STATINE Università degli studi di Cagliari Facoltà di Medicina e Chirurgia Dipartimento di Neuroscienze”Bernard B. Brodie Sezione Farmacologia Clinica Prof.ssa Maria Del Zompo Per iperlipidemia si intende una alterazione del metabolismo lipidico che comporta un aumento dei livelli ematici di lipidi in particolare colesterolo e/o trigliceridi. L’aumento può essere isolato e si parla allora di ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia oppure combinato e allora parliamo di iperlipemia mista Gli inibitori della biosintesi del colesterolo sviluppati negli anni 80 e noti come statine hanno rappresentato un’importante novità nel trattamento delle iperlipemie. Sono farmaci che agiscono da inibitori competitivi dell’enzima idrossimetil glutaril coenzimaA (HMG-CoA) reduttasi, che catalizza la conversione dell’HMG-CoA ad acido mevalonico, il passaggio chiave nella biosintesi del colesterolo. 1 Fisiopatologia del metabolismo lipoproteico 1 • I lipidi insolubili in ambiente acquoso vengono trasportati nel sangue da complessi macromolecolari. • Gli acidi grassi sono legati prevalentemente all’albumina, mentre colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi circolano come costituenti di complessi macromolecolari detti lipoproteine STRUTTURA DI UNA LIPOPROTEINA I lipidi sono sostanze insolubili in ambiente acquoso e vengono trasportati nel sangue sotto forma di complessi macromolecolari. Colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi vengono veicolati in complessi macromolecolari detti lipoproteine. Le lipoproteine mostrano una struttura sferica con un nucleo centrale costituito da lipidi idrofobici (trigliceridi e colesterolo esterificato) rivestito da uno strato di lipidi più polari e proteine specifiche dette apolipoproteine. 2 Classificazione of lipoproteine Composizione Densità Chilomicroni TG >> C, CE Low VLDL TG > CE IDL CE > TG LDL CE >> TG HDL CE > TG High Per convenzione le lipoproteine vengono suddivise in classi, in base alla loro densità. I Chilomicroni, VLDL lipoproteine a bassissima densità, LDL lipoproteine a bassa densità e HDL lipoproteine ad alta densità. Attualmente tale classificazione sulla base della mobilità elettroforetica non è più attuale mentre maggior peso è attribuito alla composizione apolipoproteica delle lipoproteine. 3 FISIOPATOLOGIA DEL METABOLISMO LIPIDICO GRASSI INTRODOTTI CON LA DIETA LDL Chilomicroni CHILOMICRONI IDL Remnants VLDL HDL LIPASI LIPOPROTEICA ACIDI GRASSI LIBERI TESSUTI PERIFERICI (COLESTEROLO) T. ADIPOSO MUSCOLO I grassi esogeni assorbiti a livello intestinale vengono assemblati negli enterociti con varie apolipoproteine a formare i chilomicroni. L’apoB-48 è un elemento fondamentale per la secrezione intestinale di chilomicroni. Una volta assemblati i chilomicroni entrano nel plasma attraverso il dotto toracico dove interagiscono con un enzima lipolitico: la lipasi lipoproteica (LPL) situato nei capillari del tessuto adiposo e muscolare. Le lipasi lipoproteiche scindono per idrolisi gran parte dei trigliceridi (TG) dei chilomicroni con liberazione di glicerolo e acidi grassi liberi che vanno al muscolo e al tessuto adiposo. Chilomicroni Remnants In seguito all’idrolisi parziale dei trigliceridi ad opera delle LPL i chilomicroni si riducono in dimensioni trasformandosi nei chilomicroni Remnants i quali legano prevalentemente colesterolo e giungono al fegato dove vengono degradati. Il fegato sintetizza VLDL (very low density lipoproteins) lipoproteine a bassisima densità associando trigliceridi e colesterolo di neosintesi a una molecola di apoB-100, esse trasportano prevalentemente TG di origine endogena. Una volta secrete le LDL subiscono l’attacco lipolitico delle LPL con conseguente formazione di IDL (intermediate density lipoproteins) che legano prevalentemente TG ma rispetto a VLDL più colesterolo e meno TG. Le IDL cedono lipidi e