close

Вход

Log in using OpenID

(Farmakolojik) İlkeleri - Dr. Ş Remzi ERDEM

embedDownload
Toksikolojinin
(Farmakolojik) İlkeleri
Dr. Ş Remzi Erdem
B.Ü.T.F.- Tıbbi Farmakoloji Ab.D.
06 Mart 2014-Adana
Zehir ve İlaç ?
‘’Bütün maddeler zehirdir; zehir olmayan
tek bir madde yoktur. İlacı zehirden ayıran
(doğru) dozdur.’’
Paracelsus (1493-1541)
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
2
Toksikoloji
• Kimyasal maddelerin canlılar üzerindeki
istenmeyen etkileri ile ilgilenen bilim dalı
– Tanımlayıcı toksikoloji
• Toksikoloji testleri
Adli Toksikoloji
– Mekanistik toksikoloji
KlinikToksikoloji
kimya
+
•(Analitik
Toksik etki
mekanizmalarının
belirlenmesi
(Tanı
+ Tedavi)
Temel toksikoloji)
– Düzenleyici (regülatör) toksikoloji
• Ruhsatlandırma vb.
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
3
Kimyasal maddelerin etkileri
ETKİ
İstenen
İstenmeyen
(terapötik)
Zararsız
(yan tesirler)
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
Zararlı
(toksik etkiler)
Farmakolojik
Patolojik
Genotoksik4
ADR
Farmakovijilans
Yeni bir ADR kaç hasta ile saptanabilir ?
İnsidans Maruz kalması gereken hasta #
1:100
300
Pazarlama
sonrası
1:1,000
3,000
1:10,000
30,000
1:100,000
300,000
1:1,000,000
3,000,000
Genel kullanımda ADR sıklığı
Schumock et al.  %8.8
Chan & Critchley  % 10.2
Vargas et al.  % 11.1
Bowman et al.  % 23.1
van den Bemt et al.  % 29
van Kraaij et al.  % 37.3
Hastanede gözlenen ADR sıklığı
Orsini et al.  % 1.3
Classen et al.  %1.8
Pearson et al.  % 1.9
Nazario et al.  % 2.2
Madsen et al.  % 3.1
Gholami et al.  % 16.8
En yaygın zehirlenme etkenleri
Σ %32,1
Goodman & Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11. Basım (2006)
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
7
En yaygın ölüm nedeni olan zehirlenmeler
Σ %87
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014
- Adana
Goodman & Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics
– 11.
Basım (2006)
8
En yaygın ölümcül zehirlenmeler
Aspirin ölümleri:
• 1960’lar  140/yıl
• 2003  Ø
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
9
Bazı güçlü pediyatrik zehirler
İlaç / Zehir
Antiaritmikler
Flekainid
Kinidin
Klorpromazin
Tioridazin
KKB
Nifedipin
Verapamil
(10 kg’lık çocukta)
1-2 adet 150 mg tablet
2 adet 300 mg tablet
Antipsikotikler
Benzokain
Olası ölümcül doz
1-2 adet 200 mg tablet
1 adet 200 mg tablet
%10’luk jelden 2 ml
1-2 adet 90 mg tablet
1-2 adet 240 mg tablet
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
10
Bazı güçlü pediyatrik zehirler
Olası ölümcül doz
İlaç / Zehir
(10 kg’lık çocukta)
Kamfor
%20’lik yağdan 5 ml
Klorokin
1 adet 500 mg tablet
Difenoksilat/Atropin
(Lomotil)
Hidrokarbonlar
(örn. kerosen)
5 adet 2,5 mg tablet
Sulfonilüreler
1 yudum
1 adet 5 mg gliburid tablet
Demir
10 tablet
Lindan
2 tatlı kaşığı (10 ml)
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
11
Bazı güçlü pediyatrik zehirler
İlaç / Zehir
Metil salisilat
Opiatlar
Olası ölümcül doz
(10 kg’lık çocukta)
<5ml
Kodein
Hidrokodon
Metadon
Morfin
Selenious asit
3 adet 60 mg tablet
1 adet 5 mg tablet
1 adet 40 mg tablet
1 adet 200 mg tablet
1 yudum
Teofilin
1 adet 500 mg tablet
Trisiklik Antidepresanlar
Desipramin
2 adet 75 mg tablet
İmipramin
1 adet 150 mg tablet
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
12
Goodman & Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11. Basım (2006)
Frekans-Dağılım Eğrisi
Kuantal Doz-Etki Eğrileri
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
13
Goodman & Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11. Basım (2006)
Toplumda terapötik pencere ve advers etki ilişkisi
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
14
Goodman & Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11. Basım (2006)
probit (probability unit):
1 probit = 1 SD
probit 4 = %16
probit 5 = %50
probit 6 = %84
Doz-Yanıt İlişkileri
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
15
Toksisiteye aracılık eden mekanizmalar
• Akut maruziyet – Kronik maruziyet
• Toksisite yapan ilaçların kimyasal şekilleri
• Toksik metabolitler
– (örn. paraokson, asetaminofen)
• Fototoksik ve fotoalerjik reaksiyonlar
– (örn. tetrasiklinler, sülfonamidler, klorpromazin,
nalidiksik asid)
• Reaktif oksijen türleri
– (örn. paraquat)B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
16
