GEBELİK VE TROMBOFİLİ Prof. Dr. Mahmut TÖBÜ Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana B.D. Hematoloji Bilim Dalı e-posta:[email protected] EHOK, 15. 3. 2015 SUNUM PLANI • Trombofili tanım • Gebelikte hemastatik değişiklikler • Gebelikte fizyolojik ve anatomik değişiklikler • Gebelikte tromboz sıklığı • Herediter trombofili • Gebelikte VTE Skorlama sistemi • Gebelikte tromboemboli- tanı ve tedavisi Trombofili • Tromboz gelişimine eğilim • Kişide tromboembolik olay gelişimine yatkınlaştıran hemostatik bozukluk 1. Herediter nedenler 2. Edinsel nedenler PIHTILAŞMANIN NORMAL KONTROLÜ Endotelyal P C reseptörü Trombomodulin: TM T-TM Aktive Protein C Protein C Protein S Aktif Faktör V’ in inaktivasyonu Protein S Aktif Faktör VIII’ in inaktivasyonu Protein C yolağıyla Trombin oluşumu kontrolü Protrombin Koagülasyon reaksiyonları Antitrombin ile Trombin nötralizasyonu Trombin: T Pıhtılaşma HETEDİTER TROMBOFİLİ MEKANİZMASI Faktör V Leiden, Protrombin G20210A, Protein C ve Protein S eksikliği sonucu Trombin oluşumunda kontrol kaybı Protrombin Koagülasyon reaksiyonları Antitrombin eksiklği ile Trombin nötralizasyonu azalır Trombin Pıhtılaşma Gebelikte hemostatik değişiklikler I. Trombosit ↓ Trombosit sayısı % 7.3 – 11.6 Trombosit aktivitesinde artış ↑ Tromboxan A2 ↑ Tromboxan B2 Gebelikte hemostatik değişiklikler II. Koagülasyon sistemi ↑ Fibrinojen ↔ Faktör II ↑ Faktör VII ↔ Faktör V ↑ Faktör VIII ↔ Faktör IX ↑ Faktör X ↓ Serbest Protein S ↑ von Willebrant Faktör ↔ Protein C ↑ APCR ↔ Antitrombin (III) Marik et al. NEJM 2008 Gebelikte hemostatik değişiklikler II. Koagülasyon sistemi İkinci ve üçüncü trimestirde gelişen edinsel aktive protein C (APC) direnci – İlk üç ay – İkinci üç ay – Üçüncü üç ay % 3.4 % 10 % 14.8 Gebelikte hemostatik değişiklikler III.Fibrinolitik Sistem Azalmış fibrinolitik aktivite ↓ tPA ↑ PAI-1 ↑ PAI-2 ↑TAFI (Trombin ile aktive fibrinoliz inhibitörü) Fizyolojik ve anatomik değişiklikler • Venöz atoni – Nitrik oksit – Prostosiklin • Büyümüş uterusun venöz dönüş üzerinde negatif etkisi • Sağ iliak arterin sol iliak vene bası yapması – Sol bacakta tromboz – Sağ bacakta tromboz – Her iki bacakta tromboz % 96.6 %0 % 3.4 Fizyolojik ve anatomik değişiklikler Sağ iliak arterin basısı ile daralmış sol iliak ven Fizyolojik ve anatomik değişiklikler • Bacak derin venlerinde aylar içinde genişleme • Kan akım hızının alt ekstremitelerde yavaşlama – Sırt üstü yatarken sol femoral ven ve vena kava inferiorda belirgin azalmış – Sol yan yatma sırasında kan akımları belirgin artma gösteriyor Fizyolojik ve anatomik değişiklikler Gebelikte tromboz sıklığı nedir? • VTE kadınlarda 10/ 100 000 • VTE gebelikte 100/ 100 000 Risk - birinci ve ikinci trimestirde ↑ - üçüncü trimstir ve lohusalıkta ↑↑ • Gebelikteki VTE’ nin % 30-50 sinden Herediter trombofili sorumlu • En sık Herediter trombofili nedeni: FVL mutasyonu Gebelikte venöz tromboemboli (VTE) riskini arttıran edinsel nedenler Genel Gebelik ile ilgili • • • • • • • • • İleri anne yaşı • Gebelik <36 hafta • sezeryan Geçirilmiş VTE Obesite Uzamış immobilizasyon Major travma Cerrahi Kalp hastalığı Antifosfolipid antikorlar Malignite Herediter trombofili gebeliği nasıl etkiler? O. R. • • • • • Erken