APO C alle HDL e prendono colesterolo. Le IDL hanno un triplice destino: possono essere captate dall’epatocita , per interazione con il recettore LDL, una quota(>50%) viene convertita a LDL ad opera di un enzima lipolitico la lipasi epatica presente nei capillari epatici. Simultaneamente apolipoproteine a basso peso molecolare si dissociano dalla IDL con formazione di una particella LDL ricca in colesterolo esterificato che contiene come sola componente apolipoproteica una molecola di apoB-100. Le HDL (High density low) con le apoliproteine A,C,E una volta sintetizzate non contengono quasi nulla lipidi ma li legano una volta in circolo reclutandoli dai tessuti ( ma anche dalle placche aterosclerotiche) per portarli al fegato e in parte per cederli alle LDL dove la lecitina-colesterolo acil transferasi esterifica il colesterolo ceduto dalle HDL. La principale funzione delle HDL è infatti quella di promuovere il cosidetto “trasporto inverso” del colesterolo dai tessuti periferici, inclusa la pariete arteriosa, al fegato. 4 Linee guida del NATIONAL CHOLESTEROL EDUCATION PROGRAM (Expert Panel,2004) Categoria di rischio (FR= Fattori di Rischio) Obiettivo per LDL-C Livello LDL-C per interventi sullo stile di vita < 100 mg/dl opzionale <70 mg/dl se altissimo rischio >= 100mg/dl >= 100mg/dl (se < 100 opzione e riduzione 30-40%) Rischio moderatamente elevato: 2 o più FR e rischio a 10 anni tra 10 e 20% < 130 mg/dl Opzionale < 100 mg/dl >= 130 mg/dl >= 130 mg/dl (se 100-129 opzione in base agli studi) Rischio moderato: 2 o più FR e rischio a 10 anni < 10% < 130 mg/dl >= 130 mg/dl >= 160 mg/dl Basso rischio: 0-1 FR <160 mg/dl >= 160 mg/dl Alto rischio: pazienti con cardiopatia ischemica o suoi equivalenti, compreso rischio a 10 anni > 20% Livelli di LDL-C per considerare terapia farmacologica >= 190 mg/dl (160-189: farmaci opzionali) Il 13 luglio 2004 un comitato ad hoc pubblicava su Circulation un report del National Education Program (NCEP) statunitense dal titolo : “ Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines” in cui sulla base di ampi studi con statine venivano proposti gli obiettivi riportati in tabella per la riduzione del colesterolo LDL(LDC-C), in relazione ai livelli da considerare per l’interventi e al ricorso alla terapia farmacologica, principalmente con statine. 5 Colesterolo come fattore di rischio per la cardiopatia coronarica “Lower is better” Ossia Colesterolo: più basso è, meglio è. Relazione tra colesterolo totale post-trattamento e frequenza di eventi cardiovascolari a 5 anni in studi di prevenzione secondaria I dati di ampi studi clinici hanno dimostrato che la riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo in pazienti ipercolesterolemici , sia con fattori di rischio per CHD, sia con malattia conclamata, comporta la diminuzione del rischio di CHD: ogni riduzione dell’1% del colesterolo plasmatico è associata ad una diminuzione del rischio di CHD del 2-3%. Minori sono i livelli di colesterolo, maggiore è quindi il beneficio. I dati di ampi studi clinici hanno dimostrato che la riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo in pazienti ipercolesterolemici , sia con fattori di rischio per CHD, sia con malattia conclamata, comporta la diminuzione del rischio di CHD: ogni riduzione dell’1% del colesterolo plasmatico è associata ad una diminuzione del rischio di CHD del 2-3%. Minori sono i livelli di colesterolo, maggiore è quindi il beneficio. 