Antifungal Tedavide Direnç Dr. Atahan Çağatay İstanbul Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Antifungal Tedavide Direnç • • • • • İnvazif Fungal İnfeksiyonlarda Sıklık Tanımlama Test Yöntemleri Direnç Mekanizmaları Epidemiyolojik Sonuçlar Son 150 Yıl İçinde Mantar Hastalıklarının Tarihçesi Mantar Etkenleri 1. Olgu Sunumları Mikroorganizmaların Tanımlanması Candida Aspergillus Mucor 1839, Langenbeck 1847, Sluyter 1855, Kurchenneuster 1839, Langenbeck 1729，Micheli 1880, Lindt, Paltauf Actinomyces Coccidioides 1857, Lebert 1892, Posadas, Wernicks 1891, Wolff & Israel 1900, Ophuls & Moffitt Cryptococcus 1894, Busse 1895, Sanfelics Okudaira M, Jpn J Pathology： 74, 61-91, 1985 3 ABD’de Fatal İnvazif Mikoz İnsidansı Kandiyaz Aspergilloz Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641 Klinik Epidemiyolojik Veri (ABD) Altta Yatan hastalıklar(960 hasta) (2004-2008) 1. Hematolojik Malignite 464 % 48.3 2. Solid organ transplantı 280 % 29.2 3. Kök hücre transplant 268 % 27.9 4. HIV/AIDS 14 % 1.5 5. İmmün yetmezlik 4 % 0.4 6. Diğer 22 % 2.3 Steinbach WJ et al. Clinical epidemiology of 960 patients with invasive aspergillosis from the PATH Alliance registry. J Infect 2012, 65, 453-464 23 ABD Hastanesinde 983 IAA Tanısı Alan Hastada-Erişkin KİT Alıcısı (2001-2006) PCP D. Kontoyiannis et al., CID 2010, 50: 1091-1100 Tanımlamayan Küfler Zigomikoz Küfler Kandiyaz Aspergilloz 6. Ay Mayalar %Kümülatif İnsidans 12. Ay P. Pappas et al., CID 2010, 50: 1101-1111 PCP Tanımlamayan Küfler Tanımlamayan Mayalar Zigomikoz Mayalar Manterlar Endemik Küfler Kriptokok Aspergilloz Kandiyaz 15 ABD Hastanesinde (Organ Transplantasyon Merkezi) 1208 IAA Tanısı Alan Hastada-Erişkin SOT Alıcısı (2001-2006) SOT Alıcısı Hastalarda İnvazif Fungal İnfeksiyon 60 Candida spp Aspergillus Cryptococcus Endemik 50 50 40 30 20 18 18 10 0 1 Böbrek 2 KC 2 İB 5 1 Kalp 8 4 AC Kubak Bm. Transpl Infect Dis 2002; 4: 24-31 Diğer 9 Otopsi Sonuçları: Sistemik Mantar Sıklıkları MCZ 1980 5-FC 1979 FLCZ 1989 ITCZ 1993 MCFG 2002 L-AMB 2006 AMPH-B 1962 (%) 5 F-FLCZ 2004 VRCZ 2005 İFİ Sayısı Kandiyaz Aspergilloz Kriptokokkoz Mukor 4 Sıklık (%) 3 ? 2 1 0 1960 1970 1980 Yıl Kume et al. Med Mycol J 52: 117-127, 2011 1990 2000 2007 Antifungal Direnç Microbiyolojik Direnç İnvitro bir antifungal ajana karşı mantarların duyarlı olmaması Belirlenen organizmaya yönelik duyarlık MİK değerinin üzerine çıkması Klinik Direnç İnfeksiyon etkeni olan patojene yönelik invitro aktivitesi olan antifungallerin uygulanmasına rağmen fungal infeksiyonun eradike edilememesidir. Kombine Antifungal Direnç BMD (Broth Microdilution): Maya ve Küf -CLSI -EUCAST Disk Difüzyon (DD): Maya ve Küf -CLSI Değişik ticari ürünler -E-Test -Vitek2 -Sensititre YeastOne CLSI/EUCAST: Klinik Direnç Gelişimine Yaklaşım Standard Yöntemler Kalite Kontrol MİK Sıklık Dağılımı (her tür için) Direnç Mekanizmaları ve Çapraz