İzmir Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıp Dergisi, 2015; 19(1): 33-40 ARAŞTIRMA MAKALESİ İNFERTİL ERKEKLERDE KROMOZOMAL ANOMALİ POLİMORFİZM SONUÇLARI: RETROSPEKTİF BİR ÇALIŞMA RESULTS OF POLIMORPHISMS STUDY VE CHROMOSOMAL ABNORMALITIES AND IN INFERTILE MEN: A RETROSPECTIVE Işın KAYA1, Gülüzar Arzu TURAN2, Esra Bahar GÜR2, Fatma ESKİCİOĞLU3, Betül UĞUZ4, Işın SÖZER4 Şaban ADAKAN4, Musa SARAÇOĞLU5 1 Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Genetik Tanı Merkezi, İZMİR 2 Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, İZMİR 3 Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, İZMİR 4 Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tüp Bebek Merkezi, İZMİR 5 Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji Kliniği, İZMİR ÖZET Reprodüktif çağdaki evli çiftlerin % 15’ inde infertilite çok önemli bir problemdir. İnfertilite %30-50 oranında erkek faktörüne bağlıdır. İnfertil erkek hastalarda kromozom anomalisi görülme oranı ortalama %5’tir. Bu oran azospermisi ya da ciddi oligospermisi olan hastalarda %14’ün üzerindedir. Bu hastalarda en sık seks kromozomlarının anomalilerine rastlanılmaktadır. Klinefelter sendromu en sık rastlanan seks kromozom bozukluğudur. Kromozom analizlerinde saptanan kromozomal polimorfizmler normal karyotipik varyasyonlar olarak kabul edilmektedir ve bu kromozomal polimorfizmlerin infertilite ile ilgisi olabileceğine ilişkin çalışmalar mevcuttur. En sık 1, 9, 16, Y ayrıca 13, 14, 15, 21, 22 numaralı kromozomlara ait polimorfizmlere rastlanılmaktadır. Çalışma grubumuz infertilite problemi olan 151 erkek hastadan oluşmuştur. Tüm olguların sitogenetik analizi sonucunda 105 olguda normal kromozom kuruluşu, 33 olguda kromozomal anomali ve 13 olguda farklı kromozomal polimorfizmler saptanmıştır. Anahtar sözcükler: İnfertilite, kromozomal anomali, polimorfizm Yazının alınma tarihi:25.10.2014, Kabül tarihi:29.12.2014,Online basım:01.01.2015 --------------------------------------------------------------------------------------------Yazışma adresi: Dr. Işın Kaya Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Genetik Tanı Merkezi, İZMİR E-mail: [email protected] Tel: 05052724747 33 ABSTRACT Infertility is a significant problem, affecting up to 15% of married couples of reproductive age. 30–50% of infertility is caused by a male factor. The incidence of chromosomal abnormalities in infertile men is 5% as average. This rate is higher than 14% for the patients with azoospermia or severe oligospermia. The sex chromosome abnormalities are the most common abnormalities in these patients. Klinefelter syndrome is the most frequent sex chromosome abnormality. Chromosomal polymorphisms that determined in chromosomal analysis are considered as normal karyotypic variants and there are studies on chromosomal polymorphisms might be associated with infertility. The most frequently, chromosomal polymorphisms are belong to 1, 9, 16, Y and also 13, 14, 15, 21, chromosomes. Our study group has consisted of 151 infertile male patients. Normal karyotype, chromosomal abnormality and different chromosomal polymorphisms have been determined in 105, 33 and 13 cases respectively as the result of cytogenetic analysis on all cases. Key words: İnfertility, chrosomal abnormality, polymorphism GİRİŞ İnfertilite, 1 yıl süreyle korunmasız cinsel ilişkiye rağmen gebeliğin olmaması olarak tanımlanmaktadır (1). Reprodüktif çağdaki evli çiftlerin %15’inde infertilite çok önemli bir problemdir (2). 