırığı riski 6 kat fazladır. Her iki cinste kemik kitlesi artan yaşla azalır. Aile hikayesi reprodüktif faktörler: Genetik faktörler, maksimum kemik kitlesinden önemli ölçüde sorumludur. Osteoporotik kırığı olan annelerin kızları yaşlarından beklenenden %3-7 daha az kemik kitlesine sahiptir. Vücut tipi: Düşük ağırlık ve vücut kitle indeksi, kas gücünde azalma her iki cinste de bütün iskelet lokalizasyonlarında kemik kitlesinde azalma ile birliktedir. Yaşam tarzı: Tütün dumanı kemiklere toksiktir. Östrojenin hepatik metabolizmasını arttırır ve kemik kaybını hızlandırır. Sigara tiryakilerinde kadınlarda kalça, vertebra, bilek, erkeklerde vertebra kırıkları riski 1.5-2.5 kat fazladır. Fazla miktarda alkol kullanımı, kemik kitlesinde azalma, kemik kayıpları ve kırıklarda artışa sebep olur. Alkolün kemiğe direkt toksik etkisi, beslenme bozukluğu, D vit metabolizmasında da değişiklikler neden olabilir. Kafein fazla alımı osteoporozda risk faktörüdür. İskelete yük binmesi ve kas kontraksiyonları, osteoblast fonksiyonunu ve kemik yapımını uyarır. Uzun süren hareketsizlik kemik kaybına yol açar. Egzersiz çok önemlidir, yaşlı kadın ve erkeklerin düzenli egzersiz yapmaları, kalça kırığı riskini %50-70 azaltır. Sedanter yaşayan yaşlılarda diffüz osteoporoz gelişir. Kalsiyum ve vitamin D eksikliği: Yaşlılarda Ca absorbsiyonu azalır, serum kalsiyumunda azalma, parathormonda artma meydana gelir. Sonuçta kemik döngüsü ve kemik kaybı artar. Kalsiyum eksikliğinin osteoporozdaki etkisini D vitamini eksikliği ile birlikte düşünmek gerekir. Kapalı yerde yaşayan yaşlılarda ağır D vit eksikliği görülebilir. Medikal durumu ve aldığı ilaçlar: Hipertiroidi, hiperparatiroidi, Cushing hastalığı, prolaktinoma, hipogonadizm, DM, gastrektomi yapılanlar, malabsorbsiyon sendromları, inflamatuar barsak hastalığı, Celiac hastalığı, Karaciğer ve böbrek hastalığı, sistemik inflamatuar hastalıkları (RA), KOAH, mastositoz, multiple myelom, lösemi, lenfoma Organ transplantasyonu, kanser tedavisi, vitamin B12 eksikliği (osteoblast aktivitesinde baskılanma) Kortikosteroidler; yüksek doz tiroid hormonu, heparin, siklosporin, vitamin A ve bazı sentetik retinoidler, uzun etkili benzodiazepinler, antikonvülzanlar, nöroleptikler Denge ve Yürüyüş Bozukluğu: Düşmeler Premenopozal kadınlarda, düşük kemik kitlesi ve/veya düşük travma kırıkları bazen östrojen eksikliği,KS kullanımı veya hiperparatiroidi gibi sekonder sebeplere bağlıdır (Tablo 1). Düşük kemik kitlesi; kemik tepe değeri gelişimi ve/veya devam eden kemik kaybına bağlı olabilir. 416| Tablo 1: Sekonder osteoporoz sebepleri • Endokrin hastalıklar: Hipertiroidi, hiperparatiroidi, Cushing hastalığı, prolaktinoma, hipogonadizm, DM • Celiac hastalığı ve diğer malabsorbsiyon sendromları • Karaciğer, böbrek hastalıkları • D vitamini eksikliği • Genetik hastalıklar: Örn: Osteogenezis imperfekta, marfan sendromu, homosistinüri • Sistemik inflamatuar hastalıklar: Örn: RA, Ankilozan Spondilit, Amiloidoz. • İlaçlar: Kortikosteroidler, siklosporin, antiepileptikler,antidepresanlar, gonadotropin releasing hormon agonistleri, heparin, kanser kemoterapisi, TSH’yı baskılayan dozda tiroid hormonu • Malnütrisyon, anoreksia nervosa • Maligniteler: Örn: Multiple myeloma, lösemi, lenfoma Östrojen eksikliği: Hangi sebepten olursa olsun, premenopozal östrojen eksikliği kemik kaybı ve kemik tepe değerinin yetersiz gelişimi ile birliktedir. Örneğin; Hipogonadotropik hipogonadizm (düşük ağırlık, yemek yeme bozuklukları, fazla yoğun egzersiz, hiperprolaktinemi ve hipopitüitarizm) ve hipergonadotropik hipogonadizm (prematür over yetmezliği); meme kanseri olan premenopozal kadınlarda kemoterapi prematür over yetmezliğine yol açar. Normal gebelik ve laktasyon: Bazı çalışmalar, gebelikte vertebra ve kalçada yaklaşık %5 kemik kaybı olduğunu göstermiştir. Laktasyonun 3-6 ayında vertebra ve kalçada %3-10 kemik kaybı görülür. Parathyroid-related hormone (PTHrP) süt verenlerin meme dokusundan salgılanır ve laktasyondaki kadınların hızlı kemik kaybından sorumludur. Laktasyonun kesilmesini takiben 18 aydan sonra kemik kitlesi normale döner. Kemik dansitesinde değişikliklere rağmen, normal gebelik ve laktasyonda ostoporoz nadirdir. Kemik kayıpları tam olarak bir daha tekrarlamamak üzere normale döner. Kalçanın geçici osteoporozu: Bu hastalık nadir ve farklı bir iskelet hastalığıdır, kadın ve erkeklerde fakat sıklıkla kadınlarda gebeliğin üçüncü trimestrinde