NUMERO 1/2014 IN VIGILO….. …. farmacovigilanza e tanto altro S.C. Farmacia in collaborazione con: Servizio Risk Managment - Servizio trasfusionale A.O. Circolo e Fondazione Macchi Varese Farmacovigilanza: Sommario: Pag.2: Revisione rapporto beneficio/ rischio delle soluzioni per infusione contenenti amido idrossietilico (HES) Pag.3: Utilizzo del metodo gravimetrico come controllo quali-quantitativo delle terapie oncologiche Pag.5: Effetti tossici attribuibili a cobalto e cromo nei portatori di protesi dell’anca MoM Pag.7: Segnali di farmacovigilanza I semestre 2013: • Macrogol e rigetto trapianto rene per interazione con Ciclosporina (pag.7) • Allopurinolo e rabdomiolisi (pag.8) • Ketorolac ed uso off-label (pag.9) Pag.10: Farmacovigilanza: andamento dell’attività di segnalazione delle ADR 2013 Pag.13: Come segnalare una sospetta ADR da farmaci e vaccini? Conclusione revisione rapporto beneficio/rischio delle soluzioni per infusione contenenti amido idrossietilico (HES) Le soluzioni per infusione contenenti amido idrossietilico (HES) sono soluzioni colloidali utilizzate principalmente per il reintegro del volume di sangue perso in condizioni di ipovolemia e shock ipovolemico in pazienti critici (sepsi, ustioni, lesioni traumatiche) o sottoposti ad intervento chirurgico. Nell'Unione europea (UE), le soluzioni per infusione contenenti HES sono state approvate tramite procedure nazionali e sono disponibili in tutti gli Stati Membri sotto vari nomi commerciali. Nel Prontuario Terapeutico Ospedaliero aziendale (PTO) è presente il medicinale Amidolite® 6% 500ml sacca ev prodotto della ditta B.Braun. Nel 2013 il profilo di sicurezza di tali medicinali è stato oggetto di un’approfondita revisione da parte dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), che ha comportato inizialmente la sospensione temporanea delle Autorizzazioni all’Immissione in Commercio (AIC) di tutte le soluzione HES in commercio e, successivamente, la restrizione di indicazione degli stessi. Dal momento che lo scorso 20 dicembre EMA ha pubblicato i risultati finali della valutazione e la decisione definitiva della Comunità Europea, si riporta qui di seguito un breve riepilogo dell’intera procedura e le raccomandazioni finali da adottare per minimizzare i rischi correlati all’assunzione delle soluzioni HES. La rivalutazione del profilo di sicurezza è stata inizialmente avviata dall'agenzia regolatoria tedesca (Istituto federale per i farmaci e i dispositivi medici - BfArM) a seguito della pubblicazione di nuovi dati che dimostrano un aumento della mortalità e del rischio di danno renale, tale da richiedere dialisi, in pazienti in condizioni critiche trattati con soluzioni HES. Segue PAGINA 2 IN VIGILO... Il Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) dell’EMA, in data 13 giugno 2013, aveva inizialmente concluso che il rapporto beneficio/rischio fosse negativo per tutte le popolazioni di pazienti, e aveva richiesto la sospensione temporanea, come misura cautelativa, di tutte le AIC delle soluzioni HES. Successivamente, ha provveduto ad analizzare nuove evidenze non disponibili al momento della raccomandazione del 13 giugno ed ha esaminato nuove proposte per misure addizionali di minimizzazione del rischio, tra cui restrizioni d’uso e individuazione di una categoria di pazienti per i quali il trattamento possa essere favorevole. Infine, ha richiesto alle aziende titolari dell’AIC di condurre ulteriori studi. Al termine di questa seconda fase di valutazione, il PRAC ha concluso che vi è una chiara evidenza di un aumento del rischio di danno renale e di mortalità nei pazienti critici, pertanto ha raccomandato che le soluzioni HES non debbano essere somministrate a tale coorte di pazienti. Tuttavia, ha confermato la possibilità di utilizzo nei pazienti con ipovolemia causata da emorragia acuta, in cui il trattamento con soluzioni per infusione alternative (cristalloidi) in monoterapia non è considerato sufficiente. Inoltre, ha riconosciuto la necessità di adottare misure per ridurre al minimo il rischio di danno renale raccomandando la somministrazioni per non più di 24 ore e uno stretto monitoraggio della funzione renale per almeno 90 giorni (Comunicato Stampa EMA del 11.10.2013). Dal momento che le soluzioni HES sono state approvate tramite procedure nazionali, le raccomandazioni del PRAC sono state trasmesse, inizialmente, al Gruppo di Coordinamento per il Mutuo Riconoscimento e le Procedure Decentrate per uso umano (CMDh) che, in data 23.10.2013, ha approvato a maggioranza le raccomandazioni e, successivamente, alla