1957’de Ferguson-Smith ve ark. erkek fertilite kliniğine başvuran hastalarda kromozom anomalilerinin varlığından şüphelenmişler ve azospermi veya ciddi oligospermi saptanan 91 olgunun 10’unda Barr cisimciği tespit etmişlerdir. 1959’da Jacobs ve Strong bu olgularda 47,XXY kromozom kuruluşunu göstermişledir (3). Son yıllardaki araştırmalar infertilitenin yaklaşık %30-50 nedeninin erkek faktörü olduğunu göstermiştir (4). Erkek infertilitesinin yaklaşık % 90’ında bozulmuş spermatogenezis vardır. Erkek infertilitesinin başlıca nedenlerinden biri kromozomal anomalilerdir (3-5). İnfertil azospermik erkeklerde çoğunlukta olarak sayısal seks komozom anomalilerine ve translokasyon, dublikasyon, delesyon gibi yapısal kromozom anomalilerine de rastlanılmaktadır (2,6). Erkek infertilitesinde kromozomal faktörlerin oranı %2 ile %8 arasında değişmektedir. İnfertil erkeklerde görülen en sık kromozom anomalisi Klinefelter sendromudur. Klinefelter sendromu prevalansı ciddi oligospermik olgularda %5, azospermik olgularda %10-15 civarındadır. Mozaik olmayan Klinefelter sendromlu olguların %90’dan fazlasında azospermi olduğu kabul edilmektedir. Mozaik Klinefelter sendromu olan olgularda değişik sayılarda sperm üretimi olmaktadır (2,7). Kromozomal polimorfizmler başlıca kromozomal heterokromatin bölgesindeki varyasyonlardır. Heterokromatik bölge DNA kodlamayan yüksek oranda tekrar dizileri içerdiği için kromozomal polimorfizmler normal karyotipik varyasyonlar olarak düşünülmektedir. Ancak son zamanlarda yapılan birçok çalışma kromozomal polimorfizmlerin infertilite veya spontan gebelik kaybı gibi klinik etkilere neden olabileceğine işaret etmektedir. Bu bölgelerin kromozomal lokalizas yonu bazı metodlarla tanınabilmektedir. Herbir method heterokromatindeki yapısal farklılıklar anlamına gelen tipik boyanma paternlerini açığa çıkarmaktadır. Akrosentrik olmayan kromozomlardaki polimorfik varyantlar genellik le 1, 9 ve 16 numaralı kromozomların uzun kollarındaki parasentrik heterokromatinde, D ve G grubu kromozomların kısa kollarında ve Y kromozomunda distal heterokromatinde gözlen mektedir. Bu kromozomların uzun kollarındaki heterokromatin bölgenin uzunluk artışı 1qh+, 9qh+, 16qh+ ve Yqh+ olarak tanımlanmaktadır. Bu kromozomlarda heterokromatin azalma sı 1qh−, 9qh− and 16qh− olarak belirtilir. D ve G grubu (13, 14, 15, 21 ve 22) akrosentrik kromozomların satellit uzunluklarının artması 13ps+ gibi, satellit sap uzunluk artışları 13 pstk+ gibi belirtilmektedir (8). GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmayı oluşturan örnek grubu 2007-2012 yılları arasında Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi Genetik Tanı Merkezi