görülür. Travma olmadan unilateral veya bilateral kalça ağrısı vardır ve MRG, femur başı ve boynunda avasküler nekrozdan farklı kemik iliği ödemi gösterir. Bazılarında femoral kırık görülmekle beraber, diğerleri, kırıklar olmadan post partum 6 aydan sonra iyileşirler. Sebebi bilinmiyor. İdyopatik osteoporoz: Genç kadınlarda sekonder sebepler ve kalsiyum metabolizmasında bozukluk olmadan kemik frajilitesinde artış olan durumlarda idyopatik osteoporozdan söz edilir. Osteoblast fonksiyonunda anormallikler, IGF-1 de azalma, subklinik östrojen eksikliği ve artmış kemik döngüsü suçlanmıştır. Ortalama 35 yaş civarında ortaya çıkar, kadınlar ve erkekler eşit olarak etkilenirler, Asya ırkı diğerlerinden sık etkilenir.Aile hikayesi sıktır. 5-10 yıl içinde vertebra gibi kansellöz kemikte multipl kırıklar görülür. Kalça %10 vakada etkilenir. III. Patogenez Osteoporoz; düşük kemik kitlesi ve kemiğin mikromimarisinde bozuklukla giden, kemik frajilitesinde artma ve sonuçta kırık riskinin artmasıyla karakterize bir hastalıktır. Hiperparatiroidi ve osteomalazi gibi diğer düşük kemik kitlesi olan hastalıklardan farkı, osteoporozda serum kalsiyum ve fosforu normaldir. Mineralize olmayan osteoid dokuda artış olmadan mikromimaride parçalanma meydana gelir. Bu mikromimarideki bozukluk, kemiğin yapısal bütünlüğünü bozar ve osteoporozda görülen esas klinik özelliklere yol açar; iskelette kırılganlık artışı ve kırık riskinde artış görülür. |417 Mikromimarideki bozulmanın sebebi açık değildir. Kemiğin yeniden yapılanmasında (remodeling) artış yapısal zayıflamaya yol açabilir. Diğer muhtemel faktörler: Mikrofraktürler ve yorgunluk hasarı, trabeküler kemikte perforasyonlar ve kesintiler, horizontal trabekülalarda artmış kayıp ve makromimari rol oynayabilir (uzun femur boynu kalça kırığı riskini arttırır). Postür, kas gücü, düşmenin sıklığı ve tipi, kırık yerini ve sıklığını etkiler . Azalmış kemik kitlesi; kemik tepe değerinde düşüklük, artmış kemik rezorbsiyonu veya yeniden yapılanma sırasında kemik yapımında azalma gibi faktörlere bağlı olabilir. En önemlisi kemik rezorbsiyonudur. Kemik dansitesinde azalmada önemli patogenetik rolü olan kemik kitlesi ve yeniden yapılanmaya etki eden faktörler: Kemik Tepe Değeri Belirleyicileri: Genetik belirleyiciler, kemik tepe değerinde %40-80 değişikliğe sebep olabilir. İskelet yapısı ve kemik döngüsü muhtemelen genetik olarak tesbit ediliyor ancak çevresel faktörler çocukluk ve genç erişkinlikte kemik büyümesini etkiliyor. Kalsiyum alımı ve fizik aktivite; kemik tepe değeri gelişiminde daha az etkilidir ancak ilerdeki “frajilite fraktürleri (kırılganlık artışı)”nin de etkisi vardır. Örneğin kalsiyumdan zengin diyet veya destek ilaçlar (D vitamini ~1600/gün) çocuklarda kemik artışını sağlar. Genetik: Genetik ve çevresel faktörler arasında önemli etkileşim vardır. Örn: Kemik kitlesinde değişiklik, vitamin D reseptör allellerinde değişiklik ve kalsiyum alımında değişikliğe bağlı olabilir. Osteoporoz patogenezinde birçok genin muhtemel rolü incelenmiştir: Vitamin D reseptör allellerinde değişiklikler, östrojen reseptör, transforming growth factor beta, apolipoprotein E genleri osteoporozla ilgili bulunmuştur. Kollajen geninin birinci intronundaki Sp-1 parçalanma yerinde single nucleotide polymorphism (SNP) olan hastalarda osteoporoz sıklığı artmıştır. Low-density- lipoprotein (LDL) reseptor related protein 5 (LRP-5) geninde mutasyon, bazı ailelerde, otozomal dominant geçişli, kemik kitlesinde artışla beraber bulunmuştur. Osteoporozda Kemik Kaybı Mekanizmaları: Kemik kaybı, kemik rezorbsiyonunda artış veya kemik yapımında azalma sonucu gelişir. Artmış kemik rezorbsiyonu, trabeküler kemikte kayıp ve kortikal porozitede artış olduğunu gösteren deliller vardır. Kemik biyopsisinde aktif rezorbe olan yüzeylerde artış gösterilememiş, kemik yapımında rölatif azalma gösterilmiştir. Rezorbsiyonda artış sonucu, trabeküler plaklarda perforasyonlar veya trabeküler desteklerde kopmalar olursa kemik kaybı “irreversibl”dir. Yüksek döngülü osteoporoz: Kemik rezorbsiyonu çok fazladır. Düşük döngülü osteoporoz: Esas kusur kemik yapımındadır. Kemik siklusu devam eder. İleri osteoporozlu insanlarda yapılan kemik biyopsileri azalmış osteoblastik aktivite gösterir. Osteoporozda Sistemik Hormonların Rolü: Birçok hormonda yaşa ve menopoz durumuna bağlı değişiklikler saptanmıştır ama osteoporozlu hastalarla kontroller arasında herhangi bir hormonun