Commissione Europea (CE) che, in data 20.12.2013, ha adottato una decisione definitiva e legalmente vincolante in tutta l’UE. Conclusioni: Il rapporto beneficio/rischio per i medicinali contenenti HES rimane favorevole solo per il trattamento dell’ipovolemia causata da emorragia acuta quando la terapia con soluzioni per infusione alternative (cristalloidi) in monoterapia non è considerata sufficiente. Cosa fare: • Utilizzare alla dose minima efficace per il più breve tempo possibile (massimo 24h). Il trattamento deve essere guidato da un monitoraggio emodinamico continuo in modo da poter interrompere l’infusione non appena siano stati raggiunti adeguati valori emodinamici; • La somministrazione è controindicata nelle seguenti condizioni: sepsi, ustioni, insufficienza renale o terapia renale sostitutiva, emorragia intracranica o cerebrale, pazienti critici (ricoverati in terapia intensiva), pazienti iperidratati (inclusi i pazienti con edema polmonare), pazienti disidratati, iperkaliemia, grave iponatremia o grave ipercloremia, coagulopatia grave, funzionalità epatica gravemente compromessa, insufficienza cardiaca congestizia, pazienti sottoposti a trapianto d’organo. • Data la mancanza di dati relativi al trattamento a lungo termine in pazienti sottoposti a procedure chirurgiche e in pazienti con trauma, valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio ed, eventualmente, considerare trattamenti alternativi; • Monitorare costantemente la funzione renale per almeno 90 giorni dopo la somministrazione; • Nel caso di somministrazioni ripetute, monitorare attentamente i parametri di coagulazione del sangue; • Interrompere la somministrazione al primo segno di danno renale o di coagulopatia; • Segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa osservata fornendo il maggior numero di informazioni possibili. PAGINA 3 IN VIGILO... Risk Managment: Utilizzo del metodo gravimetrico come controllo qualiquantitativo delle terapie oncologiche Introduzione Il numero elevato di chemioterapie allestite quotidianamente porta ad acquisire metodologie che sono consolidate, codificate e protocollate ma che troppo spesso diventano di routine. Tale situazione, nonostante la formazione continua del personale e la preparazione tecnico-scientifica degli operatori coinvolti nelle attività di manipolazione, porta a inevitabili cali d’attenzione che potrebbero tradursi in errori. Per tale motivo i controlli di qualità sulla preparazione finale sono lo strumento migliore per fornire al clinico e soprattutto al paziente una terapia di qualità elevata nel rispetto delle Good Manufacturing Practice (GMP). In aggiunta ai già numerosi controlli applicati, prevalentemente dal punto di vista microbiologico, si è voluto introdurre un metodo gravimetrico come riscontro quali-quantitativo di farmaco effettivamente destinato al paziente. Nello specifico, i controlli gravimetrici si basano sulla verifica del peso della soluzione contenente il farmaco iniettato nella sacca finale partendo dall’assunto che un volume ben definito di ogni specialità medicinale presenta un peso differente, è possibile definire in modo pressoché inequivocabile la quantità e la tipologia del farmaco antitumorale iniettato nella sacca allestita. Tale approccio permette una tracciabilità totale delle varie preparazioni e nel contempo garantisce agli operatori sanitari coinvolti un elevato grado di sicurezza. Descrizione del metodo Utilizzando una bilancia di tipo analitico a 3 cifre decimali è stato definito il peso di 1mL di 12 specialità medicinali: Carboplatino Teva (10mg/mL); Ciclofosfamide Baxter (20mg/mL); Doxorubicina Accord Healthcare Italia (2mg/ mL); Erbitux Merck (5mg/mL); Farmorubicina Pfizer (2mg/mL); Fluorouracile Teva (50mg/mL); Gemzar Lilly (38mg/mL); Herceptin Roche (21mg/mL); MabThera Roche (10mg/mL); Oxaliplatino Kabi (5mg/mL); Paclitaxel Accord Healthcare Italia (6mg/mL); Pronto Platamine Pfizer (0.5mg/mL). Durante l’attività di allestimento delle sacche vengono registrati ed elaborati su un foglio di calcolo elettronico: • data di somministrazione, • codice identificativo del paziente e della singola preparazione, • mg di farmaco prescritti, • peso netto della sacca previsto e misurato, • peso lordo della sacca, • scarto tra i due pesi netti, • scarto dei mg e degli mL, • scarto percentuale d’errore sulla sacca finale. I dati calcolati sono indispensabili per definire il peso di 1mL di farmaco introdotto nella sacca, come rapporto tra il peso netto e il volume di farmaco prescritto, e quindi stabilire se la quantità di farmaco