Sitogenetik Laboratuvarına azospermi veya ciddi oligospermisi nedeniyle başvuran tüm hastaları kapsamaktadır. Çalışmanın amacı toplam 151 infertil erkek hastaya ait periferik kan örneklerinden kromozom analizi yaparak, infertilitenin etyoloji sindeki kromozomal faktörleri kendi çalışma grubumuzda ortaya koymaktır. Çalışma grubundaki tüm olgulardan bilgilendirilmiş onam alınmıştır. Çalışmada konvansiyonel sitogenetik yöntem kullanıldı. Hastalara ait periferik kan örneklerindeki lenfositler kullanılarak 37 oC lik etüvde 72 saatlik hücre kültürü yapıldı. Harvest işleminden 2 saat önce 100 mikrolitre kolsemid (colcemid solution) solüsyonu eklendi. Hücreler bu süre sonunda santrifüj edildi, süpernatant atıldıktan sonra 10 ml hipotonik solüsyon (0.075 mol/l KCl) eklendi ve 30 dakika 37oC de bekletildi. Süre sonunda 1:3 oranında asetik asit:metanol ile hazırlanan fiksatif solüsyonu ile 3-4 kez muamele edildi. Lamların üzerine hücrelerin damlatılarak yayılması ile hazırlanan preparatların Giemsa-Tripsin bantlama yöntemi ile boyanması gerçekleştiril dikten sonra karyotipleme sistemi ile kromozom analizi gerçekleştirildi. Analiz sonuçları International System For Human Cytogenetic Nomenculature (ISCN) 1995 ve 2009’a göre rapor edildi. Her örnek için kromozom analizinde 20 metafaz plağı incelendi. Mozaik olgularda incelen metafaz sayısı 100’e tamamlandı. 34 Karyotip BULGULAR İnfertilite endikasyonu ile toplam 151 erkek hastaya ait periferik kandan elde edilen kromozomların analizini gerçekleştirdik. Sitogenetik değerlendirme ile normal kromozom kuruluşunu, kromozomlardaki sayısal ve yapısal farklılıkları belirledik. Olguların 105’inde (%69.5) normal kromozom kuruluşu (46,XY) mevcut idi. Otuzüç olguda (%21.8) sayısal ya da yapısal bir kromozom anomalisi, 13 olguda (%8.6) ise kromozomal polimorfizm saptandı (Tablo1). Sitogenetik değerlendirme sonucunda kromozomal anomaliler olarak gonozomal anöploidi, mozaik gonozomal anöploidi, marker kromozom ve Y kromozom delesyonu saptandı (Tablo 1) (Şekil 1,2,3,4,5,6). Kromozomal polimorfizmler heterokromatin artışı, heterokromatin kaybı ve inversiyon (9) şeklindeydi. Heterokromatin artışı 1, 9, 15 ve 16 numaralı kromozomlarda gözlenirken, heterokromatin azalması 15 numaralı kromozom ve Y kromozomunda gözlendi. İki olguda birden fazla polimorfizm tespit edildi (Tablo1) (Şekil7,8). TARTIŞMA Erkek infertilitesinin başlıca nedenlerinden biri kromozomal anomalilerdir. Literatürde yer alan infertil erkeklere ait sayısal ve yapısal kromozom anomali oranları tablo 2’de verilmiştir. Kromozomal anomalileye rastlanma oranı en az %2.02 iken kendi çalışmamızda infertil erkek olgularda saptadığımız kromozomal anomali oranı %21.8 dir ve tablo 2’de yer alan çalışma grupları içerisindeki en yüksek orandır (9). Literatürde yer alan çalışmalarda farklı oranlar bildirilmekle birlikte genellikle en sık rastlanılan kromozomal anomali seks kromozom anomalileridir (5-7,10-14). Gonozomal kromozomlara ait anomaliler arasında genellikle sayısal anomalilere daha fazla oranda rastlanılmaktadır. Tablo 2’de yer alan