390| Ailesel Akdeniz Ateşi (AAA) | Refik Ali SARI Ailesel Akdeniz Ateşi (AAA), tekrarlayan poliserozit olarak da bilinir. AAA genellikle ateşle birlikte olan peritonit, plörit ve artrit atakları ile seyreder. AAA aile içinde ve sıklıkla Akdeniz çevresinde yaşayan etnik grupları (Yahudi, Türk, Ermeni ,Arap) etkileyen, otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. I. Patofizyoloji MEFV (MEditerranean FeVer) genindeki mutasyonlar vakaların çoğunda hastalığın sebebi olarak görülmektedir. MEFV geni pyrin veya meronestrin olarak bilinen bir protein üretirler. Bu protein çoğunlukla nötrofillerde eksprese olurlar. Pyrin’in fonksiyonu tam olarak bilinmemekle birlikte kemotaktik faktör (C5) veya belki de IL-8 inhibitörü gibi fonksiyon görüyor olabilir. Normal pyrin düzeyine sahip bireyler inflamatuar bir uyarıya maruz kaldığında kemotaktik faktör aktivasyonunu önleme özelliğine sahip olabilir. Ancak bu özelikten yoksun olan AAA’li hastalarda kemotaktik faktör aktivasyonunun baskılanamaması ateşle birlikte periton, plevra ve eklemlerde inflamasyon ataklarına yol açmaktadır. Bu inflamasyon atakları sırasında (SAA) Serum Amiloid A proteini yapımında artma ve sonrasında başlıca böbreklerde olmak üzere çeşitli doku ve organlarda birikim olabilmektedir. Ancak sadece spesifik MEFV haplotipi olan hastalarda amiloidoz gelişmektedir. II. Epidemiyoloji Herhangi bir bölgede AAA sıklığı toplumun etnik yapısına bağlıdır. Askenazi Yahudilerinde (Avrupa ve ABD Yahudileri) AAA prevalansı 1/73.000 dir. MEFV geni mutasyon sıklığı 1/5’dir. Sefardik Yahudilerde (İspanyadan göç eden Yahudiler) AAA prevalansı 1/250-1000 dir. Genetik mutasyon sıklığı 1/8-16’dir. Ermenilerde AAA sıklığı 1/500 olup genetik mutasyon sıklığı 1/7 ‘dir. Türklerde AAA prevalansı 1/1000’dir. Araplarda AAA prevalansı 1/2660 olup gen mutasyon sıklığı 1/50’dir. Genetik araştırmaların gelişmesiyle AAA Japonya gibi uzak doğu ülkesinde de rapor edilmiştir (2,3) Erişkinlerde AAA E/K oranı 1.5-2/1 dir. AAA’li hastaların %50-60’ı 10 yaşından küçükken, %60-90’ı 20 yaşından küçüktür. Vakaların %5-10’unda hastalık başlama yaşı 20’nin üzerindedir. III. Genetik AAA 16. kromozomun kısa kolunda yer alan MEFV genindeki mutasyonlarla birlikte olan resesif geçişli genetik bir hastalıktır. Bu gen pyrin veya meranostrin olarak bilinen proteini kodlar. Exon 10 bölgesinde MEFV geninde çok sayıda mutasyonlar oluşur. Mutasyonların çoğu 680. ve 761. aminoasit arasında görülür. Exon 1 bölgesindeki 148. aminoasitte bir mutasyon bilinen mutasyonların 1/4’ünü oluşturur. Her ne kadar bazı mutasyonlar bazı etnik gruplarda daha sık olsa da hastalar genellikle her bir anne-babadan farklı mutasyon taşırlar. M694V homozigot olanlar daha ağır bir hastalık geçirirler ve amiloidoz gelişmesi daha sıktır. V726A mutasyonu olan hastalarda amilodoz gelişim riski düşüktür, ancak bir çalışmada V726A ve E148Q mutasyonu olanlarda amilodoz daha sık görülmüştür. AAA’de diğer genler de etkilenebilir. Bu MEFV geninde bilinen bir mutasyon olmayan ancak AAA kriterlerini taşıyan hastalar da olabilmektedir. IV. Klinik Bulgular AAA hastalarının başlıca özelliği ataklarla seyretmesidir. Atak aralıkları düzensizdir ve ataklar herhangi bir uyaran olmadan da gelişebilir. Atak süresi genellikle 48-64 saat kadardır ve ilk 12 saatte pik yapar. Ateş hızla 38-40°C’ye çıkar, 1-3 gün sürer, sıklıkla diğer bulgulardan önce görülebilir. Hafif ataklarda ateş tek bulgu olabilir. AAA’li hemen hemen tüm hastalarda karın ağrısı gelişir. Karında ağrı, hassasiyet, distansiyon ve rebound akut apendisiti taklit edebilir. AAA’lı hastalarda atak sırasında detaylı değerlendirme yapılmadan, akut abdomen gibi opere edilebilir. Hastaların