Direnç FK/FD Klinik Sonuçlar ile Türe Özgü MİK Değerleri Alternatif Yöntemler Mikrodilüsyon MİK/MEC Aspergillus Aspergillus Duyarlık Testleri (E-Test) Agar Dilüsyon-Tarama Agarı Antimikrobik Duyarlık Testlerinde Önemli Sonuçlar • Sınır değerler kişisel türlerin “Wild-type dışı” suşların saptamayı optimize etmek için seçilmelidir. • Sınır değerler önemli hedef türlerinin “Wild-type” dağılımına bölünmemelidir. • Sınır değerler türe özgü olmalıdır. Sonuçlar: Flukonazol MİK Dağılımı (İnvazif Candida spp. etkeni: 10 803) İzolat Sayısı S S-DD MİK (µg/ml) AJM 125;3-13:2012 Dirençli Epidemiyolojik “Cutoff” Değeri • “Wild-type” MİK dağılımının üst limitini tanımla: edinsel direnç mekanizması yok. • Klinik sınır değerin olmadığında duyarlık azalmasını saptamaya yardım eden “cutoff” değerini belirlemek için • Veya klinik sınır değere eklemek için • İleri karakterizasyon gereken patojenler için tanımlamaya dikkat edilmeli AJM 125;3-13:2012 MİK, WT izolatları ve ECOFF-ECD Sonuçlar: Flukonazol MİK Dağılımı (İnvazif Candida spp. etkeni: 10 803) İzolat Sayısı ECD-çoğu tür ECD-Cg MİK (µg/ml) AJM 125;3-13:2012 Kaspofungin MİK Dağılımı İzolat Sayısı Klinik sınır değer ECD (çoğu Candida spp için) MİK (µg/ml) J Clin Microbiol 2010;48:52-6. Klinik Sınır Değer (KSD) Gelişimine CLSI Yaklaşımı • ECD, KSD gelişimine yaklaşım ile her zaman aynı değildir. • Patojene yönelik verilmiş olan antimikrobik ajanlar ile tedaviye olası yanıtı belirleyen izolatları indike edilmesinde KSD kullanılırken, ECD bu duyarlığı (edinsel direnç mekanizması) azalmış suşların ortaya çıkışını saptamada en hassas ölçüt olarak hizmet verebilir. J Clin Microbiol 2007;20:391-408. Flukonazol ECD ve KSD Türler KSD (µg/ml) C.albicans ECD (µg/ml) 0.5 C.tropicalis 2 2 C.parapsilosis 2 2 C.lusitaniae 2 2 C.glabrata 32 32 2 Drug Resist Updates 2010;13:180-195. Antifungal Hedefler GENEL ETKİ MEKANİZMALRI Squalen Alilaminler/tiyokarbamatlar Epoksidaz siklaz Azoller lanosterol C-14 demetilaz ∆14 redüktaz Morfolinler ∆8-7 isomeraz Ergosterol Ergosterol biyosentez basamakları ve antifungal ilaçların etki yerleri Antifungaller ve Etki Mekanizmaları Antifungal Dirençler: Direnç Mekanizmaları • Azol – Hedef değişimi/amplifikasyonu – Eflluks • Ekinokandinler – Hedef değişimi Antifungal Ajanlara Duyarlılığın Saptanması Mantar üremesini inhibe eden konsantrasyon: MIC (µg/ ml) MIC’i tanımlamada kullanılabilen çeşitli yöntemler MIC okuma: Kullanılan yönteme bağlı (EUCAST, CLSI, E-test,…) Increasing Concentrations AmB 5FC FLU ITRA VORI CASPO candida E-test ile tanımlanan MIC Mantar üremesi MIC= inhibisyon zonu Duyarlılık testleri: Büyük gap! – MIC bakılması ama standardize etmek oldukça zordur. – Doğrulama izolat temelinde yapılmalıdır. – Bazı hastalarda MIC’e rağmen iyileşebilir. – Bazı hastalar MIC’e rağmen iyileşemeyebilir. Rex, 2005 Clin Microbiol Rev 1998;11:382-402. 