Toksikolojinin (Farmakolojik) İlkeleri Dr. Ş Remzi Erdem B.Ü.T.F.- Tıbbi Farmakoloji Ab.D. 06 Mart 2014-Adana Zehir ve İlaç ? ‘’Bütün maddeler zehirdir; zehir olmayan tek bir madde yoktur. İlacı zehirden ayıran (doğru) dozdur.’’ Paracelsus (1493-1541) B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 2 Toksikoloji • Kimyasal maddelerin canlılar üzerindeki istenmeyen etkileri ile ilgilenen bilim dalı – Tanımlayıcı toksikoloji • Toksikoloji testleri Adli Toksikoloji – Mekanistik toksikoloji KlinikToksikoloji kimya + •(Analitik Toksik etki mekanizmalarının belirlenmesi (Tanı + Tedavi) Temel toksikoloji) – Düzenleyici (regülatör) toksikoloji • Ruhsatlandırma vb. B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 3 Kimyasal maddelerin etkileri ETKİ İstenen İstenmeyen (terapötik) Zararsız (yan tesirler) B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana Zararlı (toksik etkiler) Farmakolojik Patolojik Genotoksik4 ADR Farmakovijilans Yeni bir ADR kaç hasta ile saptanabilir ? İnsidans Maruz kalması gereken hasta # 1:100 300 Pazarlama sonrası 1:1,000 3,000 1:10,000 30,000 1:100,000 300,000 1:1,000,000 3,000,000 Genel kullanımda ADR sıklığı Schumock et al.  %8.8 Chan & Critchley  % 10.2 Vargas et al.  % 11.1 Bowman et al.  % 23.1 van den Bemt et al.  % 29 van Kraaij et al.  % 37.3 Hastanede gözlenen ADR sıklığı Orsini et al.  % 1.3 Classen et al.  %1.8 Pearson et al.  % 1.9 Nazario et al.  % 2.2 Madsen et al.  % 3.1 Gholami et al.  % 16.8 En yaygın zehirlenme etkenleri Σ %32,1 Goodman & Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11. Basım (2006) B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 7 En yaygın ölüm nedeni olan zehirlenmeler Σ %87 B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana Goodman & Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11. Basım (2006) 8 En yaygın ölümcül zehirlenmeler Aspirin ölümleri: • 1960’lar  140/yıl • 2003  Ø B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 9 Bazı güçlü pediyatrik zehirler İlaç / Zehir Antiaritmikler Flekainid Kinidin Klorpromazin Tioridazin KKB Nifedipin Verapamil (10 kg’lık çocukta) 1-2 adet 150 mg tablet 2 adet 300 mg tablet Antipsikotikler Benzokain Olası ölümcül doz 1-2 adet 200 mg tablet 1 adet 200 mg tablet %10’luk jelden 2 ml 1-2 adet 90 mg tablet 1-2 adet 240 mg tablet B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 10 Bazı güçlü pediyatrik zehirler Olası ölümcül doz İlaç / Zehir (10 kg’lık çocukta) Kamfor %20’lik yağdan 5 ml Klorokin 1 adet 500 mg tablet Difenoksilat/Atropin (Lomotil) Hidrokarbonlar (örn. kerosen) 5 adet 2,5 mg tablet Sulfonilüreler 1 yudum 1 adet 5 mg gliburid tablet Demir 10 tablet Lindan 2 tatlı kaşığı (10 ml) B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 11 Bazı güçlü pediyatrik zehirler İlaç / Zehir Metil salisilat Opiatlar Olası ölümcül doz (10 kg’lık çocukta) <5ml Kodein Hidrokodon Metadon Morfin Selenious asit 3 adet 60 mg tablet 1 adet 5 mg tablet 1 adet 40 mg tablet 1 adet 200 mg tablet 1 yudum Teofilin 1 adet 500 mg tablet Trisiklik Antidepresanlar Desipramin 2 adet 75 mg tablet İmipramin 1 adet 150 mg tablet B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 12 Goodman & Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11. Basım (2006) Frekans-Dağılım Eğrisi Kuantal Doz-Etki Eğrileri B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 13 Goodman & Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11. Basım (2006) Toplumda terapötik pencere ve advers etki ilişkisi B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 14 Goodman & Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11. Basım (2006) probit (probability unit): 1 probit = 1 SD probit 4 = %16 probit 5 = %50 probit 6 = %84 Doz-Yanıt İlişkileri B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 15 Toksisiteye aracılık eden mekanizmalar • Akut maruziyet – Kronik maruziyet • Toksisite yapan ilaçların kimyasal şekilleri • Toksik metabolitler – (örn. paraokson, asetaminofen) • Fototoksik ve fotoalerjik reaksiyonlar – (örn. tetrasiklinler, sülfonamidler, klorpromazin, nalidiksik asid) • Reaktif