çalışma grupları içerisinde gonozomal sayısal anomaliye en fazla bizim çalışma grubumuzda (%96.7) rastlanılmıştır. Gonozomal sayısal kromozomal anomalileri içinde en sık Klinefelter Sendromuna rastlanılmaktadır. Bizim çalışma grubumuzda da en sık rastlanılan karyotip Klinefelter sendromuna ait olmuştur (Tablo1). Tablo 2’de yer alan örnek grupları içerisinde bir grupta gonozomal yapısal anomaliye daha fazla oranda (%60) rastlanılmıştır (14). Gonozomal yapısal anomali en az (%3.03) bizim örnek grubumuzda tespit edilmiştir (Tablo2). Sayısal anomalilerin etyolojisinde rol alan paternal faktörler içinde ileri paternal yaş, ilaç kullanımı, sigara içimi ve hava kirliliği sayılmaktadır (15). Çalışma grubumuzda tespit edilen anöploidi oranı en yüksek oran olmuştur. Bu oranın yüksek olmasında toplumumuzda ileri yaşta baba olmak isteyen erkeklerin sayısındaki artış bir neden olarak sayılabilir. Yine artan hava kirliliği, özellikle de çok fazla sigara içilmesi diğer etkenler olarak söylenebilir. Olgu Sayısı(%) Normal kromozom kuruluşu 105 (69.5) 46,XY Kromozomal anomaliler 33 (21.8) Gonozomal anomaliler 47,XXY 14 (42) 48,XXYY 1 (3) mos 46,XY[25] /47,XXY[75] 7 (21)* mos 46,XY [98] /47,XXY[2] mos 46,XY [4] /47,XXY[96] mos 46,XY [6] /47,XXY[94] mos 46,XY [3] /47,XXY[97] mos 46,XY [4] /47,XXY[96] mos 46,XY [8] /47,XXY[92] mos 47,XXY [96] /46,XY[2] /48,XXXY[2] 4 (12)** mos 47,XXY [96] /46,XY[3] /48,XXXY[1] mos 47,XXY [96] /46,XY[3] /48,XXXY[1] mos 47,XXY [97] /46,XY[2] /48,XXXY[1] mos 47,XXY[82] /46,XY[10] /45,X[3] / 48,XXXY[3] /49,XXXXY[2] 1 (3) mos 46,XY[98] /47,XXY [1] /47,XYY[1] 1 (3) mos 46,XY[2] /46,XX[16] /47,XXY[82] 1 (3) mos 46,XY[98] /45,X[2] 1 (3) Diğer sayısal anomaliler 47,XY,+mar 1 (3) mos 46,XY [99 ] /47,XY,+mar[1 ] 1 (3) Yapısal anomaliler 46,X,del(Y)(q?) 1 (3) Polimorfizmler 13 (8.6) 46, XY,9qh+ 2 (15.3) 46,XY, inv(9)(p12q21)(?) 1(7.7) Tablo 1: Çalışma grubumuzda saptanan kromozomal anomali ve polimorfizm oranları *:Takip eden toplam 7 olgunun yüzdesi **: Takip eden toplam 4 olgunun yüzdesi 35 Toplam Olgu Sayısı Kromozomal Anomali Gonozomal Anomali Otozomal Anomali Sayısal Yapısal Sayısal Clementini ve ark. (2004) 2078 42 (%2.02) 10(%23.8)[6] 3(%7.14) Tuerlings ve ark. (1998) 1792 72 (%4.01) 24(%33.2)[12] 6(%8.33) Nakamura ve ark. (2001) 1790 225 (%12.5) 74(%32.8)[49] Yoshida ve ark. (1997) 1007 62 (%6.15) 819 Mohamme d ve ark. (2007) Çalışma grupları Yapısal 27(%64.3) 2(%4.76) - 41(%56.9) 1(%1.4) 16(%7.11) 1(%0.44) 27(%12) 3(%1.33) 31 (%50)[18] 7(%11.3) - 24(%38.7) - 67 (%8.18) 43(%64.1)[34] 7(%10.4) 1(%1.5) 16(%23.9) - 289 23 (%7.95) 19(%82.6)[16] 1(%4.34) - 1(%4.43) 2(%8.7) Etem ve ark. (2009) 214 24 (%11.2) 18 (%75)[16] 1(%4.16) - 4(%16.66) 1(%4.16) Sreenivas a ve ark. (2013) 200 15(%7.5) 4 (%26.6)[3] 9(%60) - 2(%13.3) - Akgül ve ark. (2009) 179 21(%11.7) 15 (%15)[14] 1(%4.76) - 4(%19.04) 1(%4.76) Amol ve ark. (2013) 70 9 (%12.8) 3 (%33.3)[3] 2(%22.2) - 2(%22.2) 2(%22.22) Kendi Çalışma Grubumuz 151 33(%21.8) 30(%96.7)[90] 1(%3.03) - - 2(%6.06) Şamlı ve ark. (819) - Diğer Tablo 2: İnfertil erkek hasta gruplarında kromozomal