iniettata è corretta. Per rendere tale valutazione esplicita e visibile graficamente, il peso di 1mL di farmaco è inserito nel diagramma di Levey-Jennings (Figura n.1). Le preparazioni sono accettate se tale dato rientra tra le linee della media ± due deviazioni standard (M±1DS). Se tale valore dovesse ricadere nell’intervallo M±2DS e M±3DS la preparazione viene discussa, valutando lo scarto in mg, come valore assoluto, rispetto al totale prescritto; se invece dovesse localizzarsi al di fuori delle linee M±3DS la preparazione viene autoFigura n.1 Diagramma di Levey-Jennings maticamente scartata e ripreparata. Segue PAGINA 4 IN VIGILO... Discussione Nonostante non sia possibile al momento incrementare la percentuale delle terapie verificate (56.2%), i risultati ottenuti ci consentono di intravedere che anche per le terapie non verificate il livello di accuratezza sia accettabile o comunque la variazione non sia significativa. Le preparazioni che non sono sottoposte a controllo gravimetrico (43.8%) vengono comunque monitorate con un doppio controllo visivo durante l’allestimento e attraverso la valutazione di eventuali residui di preparazione di farmaco (mg) confrontati con il quantitativo prescritto e quello passato in lavorazione, ciò al fine di poter escludere errori grossolani. Tuttavia quest’ultimo metodo non è sensibile a minime variazioni di dosaggio nelle singole preparazioni ed inoltre non è possibile discriminarli dal momento che nella maggior parte dei flaconi di partenza è presente un eccesso di farmaco variabile rispetto al dichiarato sulla confezione. Attraverso questo studio portato avanti dal personale dell’Umaca ha consentito di valutare la variabilità della qualità delle sacche preparate da uno stesso operatore o da operatori diversi fornendo lo stimolo continuo al miglioramento lavorativo personale. Inoltre, è stato possibile stimare la precisione e l’accuratezza meccanica di “Diana”, dello strumento utilizzato per l’allestimento delle sacche,e la bontà dei devices annessi. Infatti, è stato osservato che, molte volte, le siringhe utilizzate nell’allestimento hanno un grado di accuratezza che, anche se dichiarato nelle schede tecniche, lascia ampi margini di imprecisione. Soprattutto per le siringhe di volumi elevati (30 e 60 mL) si notano variazioni fino a 0.5mL sul dichiarato; tale scarto, quando la concentrazione del farmaco è elevata, induce ad errori piuttosto consistenti che posizionano la preparazione finale, nel migliore dei casi, tra la M±2DS e M±3DS e, nel peggiore, oltre il range di M±3DS con conseguente ripreparazione della sacca. Conclusioni Il lavoro ha portato ad un miglioramento della qualità del preparato finale, tutelando nel contempo maggiormente gli operatori che, sapendo di essere sottoposti a verifica continua, pongono una maggiore attenzione nella fase di preparazione. Il vantaggio di tale metodo è quello di offrire un riscontro in tempo reale circa l’accettabilità delle terapie rispetto al procedimento di conteggio dei mg residui che, per motivi logistici, può essere condotto solo al termine della seduta lavorativa. Nonostante tutto questo aumenti il tempo di preparazione delle sacche, riteniamo che adottare sistematicamente questo metodo sia economicamente più vantaggioso per l’Azienda e per gli operatori stessi, piuttosto che ritrovarsi nella situazione di dover affrontare un eventuale contenzioso legale per una preparazione errata. Quindi, a nostro avviso, questo metodo di controllo potrebbe rappresentare uno dei migliori controlli di qualità non robotizzati applicabile alle preparazioni oncologiche. Le prospettive future prefissate sono quelle di sottoporre a controllo un numero sempre maggiore di preparazioni, con la possibilità di valutare ulteriori specialità medicinali oltre a quelle già prese in considerazione. Per approfondire: European Journal of Hospital Pharmacy Practice Utilizzo del metodo gravimetrico come controllo quali-quantitativo delle terapie oncologiche Monica Marchiori1 (Tecnico Sanitario di Laboratorio Biomedico), Chiara Menegazzo1 (Tecnico Sanitario di Laboratorio Biomedico), Nicoletta Pedrocca1 (Infermiera), Sara Pregnolato1 (Tecnico Sanitario di Laboratorio Biomedico), Clara Rossetti1 (Tecnico Sanitario di Laboratorio Biomedico), Giulio Tomaselli1 (Tecnico Sanitario di Laboratorio Biomedico), Dario Galli1 (Farmacista), Valeria Valentini1 (Farmacista), Anna Malesci1 (Direttore di Farmacia) 1 S.C. Farmacia, A.O. Universitaria Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi, Varese. PAGINA 5 IN VIGILO... Risk Managment: Effetti