serum konsantrasyonunda değişiklik yoktur. Bununla birlikte kalsiyumu düzenleyen hormonlar, cinsiyet hormonları ve growth-regülating (büyümeyi kontrol eden) hormonların yaşla değişmesi muhtemelen osteoporozun gelişmesine yardım etmektedir. Kalsiyumu düzenleyen hormonlar: Vitamin D eksikliğinde kalsiyumu düzenleyen hormonların bozuklukları, hiperparatiroidi ve rickets veya osteomalazide kemik kaybına yol açarlar. Bu hastalıklarda, kalsiyum ve fosfat dengesinde karakteristik biyokimyasal anormallikler görülür. Osteomalazideki tipik değişiklikler osteoporozda görülmez. Hafif derecelerde paratirod hormon (PTH), fazlalığı veya eksikliği osteoporoza yol açar. Yetersiz kalsiyum ve vitamin D alımı, güneş ışığıyla az karşılaşma, sekonder hiperparatiroidiye yol açar ve şüphesiz yaşa bağlı kemik 418| kaybında rol oynar. Hiperparatirodiye bağlı kemik hastalığında kortikal kemikte trabeküler kemikten daha fazla kayıp olur. Osteoporozla karşılaştırıldığında trabeküler bağlantılar daha çok korunmuştur. Kalsitonin: Kemik rezorbsiyonunu inhibe eder. Kalsitonin eksikliğinin osteoporoz gelişmesine yardım ettiği düşünülmektedir. Östrojen: Postmenopozal osteoporoz patogenezinde, östrojen eksikliğinin santral rolü, uzun yıllardır biliniyordu. Östrojen kemik rezorbsiyonunu inhibe eder. Menopoz sonrası, östrojen eksikliği artmış kemik rezorbsiyonu ve hızlı kemik kaybına yol açar. Östrojen eksikliğinin erkeklerde de önemli olduğunu gösteren gözlemler; östrojen reseptör gen eksikliği veya testosteronu östrojene çeviren “aromataz” eksikliğinde gecikmiş epifiz kapanması ve osteoporoz görülür. Östrojenin kemik rezorbsiyonunu düzenleyen başlıca hormon olduğu, fakat kemik yapımında östrojen ve testosteronun birlikte önemli rol oynadıkları gösterilmiştir. Östrojenin kemik yeniden şekillenmesini nasıl regüle ettiği iyi anlaşılamamıştır. Osteoklastogenezis ve osteoklast fonksiyonunu lokal faktörler üzerinden (kemik hücreleri veya komşu kemik iliği hücreleri) etkilediği düşünülmektedir. Östrojen, osteoklastların sebep olduğu erozyon kavitesinin derinliğini azaltır. Östrojenin kemik hücreleri üzerinde direkt etkileri konusunda sağlam deliller bulunmakla birlikte, kemik iliğindeki diğer hücrelere, özellikle T hücrelerine indirekt etkisi de bu sürecin içindedir. Östrojen eksikliğinde, kemik yıkımında artmaya ek olarak kemik yapımında da defekt olabilir. Sitokinler ve büyüme faktörleri, östrojen eksikliğine bağlı osteoporozda önemli patogenetik role sahiptirler. Östrojen, osteoklastların apopitozunu uyarır, böylece osteoklastın yaşam süresi kısalır. Östrojen, osteoblastlardan transforming growth factor (TGF)-β salınımını arttırır. Bu nedenle östrojenin koruyucu etkisi, kısmen TGF-β aracılığıyla meydana gelir. Tümör nekrozis faktör alfa (TNF-β), osteoklast göçünü uyarır. Fare deneylerinin sonuçlarına göre, östrojen kemik yıkımını, TNF-β salınımını inhibe ederek önlemektedir. Androjenler: Androjen eksikliği, östrojen eksikliğinde olduğu gibi, artmış kemik döngüsü sonucu kemik kaybına yol açar. Kadınlarda testosteron ve androjen metabolizması sonucunda ortaya çıkan östrojenlerin önemi bilinmiyor, fakat androjenler direkt olarak kemik yapımını stimüle eder. İleri yaşta, postmenopozal kadınlarda östrojen eksikliği yanında, serum androjen konsantrasyonunda azalma, kemik kaybına katkıda bulunur. Progestinler: Kemik hücrelerinde progesteron reseptörleri vardır, fakat progesteronun in vivo kemiğin yeniden şekillenmesini nasıl etkilediği iyi bilinmemektedir. Hücre kültürü çalışmaları, bu hormonun kemikte androjen ve ösrojene benzer etkilerinin olduğunu göstermektedir. Follikül stimülan hormon (FSH) ve inhibin: Menopoza giriş döneminde FSH’nın artması, inhibinin azalması ve hızlı kemik kaybının görülmesi, FSH ve inhibin’in kemik hücrelerinde muhtemel direkt etkisine bağlı olabilir. Tiroid hormonları: Tiroid hormonları, kemik yıkımını ve yapımını arttırırlar. Yüksek dozlarda tiroid hormonu alanlar veya hipertiroidili hastalarda, yüksek kemik döngüsü ve düşük kemik dansitesi görülebilir. Kortikosteroidler (KS): Glikokortikoid fazlalığı, osteoporozun en sık nedenidir. Primer ostoporozdan farklı olarak, esas bozukluk, osteoblastların replikasyon, migrasyon, diferansiyasyon ve yaşam sürelerinde azalmaya bağlı olarak kemik yapımında inhibisyondur.IGF ve bağlama proteinleri, prostaglandinler gibi lokal büyüme faktörlerinde değişiklikler ile birliktedir.Bozulmuş kalsiyum absorbsiyonu, sekonder hiperparatiroidi, veya azalmış östrojen ve androjen yapımına bağlı olarak kemik rezorbsiyonunda artış meydana gelebilir. Major depresyon, alkolizm ve anoreksia nervoza’lı hastalarda GK fazlalığı, azalmış kemik dansitesinde rol oynayabilir. Growth hormon/insülin- like growth faktör: Büyüme hormonu-IGF sistemi, iskelet gelişiminde esas belirleyicidir. Cücelikte büyüme hormonu veya IGF-1 eksikliği, veya reseptör eksikliği ile azalmış kemik kitlesi |419 görülür. Osteoporozda rolü muhtemelen azdır. Büyüme hormonu ve IGF-1, IGF- binding protein-3 konsantrasyonları kadın ve erkeklerde yaşla azalır.