gebelik kaybı Geç gebelik kaybı Preeklamsi Ablasyo plasenta İntrauterin gelişme geriliği 1.4 - 6.2 1.3 - 20 1.3 – 3.5 1.4 – 7.7 1.2 – 2.9 Trombofilisi olan tüm gebeler tedavi edilmeli mi? HAYIR ! DMAH • Kanama riski • Heparine bağlı trombositopeni-tromboz • osteoporoz Kalıtsal trombofili taraması kime yapılmalı ? • • • • • Kendisi veya ailesinde tromboz öyküsü 20 haftanın üzerinde fetüs kaybı Şiddetli preeklamsi HELLP sendromu Şiddetli İUGG Duhl A. AJOG 2007 Tarama için neler isteyelim ? • • • • • • Protein C fonksiyonel aktivitesi Protein S fonksiyonel aktivitesi Antitrombin fonksiyonel aktivitesi Aktive protein C rezistansı FVL mutasyonu Protrombin gen mutasyonu • Ayrıca edinsel trombofili açısından – Antifosfolipid sendromuna yönelik olarak • lupus antikoagulan • antikardiolipin antikor Gebelikte VTE Risk Değerlendirmesi GEBELİK ve VTE RİSK FAKTÖRLERİ • • • • • • • • • • • Ailede VTE yada kalıtsal trombofili öyküsü Geçirilmiş VTE Sezaryan Anne yaş > 35 Obezite İmmobilizasyon İn vitro fertilizasyon Gebelik ve doğum ilişkili komplikasyonlar Hiperemezis Multiparite (≥ 3) Uçak seyahati GEBELİK ve VTE RİSK FAKTÖRLERİ Warren et al Am J Obstet Gynecol 2009 VTE öyküsü Gebelikte VTE % 0.05 – 1.8 (1/ 1000) VTE öyküsü olan gebede VTE gelişimi % 6.2 Pabinger JTH 2005 8 VTE Pabinger JTH 2005 15 VTE Pabinger JTH 2005 Hasta sayısı Gebelikte Tromboembolik olay Voke J Br J Hematol 2007 Voke J Br J Hematol 2007 Herediter Trombofili Trombofilik hastalıklar ve fetal kayıp Meta - Analiz (1975- 2002 arası, olgu serileri, cohort çalışmalar ( 31 çalışma ) Trombofili Erken kayıp Odds R Geç kayıp Odds R Faktör V Leiden 2.01 (R) 7.83 (N-R) APCR 3.8 (R) Protrombin G20210A 2.56 (R) 2.30 (N-R) 14.72 (R-toplam) 7.39 (N-R) Protein S eksikliği • MTHFR mutasyonları, AT eksikliği, protein C eksikliği ile fetal kayıp ilişkisi bulunamamış Rey E. Lancet 2003 X Robertson BJH 2005 Herediter trombofili gebeliği nasıl etkiler? Robertson L. BJH 2006 Herediter trombofilisi olan gebelere tromboproflaksi yapalım mı? Warren et al Am J Obstet Gynecol 2009 Herediter trombofilide tromboproflaksi; sonuçlar Warren et al Am J Obstet Gynecol 2009 • 77 kadın • 80 gebelik • Yaş: 20 - 43 (33 ± 6) • en az 2 erken düşük (<13 hafta) veya en az bir geç düşük (> 13 hafta) • 45 olguda hiç canlı doğum yok Erken ve geç düşük sayıları Önceki erken düşük sayısı Olgu sayısı 2 3 4 5 18* 30 9 2 Önceki geç düşük sayısı** 1 2 3 4 Olgu sayısı 23 0 2 1 * 5 olguda ek olarak geç düşük ** 12 olguda ek olarak erken düşük öyküsü var 6 4 7 1 Trombofilik belirteçler (n: 24) (n: 56) Düşük (tekrarlayan erken düşük veya en az bir geç dönem düşük) saptanan olgularda LMWH ile canlı doğum, Trombofili varlığından bağımsız Trombofilik hastaya yaklaşım • Riskin belirlenmesi – VTE – Gebelik komplikasyonları • Bulunan risk – Yaklaşımın belirlenmesi • Öneriler genellikle hamile olmayan hasta popülasyonunda yapılan çalışmalardan • Prospektif çalışma çok az • Kanıt düzeyleri genelde az Tromboprofilaksi Önerileri Risk Çok Yüksek Öykü Önceki VTE nedeni ile uzun süredir varfarin kullanmakta iken Antenatal yüksek doz DMAH ve en az altı hafta postnatal DMAH/varfarin öner Antitrombin eksikliği (Hemostaz ve gebelik konusunda