tossici attribuibili a cobalto e cromo nei portatori di protesi dell’Anca MoM L’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro ha effettuato una valutazione della cancerogenicità delle protesi d’anca (IARC ,1999). Le protesi di cobalto metallico, nichel (66-67%), cromo (13-16%) ferro (7%) sono state classificate come possibili cancerogeni per l’uomo (gruppo 2B) sulla base di sufficienti evidenze nell’animale da esperimento, ma limitate evidenze di cancerogenicità nell’uomo. Le protesi di cromo metallico o titanio e di leghe a base di cobalto, di cromo e a base di titanio, acciaio inossidabile e uranio impoverito non sono classificabili per la loro cancerogenicità per l’uomo (gruppo 3) e le protesi ASR Metal-on-Metal (MoM) Depury, rientrano tra queste. Queste protesi però sono state ritirate dal mercato dal produttore, a causa dell’elevata frequenza con cui dovevano essere sostituite (il 21% entro 4 anni e il 49% entro 6 anni dall’impianto) probabilmente dovuta al consumo anomalo associato all’abrasione delle protesi per sfregamento delle parti metalliche. Queste protesi, d’ora in poi citate come MoM, sono costituite da una lega cobalto-cromo e il loro contenuto in Cobalto è circa il 60% in peso. Il rimanente è costituito da circa il 30% di Cromo e il 7% di Molibdeno. Pur non essendo classificate come cancerogene, il fenomeno dell’abrasione determina il rilascio di particelle metalliche in circolo che possono portare alla “metallosi”, ovvero a forme di degenerazione dei tessuti molli in prossimità delle protesi, chiamate anche pseudotumori con conseguente innalzamento di questi ioni nei fluidi biologici, soprattutto di Co e Cr. Il Co e i suoi composti inorganici sono stati classificati dalla Agenzia Internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) quali possibili cancerogeni per l’uomo ( gruppo 2B ). Il Cr metallico e i composti di Cr III sono irritanti per le vie respiratorie e della pelle, ma non sono classificati come cancerogeni. Diversa la situazione per i composti del Cr VI che sono classificati come cancerogeni accertati per l’uomo (gruppo 1). La presenza di livelli innalzati di Co e Cr nei portatori di protesi d’anca MoM desta preoccupazione per gli effetti tossici che questi possono esercitare a fronte degli effetti tossici che questi metalli hanno dimostrato avere sull’uomo in diverse situazioni espositive, prevalentemente di carattere professionale. A partire dal 2001 sono stati segnalati nella letteratura scientifica, alcuni casi di pazienti con fallimento di protesi d’anca che hanno manifestato effetti tossici, prevalentemente di carattere neurologico, ma anche effetti endocrini e cardiaci quando le concentrazioni degli ioni metallici erano estremamente elevate. Non sono stati segnalati casi di irritazione delle vie respiratorie o cutanea, probabilmente a causa della via di assorbimento di questi ioni, diversa dalla via inalatoria prevalentemente studiata nei casi di esposizione ambientale. L’assorbimento di ioni Cr VI, di accertata cancerogenicità , è escluso poiché il Cromo lo si è ritrovato in circolo solo come Cr III. La tossicità sistemica di queste protesi sembrerebbe quindi associata alla diffusione di ioni Co. La misurazione del Co e nel Cr nel sangue può essere un utile indicatore di esposizione nei portatori di protesi. Si è scelto di ricercarli nel sangue per due ragioni: • i metalli nel sangue non sono influenzati dalla funzionalità renale (spesso ridotta nei portatori di protesi); • i metalli nel sangue sono meno influenzati dalla presenza di albumina (nel plasma la loro concentrazione degli ioni varia in funzione della capacità dell’albumina di legare il Co). Da tutte queste considerazioni sono stati estrapolati dei valori limite per i suddetti ioni superati i quali il clinico deve alzare il livello di guardia . IONE Cr ematico Co ematico VALORE DI RIFERIMENTO 0.1-0.5 µg/L 0.01-1.5 µg/L VALORE LIMITE 7 µg/L 7 µg/L Segue PAGINA 6 IN VIGILO... Nonostante gli sforzi però dai dati disponibili in letteratura non ci sono sufficienti evidenze della cancerogenicità delle protesi d’anca MoM. Dai case-report si deduce che gli effetti di tossicità che per prima si manifestano in pazienti con pseudotumori da protesi d’anca sono ascrivibili all’azione del Co e sono di carattere neurologico, riportati anche in pazienti con livelli di Co nel sangue molto bassi pari a 7 µg/L. Allo scopo di prevenire i fenomeni di tossicità, diventa importante misurare i livelli di Cr e Co ematici e stabilire un valore cut-off al di sopra del quale si possono classificare i pazienti con