Goodman & Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11. Basım (2006)
10-12 yaş altında
CYP katkısı az 
Alkol
Fenobarbital
Parathion’un ve asetaminofen’in
toksik metabolitlerine CYP-aracılı
biyotransformasyonları
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
17
Goodman & Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11. Basım (2006)
Akciğer hasarı
Paraquat’ın ROS-aracılı biyotransformasyonu
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
18
İstenmeyen
etkilerin spektrumu
Kimyasal maddelerin
etkileri
ETKİ
İstenen
İstenmeyen
(terapötik)
Zararsız
(yan tesirler)
Örn. TSA  ağız kuruması
Örn. barbitürat  MSS depresyonu
Örn. asetaminofen  KC hasarı
Örn. azot hardalı  kanser
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
Zararlı
(toksik etkiler)
Farmakolojik
Patolojik
Genotoksik19
İstenmeyen etkilerin spektrumu
• Lokal toksisite-Sistemik toksisite
(örn. kostik içilmesi, iritan inhalasyonu vs sistemik)
• Geri dönüşlü-dönüşsüz toksisite
• Kimyasal karsinojenler (genotoksik-nongenotoksik)
• Alerjik reaksiyonlar
MSS > KVS• İdiyosenkratik reaksiyonlar hematopoietik >
viseral organlar
• Kimyasal etkileşimler
(KC, böbrek,
AC) ve deri
• Gecikmiş toksisite
– (örn. kloramfenikol aplastik anemi)
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
20
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
21
Kimyasal etkileşimler
Goodman & Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11. Basım (2006)
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
22
Kimyasal etkileşimler
heparin-aspirin
atropin-Ach @ organofosfor zehirlenmesi
Goodman & Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11. Basım (2006)
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
23
Kimyasal etkileşimler
CCl4 + etanol hepatotoksisite ↗
isopropanol CCl4 hepatotoksisitesi ↗
1+1 = 2
1+1 > 2
0+1 > 1
1+1 < 1
Goodman & Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11. Basım (2006)
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
24
Zehirlenmelerin tedavisi
Zehiri değil, hastayı tedavi etmek gerek !
Özgül panzehiri (spesifik antidot) bulunan
maddelerle zehirlenmelerin tedavisi
Özgül panzehiri bulunmayan maddelerle
zehirlenmelerin tedavisi
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
25
Zehirlenmede tedavi ilkeleri
• Yaşamsal bulguları güven altına almak
Öncelikli amaçlar:
• Toksik maddenin vücuda geçişini önlemek
• 1.Antidot
ile toksik
Sağ kalmayı
sağla ! etkiyi ortadan kaldırmak
• 2.
Toksik
atılmasını
Önemlimaddenin
dokulardakivücuttan
derişimi azalt
!
kolaylaştırmak
3. Hedef dokulardaki toksik etkileri engelle !
• Semptomatik destekleyici tedavi
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
26
Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi
Kusturma
Geleneksel yöntem ama değeri azalıyor !
Toxic Exposure Surveillance System (TESS) 
%13.8 (1983), %7.5 (1993), %0.7 (2003)
Kontrendikasyonları
1. Korozif madde içilmesi
2. Koma, stupor, deliriyum
3. MSS stimülanı ile zehirlenme
4. Petrol distilatları içilmesi
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
27
Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi
Kusturma
İpeka şurubu
(ipeka sıvısı ekstresi değil !)
Periferik (lokal
iritan) Academy
ve santral
* American
of (CTZ) etkili
Clinical Toxicology
* European
Tedavi edici değeri
sonAssociation
yıllarda of
azaldı !
Poisons Control Centers and
(bilinci açık hastada,
60’ içinde uygulanabilir)
Clinicalilk
Toxicologists
p.o.  etki @15-30’
Rutinde kullanılmamalı !
Doz: 15 ml (6 ay-12 yaş), 30 ml (>12 yaş) + su
Kusturmazsa boşaltılmalı (GL) !
Kronik kullanım  kardiyomiyopati, VF, ölüm28
Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi
Kusturma
Apomorfin
Dopamin agonisti  CTZ uyarılması  kusma
p.o. etkisiz !  parenteral (s.c.) uygulanır
6 mg (erişkin), 0,06 mg/kg (çocuk)
Koopere olmayan hastaya da uygulanabilir.
Etkisi 3-5’ içinde başlar. Taze hazırlanmalı !
Solunumu baskılayabilir  MSS depresanları
ile zehirlenmelerde kullanılmaz…
29
Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi
Mide yıkama (Gastrik lavaj)
Erken (ilk 60’) uygulanmalı
* American Academy of
Clinical Toxicology
Kontrendikasyonlar
≈ kusma
* European Association of
Poisons Control Centers and
Komplikasyonları:
+ Toxicologists
mekanik zedelenmeler
Clinical
Rutinde kullanılmamalı
!