İdyopatik osteoporozlu bazı erkeklerde, kalça kırıkları olan hastalarda serum IGF-1 konsatrasyonları düşük bulunmuştur. Osteoporoz Patogenezinde Lokal Sitokinler ve Prostaglandinler Birçok sitokin kemik-hücre fonksiyonunu etkiler (Tablo 2). Östrojen eksikliği olan kadınların kemik iliği kültürlerinde, östrojen replasmanı yapılmış kadınların kültürleri ile kıyaslandığında, öncekilerde anlamlı olarak daha fazla IL-1, IL-6, TNF-β ve prostaglandin E2 yapımı saptanmıştır. Tablo 2: Sitokin kemik-hücre fonksiyonu Sitokin Kemik rezorbsiyonu Kemik formasyonu Prostaglandin sentezi Interleukin-1 + - + Tumor necrosis factor-alpha + - + Interleukin-4 - - - Interleukin-6 + + + Interleukin-7 + ? ? Intereukin-11 + + ? Interleukin-13 - ? - Interleukin-18 - ? ? Leukemia inhibitory factor - + + Interferon-gamma - - - Birçok hayvan deneylerinin sonuçlarına göre IL-1 ve TNF-α kemik yıkımının güçlü stimülatörleridir. Kemikteki asıl kaynakları, muhtemelen kemik iliği hücreleri,özellikle makrofajlardır. IL-1 kemik hücrelerinde de yapılır. IL-6, osteoblastlar ve kemik iliğindeki diğer hücreler tarafından yapılır. PTH, prostaglandin E2 (PG-E2) ve IL-1 gibi kemik yıkımını stimüle eden mediyatörler, osteoblastik hücrelerden IL-6 yapımını arttırırlar. IL-6 osteoklastogenezis ve kemik yıkımını en çok prostaglandine bağımlı yoldan stimüle eder. Östrojen eksikliğinde kemik iliği kültürlerinde IL-6 yapımı artmıştır. Diğer sitokinler: IL-7 ovaryektomiden sonra, B hücre proliferasyonunu stimüle eder ve kemik kaybına yol açar. IL-4 ve IL-13, kısmen kemikteki prostaglandin sentezini azaltarak, kemik yıkımını inhibe eder.Koloni stimüle edici faktör-I (CSF-I) veya makrofaj koloni stimüle edici faktör (M-CSF) osteoklastların sitokinlerle aktivasyonu için gereklidir. Zıt olarak IL-18, muhtemelen granülosit-monosit koloni stimüle edici faktör (GM-CSF)’i arttırarak ve hücreleri osteoklast yolundan ayırarak osteoklastogenezisi azaltır. Bu faktörlerin rolleri olabilir ama direkt etkilerini gösteren çalışmalar yoktur. Prostaglandinler (PG): Prostaglandinler, kemik hücre fonksiyonunun potent düzenleyicileridir. PGE2 insanlarda ve hayvanlarda kemik yapım ve yıkımını arttırır. Kemik metabolizmasını düzenleyen birçok lokal ve sistemik faktör kemikteki PG sentezini de etkiler, endojen PG’lerin de mekanik güçlere karşı iskelet cevabı vardır. Fazla miktarda PG yapımı, artmış kemik yıkımına, eksik PG yapımı, mekanik yüklenme ve yeniden şekillenmeye karşı kemik yapım cevabını bozabilir. PG’ler, immobilizasyonla ilişkili artmış kemik yıkımına yol açar, kemik yapımını etkilemez. Prostaglandin inhibisyonu yapan NSAİİ’ların sonuçları tartışmalıdır. Osteoporozda Lokal Growth Faktörler: Osteoporoz patogenezinde iki esas growth faktör sınıfı rol oynar. 420| 1. IGF ve onu bağlayıcı proteinler, osteoblastların diferansiyasyon ve fonksiyonlarının idamesini sağlar. 2. TGF-β, kemik morfogenik protein ailesindendir, kemik hücresi prekürsörleri için mitojendir. İnsülin-like growth faktör 1 (IGF-1): Yaşla azalan serum IGF 1 konsantrasyonları, yaşa bağlı iskelet IGF-I ve IGF-II azalmasına paralel gider. Östrojenin bu sisteme etkisi değişkendir. Transforming growth factorbeta: TGF-β kemikte fazla miktarda bulunur. Kemik yıkımını inhibe eder, yapımını uyarır.Yıkım sırasında kemikten açığa çıkan TGF-β, bu hücrelerin apopitozunu hızlandırarak , osteoklast aktivitesinde azalmaya sebep olur. Sonra da osteoblast prekürsörlerinin replikasyon ve diferansiyasyonunu uyararak kemik yapımını başlatır.