anomali oranları []: Gonozomal sayısal anomaliler içinde Klinefelter sendromuna ait kromozom kuruluşuna sahip olgu sayısı ( varyant olgular da dahil olmak üzere) 36 Çalışma grupları Toplam Polimorfizm olgu saptanan sayısı olgu sayısı İnv(9) Hong ve ark. (2011) 1978 241 1 22 5 10 145 7 5 46 (%12.2) (%0.41) (%9.12) (%2.07) (%0.41) (%60.16) (%2.9) (%2.07) (%19.08) Nakamura ve ark. (2001) 1790 80 21 30 5 17 5 2 - - (%0.44) (%26.25) (%3.75) (%6.25) (%21.25) (%6.25) (%2.5) Şamlı ve ark.(2005) 819 7 4 - 1 - - - - 2 (%0.85) (%57.14) 67 3 (%14.62) (%4.47) 25 9 (%11.7) (%36) 10 1 1 (%0.81) (%10) (%10) 7 2 - (%7.77) (%28.57) 33 1 (%37.5) (%0.66) 13 1 2 2 2 (%9.27) (%7.7) (%15.3) (%15.3) (%15.3) Madon ve ark. (2005) 458 Etem ve ark.(2009) 214 Çağlayan ve ark.(2010) 123 Ceylan ve ark.(2009) 90 Nagvenkar ve ark. (2004) 88 Kendi çalışma grubumuz 151 1qh+ 9qh+ 16qh+ Yqh+ Yqh- Birden fazla Diğer polimorfizm (%14.28) - 28 (%28.57) - (%41.79) - 36 - - - - - - (%53.73) 1 1 10 4 (%4) (%4) (%40) (%16) - - 5 2 1 (%50) (%20) (%10) 5 - - - 2 24 - 3 (%6.06) (%72.7) - 3 2 1 (%23) (%15.3) (%7.7) - - (%71.42) - 3 - (%9.09) (%9.09) Tablo 3: İnfertil erkek hasta gruplarında kromozomal polimorfizm oranları 37 Şekil 1: 47,XXY kromozom kuruluşuna ait metafaz plağı ve karyotip Şekil 6: 47,XY,+mar kromozom kuruluşuna ait metafaz plağı ve karyotip Şekil 2: 47,XYY kromozom kuruluşuna ait metafaz plağı ve karyotip Şekil 7: 46,XY,1qh+ kromozom kuruluşuna ait metafaz plağı ve karyotip Şekil 3: 48,XXXY kromozom kuruluşuna ait metafaz plağı ve karyotip Şekil 8: 46,X,del(Y)(q?) kromozom kuruluşuna ait metafaz plağı ve karyotip aa Şekil 4: 48,XXYY kromozom kuruluşuna ait metafaz plağı ve karyotip Şekil 5: 49,XXXXY kromozom kuruluşuna ait metafaz plağı ve karyotip 38 İstatiksel veriler Türkiye’de erkeklerde sigara içme sıklığının %27 ile %68 arasında değişen oldukça yüksek oranlarda olduğunu göstermektedir (16). Bu faktörlerin erkeklerde spermatogeneziste mayotik defekte neden olarak anöploidi oranımızın artmasına katkısı olabileceğini düşünüyoruz. Bazı çalışma gruplarında otozomal kromozomlar a ait anomaliler gonozomlara ait anomalilerden daha fazla görülmüştür. Literatürde genellikle yapısal kromozom anomalilerine sayısal kromozom anomalilerinden daha az oranda rastlanılmaktadır. Az sayıda çalışmada otozomal kromozomlara ait yapısal anomalilere sayısal anomalilerden daha sık rastlanılmıştır (9,17). Bizim çalışmamızda otozomal kromozom sayı ve yapı anomalisi gözlenmemiştir (Tablo 2). Diğer anomaliler grubunda kendi çalışma grubumuzda %6.06 oranında marker kromozom saptanmıştır (Tablo 2). Farklı çalışma gruplarına ait kromozomal polimorfizmler tablo’3 te özetlenmiştir (5, 11, 13, 18-22). En sık inv(9) (%57.14), 1qh+ (% 15.3), 9qh+ (% 41.79), 16qh+ (%21.25), Yqh+ (%71.42) ve Yqh(% 72.7) polimorfizmleri gözlenmiştir (5, 11, 18, 19, 22). Aynı olguda birden fazla polimorfizm az sayıda çalışmada gözlenmiş olup, en yüksek oranda (%15.3) çalışma grubumuzda saptanmıştır. Diğer kromozomlarda saptanan polimorfizmlerle ilgili olarak en fazla %28.57 oranı saptanmıştır (11) (Tablo 3). Çalışma grubumuzda Yqh- (%23), 1qh+ (%15.3), 9qh+ (%15.3), 16qh+ (%15.3) ve birden fazla polimorfizmlere (%15.3) daha sık rastlanılmıştır. İnv(9) (%7.7) ve diğer kromozomlardaki polimorfizmler (%7.7) daha az sıklıkta tespit edilmiştir. Yqh+ polimorfizmine çalışma grubumuzda rastlanılmamıştır. (Tablo 3). Birçok çalışmada kromozomal polimorfizmlerin infertilite veya spontan gebelik kaybı gibi sonuçları olabileceği öne sürülmüştür (8). Üreme için gerekli olan cinsiyet hücrelerinin oluşması özelleşmiş bir bölünme şekli olan mayoz bölünme ile olmaktadır. Mayoz bölünmenin Profaz I safhasında homolog kromozomlar eşleşir, sinaps meydana gelir ve rekombinasyon gerçekleşir. Bu prosesin gerçekleştiği spesifik yapı sinaptomenal komp leks (SC) olarak adlandırılmaktadır. SC aralıkları, bölünmeler (sinaps olmayan bölgeler) tamamen sinaps olmayışı gibi sinaps sürecinde meydana gelen değişiklikler mayoz bölünmede bozulmaya veya tamamen durmaya neden olmaktadır ve sonuçta fertilitede azalma meydana gelmektedir. Polimorfik heterokromatik bölgeler sinapsa son olarak katılıp bölün menin zamanlamasını değiştirerek mayotik defekte neden olmaktadırlar. Bunların sunucunda da infertilite meydana gelmektedir. (23, 24). Kromozomal anomaliler özellikle gonozomal kromozom anomalileri ve bazı polimorfizmler erkeklerde infertilite nedeni olmaktadır. İnfertilite problemi olan erkeklerde kromozomal anomalileri ve polimorfizmleri ortaya koyabilmek için kromozom analizi yapılması endikasyonu vardır. Kromozom analizinin yapılması nedene yönelik sağlıklı bir genetik danışma için gereklidir. Saptanabilen bir sitogenetik anomalinin sonuçlarının hastaya ve ailesine anlatılması ailenin sağlıklı karar vermesinde son derece önemlidir. Sonuç olarak, sitogenetik değerlendirme infertilite olgularının takibinde ve olguların yardımcı üreme tekniklerinden faydalanabilmesi konusunda yol gösterici olacaktır. KAYNAKLAR 1) Shah K, Sivapalan G, Gibbons N, Tempest H, Griffin DK. The genetic basis of infertility. Reproduction 2003; 126(1): 13–25. 2) Ferlin A, Arredi B, Foresta C. Genetic causes of male infertility. Reproductive Toxicology 2006; 22(2): 133-41. 3) Assche EV, Bonduelle M, Tournaye H, Joris H, Verheyen G, Devroey P, et al. Cytogenetics of infertile men. Human Reproduction Volume 1996;11 (Suppl 4): 1-24. 4) Martin RH. Cytogenetic determinants of male fertility. Human Reproduction Update 2008; 14(4): 379-90. 5) Nakamura Y, Kitamura M, Nishimura K, Koga M, Kondoh N, Takeyama M, et al. Chrosomal variants among 1790 infertile men. International Journal of Urology 2001; 8(2): 49-52. 6) Drugkar AZ, Gangane SD, More RM, Drugkar SA. Cytogenetic study in male infertility. IOSR Journal of Dental and Medical Sciences 2013; 5(2): 5-11. 7) Akgul M, Ozkinay F, Ercal D, Cogulu O, Dogan O, Altay B, et al. Cytogenetic abnormalities in 179 cases with male infertility in Western Region of Turkey: Report and review. J Assist Reprod Genet 2009; 26(23):119–22. 8) Mierla D, Stoian V. Chromosomal polymorphisms involved in reproductive failure in the Romanian population. BJMG 2012; 15(2): 23-8. 