bir kısmında apendektomi anamnezi vardır. Semptomlar renal kolik’i taklit edebilir. Birçok vakada hastalarda atak esnasında kabızlık ve atak geçtikten sonra ishal görülür. Tekrarlayan ataklarda bile peritonda yapışıklık gelişmez. |391 Perikardiyal ve plevral atak sıklığı etnik gruplar arasında değişiklik göstermektedir. Hastaların %25-80’inde plöretik atak gelişir. Efüzyonlar nadirdir. Perikardit (%3) gelişebilir, ancak tamponad ve konstriktif perikardit nadirdir. Artrit veya artralji vakaların %25-75’inde rapor edilmiştir. Çoğunlukla monoartiküler yerleşimli, alt ekstremitede büyük eklemleri tutar, en sık tutulan eklemler diz, ayak bileği ve dirseklerdir. Minör travma veya efor başlatıcı olabilir. Artrit semptomları karın ağrısına göre biraz daha uzun sürebilir. Eklemler, ataklar arasında normaldir. Hastaların yaklaşık %5’inde kronik artrit gelişir. Bu bazen kalça ve diz ekleminde destruktif artrite yol açarak eklem replasmanını gerektirebilir. Kronik artritli hastaların %10’unda spondiloartropati gelişmektedir. Sadece artrit bulunan hastalarda aile hikâyesi varsa AAA düşünülmelidir. AAA’lı hastaların %50 kadarında özellikle diz altında olmak üzere alt ekstremitelerde erizipel’e benzer döküntüler bildirilmiştir. Döküntü ve ateş atakların tek bulgusu olabilir. Bazı olgularda 3-6 hafta süren şiddetli miyaljiler olabilir. Bu ataklar kolşisin tedavisine cevap vermez. Semptomlar fibromiyalji ile birliktedir. AAA’lı kadın hastalarda pelvik inflamatuar hastalık atakları olabilir. Skrotal ataklar: Erkeklerde testisin tunica vaginalis inflamasyonu, testiküler torsiyon atağını taklit edebilir HenochSchönlein purpurası ve poliarteritis nodoza AAA’lı hastalarda, hatta çocuklarda rapor edilmiştir. Behçet hastalığı da AAA ile birlikte bulunabilir. AAA’li hastaların yaklaşık 1/3’ünde infertilite gelişebilir. Amiloidozun en sık bulunduğu ve belirti verdiği organ böbrektir. Hastalarda proteinüri kontrolleri yapılmalıdır. Proteinüriyi takiben nefrotik sendrom ve değişmez şekilde böbrek yetmezliği gelişir. Amiloidozlu hastaların 1/3’ünde renal ven trombozu gelişebilmektedir. Kolşisin tedavisi, diyaliz ve transplantasyonla yaşam süresinin uzaması ile diğer organlarda da amiloidoz gelişebilir. AAA hikayesi olan bazı hastalarda ateşli ataklar olmadan amiloid nefropatisi gelişebilir. Diğer taraftan tipik AAA’lı bazı hastalarda daha önceden proteinüri olmadan da böbrek yetmezliği gelişebilir. V. Labaratuvar Bulguları AAA’in akut atakları esnasında rutin kan testlerinin sonuçları spesifik değildir. Akut faz reaktanları (CRP, fibrinojen, amiloid A proteini, eritrosit sedimantasyon hızı , lökosit) artar ve atak geçtikten sonra normale döner. Proteinüri muhtemel amiloidoz ile ilgili olabilir. Bir anlamı olmasa da hastaların %5’inde hematüri görülebilir. Sinovyal sıvı inflamatuar karakterdedir. AAA için şu anda yapılan genetik testler; sınırlı sayıda gen analiz testi etnik kökeni bilinen hastalarda uygun olabilir. En az bir MEFV gen mutasyonu olan semptomatik hastalar AAA olabilir diye düşünülmelidir. Hiç bir gen mutasyonu olmayan ancak AAA kriterlerini tamamlayan hastalara kolşisin kullanması önerilmelidir. Askenaz Yahudileri ve Ermeniler gibi bazı popülasyonlarda gen analizi yalancı pozitif sonuçlardan kaçınmak için klinik bulgularla birlikte değerlendirilmelidir. Peritonit, plörit ve artrit gelişen hastalarda akut ataklar sırasında bazı radyolojik bulgular; hava-sıvı seviyeleri, plevral efüzyon ve sinovyal sıvı görülebilir. VI. Tanı Ailevi Akdeniz ateşi tanısı klinik bulgular ve hasta izlemiyle konur. Tanının konması için hastaların atak sırasında ve ataklar arasında gözlenmesi gerekir. Tipik olan ataklarda ateş ile birlikte karın ağrısı ,göğüs ağrısı veya artrit bulunur. Atak süresi 24-72 saat olup, atak sonunda hasta tamamen normale döner. Atipik seyreden olgularda semptomlar hafif seyirli olabilir ve tanı zorlaşır. Bu olgularda semptomların uzun süredir olması, benzer şikayetlerin belli aralıklarla tekrarlaması ve atak aralarında semptomların bulunmaması laboratuar bulgularının normal olması önemli bulgulardır. Ayrıca aile öyküsü de destekleyici bilgi verir. Günümüzde birçok merkez tarafından kullanılan tanı kriterleri Tablo 1’de görülmektedir(14). 