Östrojen muhtemelen kısmen TGF-β’nın başlattığı osteoklast apopitozu yoluyla kemik kaybını önlemektedir. TGF-β eksikliği osteoporoza yol açabilir. PTH-related protein: PTH-related protein (PTHrP) kemik ve kıkırdak hücrelerinde yapılır. Kemik ve kıkırdağın gelişmesinde önemli düzenleyici fonksiyonu vardır. Fibroblast growth faktör: Fibroblast growth faktör kemikte yapılır ve sentezi PTH, PG-E2 ve TGF-β tarafından düzenlenir. İn vivo kemik yapımını uyarır. IV. Klinik Vertebral kompresyon kırıkları, en sık görülen osteoporotik kırıklardır. Genellikle torakolomber bileşkede (T12-L1) görülür, çünkü bu seviyede fasetlerde anteroposterior kaymaya karşı düşük direnç görülür. Midtorasik kırıklar (T7-T8) da sık görülür. Kırıklar hareket kısıtlılığı, depresyon, özgürlük kaybı ve kronik ağrıya yol açabilir. Ayrıca frajilite fraktürünün (düşük travma kırığı) mevcudiyeti, sonraki kırıklar için önemli bir risk faktörüdür. Vertebral kompresyon kırıklarının yaklaşık 2/3’ü asemptomatiktir. Akciğer veya karın radyografileri sırasında tesadüfen tanı konur. Bazı hastalarda kifoz nedeniyle boy kısalığı geliştiğinde vertebral kırıklar belirgin olur. Semptomatik vertebral kırıkları olan hastalarda, öncesinde travma hikayesi çoğunda yoktur. Tipik hastalar ani eğilme, öksürme veya ağır kaldırmayı takiben akut sırt ağrısı ile hekime başvurur. Ağrı, sıklıkla bilateral, karnın ön tarafına, komşu sinir kökleri boyunca, kuşak tarzında diye tanımlanan ağrı olarak yayılır. Zıt olarak, disk hernilerinde olduğu gibi bacaklara yayılması, kompresyon kırıklarında nadirdir. Vertebral kırıklarda ağrının kalitesi değişkendir. Keskin veya künt bir ağrı şeklinde olabilir. Oturma veya hareket, sıklıkla rahatsızlığı arttırır, kas spazmları uyku bozuklukları yapabilir. Akut ağrı nöbetleri 4-6 hafta sonra genellikle düzelir. Hafif ağrı, üç aya kadar devam edebilir.Daha uzun süren şiddetli sırt ağrısı, daha çok kırıklar veya diğer bir tanıyı düşündürür. Boy kısalması: Boy kısalması tipik olarak asemptomatiktir ve yavaş gelişir. Osteoporotik kompresyon kırıklarına ek olarak boy kısalığı; disk aralığında daralma, skolyoz ve yaşlanmayla gelişebilir.Bir çalışmaya göre > 6cm boy kısalması, vertebral kırığı gösterir. Kifoz: Kifoz, multipl vertebral kırıkların göstergesi olabilir. Her komplet kompresyon kırığı, 1cm veya daha fazla boy kısalığına, 4 cm’lik kısalma ise 15 derece kifozu gösterir. Oksiput- duvar mesafesini ölçmek (normalde 0 cm) kifozu ölçmenin pratik bir yolu olabilir. Hastalar, kilo değişmemekle birlikte, şişmanladıklarını, bel çevresinin genişlediğini, elbiselerinin olmadığını söylerler. Karın içeriği daha dar bir alana sıkışmıştır. Boyun hareketlerinde zorluk sebebiyle kas ağrısı meydana gelebilir, restriktif akciğer hastalığı gelişebilir. Multipl vertebral kırıklar sebebiyle “Costoiliac impingement syndrome” gelişebilir. En alttaki kosta, göğüs kafesi ve iliak kanadın üst kenarı arasındaki mesafe azaldığı için, iliak kanada çarpar. Bu durum, 12. torakal vertebrada, arkaya yayılan ağrıya sebep olur. Hastalarda superior iliak kanatta hissedilen kalça ağrısı olabilir. Klinik sonuçlar: Vertebral kırığı olanlarda, ertesi yıl kırık olma olasılığı %19’dur. Daha önce vertebra kırığı olanlarda kırıkların tekrarlama riski, kırığı olmayan kadınlardan 4 kat fazladır. Vertebral kırıkların mevcudiyeti, nonvertebral |421 kırıklar (özellikle kalça) için risk faktörüdür. Kırıktan sonra, eğilme, birşeyi kaldırma, yükseğe ulaşma, merdiven inme veya yemek pişirme gibi hareketlerde zorluk olabilir. İlaveten semptomatik vertebral kırığı olan hastaların %75 inde kronik ağrı şikayeti bulunabilir. V. Tanı Biyokimya normaldir, kemik yapımını gösteren alkalen fosfataz, osteokalsin kemik yıkımını gösteren idrarda hidroksipirolin miktarına bakılabilir. Akut kompresyon kırığından şüphelenilen hastalara tanıyı teyid etmek için dorsolomber radyografi çekilmelidir. Osteoporoz, kama tipi kırıklar, bikonkav (codfish) deformiteler ve kompresyon kırıkları (en yakın vertebraya göre %40 hacim kaybı:akut ağrılı) şeklinde şekil bozukluklarına yol açabilir. Kompresyon kırıklarının radyografik karakteristikleri; vertebral kollapsla birlikte bir veya daha fazla vertebranın anterior kamalaşması, vertebral end-plate düzensizliği, ve genel demineralizasyondur. Posterior kamalaşma seyrektir ve altta yatan destrüktif bir lezyonu gösterir. Direkt radyografi, tanıda duyarlı değildir, kemik yoğunluğundaki azalma en az %30’a ulaşmadan bulgu vermez(hafif:vertebrada anterior kamalaşma, orta :yükseklikte deformite, şiddetli:en yakın vertebraya oranla %40 hacim kaybı görülür). Tanıda kemik mineral ölçümü daha erken ve kesin sonuç verir. VI. Ayırıcı Tanı Kompresyon kırıkları, osteoporozun ilk semptomu olabilir. Yaşlı olmayan hastalar