Hiperimmünglobulin D Sendromu

394|
Hiperimmünglobulin D Sendromu
| Refik Ali SARI
Van der Meer tarafından ilk kez 1984 yılında mevalonate kinaz (MVK) eksikliği olarak da bilinen periyodik ateş
atakları ile birlikte olan Hiperimmünglobulin D sendromu (HIDS) tanımlandı. Hastalarda tekrarlayan nedeni
bilinmeyen ateş atakları ile birlikte serum immünglobulin D (IgD) düzeyi ve kemik iliğinde sitoplazmik IgD bulunduran
plazma hücrelerinde artış, ataklar sırasında lenfadenopati, karın ağrısı, diyare, baş ağrısı, hepatomegali ve/veya
splenomegali, artralji ve/veya artrit ve deri lezyonları bulunabilir. Hastalar ataklar arasında tamamen normaldirler.
Ancak bazı hastalarda ataklar fark edilemeyecek kadar sık olabilir.
I. Patofizyoloji
MVK genindeki mutasyonlar bu sendromdan sorumludur. Bu mutasyon, fibroblastlarda bulunan enzimatik
aktiviteyi baskılar. MVK homodimerik bir enzim olup esas olarak peroksizomlarda bulunur ve mevalonate
yolunda ilk evreyi katalize eder ve böylece kolesterol ve diğer önemli moleküller (dolikol ve ubiquinon) oluşur.
Bu yol proteinlerin posttranslasyonel modifikasyonu olan isoprenilasyondan da sorumludur. Kolesterol metabolizması
bozukluğunun periyodik inflamatuar atağa nasıl yol açtığı kesin bilinmemektedir. Ancak isoprenoid son ürünlerinin
birkaçı, inflamatuar cevabın düzenlenmesinde rol oynayan apoptozis ile ilişkilidir.
II. Epidemiyoloji
İlk tanımlandığında hastaların çoğu Hollanda veya Kuzey Fransa gibi Avrupa ülkelerinde idi. Sonraları İngiltere,
Almanya, İtalya, Türkiye ve Çek cumhuriyeti gibi diğer Avrupa ülkelerinde de hastalar tanımlandı. Alman
toplumunda MVK mutasyonlarının taşıyıcı sıklığı son zamanlarda 1/65 olarak bildirilmiştir. Tahmin edilen hastalık
insidansı gerçekte bilinenden daha fazladır. Büyük serilerde E/K oranı yaklaşık 3/2 idi. Hastalık erken yaşlarda
başlamakta ve çoğu hastalar bir yaşından önce atak geçirmektedir. Ataklar ömür boyu devam eder. Çocukluk
döneminden sonra atakların sıklığı ve şiddetinde bir azalma olur.
III. Genetik
HIDS otozomal resesif olarak geçiş gösteren herediter bir hastalıktır ve hastaların yarısında pozitif aile hikayesi
vardır. Bu hastalarda ataklar sırasında (ataklar arası normaldir) idrarda mevalonik asitin konsantrasyonunda artış
vardır. İzoprenoid biyosentezinde anahtar bir enzim olan MK aktivitesinde azalma HIDS’li hastalardaki hücrelerde
bulunmuştur. MVK cDNA analizi farklı mutasyonları (özellikle V377I en sıktır) göstermiştir. MVK genindeki
mutasyonlar esas olarak protein düzeylerinin azalması ve sonuçta enzimatik aktivitede azalma ile sonuçlanır.
İlginç olan da periferik kan mononükleer hücrelerde MK aktivitesi ataklar sırasında 2-8 kat azalmasıdır. Bu olaylar
inflamasyon ve ateşin oluşumuna neden olan isoprenoidin yıkım ürünlerinin geçici eksikliğine yol açmaktadır.
IV. Klinik Bulgular
Hastadan hastaya değişmekle birlikte 4-8 haftada bir ateş atakları olmakta ve nöbet 3-7 gün sürmektedir.
Ataklar hastaların %76’sında üşüme ve titremeyi takiben ani yükselen ateşle karakterizedir. Ataklar sırasında
hastaların %72’sinde karın ağrısı, %56’sında bulantı-kusma, %82’sinde ishal ve %52’sinde baş ağrısı bildirilmiştir.
Hastaların yaklaşık %94’ünde lenfadenopati vardır. Ayrıca splenomegali, ağızda ve vajinada aftöz ülserler de
tespit ediebilir. Eklem tutulumu sıktır ve hastaların %80’inde poliartralji ve %68’inde non-destrüktif artrit bildirilmiştir.
Hastaların %82’sinde bazı ataklarda eritematöz maküller ve papüller ve bazen peteşi ve purpura gibi cilt lezyonları
bildirilmiştir. Serözit hastaların küçük bir kısmında görülür. İlginç olan amiloidoz’un bu hastalarda hiç görülmemiş
olmasıdır.
Aşılar hastaların %54’ünde atakları başlatmaktadır. Minör travma, cerrahi işlemler ve stres bilinen diğer faktörlerdir.