34 Azollerin Etki Mekanizmaları ー Ｔｒｉａｚｏｌ ＋ Ｔｒｉａｚｏｌ Ｅｒｇｏｓｔｅｒｏｌ Ｔｏksik ｓｔｅｒｏｌ Ａｚｏｌ Ｅｒｇｏｓｔｅｒｏｌ Ｐ４５０ Ｅｒｇ３ １４ＤＭ Ｅｒｇｏｓｔｅｒｏｌ Ｐ４５０ Ｅｒｇ３ １４ＤＭ Ｔｏksｉk ｓｔｅｒｏｌ Ｅｒｇ３ Cowen LE. Eukaryotic Cell 2008 7:747-764 35 Azollere Direnç Mekanizmaları aP45014DM geninde değişiklik, mutasyon ve aşırı işlenmesi Erg3 Mutasyonu ve sentez değişikliği Effluks pompasının aşırı işlenmesi Sterolün Değişimi Triazol Triazol Triazol Ergosterol Ergosterol P450 14DM Erg 3 P450 14DM Erg 3 Erg 3 Cowen LE. Eukaryotic Cell 2008 7:747-764 Ergosterol P450 14DM Mutasyon Toksik sterol Erg 3 36 A. fumigatus’de Azol Direnci Mekanizması; Cyp51A mutasyonu Çoklu Azol Direnci G54 TR +L98H M220 İngiltere 12 6 9 Hollanda 0 94 3 (%) TR L98H TR M220 F-helix Promoter G448 G-helix Cyp51A G54 G138 ITCZ direnci POSA direnci Çoklu Azol Direnci Membrana bağlı bölge Verweij PE, et al. Lancet Infect Dis 9: 789-795, 2009 Çoklu Azol Direnci Membrana bağlı bölge Aspergillus fumigatus’un İlaç Duyarlılığı-Nagasaki Universite Hastanesinde Klinik İzolatlar (196 izolat) İzolatlar： 1994-2010 arasında izole edilen A. fumigatus Tanımlama Yöntemi: Mikroskopik morfoloji 48 derecede üreme yeteneği Moleküler doğrulama (ITS sekansı ve D1/D2) İlaç duyarlık testi: CLSI M38 A-2 Denenmiş antifungaller： FLK, ITKZ, VRKZ, POSA, MKFG, AMF-B Moleküler epidemiyoloji STR/mikrosatellit analizleri 37 38 Aspergillus fumigatus’un İlaç Duyarlılığı-Nagasaki Universite Hastanesinde Klinik İzolatlar (196 izolat) (Wild-type dışı sıklığı) Itrakonazol ≧2 µg/ml (14/196) % 7.1 Vorikonazol ≧2 µg/ml (8/196) % 4.1 Posakonazol ≧1 µg/ml (5/196) % 2.6 39 VRKZ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 2 2 2 2 2 2 2 ITKZ >8 8 4 4 4 4 2 2 2 2 2 2 2 2 0 0 0 0 0 0 0 0 POSA 0. 5 1 2 0. 5 0. 5 0. 5 >16 2 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 Aspergillus fumigatus’un İlaç Duyarlılığı-Nagasaki Universite Hastanesinde Klinik İzolatlar (196 izolat) (Wild-type dışı sıklığı ve çapraz direnç) 40 Aspergillus fumigatus’un İlaç Duyarlılığı-Nagasaki Universite Hastanesinde Klinik İzolatlar (196 izolat) (Wild-type dışı sıklığı) Avrupa Verileri ile Cyp51 A Mutasyon Hızı İçin Karşılaştırma Cyp51 A Mutasyon Hızı Nagasaki, JAPAN % 87.5 U.K. % 57 Netherland % 88 Direnç Mekanizmalarının Candida albicans’ın Flukonazol ve Vorikonazole İnvitro Duyarlığına Etkisi Direnç Mekanizmaları MİK (µg/ml) İzolat CDR ERG11 VRK FLK DSY294 Bazal WT/WT 0.008 0.25 DSY296 Artma G464S /G464S 2 64 DSY3083 Bazal G464S/ G464S 0.13 4 DSY3604 Bazal G464S/WT 0.06 2 DSY3606 Artma WT/WT 0.13 4 AAC 2010;54:1476-1483 Hasta Sayısı Genel %5 2004’ten Sonra Belirgin Artış (Fishers exact test P<0.0001) Azol Çapraz Direnci Itra direnci = % 100 Posa direnci = % 74 Vori direnci = %65 Amf-B direnci =%0 Howard SJ et al. EID. 2009;15:1068-76 Çapraz Direnç ü Çapraz direnç azol ilaçları arasında invivo ve invitro olarak gerçekleşir ve Cyp51A’de özgün mutasyonlara bağlı olarak gelişir. ü ITC ve posakonazol arasında bildirilmiştir. ü ITC ve vorikonazol arasında bildirilmemiştir. Oakley 2000, Moore 2000 In vitro Azole Dirençli Dünyadaki Farklılıklar! 