deneyimli uzmanlar izlemeli) Önceki VTE ile APA sendromu Yüksek Profilaksi Önceki rekürren veya idyopatik VTE Önceki östrojen ilişkili VTE Antenatal ve altı hafta postnatal profilaktik DMAH öner Önceki VTE + trombofili Önceki VTE + Ailede VTE öyküsü Asemptomatik trombofili (kombine defektler, homozigot F V Leiden) Orta Trombofili, aile öyküsü veya diğer risk faktörleri olmaksızın geçici risk faktörüne eşlik eden önceki tek VTE Asemptomatik trombofili (AT eksikliği, kombine defektler ve homozigot F V Leiden hariç) Antenatal DMAH’ı değerlendir Aile öyküsü veya diğer risk faktörleri varsa altı hafta yoksa bir hafta postnatal profilaktik DMAH öner Gebelikte VTE Klavuzu http://sbu.saglik.gov.tr/Ekutuphane/kitaplar/risgebyonreh.pdf DMAH - Dozlar DMAH Piyasa adı Profilaktik doz Tedavi edici doz Enoxaparin Clexane 40 mg 1x1 30 mg 2x1 1 mg/kg -100 IU/kg- (2 dozda) Delteparin Fragmin 2500 – 5000 IU 100 IU/kg (2 dozda) Nadroparin Fraksiparin 3075 IU 170 IU/kg (1 – 2 dozda) Tinzaparin İnnohep 2500-4500 IU 175 IU/kg (tek dozda) Ardeparin 100 IU/kg (2 dozda) Reviparin 1432 – 3436 IU 142 IU/kg (2 dozda) Duhl et al Am J Obstet Gynecol 2007 Dargaud Y et al. Br J Haematol. 2009 • 286 riskli olgu (VTE öyküsü ve/ veya trombofili saptanan olgular) – 183 VTE öyküsü – 192 trombofili Trombofili saptanan olgularda VTE öyküsü n PE Proks. DVT Distal DVT CVT Tekrarlayan VTE Protein C eksikliği 14 0 3 5 1 1 Protein S eksikliği 17 2 7 3 0 0 F V 1691 heterozigot 99 3 17 18 0 0 F II 20210 heterozigot 39 6 7 6 3 2 APC direnci 3 1 0 1 0 0 F V Leiden homozigot 4 1 0 1 0 0 F II 20210 homozigot 1 1 0 0 0 0 Protein C eks. Homozigot 1 0 0 0 0 0 Kombine F V ve F II 8 0 1 2 0 1 Kombine F V ve Protein S eks. 3 0 0 1 0 0 Kombine F V ve Protein C eks. 1 0 0 0 0 0 Kombine F II ve Protein C eks 1 0 0 0 0 0 Kombine F II ve Protein S eks 1 0 0 0 0 0 Bilinen trombofili yok 94 19 29 45 0 8 Toplam 286 33 64 82 4 12 Dargaud et al BJH 2009 SKORLAMA SİSTEMİ VTE öyküsü VTE öyküsü Trombofili Gebelik ilişkili VTE (doğum öncesi gelişen), ya da çocukluk çağında (yaş <16) gelişen CVT yada massif PE ya da VTE 6 PE ya da proksimal DVT - spontan ya da östrojene bağlı 3 PE ya da proksimal DVT - geçici risk faktörüne bağlı 2 distal baldır DVT - spontan ya da östrojene bağlı…. 2 distal baldır DVT- geçici risk faktörüne bağlı 1 Tekrarlayan VTE öyküsü 3 Residüel venöz trombüs 3 Son 2 yıl içinde VTE öyküsü 2 Homozigot mutasyonlar, kombine trombofili risk faktörleri 3 Protein C eks, Protein S eks, heterozigot FV 1691 mut, 1 Eğer artmış koagülasyon yoksa, ciddi ya da tekrarlayan aile öyküsü 1 Diğer risk fakt. Yatak istirahati, immobilizasyon 2 İkiz gebelik 1 Yaş > 35 1 BMI > 30 CVT: serebral venöz tromboz 1 Dargaud et al BJH 2009 Total skor: ORTA RİSK: 3 den az antenatal proflaksi gerekmez YÜKSEK RİSK: 3-5 arası üçüncü trimestirde DMAH ÇOK YÜKSEK RİSK: 6 ve üzeri ise hemen DMAH proflaksisi • Elastik çoraplar tüm risk grubuna önerilir Postpartum dönemde DMAH’ ler: • Normal doğum - 6 hafta • Sezeryan - 8 hafta Dargaud et al BJH 2009 VTE risk değerlendirmesi ve tedavi seçeneği Skor Skor <3 Skor: 3-5 Skor ≥ 6 Proflaksi durumu Sadece Postpartum 6 3. Trimestirde DMAH Tüm gebelik boyunca hafta DMAH DMAH, Postpartum