protesi non funzionate. Per tutti questi motivi si propone di introdurre nel protocollo di sorveglianza sanitaria a cui sottoporre i pazienti con protesi d’anca MoM il valore di 7µg/L di Co nel sangue e di 7µg/L di Cr quali livelli biologici di cut-off per distinguere i pazienti con maggiori o minori livelli di rischio effettivo e di associare i livelli degli ioni nel sangue con valutazioni diagnostiche atte a stabilire il grado di funzionamento delle protesi e MARS-MRI o ecografia che consentano di identificare la formazione di pseudotumori infiammatori precocemente. Infine un apposito questionario anamnestico potrebbe aiutare nella raccolta di segni e sintomi, con particolare attenzione agli aspetti di carattere neurologico. PAGINA 7 IN VIGILO... Segnali di farmacovigilanza I semestre 2013 L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in collaborazione con i Centri Regionali di Farmacovigilanza, ha pubblicato il 20 dicembre scorso i segnali emersi dai dati delle segnalazioni di sospetta reazione avversa (ADR) inserite nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) al primo semestre 2013. I segnali di farmacovigilanza rappresentano degli alert precoci che mettono in evidenza una possibile associazione tra l’assunzione di un farmaco e l’insorgenza di una ADR. Si sottolinea che non si tratta di dati conclusivi, ma di evidenze preliminari pubblicati da AIFA allo scopo di alzare la soglia di attenzione dei medici, degli operatori sanitari e dei cittadini nei confronti del rischio di tali ADR e di stimolare la segnalazione spontanea, mezzo attraverso il quale è possibile acquisire maggiori informazioni relativamente al segnale. I segnali emersi dall’analisi effettuata al 30 giugno 2013 sono: • Macrogol e rigetto trapianto rene per interazione con ciclosporina (NEW 1) • Allopurinolo e rabdomiolisi (NEW 1) • Ketorolac e uso off-label (OFF-LABEL2) 1 NEW è un’associazione farmaco/reazione non ancora inserita nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) e non nota per altri farmaci della stessa classe. 2 OFF-LABEL = uso del farmaco al di fuori delle indicazioni autorizzare nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP). Macrogol e rigetto trapianto rene per interazione con ciclosporina N EW Il farmaco sospetto: Macrogol è un polietilenglicole, ovvero un polimero inerte che è in grado di richiamare acqua e sali minerali nel lume gastrointestinale espletando un'azione di stimolazione meccanica della peristalsi intestinale. La reazione avversa: Rigetto acuto di trapianto di rene il 24.04.2013 in una donna di 33 anni che aveva assunto per un periodo di 10gg (8-18 aprile 2013) macrogol 4.000 alla dose di 20g/die per una costipazione. La paziente era stata sottoposta a trapianto di rene nel maggio 2005 e aveva iniziato ad assumere Ciclosporina (Sandimun Neoral®) 100mg/die per via orale come terapia immunosoppressiva. La biopsia eseguita sull’organo ha confermato la diagnosi di rigetto acuto di trapianto di tipo IIb (classificazione di Banff). Le azioni intraprese sono state la sospensione della ciclosporina, la somministrazione di corticosteroidi e di globuline anti-timociti per via endovenosa e l’avvio di una terapia immunosoppressiva di mantenimento con tacrolimus. Al momento della segnalazione la ADR era in via di risoluzione con ripresa della funzionalità renale. Perché accade? Cosa fare? La ciclosporina è assorbita prevalentemente nel piccolo intestino con una biodisponibilità compresa tra il 20% e il 50%; pertanto la diminuzione del tempo di transito intestinale mediato dal macrogol ne riduce l’assorbimento con conseguente diminuzione delle concentrazioni plasmatiche. Attuare un attento monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina nel caso di disfunzione del tratto gastrointestinale (es. diarrea) oppure nel caso di assunzione concomitante di farmaci che possono ridurne l’assorbimento (es. lassativi). Per saperne di più: http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/Macrogol_interazione_ciclosporina.pdf IN VIGILO... PAGINA 8 Allopurinolo e rabdomiolisi N EW Il farmaco sospetto: L’allopurinolo è un farmaco indicato per il trattamento delle manifestazioni cliniche associate al deposito di acido urico nei tessuti, quali gotta articolare, tofi e/o interessamento renale per precipitazione di cristalli o per urolitiasi; è inoltre indicato per la prevenzione ed il trattamento della litiasi ossalocalcica in presenza di iperuricemia e/o iperuricuria. Il meccanismo d’azione consiste nell’inibizione dell’enzima xantino-ossidasi che catalizza la trasformazione dell’ipoxantina in xantina e di quest’ultima in acido urico. Si ha quindi la riduzione della sintesi di acido urico e delle concentrazioni dello stesso nei fluidi dell’organismo e nelle urine, con conseguente mobilizzazione e dissoluzione dei depositi di urati presenti nei tessuti (pelle, ossa, articolazioni e tessuto renale-interstiziale). La reazione avversa: La rabdomiolisi è una condizione rara in cui si verifica un danno muscolare importante che determina il rilascio nella circolazione sanguigna di mioglobina che, accumulandosi, può essere causa di insufficienza renale. Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dei medicinali a base di allopurinolo non riporta la rabdomiolisi come evento indesiderato, anche se viene indicato come effetto collaterale raro la miopatia. I dati delle segnalazioni: Anno Nella RNF risultano inseriti: 5 casi di rabdomiolisi, descritti nella tabella a fianco, conseguenti ad assunzione di allopurinolo. 1999 Sesso età F/76 Nella RNF sono inoltre presenti: 1 caso di mialgia, 1 di miopatia e 2 di spasmi muscolari in cui allopurinolo è riportato come farmaco sospetto. 2004 Altri casi di rabdomiolisi associati al farmaco oggetto del segnale sono riportati nel database europeo Eudravigilance e dell’OMS. Farmaco sospetto Durata terapia ADR Allopurinolo; Colchicina* 17 giorni M/68 Allopurinolo Simvastatina* Ciclosporina 47 giorni Diarrea, epatite, pancitopenia, rabdomiolisi, vomito, appetito ridotto Insufficienza renale acuta da rabdomiolisi 2012 M/55 Allopurinolo Clozapina Clordemetildiazepam Clotiapina Amitriptilina 19 mesi Rabdomiolisi 2013 M/76 Allopurinolo 3 mesi Rabdomiolisi 2013 M/81 Allopurinolo Simvastatina* 3 mesi Acidosi metabolica, insufficienza renale acuta, rabdomiolisi *Farmaci associati a rabdomiolisi Perché accade? Cosa fare? Il meccanismo con cui l’allopurinolo induce rabdomiolisi non è noto. È stato però ipotizzato che nella patogenesi della reazione sia coinvolta la formazione di depositi di xantina a livello muscolare. Si consiglia di attuare, al momento della prescrizione, un attento monitoraggio dei livelli delle CPK soprattutto se i pazienti presentano già delle condizioni concomitanti (es. insufficienza renale). L’aumento dei livelli sierici delle CPK (almeno 5 volte rispetto i valori normali), di mioglobina e il riscontro di mioglobinuria sono sufficienti a diagnosticare un eventuale danno muscolare. Per saperne di più: http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/Allopurinolo_Rabdomiolisi.pdf PAGINA 9 IN VIGILO... Ketorolac ed uso off-label OFF -LAB EL Il farmaco sospetto: Ketorolac, in commercio in Italia dal 1991, è un medicinale antinfiammatorio non-steroideo (FANS) ad azione analgesica, antipiretica ed antiflogistica, che agisce inibendo le cicloossigenasi (COX-1, COX-2) e conseguentemente la sintesi di prostaglandine e trombossani. Nel 2002 il Ministero della Salute, in seguito alle numerose segnalazioni di ADR gravi, soprattutto a carico dell’apparato gastrointestinale, ha deciso sia di modificare il regime di fornitura, da ricetta ripetibile (RR) a ricetta non ripetibile (RNR), sia di limitare le indicazioni terapeutiche. Il farmaco è attualmente indicato per il trattamento a breve termine del dolore acuto post-operatorio di grado moderato (massimo 5 giorni) e di grado moderato-severo (massimo 2 giorni), e per il trattamento del dolore della colica renale. Keterolac è disponibile nelle seguenti formulazioni: 10mg compresse rivestire con film, 10 e 30mg/ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare o iniezione/infusione endovenosa e 20mg/ml soluzione orale. I dati della segnalazione: Nella RNF sono state inserite 874 segnalazioni di ADR associate all’uso di Ketorolac delle quali 410 gravi (45%). L’esito è stato nel 46,6% la risoluzione completa, nel 27% il miglioramento della reazione e nel 2,3% il decesso del paziente (22 casi). La maggior parte delle schede (405) si riferisce a ADR osservate in seguito a somministrazione del medicinale per via intramuscolare, di queste il 35% (141) associate ad utilizzo off-label (durata della terapia maggiore rispetto a quella indicata in RCP). Le ADR associate a somministrazione orale di Keterolac sono 221, di cui il 23% off-label (51 casi); mentre per la somministrazione endovenosa le segnalazioni sono 136, di cui il 9.5% off-label. In RNF sono inoltre presenti schede riferite a ADR insorte in seguito ad assunzione del farmaco per vie di somministrazioni diverse a quelle autorizzate in RCP (es. somministrazione sublinguale della formulazione iniettabile). Casi off-label