1997: İlk ITC’ye dirençli A. fumigatus (UK) 2000: Sürveyans çalışmasında, ITC (>8 µg/ml)’nin % 4.2’si yüksek MIC’lidir (UK). 1945-1998: %0.3’ü (Hollanda) 2000: %2.5’si; 2002: %4.9’u; 2006: %6.6’sı (NL) 2006: %2 (İspanya) 2007: %0 (Avusturya) Lass-Flörl, 2009 In vivo Direnç • 2002’de; ilk olarak saptanmış çoğul azol-dirençli A.fumigatus • In vitro ve in vivo doğrulama • Tedavi: Polyen veya kandin veya azoller!! • İngiltere ve Hollanda’dan kaynaklanan yayınlar bildirilmiştir. Denning 1997, Verweij, 1998, Moore 2001, Howard, 2006 Çoğul Triazol Dirençli Aspergilloz Verweij PE, Mellado E, Melchers WJ N Engl J Med. 2007 356 (14):1481-3. Klinik Özellikler Primer Direnç Sekonder Direnç In vivo-in vitro Doğrulama Risk faktörleri Çağraz Direnç Çoklu Azol Direnci Sonuçlar + ++ ++ Uzun süreli azol tedavisi: ++ Uzun sureli azol profilaksisi: ++ ++ ++ Ölüm: ++ (+)’lar ağırlığı gösterir Lass-Flörl, 2009 Azoller: Vorikonazol, Posakonazol, Itrakonazol Ergosterol 14-α-sterol demethylase Lanosterol Azollere Karşı Direnç Mekanizması İlacın Alımında Değişiklik İlaç Efluksunun artması 1. İlacın export/importunda değişiklikler cyp 51A 2. Sterol biyosentezinde değişiklikler cyp 51A Ccyp51A geninde mutasyon cyp 51A cyp 51A İlaç hedefinin olması gerekenden fazla okunması AZOLE DİRENÇLİ ASPERGILLUS FUMIGATUS Amino Asit Değişikliği M220I, M220V, M220K, M220T G54R, G54E, G54W, G54V L98H G138C Dirençli İlaçlar ITC’a dirençli ve POS’a, VOR’a, RAV’a duyarlık azalması ITC ve POS Çoğul azol direnci olması (ITC, POS, VOR, ravukonazol) ITC, VRC ve uzun sureli tedaviler Mellado (2004,2005, 2007), Verweij 2007, Snelders 2009 Tanımlamalar: Azole-Dirençli 1. Azol: Tek ilaç direnci (ITC ve VOR > 4µg/ ml, POS > 2µg/ml) 2. Çoklu azol direnci: En az 2 veya üzerinde ilaca direnç olması 3. Panazol: Tüm test edilen azollere karşı direnç olması Denning, Verweij, 2009 • • • • Bazı merkezlerde görülme sıklığı giderek artmaktadır. In vivo ve in vitro Uzun süreli azol kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Moleküler mekanizması da çok iyi bilinmemektedir. Ekinokandin Mantarlar ile In Vitro/In Vivo Doğrulamasıyla Yüzleşme Aspergillus terreus Candida glabrata Amfoterisin B Azol Intrinsik Intrinsik ve edinsel Candida krusei Candida lusitaniae Azol Amfoterisin B Intrinsik Intrinsik ve edinsel Histoplasma capsulatum Flukonazol Edinsel Pfaller, Rex 2002 Edinilmiş Antifungal Direnç Azoller Ekinokandinler Amfoterisin B P450 demetilaz Glukan sentaz Ergosterol Hedef Gen Mutasyonu CYP51A FKS1 Hedef üst REGÜLASYON CYP51A+ Promotor √ Effluks Pompası √ Hedef Kandida’da Ekinokandin Direnci Fks1/2’nin HS1 ve HS2 bölgeleri kandidalarda direnç ile ilişkili bulunmuştur. Candida albicans gibi diploid organizmaların hem homozigot hem