6 STATINE IN USO IN ITALIA • • • • • Pravastatina Simvastatina Atorvastatina Fluvastatina Rosuvastatina x Cerivastatina (fino al 2001) Pravastatina, simvastatina, atorvastatina,fluvastatina, rosuvastatina sono le statine attualmente in commercio in Italia. Tra queste fino al 2001 era compresa la cerivastatina ritirata successivamente dal commercio a seguito delle segnalazioni relative a importanti eventi avversi correlati alla sua assunzione (vedi miopatia, caso lipobay) 7 STATINE E MECCANISMO D’AZIONE ACETATO X HMG-CoA Reduttasi COLESTEROLO LDL-R ACIDI BILIARI LDL L’azione ipocolesterolemizzante delle statine si esplica attraverso un singolo meccanismo molecolare, l’inibizione competitiva dell’HMG-CoA reduttasi; le statine hanno un’affinità per l’enzima mille volte superiore al substrato naturale. L’azione ipocolesterolemizzante delle statine si esplica attraverso un singolo meccanismo molecolare, l’inibizione competitiva dell’HMG-CoA reduttasi; le statine hanno un’affinità per l’enzima mille volte superiore al substrato naturale. 8 FARMACOCINETICA Sono somministrate per os ed hanno un assorbimento variabile. Lovastatina: 30% di assorbimento Simvastatina: 85% di assorbimento Pravastatina: 30% assorbimento Fluvastatina: assorbita quasi completamente Rosuvastatina 50% di assorbimento Hanno tutte un esteso effetto di primo passaggio che, per la lovastatina e la simvastatina, serve per dare origine al farmaco attivo. Sono strettamente legate alle proteine plasmatiche Vengono metabolizzate dal fegato ed escrete quasi completamente per via intestinale. Vengono generalmente somministrate in unica dose serale, perchè la sintesi di colesterolo segue un ritmo circadiano, aumentando la notte. Le statine sono dei profarmaci somministrati per os e discretamente assorbiti a livello di tratto gastrointestinale seppure in maniera variabile. ( dal 30% per lovastatina e pravastatina a più del 95% per fluvastatina). Subiscono un esteso metabolismo epatico, il legame alle proteine plasmatiche è elevato >95% con eccezione per la pravastatina , che è legata alle proteine plasmatiche per circa il 45%.L’escrezione è prevalentemente (>90%) biliare; l’escrezione renale è importante solo per la pravastatina. 9 FARMACOCINETICA DELLE STATINE Statine Metabolismo CYP450 Legame alle proteine lipofilia Emivita (h) lovastatin Yes >95% Yes ~2 pravastatin No ~50% No ~2 simvastatin Yes 95–8% Yes ~3 atorvastatin Yes >98% Yes ~15 rosuvastatina Yes* 88% Yes ~20 fluvastatin Yes >98% No ~3 L’escrezione è prevalentemente (>90%) biliare per quasi tutte le statine, l’escrezione renale è importante (20-40%) solo per la pravastatina. La maggior parte delle statine vengono metabolizzate dall’isoforma 3A4 del citocromo P450, fa eccezione la fluvastatina prevalentemente (5080%) metabolizzata dall’isoforma CYP2C9 a metaboliti inattivi e solo in misura minore dalle isoforme CYP3A4 e CYP2C8. La Pravastatina non è metabolizzata in maniera apprezzabile dal sistema dei citocromi ma viene escreta immodificata nelle urine *Rosuvastatina mostra un minimo metabolismo epatico (10%) attraverso le isoforme 2C9 e 2C19 e in misura ancora minore mediante l’isoforma 3A4 ciò giustifica una minore propensione per le interazioni farmacologiche rispetto alle altre statine. 10 Statine usi terapeutici • Ipercolesterolemia primaria, familiare o dislipidemia mista in pazienti che non hanno risposto adeguatamente alla dieta o ad altre misure appropriate • In aggiunta alla dieta per ritardare la progressione della aterosclerosi coronarica nei pazienti con ipercolesterolemia primitiva e concomitante • Cardiopatia coronarica: in questi pazienti è indicata per ridurre il rischio di mortalità L’ingresso delle statine nella pratica clinica e l’esito positivo di alcuni trials di prevenzione primaria e secondaria della cardiopatia coronarica hanno sollevato grandi entusiasmi e riaperto la discussione sul ruolo e significato della colesterolemia nella cardiopatia ischemica. Per tale ragione le statine, attualmente, sono i farmaci maggiormente impiegati e studiati nella terapia delle ipercolesterolemie. Esse hanno uno spiccato effetto ipocolesterolemizzante che si esercita soprattutto sulla frazione LDL. I trigliceridi e le VLDL si riducono generalmente solo in una quota modesta , mentre le HDL aumentano