392| Tablo 1: AAA tanı kriterleri A. Majör Kriterler 1. Ateşle birlikte olan peritonit, sinovit ve plörit atakları 2. AA amiloidozis 3. Kolşisin tedavisine cevap alınması B. Minör Kriterler 1. Tekrarlayan ateş atakları 2. Erizipel benzeri döküntü 3. Birinci derece yakınlarında AAA olması 2 major veya 1 major ve 2 minör kriterin olması kesin tanı koydurur. 1 major ve 1 minör kriterin olması muhtemel AAA olarak değerlendirilir. VII. Tedavi Kolşisin, AAA ataklarını ve amiloidozun gelişimini önlemede etkilidir. Amiloidoz gelişme riski olan hastalara (Askenazi Yahudiler, Türkler, Ermenistanda yaşayan Ermeniler) kolşisin (0.5 mg veya 0.6 mg 2x1) başlanmalıdır. Diğer gruplarda risk daha düşük olsa da kolşisin tedavisi gerekir. ABD’de yaşayan Askenazi Yahudileri ve Ermeniler oldukça düşük amiloidoz riski taşımaktadırlar ve sadece atakları önlemek için tedaviye ihtiyaç duyabilirler. Şayet ataklar nadir ve başlangıç bilinebilirse atak sırasında kolşisin tedavisi yeterli olabilir. Bu hastalarda akut atakların tedavisinde; bir saat ara ile 0.6mg 4 defa, sonra 2 saat ara ile 2 doz ve sonra 12 saat ara ile 4 doz kolşisin uygulanır. Kolşisin hastaya atakların hemen başlangıcında verilmelidir. Günde 2 defa kolşisine cevap vermeyen hastalarda günlük doz 3 veya 4 ‘e çıkılır. Kolşisini iyi tolere edemeyen hastalarda başlangıçta tek dozda başlanır ve tedrici olarak doz artırılır. Oral kolşisine cevap vermeyen hastalarda haftada bir 1 mg IV kolşisin verilebilir. Kolşisine cevap vermeyen hastalarda IFN-α, TNF-α blokeri (Etanercept, İnfliximab) ve IL-1 reseptör antagonisti (Anakinra) etkili olabilir. IFN-α aralıklarla ve proflaktik olarak kullanılmış ve değişik sonuçlar elde edilmiştir. Şiddetli ağrı ve ateşle birlikte uzamış miyalji atakları olan hastalarda 6 hafta kadar steroid (1mg/kg) verilebilir. Egzersizle oluşan alt ekstremite kas ağrısı olan hastalar istirahatla düzelirler. Spondiloartropati gelişen hastalar non-steroid antiinflamatuar ilaçlarla tedavi edilir. Bu hastaların bir kısmına immünsüpressif ilaç gerekir ve bir romatolog tarafından takibi gereklidir. Hasta İzlemi: AAA’lı hastalar tedaviye uyumu için belirli aralıklarla izlenmelidir. Amiloid riski yüksek olan 906 hastanın sadece 2’sinde amiloidoz gelişirken tedaviye uyum göstermeyen 54 hastanın 49’unda amiloidoz gelişmiştir. Özellikle amiloidoz riski olan hastalara her kontrolde idrar tahlili yapılmalıdır. Proteinüri tespit edilmişse hasta dikkatli şekilde değerlendirilir ve proteinürinin diğer sebepleri araştırılır. Proteinüri gelişmeden önce kolşisin tedavisi alanlar genellikle normal bir hayat sürdürebilirler. Sekonder amiloidoza bağlı proteinüri varlığında kolşisin dozu arttırılmalıdır. Renal amiloidoz böbrek yetmezliğine yol açar ve mortalite nedenidir. Renal ven trombozu nefrotik sendromlu hastalarda gelişebilir. Bu durumda karın veya böğür ağrısı ve proteinüride artış ve böbrek fonksiyonlarında kötüleşme olur. Acil antikoagulan tedavi ile renal fonksiyonlar stabilize edilebilir veya düzelebilir. Günlük kolşisin tedavisini alan hastalar şayet kolşisin, proteinüri gelişmeden önce başlanmışsa muhtemelen normal bir hayat sürer. Amiloidoz gelişenlerde bile kolşisin kullanımı, diyaliz ve renal transplantasyon ile yaşam süresi uzayabilir. Fertilite ve Gebelik: AAA’li hastaların yaklaşık 1/3’ünde infertilite gelişir ve gebeliklerin %20-30’u abortus ile sonlanmaktadır. |393 Kaynaklar 1. Gershoni-Baruch R, Brik R, Shinawi M, Livneh A. The differential contribution of MEFV mutant alleles to the clinical profile of familial Mediterranean fever. Eur J Hum Genet.2002;10: 145-9. 