Via di Somministrazione Casi on-label N. totale % gravi N. totale % gravi Intramuscolare 141 57 226 47 Orale 51 71 158 37 Endovenosa 13 61 117 36 Come comportarsi: I dati delle segnalazioni indicano un largo impiego di Ketorolac fuori indicazione (tempo superiore a quello raccomandato da RCP o via di somministrazione diversa) con conseguente aumento del rischio di insorgenza di ADR gravi. Per minimizzare il rischio di ADR si consiglia di somministrare i medicinali alla minima dose efficace e per il minor tempo possibile, in linea con le raccomandazioni riportate nel RCP del prodotto e diffuse da EMA e da AIFA. Per saperne di più: http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/Ketorolac_Off_label.pdf PAGINA 10 IN VIGILO... Farmacovigilanza Andamento dell’attività di segnalazione delle ADR nell’anno 2013 In totale nel 2013 sono state inserite nella RNF 157 schede di sospetta ADR. Tale dato si discosta poco dal valore raggiunto nell’anno 2012 (152), registrando così un incremento solo del 3,3%. Il 71,35% delle segnalazioni sono state inviate da medici ospedalieri e specialisti, seguiti dal personale infermieristico con il 27,4%. Due segnalazioni (1,3%) sono state inviate da Aziende Farmaceutiche a seguito di colloquio con personale medico della A.O. Fig. 1: Distribuzione n.segnalazioni/anno (2009-2013) 1,3% 27,4% Me dic o Infe rm ie re 71,3% Fig. 2: Distribuzione segnalazioni per fonte anno 2013 Az ie nda UU.OO. Oncologia N. 51 Radiologia 29 Ginecologia A/B Ematologia Geriatria Pronto Soccorso Radiologia Luino Reumatologia Medicina I Medicina II Dermatologia Amb. Viale Monterosa Anestesia e rianimazione Cittiglio Cardiologia I Endocrinologia Malattie infettive Medicina Cittiglio Medicina nucleare Nefrologia Neurochirurgia Oncologia Cittiglio Pediatria Del Ponte Pneumologia Pronto Soccorso Luino Psichiatria Cittiglio T.I. Neurochirurgica 16 9 8 6 6 6 4 3 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Analisi per sesso e per età: Le ADR hanno coinvolto nel 60% dei casi donne e nel 40% uomini; mentre la distribuzione del numero delle segnalazioni in base all’età del paziente è di seguito definita: • • • • • tra 0 e 19 anni: 0,64% (1); tra 19 e 40 anni: 16% (26); tra 40 e 65 anni: 42% (66); tra 66 e 79 anni: 30% (47); ≥ 80 anni: 11% (17). Segue PAGINA 11 IN VIGILO... Gravità: Le segnalazioni di ADR gravi sono state il 38,2% (60 schede) del totale, registrando così un incremento del 39,5% rispetto al 2012 in cui si è rilevato un tasso del 28,2%. È stato così superato lo standard di riferimento del 30% indicato dall’OMS relativamente all’incidenza delle ADR gravi sul totale; quest’ultimo indice di qualità del dato raccolto con la segnalazione spontanea. Le 60 schede di ADR gravi sono così suddivise: • • • • • Ospedalizzazione o prolungamento osp.: 55% (33) Pericolo di vita: 11,6% (7) Invalidità grave o permanente: 1,6% (1) Decesso: 1,6% (1) Altra condizione clinicamente rilevante: 30% (18) Fig. 3: Distribuzione % per gravità anno 2013 Analizzando l’esito delle ADR gravi si osserva che nella maggior parte dei casi c’è stata un’evoluzione positiva dell’evento: in 36 casi (60%) l’esito è stato la risoluzione completa della reazione entro pochi giorni dall’insorgenza e in 8 casi (13,3%) il miglioramento del quadro clinico del paziente. Per la restante parte delle ADR gravi l’esito è stato: • • • • • paziente non ancora guarito: 10% (6); risoluzione con postumi: 1,67% (1); reazione invariata o peggiorata: 1,67% (1); decesso: 3% (2 casi, di cui uno non correlato all’assunzione del farmaco ADR) non disponibile: 10% (6) Farmaci sospetti: Analizzando la distribuzione delle ADR per categorie terapeutiche (ATC) dei farmaci sospetti si osserva che la classe maggiormente segnalata è quella degli antineoplastici e immunomodulatori (ATC L) che rappresenta il 44%; seguono, per numero di segnalazioni, i mezzi di contrasto (compresi nella categoria ATC V) con il 20,6% e i farmaci antinfettivi generali per uso sistemico (ATC J) che raccolgono il 13,2% delle segnalazioni. Si sottolinea che nella categoria L oltre ai farmaci antitumorali, che rappresentano la maggioranza delle ADR ricevute, sono compresi anche anticorpi monoclonali e farmaci immunosoppressori prescritti per patologie croniche diverse da quella onco-ematologica, per i quali nel 2013 sono state inserite 9 segnalazioni (7,2% ATC L): • Orencia® (Abatacept) per artrite reumatoide = 4 segnalazioni di ADR gravi • Enbrel® (Etanercept) + Arava® (Leflunomide) per artrite reumatoide = 1 segnalazione di ADR grave • Remicade® (Infliximab) + Methotrexate® per