costantemente di circa il 10%. I risultati favorevoli riscontrati nei trials clinici sono stati riferiti anche a meccanismi non lipidici quali il miglioramento della funzione endoteliale , il controllo della risposta infiammatoria , la stabilizzazione della placca ( attraverso riduzione del deposito di lipidi, riduzione dell’infiltrazione dei macrofagi e aumento del collagene nell’intima e nella media) , l’effetto antitrombotico. Le statine oltre ad inibire la sintesi epatica di colesterolo e stimolare l’attività del recettore epatico per le LDL possono anche stimolare la rimozione delle VLDL e loro remnants, delle IDL e delle LDL Le statine sono quindi farmaci di elezione sia in caso di ipercolesterolemie familiari eterozigoti da carenza del recettore per le LDL che nelle altre forme. Nel caso di pazienti con iperlipidemia mista la terapia sarà somministrata in base al profilo lipidico del paziente. 11 EFFETTI COLLATERALI Le Statine sono farmaci in genere ben tollerati Effetti collaterali più comuni: Cefalea-disturbi intestinali- nausea-mancanza di appetito-insonnia-mialgia Effetti rari ma potenzialmente gravi. Aumento transaminasi epatiche (0.1%) fino a valori tre volte superiori rispetto ai normali valori massimi. Raramente epatopatie gravi. Miopatia-rabdomiolisi: rara ma può comparire in forma grave con valori elevati di creatina fosfochinasi(CPK) e manifestazioni cliniche tipo debolezza muscolare associata a dolore. Il rischio di miopatia ed occasionalmente di rabdomiolisi sembra dose correlata. Il rischio aumenta in soggetti in terapia concomitante con fibrati, ciclosporina o eritromicina Le statine non vanno prescritte a donne in gravidanza. Le statine sono farmaci in genere bel tollerati, cefalea,disturbi intestinali, nausea, mancanza di appetito, insonnia, mialgia. Le principali alterazioni del quadro biochimico consistono in un transitorio innalzamento delle transaminasi che si verifica nell’1-2% dei pazienti trattati. L’incidenza di tale fenomeno sembra essere correlato alla dose. Seppure raramente possono verificarsi epatopatie gravi pertanto è opportuno misurare i livelli di alanina-aminotrasferasi(ALT) al basale e 3-6 mesi dopo l’inizio della terapia o dopo un aumento di dose sei valori di ALT sono normali è sufficiente ripetere il test ogni 6-12 mesi. La miopatia rappresenta l’unico effetto collaterale importante associato a terapia con statine e tutte le statine sono state associate a miopatia e rabdomiolisi. Altre due classi di farmaci ipolipidemizzanti i fibrati(gemfibrozil,clofibrato, e fenofibrato) e la niacina possono causare miopatia pertanto il rischio può essere aumentato a seguito di concomitante somministrazione con statine. L’FDA classifica le statine in base al rischio teratogeno in categoria x: Farmaci che non dovrebbero mai essere utilizzati in donne in stato di gravidanza o in donne in età fertile a causa del rischio elevatissimo di arrecare danni permanenti al feto. 12 Statine:interazioni farmacologiche •Farmacodinamiche Fibrati – Niacina miopatia •Interazioni farmacocinetiche Macrolidi (eritromicina) Antifungini azoici (itraconazolo) Ciclosporina nefazodone Aumento delle concentrazioni plasmatiche di statine e loro metaboliti attivi La somministrazione contemporanea di statine e fibrati o niacina aumenta il rischio di miopatia. L’interazione è di tipo farmacodinamico, probabilmente causata da una aumentata inibizione della sintesi degli steroli a livello della muscolatura scheletrica. Le interazioni con macrolidi, antifungini,ciclosporina, nefazodone sono interazioni di tipo farmacocinetico e dovute al fatto che tali farmaci condividono con le statine lo stesso sistema metabolico P450 (CYP3A4). L’interazione con tali classi di farmaci comporta un aumento delle concentrazioni plasmatiche di statine e loro metaboliti attivi. 13
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