en az 6 hafta DMAH Postpartum en az 6 hafta DMAH Olgu sayısı n: 286 109 108 69 VTE öyküsü n: 183 25 (% 23) 89 (% 82) 69 (% 100) Herediter trombofili n: 192 88 (% 81) 68 (%63) 36 (% 52) Dargaud et al BJH 2009 286 gebelik Yüksek risk 177 olgu (skor ≥3) Enoxaparin 40 mg SC 24 saat - 173 olgu 60 mg SC 24 saat (BMI>35) - 3 olgu 109 (%38) olgu (skor<3) proflaksi almadı 108 (% 38) olgu (skor 3-5 arası) üçüncü trimestirde 69 (%24) olgu (skor ≥ 6) oldukça yüksek risk erken tedavi Tüm olgulara elastik çorap Dargaud et al BJH 2009 286 gebelik 56 olgu sezeryan – postpartum 8 hafta DMAH 230 olgu normal doğum - postpartum 6 hafta DMAH Dargaud et al BJH 2009 Olgu 1 • 40 yaş…………………………………………………………1 • BMI: 36………………………………………………………1 • Spontan baldır ven tromboz öyküsü…………..2 • F V 1691 heterozigot………………………………….1 • Normal doğum………………………………………… Skor toplamı: 5 VTE proflaksi Enoxaparin 60 mg/ 24 saat 3. Trimestir + postpartum 6 hafta Elastik çorap Dargaud et al BJH 2009 Olgu 2 • 33 yaş………………………………………………………….. • BMI: 19……………………………………………………… • Spontan proksimal DVT öyküsü…………………………..3 • Tromboz sekeli (residüel venöz tromboz)……………3 • F V 1691 heterozigot…………………………………………..1 • Normal doğum………………………………………………….. Skor toplamı: 7 VTE proflaksi Enoxaparin 40 mg/ 24 saat Tüm gebelik + postpartum 6 hafta Elastik çorap Dargaud et al BJH 2009 Olgu 3 • 29 yaş……………………………… • BMI: 26…………………………… • Tromboz öyküsü yok……. • F V 1691 heterozigot………………….1 • Skor toplamı: 1 VTE proflaksi Elastik çorap Heparin proflaksisi gerekmez Dargaud et al BJH 2009 Gebelikte Tromboemboli Gebelikte görülen VTE’ nin yarısı herediter ya da kazanılmış trombofili ile ilişkili Batıda herediter trombofili sıklığı % 15 Gebelikte VTE sıklığı % 0.1 Gebelik esnasında gelişen akut VTE de trombofili taraması sınırlı değere sahip. – Akut tedaviyi etkilemeyecek – Tromboz olayı pıhtılaşma faktörlerinin düzeyini değiştirecek Trombofili taraması gebelik sonrasına bırakılmalı Tarama sonuçları sonraki gebeliklerin takibini etkiler Gebelikte Tromboemboli tanısı • Zor – Yakınmaların (nefes darlığı, ayaklarda şişlik vb) gebelikte de sıklıkla izlenebilmesi • Gecikme? – Uygulanacak radyolojik yöntemlerdeki radyasyon • Hekimin tetkik istemesinde çekingenlik • Hastanın direnç gösterebilmesi Marik et al. N Engl J Med 2008 Gebelikte Tromboemboli tanısı VTE tanısı, şüphe edilen olguların sadece % 10’ una konur (Gebe olmayan kadınlarda % 25) VTE şüphesi varlığında hemen objektif testler yapılmalı Objektif testlerle tanı dışlanana kadar DMAH / SH başlanmalı Marik et al. N Engl J Med 2008 Herediter trombofili sıklığı ve gebelikte Tromboemboli ilişkisi Risk faktörü Sıklık (%) O.R. 2-7 0.2-0.5 9 34 2 nadir 7 26 Antitrombin eksikliği (aktivite <%80) <0.1 – 0.6 5 Protein C eksikliği (aktivite <%75) 0.2 – 0.3 5 Protein S eksikliği (aktivite <%65) <0.1 3 F V Leiden mutasyonu Heterozigot Homozigot Protrombin G20210A mutasyonu Heterozigot Homozigot Marik et al. N Engl J Med 2008 Tanısal Algoritmalar Gebelikte Tromboemboli Puls Doppler USG ve BT • İliak ven için MRI yoksa yararlı olabilir D-Dimer testi • gebelikte düzeyi artar • Negatif D-Dimer sonucu USG normal ise VTE yi dışlamada yardımcı • Pozitif D-Dimer varlığında diğer tanısal