OGS>NGS (su, SF,%50
SF)
120-300 ml x 10-12 kez = 1,5- 4 L
antidot veya AK süspans. veya katartik
30
Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi
Kimyasal adsorpsiyon
Aktif kömür
Çoğu kimyasal maddeyi adsorbe edebilir
(alkoller, korozifler, hidrokarbonlar, metaller hariç)
Etkililik uygulama zamanı ve AK dozuna bağlı
Aktif kömür / İlaç ≥ 10 olmalı
(50 g/1 bardak su)
Kullanımı son yıllarda artmakta…
Birlikte ipeka ve/veya GL etkiyi artırmaz…
31
Aktif Kömür uygulamasının yararsız olduğu zehirlenmeler
Ağır Metaller
Alkoller
İnorganik iyonlar
Arsenik
Aseton
Lityum
Etanol
Tekrarlı Aktif
KömürSodyum
uygulamasının
Cıva
Kalsiyum
Etilen glikol
yararlı olduğu bazı zehirlenmeler
Demir
Potasyum
İzopropanol
Kafein
Fenobarbital
Çinko
Magnezyum
Metanol
Karbamazepin
Fenilbütazon
Korozifler
Kadmiyum
Flor
Hidrokarbonlar
Klordekon Asitler
Fenitoin
İyot
Alkanlar
Bazlar
Esansiyel
yağlar
Dapson
Salisilat
Alkenler
Dijitoksin Borik asit
Teofilin
Alkil halidler
Nadolol
Kurşun
Aromatik
hidrokarbonlar
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
32
Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi
Kimyasal inaktivasyon
Antidot ile tedavi  zehirin kimyasal yapısını
değiştirerek daha az toksik bileşenler:
Formaldehit + amonyak  heksametilentetramin
Cıva iyonu + Sodyum formaldehit sülfoksilat 
çözünebilir cıva
Ferröz demir + sodyum bikarbonat  ferröz
karbonat
Nötralizasyon: geçmişte (asid + baz)  ısı
33
Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi
Pürgasyon
Barsakta hasar yoksa zararsız
Barsakta açılan kaplamalı tabletler ile
≥ 1 saat önce oluşan zehirlenmelerde endike
Volatil hidrokarbonlarla olan zehirlenmelerde
endike
Sorbitol > sodyum sülfat, magnezyum sülfat
WBI: tüm barsak yıkama (rutin olmaz)
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
34
Zehirin daha fazla atılmasının sağlanması
Biyotransformasyon
Asetaminofen + glutatyon (N-AC)  
Safra ile eliminasyon  ?
İdrar ile eliminasyon
GF ve TS değiştirilmesi uygun değil, ancak
TR uygun
Alkali idrar  asidik ilaçların atılması
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
35
Zehirin daha fazla atılmasının sağlanması
Diyaliz
Ancak belli koşullarda yararlı (hemodiyaliz):
Metanol, etilen glikol, salisilat zehirlenmeleri
•Zehirin Vd yüksekse (örn. TSA) plazma
düzeyi düşük olur  yararsız 
•Dokulara ve/veya plazma proteinlerine
bağlanma oranı yüksekse  yararsız 
•Periton diyalizinin belirgin yararı yok !
•Hemoperfüzyon
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
36
Zehirin daha fazla atılmasının sağlanması
Vd =
Vücuttaki ilaç miktarı
(>5-10 L/kg)
Vd =
C
Yüksek Vd
•
•
•
•
•
•
KL
Doz
EAA x Ke
Düşük Vd
Antidepresanlar
Digoksin
Opioidler
Fensiklidin
Fenotiyazinler
Lindan
(<1 L/kg)
•
•
•
•
•
•
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
Alkoller
Karbamazepin
Lityum
Fenobarbital
Salisilat
Teofilin
37
Zehirin daha fazla atılmasının sağlanması
Antagonizma veya Kimyasal inaktivasyon
•Farmakolojik antagonizma
– Reseptör antagonistleri, vb
• Atropin-pestisid-nedenli ACh artışı, vb
– Enzim antagonistleri
• (örn. fomepizol) alkol deh. (metanol, etilenglikol)
– Şelatörler
– Monoklonal antikorlar
•İşlevsel antagonizma
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
38
Zehirin daha fazla atılmasının sağlanması
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
39
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
40
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
41
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
42
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
43
Ellenhorn, 1997; Goldfrank et al., 2002; Haddad et al.,
1998; Klaassen, 2001
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
44
Tesekkür ederim…
B.Ü.T.F. 2. Bahar Pediatri Günleri
6 Mart 2014 - Adana
45
Author
Документ
Category
Без категории
Views
2
File Size
3 215 Кб
Tags
1/--pages
Пожаловаться на содержимое документа