9) Clementini E, Palka C, Iezzi I, Stuppia L, GuancialiFranchi P, Tiboni GM. Prevalence of chromosomal abnormalities in 2078 infertile couples referred for assisted reproductive techniques. Human Reproduction 2005; 20(2): 437–42. 10) Yoshida A, Miura K, Shirai M. Cytogenetic survey of 1,007 infertile males. Urol Int 1997; 58(3): 166-76. 11) Şamlı H, Solak M, İmirzalioğlu N, Şamlı M. Nonobstruktif azoospermik ve şiddetli oligozoospermik erkeklerde saptanan kromozomal anomaliler. The Medical Journal of Kocatepe 2005;(6): 7-11. 39 12) Mohammed F, Al-Yatama F, Al-Bader M, Tayel SM, Gouda S, Naguib KK. Primary male infertility in Kuwait: a cytogenetic and molecular study of 289 infertile Kuwaiti patients. Andrologia 2007; 39(3): 8792. 13) Etem EÖ, Yüce H, Erol D, Deveci ŞD, Ceylan GG, Elyas H. Sperm anomolisi gösteren erkeklerde sitogenetik analizler. Marmara Medical Journal 2009; 22(3); 217-24. 14) Sreenivasa G, Malini SS, Kumari P, Dutta UR. Cytogenetic abnormalities in 200 male infertile cases in the southern region of India. Open Journal of Genetics 2013; 3: 33-7. 15) Rubes J, Vozdova M, Robbins WA, Rezacova O, Perreault SD, Wyrobek AJ. Stable Variants of Sperm Aneuploidy among Healthy Men Show Associations between Germinal and Somatic Aneuploidy. Am. J. Hum. Genet 2002;70(6): 1507–19. 16) Doğanay S, Sözmen K, Kalaça S, Ünal B. Türkiye Halk Sağlığı Dergisi 2012;10(2): 93-115. 17) Tuerlings JHAM, France HF, Hamers A, Hordijk R, Hemel JOV, Hansson K, et al. Chromosome studies in 1792 males prior to intra-cytoplasmic sperm injection: the Dutch experience. European Journal of Human Genetics 1998; 6(3):194–200. 20) Caglayan AO, Isilay O, Demiryilmaz F, Dundar M. Cytogenetic results of patients with infertility in middle Anatolia, Turkey: Do heterochromatin polymorphisms affect fertility?. J Reprod Infertil 2010; 11(3): 179-81. 21) Ceylan GG, Ceylan C, Elyas H. Genetic anomalies in patients with severe oligozoospermia and azoospermia in eastern Turkey: a prospective study. Genet Mol Res 2009; 8(3): 915-22. 22) Nagvenkar P, Desai K, Hinduja I, Zaveri K. Chromosomal studies in infertile men with oligozoospermia non-obstructive azoospermia. Indian J Med Res 2005;12281): 34-42. 23) Codina-Pascual M, Navarro J, Oliver-Bonet M, Kraus J, Speicher MR, Arango O, et al. Behaviour of human heterochromatic regions during the synapsis of homologous chromosomes. Human Reproduction 2006; 21(6): 1490-7. 24) Judis LA, Chan ER, Schwartz S, Seftel A, Hassold T. Meiosis I arrest and azoospermia in an infertile male explained by failure of formation of a component of the synaptonemal complex. Fertility and Sterility 2004; 81(1): 205-9. 18) Hong Y, Zhou YW, Tao J, Wang SX, Zhao XM. Do polymorphic variants of chromosomes affect the outcome of in vitro fertilization and embryo transfer treatment?. Human Reproduction 2011;26(4):1–8. 19) Madon PF, Athalye AS, Parikh FR. Polymorphic variants on chromosomes probably play a signifi cant role in infertility. Reproductive BioMedicine Online 2005; 11(6): 726–32. 40
© Copyright 2024 Paperzz