T4’den daha yukarda tek bir vertebra kırığı, diğer osteopeni sebeplerini akla getirmelidir. Bu durumda; osteomalazi, hiperparatiroidi, granülomatöz hastalıklar, hematolojik hastalıklar, infeksiyonlar, metastatik kanser ekarte edilmelidir. Hastada nörolojik bulgular varsa, spinal kanalda kırık parçalarını düşündürür, cerrahi girişim açısından, acil MRG veya CT scan çekilmeli ve nöroşirürji ile konsültasyon yapılmalıdır. CT scan, kama şeklindeki kırıkların potansiyel instabilitesini saptamada faydalıdır.MRG, kırığın şiddetini, keskinliğini ve altta yatan malignite olup olmadığını gösteren bilgiler verir. Kilo kaybı veya diğer klinik semptomlarla malignite düşünülen hastalarda, tam kan sayımı, serum alkalen fosfataz düzeyi, serum ve idrar protein elektroforezi ve eritrosit sedimentasyon hızı, CRP bakılmalıdır.Total kemik sintigrafisi, metastatik kemik lezyonlarını gösterir. İnfeksiyon düşünülen ateşli hastalarda tam kan sayımı, kan kültürleri alınmalıdır. Sekonder OP sebeplerine (böbrek hastalığı, hipertiroidi, hiperparatiroidi, Cushing sendromu, erken menopoz, celiac hastalığı ve diğer malabsorbsiyon tabloları, idyopatik kalsiüri veya bağ dokusu hastalıkları) (TABLO- I) tanı koymak için laboratuvar değerlendirilmesi gereklidir. Tam kan sayımı, biyokimya profili ( kalsiyum, fosfor, albumin, total protein, kreatinin, alkalen fosfataz dahil karaciğer enzimleri, elektrolitler), 25-hidroksivitamin D, erkekte testosteron düzeyi incelenmelidir. Başlangıç laboratuvar bulgularında bozukluklar veya hikaye ve fizik muayenede şüpheli bulgular varsa ek laboratuvar incelemeleri gerekir. Uzun vadede kemik dansitesinin kantitatif tayini için DEXA yapılmalıdır. Kemik Mineral Ölçüm Yöntemleri Dual foton absorbsiyometresi (DFA): Kalça ve omurgayı ölçmek için iki enerjili foton absorbsiyometresi (DFA) veya dual enerji X-ray absorbsiyometresi (DEXA) kullanılır. Son yöntemde çift enerji X ışını kaynağı kıllanılarak omurga, kalça ve diğer bölgelerde kemik içeriğini ölçen, kesinliği (precision) çok geliştirilmiş (%1’den düşük) yeni bir ölçüm şeklidir. Radyasyon alımı azdır, doğruluk (accuracy) oranı yüksektir (%1). Ölçüm süresi 10 dakikadır. Trabeküler kemik için vertebra ölçümü yapılması gereklidir. DEXA, 5 kat fazla duyarlılık göstermesi, ölçüm süresinin kısa olması, her bölgenin ölçülebilmesi ve az miktarda radyasyon alımı nedenleriyle birinci sırada tercih edilmesi gereken en uygun ölçüm tekniğidir. 422| Tablo 3. DEXA ile kemik mineral dansite ölçümüne göre osteopeni ve osteoporoz tanıları* Sınıflama T skor Normal ≥ -1 SD Osteopeni (Düşük kemik kitlesi) < -1 SD > -2.5 SD Osteoporoz ≤ -2.5 SD Ağır osteoporoz < -2.5 SD, bir veya daha fazla frajilite kırıkları mevcudiyeti *The World Health Organization Assessment of osteoporosis at the primary health care level. Summary report of a WHO Scientific Group. 2007; WHO, Geneva VII. Tedavi Postmenopozal Osteoporoz Tedavisi Nonfarmakolojik Tedavi: Kalsiyum ve D vitamini: Postmenopozal kadınlar (ve yaşlı erkekler) günlük bölünmüş dozlar halinde elementel kalsiyum desteği ( genel olarak 500-1000 mg/gün), günlük bölünmüş dozlar halinde, gıdalardaki kalsiyumla birlikte toplam 1500 mg/gün kalsiyum almalıdırlar. Kadınlar günlük 800 IU/gün almalıdırlar. Diyet: Osteopeni sebebi celiac hastalığı ise, glutensiz diyet, kemik mineral dansitesini arttırır. Protein alımının kemik dansitesi üzerine etkisi tartışmalıdır. Egzersiz: Haftada üç kere, en az 30 dakika süren egzersizler, kemik dansitesinde düzelme ve yaşlı kadınlarda kalça kırığı riskini azaltır. Egzersiz, premenopozal ve postmenopozal kadınlarda KMD üzerine faydalı etkiler yapar. Aerobik, ağırlık kaldırma egzersizleri, vertebranın dansitesi, yürüme hem vertebra hem de kalça kemiğinin densitesini arttırır.Koşmanın yürümeye üstünlüğü yoktur. Mühim olan kişinin hoşlandığı egzersizi uzun süre yapmasıdır. Çok ağır egzersizler, kilo kaybı, amenore, ostoporoz yapabilir. Sigara içiminin bırakılması: Sigara içilmesi, kemik kaybını hızlandırdığından bütün kadınlar sigarayı bırakmalıdırlar. Günde bir paket sigara içilmesi, kemik dansitesinde %5-10 azalmaya yol açar. Farmakolojik Tedavi: Postmenopozal kadınlardaki kemik kaybını azaltmak için, özellikle yakında kırık geçirmiş (özellikle kalça kırığı) ve ikinci kırık riski yüksek kadınlara ilaç tedavisi verilmelidir. Tedaviye alınacak hastalar, kırık riski tespiti: Kırık riski en yüksek olanlar, tedaviden en fazla yararlananlardır. Bu nedenle hastaları seçerken, KMD ve klinik faktörlerin kombinasyonuyla hesaplanan kırık riski tespit edilir. 