heterozigot mutasyonları dirence neden olur. Belirgin mutasyonlar tüm ekinokandinlar arasında çapraz dirence neden olur. Drug Resist Updates 2007;10:121-30. Ekinokandin Direnci Glukan sentazı kodlayan FKS1 genindeki mutasyonlar -S678Y laboratuvar kaynaklı mutant -S678Plaboratuvar kaynaklı mutant Genin aşırı kodlanması/ekspresyonu Co: Tedavisiz A.fumigatus CAS: KASP ile tedavi edilmiş A.fumigatus Med Mycol 2005 AAC 2007 FKS1 Mutasyonu İlaç Duyarlığının Azalmasını Yansıtır ve C.albicans’da GS Enzim Kinetiği Etkiler Özellik MİK (µg/mL) Antifungal İlaç ANF KASPO MİKA SC5314 (Parenteral) A15-10 (S645P) 0.08 0.42 0.05 4.0 8.0 4.0 Ki (ng/mL) 1.33 2.97 27.97 2563.7 1358.0 2249.5 Vmaks (nmol/min) 6.717 3.263 Km (mM) 0.125 0.091 AAC2009;53:112-22. EKİNOKANDİN VE PNÖMOKANDİN DİRENCİ • Ekinokandinlerin diğer Candida suşlarına göre C. parapsilosos suşlarına daha az duyarlı olduğu belirlenmiştir • Klinik olarak kullanıma çok yeni geçildiğinden direnç ancak laboratuar kökenli mutantlarda incelenmiştir • Glukan sentaz FSK1 tarafından kodlanmaktadır ve bu genlerdeki mutasyonlar dirence yol açmaktadır AMFOTERİSİN B DİRENCİ • Fungal hücre membranındaki ergosterole geri dönüşümsüz bağlanır • 8 amfoterisin B (ampB) molekülü hidrofobik olarak hücre membran sterollerine bağlanır • Bağlanma sonucu polyenin hidroksil rezidülerinin içe baktığı aköz porlar oluşur • Bu durum permeabilitenin değişmesine, hücre içi katyonların kaybına neden olur AMFOTERİSİN B DİRENCİ • Bu mekanizmaya ek olarak, ampB oksidatif hasara yol açarak antifungal etkiye katkıda bulunmaktadır • AmpB’ ye intrensek direnç bazı C. lusitaniae suşlarında • Sekonder direnç ise C. albicans, C. tropicalis, C. parasilosis türlerinde bildirilmiştir Antifungal Direnç: Epidemiyoloji ve Sonuç • Sonuçlar – MİK ve sonuç – IFI Salgını – Direnç mutasyonu • Epidemiyoloji Kandida ve Aspergillus İzolatlarında Direnç Mekanizmasını Tetikleyen Genler Current Opinion in Infectious Diseases 2009,22:568–573 Aspergillus fumigatus İzolatlarında Current Opinion in Infectious Diseases 2009,22:568–573 Kandidemi Etkenleri ve Duyarlılıkları Seçilmiş İlaca Dirençli Mantarların Antifungallere Duyarlıkları Klinik Flukonazol MİK Aralığının Özet Analizi: Kandidemi ve Mukozal Kandiyaz’lı Hastaların Sonuçları MİK Sonuçları 24. Saat MİK (µg/ mL) ≤2 48. Saat Olay Sayısı 385 % Başarı % Başarı 93 Olay Sayısı 348 4 37 89 28 89 ≥8 103 63 143 71 93 Drug Resist Updates 2010;13:180-195. Klinik Flukonazol MİK Aralığının Özet Analizi: Kandidemili Hastaların Mortalite Oranı MİK ve Mortalite MİK2450 MİK (µg/ mL) ≤2 MİK2480 Olay Sayısı 65 % Başarı % Başarı 26 Olay Sayısı 58 4 8 38 12 8 ≥8 11 36 14 50 AAC 2008;52:3022-28 28 Klinik Vorikonazol MİK Aralığının Özet Analizi: Kandidemili ve İnvazif Kandiyazlı Hastaların Son Durumları MİK Sonuçları 24. Saat MİK (µg/ mL) ≤0.125 Olay Sayısı 173 % Başarı 0.25-0.5 ≥1 48. Saat % Başarı 75.7 