oksijen türleri – (örn. paraquat)B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 16 Goodman & Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11. Basım (2006) 10-12 yaş altında CYP katkısı az  Alkol Fenobarbital Parathion’un ve asetaminofen’in toksik metabolitlerine CYP-aracılı biyotransformasyonları B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 17 Goodman & Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11. Basım (2006) Akciğer hasarı Paraquat’ın ROS-aracılı biyotransformasyonu B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 18 İstenmeyen etkilerin spektrumu Kimyasal maddelerin etkileri ETKİ İstenen İstenmeyen (terapötik) Zararsız (yan tesirler) Örn. TSA  ağız kuruması Örn. barbitürat  MSS depresyonu Örn. asetaminofen  KC hasarı Örn. azot hardalı  kanser B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana Zararlı (toksik etkiler) Farmakolojik Patolojik Genotoksik19 İstenmeyen etkilerin spektrumu • Lokal toksisite-Sistemik toksisite (örn. kostik içilmesi, iritan inhalasyonu vs sistemik) • Geri dönüşlü-dönüşsüz toksisite • Kimyasal karsinojenler (genotoksik-nongenotoksik) • Alerjik reaksiyonlar MSS > KVS• İdiyosenkratik reaksiyonlar hematopoietik > viseral organlar • Kimyasal etkileşimler (KC, böbrek, AC) ve deri • Gecikmiş toksisite – (örn. kloramfenikol aplastik anemi) B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 20 B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 21 Kimyasal etkileşimler Goodman & Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11. Basım (2006) B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 22 Kimyasal etkileşimler heparin-aspirin atropin-Ach @ organofosfor zehirlenmesi Goodman & Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11. Basım (2006) B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 23 Kimyasal etkileşimler CCl4 + etanol hepatotoksisite ↗ isopropanol CCl4 hepatotoksisitesi ↗ 1+1 = 2 1+1 > 2 0+1 > 1 1+1 < 1 Goodman & Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11. Basım (2006) B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 24 Zehirlenmelerin tedavisi Zehiri değil, hastayı tedavi etmek gerek ! Özgül panzehiri (spesifik antidot) bulunan maddelerle zehirlenmelerin tedavisi Özgül panzehiri bulunmayan maddelerle zehirlenmelerin tedavisi B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 25 Zehirlenmede tedavi ilkeleri • Yaşamsal bulguları güven altına almak Öncelikli amaçlar: • Toksik maddenin vücuda geçişini önlemek • 1.Antidot ile toksik Sağ kalmayı sağla ! etkiyi ortadan kaldırmak • 2. Toksik atılmasını Önemlimaddenin dokulardakivücuttan derişimi azalt ! kolaylaştırmak 3. Hedef dokulardaki toksik etkileri engelle ! • Semptomatik destekleyici tedavi B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 26 Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi Kusturma Geleneksel yöntem ama değeri azalıyor ! Toxic Exposure Surveillance System (TESS)  %13.8 (1983), %7.5 (1993), %0.7 (2003) Kontrendikasyonları 1. Korozif madde içilmesi 2. Koma, stupor, deliriyum 3. MSS stimülanı ile zehirlenme 4. Petrol distilatları içilmesi B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 27 Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi Kusturma İpeka şurubu (ipeka sıvısı ekstresi değil !) Periferik (lokal iritan) Academy ve santral * American of (CTZ) etkili Clinical Toxicology * European Tedavi edici değeri sonAssociation yıllarda of azaldı ! Poisons Control Centers and (bilinci açık hastada, 60’ içinde uygulanabilir) Clinicalilk Toxicologists p.o.  etki @15-30’ Rutinde kullanılmamalı ! Doz: 15 ml (6 ay-12 yaş), 30 ml (>12 yaş) + su Kusturmazsa boşaltılmalı (GL) ! Kronik kullanım  kardiyomiyopati, VF, ölüm28 Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi Kusturma Apomorfin Dopamin agonisti  CTZ uyarılması  kusma p.o. etkisiz !  