2008’de WHO, Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) denilen; tedavisiz hastalarda KMD ve klinik risk faktörlerinin beraber gözönüne alındığı, 10 yıl içindeki kalça kırığı veya başlıca osteoporotik kırıkların (kalça, vertebra, omuz veya bilek) olasılıkları ortaya koydu (Tablo 4). Tablo 4. Klinik kırık riski faktörleri • • • • • • • • • İleri yaş Geçirilmiş kırık Kortikosteroid tedavisi Ailede kalça kırığı hikayesi Düşük vücut ağırlığı Sigara içme Fazla miktarda alkol kullanımı Romatoid artrit Sekonder osteoporoz (ör: hipogonadizm veya prematür menopoz, malabsorbsiyon, kronik karaciğer hastalığı, inflamatuar barsak hastalığı) Kaynak: Kanis, JA, Borgstrom, F, De Laet. C, et al. Assessment of fracture risk. Osteoporosis International 2005; 16:581. |423 The National Osteoporosis Foundation (NOF), FRAX’ın temel alındığı osteoporoz korunma ve tedavi kılavuzu hazırlamıştır (Tablo 5). Bu daha önceki tedavi önerilerine benzerdir. Tablo 5: Postmenopozal kadınlar ve ≥50 yaş erkeklerde farmakolojik tedavi kılavuzu • Kalça veya vertebra kırığı hikayesi • Diğer önceki kırıklar, T skor -1.0 ile -2.5 arasında (femur boynu, total kalça, veya vertebra.DEXA) • Femur boynu, total kalça, veya vertebra T skor ≤-2.5 (DEXA) ve sekonder sebeplerin ekarte edilmesi. • T skor -1.0 ile -2.5 arasında (femur boynu, total kalça, veya vertebra.DEXA) ve sekonder sebepler ve KS kullanımı veya yatalak olma gibi yüksek risk faktörleri • T skor -1.0 ile -2.5 arasında (femur boynu, total kalça, veya vertebra.DEXA),10 yıllık kalça kırığı ihtimali ≥%3,10 yıllık herhangi bir osteoporoza bağlı kırık ihtimali %20 (WHO algoritmine göre) Kaynak: NOF’s New Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. www.nof.org/professionals/Clinicians_Guide.htm, accessed April 25, 2008. NOF, postmenopozal kadınlar ve 50 yaşın üstündeki erkeklerin, kalça veya vertebra kırığı hikayesi varsa, KMD de T skor ≤ -2.5 ise tedavi edilmesini önerir. Klinik araştırmalar bu hastalarda bifosfonatların kullanılmasını desteklemektedir.Kılavuz, ayrıca osteopenisi olan BMD (T skor: -1.0 ile -2.5 arasında) postmenopozal kadınların spesifik tedavisini önerir. (US-spesifik ekonomik analiz). 10 yıllık kalça veya kombine osteoporotik kırık ihtimali FRAX algoritması kullanılarak her hasta için, kalça BMD si kullanılarak, hesaplanabilir. (http://www.shef.ac.uk/FRAX/). Kılavuza rağmen osteoporoz tedavisi, hasta ile klinisyen arasında bireysel karar verilmesi gereken bir durumdur. Bifosfonatlar: Alendronat (10 mg/gün veya 70 mg/hafta oral) veya risedronat (5 mg/gün, 35 mg/hafta, veya 75 mg/ayda iki kere oral) ve ibandronat (150 mg/ayda bir oral veya 3 mg/her üç ayda bir İV) osteoporoz profilaksisi ve tedavide etkilidir. Zolendronik asit 5mg İV yılda bir verilmesi tedavide etkilidir. Bu ilaçlar, kemik kitlesini arttırır, kırık insidansını azaltır.Ağızdan alındığında özofajit riski yönünden dikkatli olmak gerekir. Ağızdan alınan bifosfonatlarda gastrointestinal yan etkiler (reflü, özofajit, özofageal ülserler) görülebilir. Talimatlara uygun alındığında yan etkiler çok azdır. Selektif östrojen reseptör modülatörleri (SERM): Raloxifen, osteoporoz korunma ve tedavisinde kullanılan, doku selektif östrojen reseptör modülatörüdür. Kemik mineral dansitesini arttırır, vertebral kırık riskini azaltırlar. Raloxifen, meme kanseri riskini azaltır, endometrial hiperplazi veya vajinal kanamayı uyarmaz, venöz tromboemboli,yüzeyel tromboflebit riskini arttırır (östrojen-progestin tedavisi ile aynı). Total serum LDL kolesterol konsantrasyonlarını azaltır fakat koroner kalp hastalığını etkilemediği görülmüştür. Raloxifen, osteoporozu önlemede ilk düşünülecek ilaçlardandır fakat östrojen ve bifosfonatlardan daha az etkilidir. Tamoxifen, meme kanseri önleme ve tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Tipik olarak osteoporozda kullanılmaz ama postmenopozal meme kanseri için tamoxifen alan kadınlar, etkili bir kemik tedavisi de almış olurlar. Östrojen/progestin tedavisi: Östrojen/progestin tedavisi, meme kanseri riskini arttırması, inme, venöz tromboemboli, arttırdığı için postmenopozal osteoporoz tedavisinde, artık birinci basamak ilaç olarak kullanılmamaktadır.Menopoz semptomları olan ve diğer antirezorptif tedaviyi tolere edemeyen hastalarda düşünülebilir. Östrojen/progestin tedavisi kalça ve vertebral kırık riskini azaltır. Kalsitriol: Postmenopozal osteoporozda kullanımı tartışmalıdır KS’e bağlı osteoporozu ve posttransplant ilişkili kemik kaybını önlemede etkilidir. Kalsitriol verilmesinde düşük kalsiyum içeren diyet verilmeli, hiperkalsemi, hiperkalsiüri ve böbrek yetmezliği açısından gözlenmelidir. 