Olay Sayısı 159 9 100 15 60.0 8 37.5 16 56.3 78.6 Diagn Microbiol Infect Dis 2011 KİT Alıcı Hastalarda Azol Profilaksisi • C.glabrata Salgını Transplantation 2005;80:868-71 KİT ve SOT Alıcısı Hastalarda Mikafungin Tedavisi • C.glabrata salgını J Clin Microbiol 2010;48:2372-80 CLSI BMD Kullanarak C.glabrata’ya Karşı Ekinokandin için Potansiyel Klinik Sınır Değerleri Kategori Türler Antifungal İlaçlar BP(S/R) Duyarlı Orta Dirençli ANF ≤0.12/≥0.5 135 (2) 4(1) 30 (27) KASPO ≤0.12/≥0.5 129 (1) 5(3) 35(26) MİKA ≤0.06/ ≥0.25 134 (1) 6(3) 29(26) C.glabrata (169) J Clin Microbiol 2010;48:1592-99. AAC 2010;54:5042-7 Antifungal Direnç: Epidemiyoloji ve Sonuçlar • Sonuçlar • Epidemiyoloji – Direnç yayılımı – Çoğul Direnç (MDR) – Azol ve A.fumigatus C.glabrata’nın Ortaya Çıkışı-(ABD) C.glabrata, N(%) C.glabratalar arasında Flukonazol Direnci 1992-2001 (N=3 683) 2001-2007 (N=2 536) P 559 (%15) 642 (%25) <0.01 %9 %14 0.006 Flukonazol’e dirençli C.glabrata’nın sadece %10’u vorikonazole duyarlı! J Clin Microbiol 2003;41:2176-9 J Clin Microbiol 2009;47:3185-90 Flukonazol’e Dirençli Dolaşım Yolu İnfeksiyonuna Neden Olan C.glabrata İzolatları Arasında Duyarlığın Azalmış Ekinokandinlerin Sıklığı; SENTRY, 2008-2009 • 579 C.glabrata’nın etken olduğu kandidemi • 41 (%7)’i flukonazol’e dirençli (MİK≥64µg/mL) • Anidulafungin (MİK≥0.25µg/mL) ve mikafungin (MİK≥0.12µg/mL)’e duyarlı olmayan C.glabrata’ların %14’ü flukonazol’e dirençli • Ekinokandinler sıklıkla önceden flukonazol kullanımı olduğu koşullarda uygulanmış. Aspergillus spp. ve Azol • Birçok çalışmada (invitro) itrakonazol kullanımı sonrasında %5’e kadar duyarlık azalması olduğu gösterilmiştir. • Çoklu azol direnci gösteren A.fumigatus salgını Arendrup MC et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:3504-3511. Howard SJ et al. Int J Antimicrob Agents Chemother. 2006;28:450-453. Snelders E et al. PLoS Med. 2008;5:e219. Rodriguez-Tudela JL et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:2468-2472. Verweij PE et al. N Engl J Med. 2007;356:1481-1483. Klinikte Azol Dirençli A.fumigatus Sıklığı Aspergillus fumigatus (1997-2009)’da Azol Direnci Sıklığı Çoklu Azol Direnci İtrakonazol ve Posakonazol Dirençli İtrakonazol Dirençli Tam Duyarlı Hasta Sayısı Vorikonazol Dirençli Yıllar Bueid A et al. J. Antimicrob. Chemother. 2010;65:2116-2118 Aspergillus fumigatus’ta Azollere Karşı Gelişen Dirençin Sıklığı ve Direnç Mekanizmasının yaygınlığı Direnç mekanizması: 32 İzolatın 30’unda (%94) TR/L98H Mutasyonu Hasta Direnç Oranı Yıllar Snelders E et al., PLoS Med 2008;5:e219 Aspergillus ve Amfoterisin B Aspergillus ve Amfoterisin B Braddley, JCM 2009 Espinel-Ingroff JAC 2008 ECOFF ve Sınır Değer Önerileri A.fumigatus ECOFFF/Duyarlı Orta Duyarlı Amfoterisin B İtrakonazol Vorikonazol Posakonazol Pfaller JCM 2009 Dirençli Candida sp. 2013: EUCAST-CLSI 2013 Teşekkür ederim.
© Copyright 2024 Paperzz