2. Tomiyama N, Higashiuesato Y, Oda T, et al. MEFV mutation analysis of familial Mediterranean fever in Japan. Clin Exp Rheumatol. 2008;26: 13-7. 3. Mor A, Pillinger MH, Kishimoto M, et al. Familial Mediterranean fever successfully treated with etanercept. J Clin Rheumatol. 2007;13:38-40. 4. Roldan R, Ruiz AM, Miranda MD, et al. Anakinra: new therapeutic approach in children with Familial Mediterranean Fever resistant to colchicine. Joint Bone Spine. 2008;75: 504-5. 5. Ben-Chetrit E, Levy M. Familial Mediterranean fever. Lancet. 1998;351:659-64. 6. Lidar M, Kedem R, Mor A, et al. Arthritis as the sole episodic manifestation of familial Mediterranean fever. J Rheumatol. 2005;32:859-62. 7. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum. 1997;40:1879-85. 8. Majeed HA, El-Khateeb M, El-Shanti H, et al. The spectrum of familial Mediterranean fever gene mutations in Arabs: report of a large series. Semin Arthritis Rheum. 2005;34: 813-8. 9. Sohar E, Gafni J, Pras M, et al. Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med. 1967;43: 227-53. 10. Tunca M, Akar S, Onen F, et al. Familial Mediterranean fever (FMF) in Turkey: results of a nationwide multicenter study. Medicine (Baltimore). 2005;84: 1-11. 11. McDermott MF, Aksentijevich I. The autoinflammatory syndromes. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2002;2: 511-6. 12. Hull KM, Shoham N, Chae JJ, Aksentijevich I, Kastner DL. The expanding spectrum of systemic autoinflammatory disorders and their rheumatic manifestations. Curr Opin Rheumatol. 2003;15: 61-9. 13. Gershoni-Baruch R, Brik R, Zacks N, Shinawi M, Lidar M, Livneh A. The contribution of genotypes at the MEFV and SAA1 loci to amyloidosis and disease severity in patients with familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum. 2003;48: 1149-55. 14. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum. 1997;40:1879-85. 15. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. The changing face of familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum. 1996;26: 612-27. 16. Brik R, Shinawi M, Kasinetz L, Gershoni-Baruch R. The musculoskeletal manifestations of familial Mediterranean fever in children genetically diagnosed with the disease. Arthritis Rheum. 2001;44: 1416-9. 17. Ozdogan H, Arisoy N, Kasapcapur O, Sever L, Caliskan S, Tuzuner N. Vasculitis in familial Mediterranean fever. J Rheumatol. 1997;24: 323-7. 18. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum. 1997;40: 1879-85. 19. Touitou I. The spectrum of Familial Mediterranean Fever (FMF) mutations. Eur J Hum Genet. 2001;9:473-83. 20. Cazeneuve C, Ajrapetyan H, Papin S, et al. Identification of MEFV-independent modifying genetic factors for familial Mediterranean fever. Am J Hum Genet 2000;67: 1136-43. 21. Dewalle M, Domingo C, Rozenbaum M, et al. Phenotype-genotype correlation in Jewish patients suffering from familial Mediterranean fever (FMF). Eur J Hum Genet 1998;6: 95-7. 22. Gershoni-Baruch R, Brik R, Shinawi M, Livneh A. The differential contribution of MEFV mutant alleles to the clinical profile of familial Mediterranean fever. Eur J Hum Genet 2002;10: 145-9. 23. Ben-Chetrit E, Levy M. Colchicine: 1998 update. Semin Arthritis Rheum 1998;28: 48-59.