424| Kombine tedavi: Farklı mekanizmalarla etki ettiklerinden alendronat (10 mg/gün)+ konjüge östrojen (0,625 mg/gün) kemik dansitesini, tek başına kullanılmasına göre daha fazla olarak arttırır. İlaç seçimi: Östrojen+ kalsitonin, östrojen+ etidronat, alendronat+ raloxifen kemik dansitesine sinerjik etkilidirler. Fakat BMD üzerindeki faydaları az olduğundan, östrojen yan etkilerinden dolayı kombinasyonlar tavsiye edilmemektedir. Bifosfonatlar (alendronat veya risedronat), postmenopozal osteoporozda birinci basamak ilaçlar olarak tavsiye edilmektedir. İV zolendronik asit, vertebral ve kalça kırıkları riskini azaltır. Bifosfonatlara gastrointestinal intoleransı olanlarda kullanılır.İV ibandronat’ta kullanılır. Raloxifen, bifosfonatları tolere edemeyen veya artmış meme kanseri riski olanlarda seçilecek, antirezorbtif etkisi, bifosfonatlardan daha az olan ilaçlardır. Diğer tedaviler: Vit K, Strontium ranelate, Denosumab, Tibolone, Folate/vitamin B12, Growth factor, Androgen, Isoflavones, Fluoride. Tedaviden iki yıl sonra BMD( DEXA) bakılır. Eğer BMD stabil veya artmışsa sonraki yıllarda daha seyrek takip edilir. Steroide Bağlı Osteoporozda Korunma ve Tedavi Kırık riski olan hastalar (yaşlı, frajilite fraktür hikayesi olanlar), üç aydan uzun süre ≥5 mg/gün KS alıyorlarsa, bifosfonatlar (alendronat veya risedronat) ile tedavi edilmelidirler. Bilinen kırık riski olmayan kişilerde, KS tedavisinin başında ve periyodik takiplerde KMD ölçülmelidir. Postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde T skoru < -1,5 ise bifosfonatlar verilmesi uygundur. Bifosfonatlar; ilacı alırken veya yakın zamanda almış gebe kadınlarda, fötusa zarar verebileceği düşünülerek premenopozal kadınlarda dikkatli kullanılmalıdır. American College of Rheumatology (ACR) önerileri: Üç aydan uzun süre 5mg/gün veya daha yüksek doz prednizon alanlar ve uzun süre steroid alanlar ve KMD’de T skoru (vertebra veya kalça): -1,5’un altında olanlar kemik kaybı ve kırıkları önlemek için tedavi almalıdırlar. Üç aydan uzun süre 5mg/gün veya daha yüksek doz prednizon alan bütün hastalara Kalsiyum 1500 mg/gün), D vitamini ( 800 IU/gün) verilmelidir. (1000- Kırık riski yüksek olan postmenopozal kadın ve erkekler (yaşlı, frajilite fraktür hikayesi) oral bifosfonat tedavisi almalıdır. Bifosfonatlar (alendronat: 35mg/hafta koruyucu, 70 mg/hafta tedavi edici, risedronat: 35 mg/hafta koruyucu ve tedavi edici) verilebilir. Premenopozal kadınlarda kullanırken dikkatli olmalıdır. Eğer bifosfonadlar kontrendike veya tolere edilemiyorsa kalsitonin verilebilir. Ağrılı kırık varsa nazal kalsitonin 200 IU/günverilebilir.Kemik kaybını ve ağrıyı azaltır. Egzersiz programları başlatılmalıdır. Hasta kemik kaybının devam edip etmediğini görmek için yıllık takiplerle izlenir. Östrojen, steroid alan postmenopozal osteoporozu olan hastalarda, meme Ca, stroke,venöz tromboemboli belki koroner arter hastalığı riskini arttırdığı için birinci sırada düşünülmez. KS’ler hiperkalsiüriye neden olur. Hiperkalsiüri varsa (kalsiyum atılımı 400 mg/gün’nün üstündeyse), tiazid diüretikleri ve tuz kısıtlaması idrar Ca atılımını azaltır. Kaynaklar 1. Becker CB, Cohen A.,Rosen CJ.Mulder JE. Epidemiology and etiology of premenopausal osteoporosis.In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2010. 2. Raisz LG,Rosen CJ.Mulder JA.Pathogenesis of osteoporosis .In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2010. 3. Sheon RP, Rosen HN, Mulder JA Clinical manifestations and treatment of osteoporotic thoracolumbar vertebral compression fractures In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2010. |425 4. Sminoski K, Warshawski RS, Jen H, Lee, K. The accuracy of historical height loss for the detection of vertebral fractures in postmenopausal women. Osteoporos Int 2006; 17:290. 5. Rosen HN, Drezner MK.,Rosen CJ,Schmader KE, Mulder JE. Overview of the management of osteoporosis in postmenopausal women. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2010. 6. Rosen HN.,Rosen CJ, Mulder JE. Prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2010.
© Copyright 2024 Paperzz