Deri lezyonlarının biyopsisinde histopatolojik bulgu vaskülitttir.
|395
V. Laboratuvar Bulguları
En tipik bulgu her ne kadar bazen normal düzeylerde olabilirse de sürekli serum IgD düzeyinde artıştır
(>100 U/mL). IgD düzeyleri hastalık şiddeti, MK enzim aktivitesi veya genotip ile ilgisi yoktur. Hastaların yaklaşık
%82’sinde de IgA düzeylerinde artış bulunur. Ataklar sırasında akut faz cevabı vardır. CRP artar, sedimantasyon
yükselir ve lökositoz olur. Semptomların olduğu ataklarda inflamatuar mediatörler [tumor necrosis faktör
(TNF-α), interlökin (IL)-1, interferon (IFN)-γ ve anti-inflamatuar bileşikler (IL-1 reseptör antagonisti, solubl TNFreseptörler [p55 (sTNFr p55) ve sTNFr p75)] artar. Mevalonik asit konsantrasyonları şiddetli ataklar sırasında
idrarda artmış olarak bulunurken ataklar arasında normaldir. Mutasyon analizinde klinik bulguları olan hastaların
%76’sında MK geninde mutasyonlar tespit edilmiştir. Hastaların yaklaşık %90’ı heterozigotturlar. Mutasyonların
yaklaşık %80’i anlamsızdır. HIDS’li hastalarda mutasyonlar protein kodlayan bölge boyuncadır. V377I ve I268T
en sık görülen mutasyonlardır.
VI. Tedavi
HIDS tedavisi çoğunlukla destekleyicidir. Kolşisin ve steroid, atakları baskılamakta etkisiz kalmaktadır. Talidomid
akut faz protein sentezini anlamsız oranda azaltır ancak atakların sayısını etkilemez. Simvastatin’in (HMG-CoA
inhibitörü) HIDS’li hastalarda inflamatuar atakları,idrarda mevalonik asit konsantrasyonunu ve ateşli gün sayısını
azalttığı gösterildi
Tümör Nekrozis Faktör Reseptör İlişkili Peryodik Sendrom (TRAPS)
Tümör nekrozis faktör reseptör ilişkili periyodik sendrom (=TRAPS) veya Hibernian ateşi ilk defa 1982 yılında
İrlanda-İskoç ailede bildirildi. TRAPS otozomal dominant geçişli tekrarlayan ateş, karın ağrısı, şiddetli miyalji,
gövdede veya ekstremitelerde ağrılı ve eritemli lezyonlarla karakterizedir. Atakların süresi, TRAPS’da HIDS veya
AAA’ den daha uzun olmaya eğilimlidir.
I. Patogenez
TRAPS, TNF reseptörünü kodlayan TNFRSF1A’da gelişen mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. TNFRSF1A’daki
çoğu mutasyonlar TNFRSF1A’nın dolaşıma dökülmesindeki azalmaya yol açar. Bu proçes membrandan
TNFRSFI1A ‘nın klirensine yol açar ve solubl reseptörler havuzu oluşur. Solubl ve membran reseptörleri yarışarak
inflamatuar cevabın azalmasına sebep olabilirler. Böylece solubl TNF’e bağlanmaya hazır solubl reseptör
miktarında azalma ve daha sonra inflamatuar cevabın başlatılması ve devamını sağlarlar. Bazı mutasyonlarda
TNFRIA’nın dolaşıma dökülmesi normal olduğundan dökülmedeki defekt TRAPS’ın patofizyolojik mekanizmasını
kısmen açıklar. Anti-TNF bir ajanı olan Etanercept ile dramatik cevap elde edilmesi bu hastalığın inflamatuar
cevabında TNF’nin kritik bir rolü olduğunu düşündürür.
II. Epidemiyoloji
Farklı etnik gruplarda hastalığın sıklığını gösteren sistematik bir çalışma yoktur. Kafkas ve Afrika-Amerikalılar
arasında 2 TNFRSF1A mutasyonu (R92QV ve P46L) kromozomların %1’den daha fazlasında olduğu tespit
edildi. Bu yüksek taşıyıcılık sıklığı yanlış tanı, azalmış penetrans ve değişken gen ekspresyonun kombinasyonuna
bağlıdır.
TRAPS’lı hastaların prognozu esas olarak amiloidoza bağlıdır. Literatürde açık bir bilgi bulunmamaktadır. Çoğu
hasta kuzey Avrupa ırkındandır. Her ne kadar TRAPS esas olarak İrlanda veya İskoçlu hastalarda bildirilse de
mutasyonlar Afrika-Amerikan, Fransız, Belçikalı, Alman, Arap, Yahudi ve diğerleri gibi farklı etnik gruplar arasında
da rapor edilmiştir. E/K oranı 3/2’dir. Kadınlarda erkeklere oranla daha az görülmesinin sebebi bilinmemektedir.
Hastalığın başlangıç yaşı 2 hafta ile 53 yaş arasında değişmekle birlikte ortalama başlangıç yaşı 3’tür. Aileler
içinde ve arasında da başlangıç yaşı değişmektedir.

Download Report