testler gerekli Marik et al. N Engl J Med 2008 Gebelikte Tromboemboli tedavisi SH / DMAH (Kumadin kontendike) • İzole baldır ven trombozunda tedavi tartışmalı • Semptom varsa tedavi et • İleofemoral trombüslerin çoğu baldır veninden kaynaklanır Vena cava filtreleri • Antikoagulan tedavi kontendike • Doğum öncesi 2 hafta içinde yaygın venöz tromboemboli gelişirse Marik et al. N Engl J Med 2008 Gebelikte Tromboemboli tedavisi DMAH Hamile olmayan kadınlarda DMAH’ ler günde bir kez Gebelikte DMAH’ nin renal eksresyon artar, yarılanma süresi kısalır, günde iki kez kiloya dayalı tedavi uygula Aşırı kilolu ve böbrek fonksiyonları bozuk gebede anti FXa aktivitesi izlemi Marik et al. N Engl J Med 2008 Trombolitik Tedavi • Yaygın pulmoner embolisi olan hastalarda hayat kurtarıcı • Plasentanın ayrılmasına yol açabilir • Sezeryan ve doğum sonrası ilk 10 gün içinde kontrendike ancak • Normal doğumdan 1 saat sonra ve sezeryandan 12 saat sonra trombolitik tedavi başarılı Marik et al. N Engl J Med 2008 Sabrınız için teşekkürler Wells Skorloması Skor DVT bulguları 3 PE olasılığı diğer tanılardan daha yüksek 3 Nabız (>100/dakika) 1.5 Son 4 hafta içinde cerrahi veya immobilizasyon 1.5 PE veya DVT hikayesi 1.5 Hemoptizi 1 Kanser 1 <2.0 — Test öncesi düşük olasılık 2.0 - 6.0 — Test öncesi orta olasılık >6.0 — Test öncesi yüksek olasılık ≤4 >4 — PE olasılığı düşük — Olası PE Gebelikte VTE tanısı D-Dimer normal gebelikte artar – 2. trimestirde gebelerin % 23’ de normal – 3. trimestirde yüksek Doppler USG - başlangıç tarama testi Sol yan dekübit pozisyonda yapılmalı Magnetik Rezonans Görüntüleme – Hamile olmayanlarda sensitivitesi % 100 – Gebelerde giderek artan sıklıkta kullanılmakta Venografi – İnvaziv – Radyasyon (500cGy) Spiral CT anjiografi – Hamileler dışındaki çalışmalarda PE için etkin – Ortalama 3 – 131 cGy – Hamilelikte uygun bir seçenek olabilir Ventilasyon / Perfüzyon sintigrafisi – Spiral CT ye göre fetüsa biraz daha fazla radyasyon – Genel popülasyondaki bazı çekincelere rağmen kullanılabilir – Perfüzyon öncelikle yapılmalı, negatifse devam edilmemeli Pulmoner anjografi – Bazı hastalarda gerekli olabilir Göğüs grafisi, sintigrafi veya pulmoner anjiografi – – – – Fetusun maruz kaldığı radyasyon dozu 5000 cGy Fetal anomali için bildirilen dozun 100 – 200 kat altında Çocukluk çağı lösemilerinde hafif bir artış ? PE tanısı atlanırsa mortalite en azından % 15 Radyolojik değerlendirmeler Fetüsün maruz kaldığı ortalama radyasyon İşlem Fetal doz (cGy) Akciğer grafisi (PA, lateral) 10 Perfüzyon sintigrafi 60 – 120 Ventilasyon sintigrafi 10 – 190 Toraks CT 300 Pulmoner anjiografi (Brachial yolla) <500 Pulmoner anjiografi (Femoral yolla) 2210 – 3740 Abdominal CT 2500 Abdominal grafi 2000-3000 İVP 4000-9000 Öneri ve bulguların derecelenmesi Derece I İyi planlanmış, randomize ve kontrollü çalışmalardan II-1 Randomize edilmemiş II-2 Birden fazla merkezden vaka kontrollü yada cohort çalışma II-3 Vaka serileri III Uzman görüşleri, klinik deneyimler Öneri A Bilimsel yönden iyi ve tutarlı yayınlara dayalı öneriler B Bilimsel yönden kısıtlı veya tutarsız yayınlara dayalı öneriler C Uzman fikir ve konsensuslarına dayalı öneriler Duhl A. AJOG 2007
© Copyright 2024 Paperzz