artrite reumatoide = 1 segnalazione di ADR grave • Humira® (Adalimumab) per artrite psoriasica = 1 segnalazione di ADR non grave • Roactemra® (Tocilizumab) + Reumaflex® (Metotrexato) = 1 segnalazione di ADR non grave • Esbriet® (Pirfenidone) per fibrosi polmonare idiopatica = 1 segnalazione di ADR non grave Fig. 4 - Distribuzione % per ATC Segue PAGINA 12 IN VIGILO... Progetti di Farmacovigilanza attiva La nostra A.O. aderisce a due progetti regionali di farmacovigilanza volti a richiamare l’attenzione sull’importanza di un buon sistema di farmacovigilanza e di stimolare la segnalazione spontanea quale importante fonte di informazioni relative alla sicurezza dei farmaci già in commercio. Attualmente i progetti attivi presso l’A.O. sono: • FARMAREL, che coinvolge direttamente la U.O. Oncologia e che si occupa della rilevazione delle ADR precoci e tardive associate all’uso di nuovi farmaci in ambito onco-ematologico; • FARMAMONITO, che coinvolge direttamente la U.O. Farmacia e che si propone di monitorare le ADR che insorgono in pazienti ospedalizzati o che accedono al Pronto Soccorso. Le segnalazioni pervenute nel 2013 nell’ambito del progetto FARMAMONITO sono state 66 (+18% rispetto al 2012), rappresentando così il 42% delle segnalazioni inserite in RNF; mentre per il progetto FARMAREL sono state 12 (7,6% del totale). Si riporta la distribuzione delle segnalazioni per UU.OO. relativamente al progetto FARMAMONITO e la rappresentazione grafica del contributo percentuale di entrambi i progetti di farmacovigilanza sull’attività di segnalazione per il periodo 2009-2013 (fig.5 ). U.O. N. segnalazioni Oncologia 35 Geriatria 8 Ematologia 8 Pronto Soccorso 6 Medicina I 4 Medicina II 3 Malattie Infettive 1 Neurologia 1 Gastroenterologia 0 UCIC 0 Pneumologia 0 Fig. 5 - Contributo % delle segnalazioni provenienti dai progetti regionali di farmacovigilanza Conclusioni: • Nel 2013 si è osservato un lieve incremento del numero di segnalazioni rispetto all’anno precedente (+3%); l’aumento dell’attività è stata registrata anche per il progetto regionale FARMAMONITO (+18%). • La valutazione della distribuzione per Unità Operative dimostra come l’attività di segnalazione non sia consolidata all’interno dell’azienda e la partecipazione delle diverse UU.OO. non risulta essere omogenea. • La distribuzione delle segnalazioni per farmaco sospetto risulta essere rappresentativa della distribuzione per UU.OO. I farmaci più segnalati appartengono infatti all’ATC L le cui schede sono inviate soprattutto da Oncologia, Ginecologia e Ematologia, rispettivamente, al primo, terzo e quarto posto per numero di segnalazioni, ed i mezzi di contrasto (ATC V) segnalati soprattutto dalla Radiologia che occupa la seconda posizione. • È stato registrato un miglioramento della qualità del dato segnalato, dimostrato dal superamento dello standard di riferimento indicato dall’OMS relativamente all’incidenza delle ADR gravi sul totale (38%). • L’83% delle segnalazioni sono riferite a ADR a carico di pazienti con età superiore ai 40 anni, mentre 1 sola segnalazione è relativa a paziente in età pediatrica. Tale osservazione a fronte dell’introduzione, con la nuova normativa comunitaria, della possibilità di segnalare anche ADR conseguenti a uso off-label, ciò con lo scopo di raccogliere dati anche in quelle coorti di pazienti normalmente escluse dai trials clinici. PAGINA 13 NUMERO 1/2014 COME SEGNALARE ? Reazione Avversa Download della scheda dall’area farmacia della rete aziendale Segnalatore Scheda di segnalazione Invio della scheda compilata in Farmacia tramite FAX (0332-393631) o mail ([email protected]) Il farmacista contatta il segnalatore telefonicamente o attraverso mail aziendale per le informazioni mancanti. Farmacia Valutazione della corretta compilazione NO Dopo l’inserimento in RNF, si invierà una notifica al segnalatore attraverso posta elettronica (all’indirizzo e-mail aziendale o altro se specificatamente richiesto). SI Inserimento in RNF PAGINA 14 IN VIGILO... S.C. Farmacia: Dr.ssa Anna Malesci Dr.ssa Raffaella Cavi Dr.ssa Liliana Ciannarella Dr Dario Galli Dr Giorgio Perriccioli Dr.ssa Laura Sereni Dr.ssa Valeria Valentini Dr.ssa Paola Polesel Dr.ssa Laura Potenza Dr.ssa Maria Scattareggia Hanno collaborato: Servizio Risk Managment : Dr Dario Seghezzi Servizio Trasfusionale: Dr Davide Rossi Dr.ssa Claudia Rinaldini Contatti: Referenti Farmacovigilanza: Dr.ssa Liliana Ciannarella Dr.ssa Laura Potenza Dr.ssa Maria Scattareggia E-mail: [email protected] Telefono: 3355, 2521
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