parenteral (s.c.) uygulanır 6 mg (erişkin), 0,06 mg/kg (çocuk) Koopere olmayan hastaya da uygulanabilir. Etkisi 3-5’ içinde başlar. Taze hazırlanmalı ! Solunumu baskılayabilir  MSS depresanları ile zehirlenmelerde kullanılmaz… 29 Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi Mide yıkama (Gastrik lavaj) Erken (ilk 60’) uygulanmalı * American Academy of Clinical Toxicology Kontrendikasyonlar ≈ kusma * European Association of Poisons Control Centers and Komplikasyonları: + Toxicologists mekanik zedelenmeler Clinical Rutinde kullanılmamalı ! OGS>NGS (su, SF,%50 SF) 120-300 ml x 10-12 kez = 1,5- 4 L antidot veya AK süspans. veya katartik 30 Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi Kimyasal adsorpsiyon Aktif kömür Çoğu kimyasal maddeyi adsorbe edebilir (alkoller, korozifler, hidrokarbonlar, metaller hariç) Etkililik uygulama zamanı ve AK dozuna bağlı Aktif kömür / İlaç ≥ 10 olmalı (50 g/1 bardak su) Kullanımı son yıllarda artmakta… Birlikte ipeka ve/veya GL etkiyi artırmaz… 31 Aktif Kömür uygulamasının yararsız olduğu zehirlenmeler Ağır Metaller Alkoller İnorganik iyonlar Arsenik Aseton Lityum Etanol Tekrarlı Aktif KömürSodyum uygulamasının Cıva Kalsiyum Etilen glikol yararlı olduğu bazı zehirlenmeler Demir Potasyum İzopropanol Kafein Fenobarbital Çinko Magnezyum Metanol Karbamazepin Fenilbütazon Korozifler Kadmiyum Flor Hidrokarbonlar Klordekon Asitler Fenitoin İyot Alkanlar Bazlar Esansiyel yağlar Dapson Salisilat Alkenler Dijitoksin Borik asit Teofilin Alkil halidler Nadolol Kurşun Aromatik hidrokarbonlar B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 32 Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi Kimyasal inaktivasyon Antidot ile tedavi  zehirin kimyasal yapısını değiştirerek daha az toksik bileşenler: Formaldehit + amonyak  heksametilentetramin Cıva iyonu + Sodyum formaldehit sülfoksilat  çözünebilir cıva Ferröz demir + sodyum bikarbonat  ferröz karbonat Nötralizasyon: geçmişte (asid + baz)  ısı 33 Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi Pürgasyon Barsakta hasar yoksa zararsız Barsakta açılan kaplamalı tabletler ile ≥ 1 saat önce oluşan zehirlenmelerde endike Volatil hidrokarbonlarla olan zehirlenmelerde endike Sorbitol > sodyum sülfat, magnezyum sülfat WBI: tüm barsak yıkama (rutin olmaz) B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 34 Zehirin daha fazla atılmasının sağlanması Biyotransformasyon Asetaminofen + glutatyon (N-AC)   Safra ile eliminasyon  ? İdrar ile eliminasyon GF ve TS değiştirilmesi uygun değil, ancak TR uygun Alkali idrar  asidik ilaçların atılması B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 35 Zehirin daha fazla atılmasının sağlanması Diyaliz Ancak belli koşullarda yararlı (hemodiyaliz): Metanol, etilen glikol, salisilat zehirlenmeleri •Zehirin Vd yüksekse (örn. TSA) plazma düzeyi düşük olur  yararsız  •Dokulara ve/veya plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksekse  yararsız  •Periton diyalizinin belirgin yararı yok ! •Hemoperfüzyon B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 36 Zehirin daha fazla atılmasının sağlanması Vd = Vücuttaki ilaç miktarı (>5-10 L/kg) Vd = C Yüksek Vd • • • • • • KL Doz EAA x Ke Düşük Vd Antidepresanlar Digoksin Opioidler Fensiklidin Fenotiyazinler Lindan (<1 L/kg) • • • • • • B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana Alkoller Karbamazepin Lityum Fenobarbital Salisilat Teofilin 37 Zehirin daha fazla atılmasının sağlanması Antagonizma veya Kimyasal inaktivasyon •Farmakolojik antagonizma – Reseptör antagonistleri, vb • Atropin-pestisid-nedenli ACh artışı, vb – Enzim antagonistleri • (örn. fomepizol) alkol deh. (metanol, etilenglikol) – Şelatörler – Monoklonal antikorlar •İşlevsel antagonizma B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 38 Zehirin daha fazla atılmasının sağlanması B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 39 B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 40 B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 41 B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 42 B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 43 Ellenhorn, 1997; Goldfrank et al., 2002; Haddad et al., 1998; Klaassen, 2001 B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 44 Tesekkür ederim… B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri 6 Mart 2014 - Adana 45