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Anno XVII, N. 2, febbraio 2014
Il rischio cardiovascolare
nei pazienti affetti da trombocitemia essenziale
in terapia con citoriduttori
Giovanni Tortorella
S.C. di Cardiologia, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia
Il rischio cardiovascolare nei pazienti affetti da trombocitemia essenziale in terapia con citoriduttori
Anno XVII, N. 2, febbraio 2014
ISBN: 978 88 6756 083 7
ISSN: 2035-0236
Redazione
Elena Bernacchi
Sara di Nunzio
Claudio Oliveri
Produzione
Loredana Biscardi
Via Decembrio, 28
20137 Milano
© 2014 Springer Healthcare Italia srl
www.springerhealthcare.it
Direttore responsabile: Giuliana Gerardo
Current Therapeutics. Registrazione del Tribunale di Milano n. 473 del 7 agosto 1997
Finito di stampare nel mese di xxxxxxxx 2014 da XXXX XXXXX
Pubblicazione fuori commercio riservata alla Classe Medica
Tutti i diritti sono riservati, compresi quelli di traduzione in altre lingue. Nessuna parte di questa pubblicazione potrà essere
riprodotta o trasmessa in qualsiasi forma o per mezzo di apparecchiature elettroniche o meccaniche, compresi fotocopiatura,
registrazione o sistemi di archiviazione di informazioni, senza il permesso scritto da parte dell’Editore. L’Editore è disponibile
al riconoscimento dei diritti di copyright per qualsiasi immagine utilizzata della quale non si sia riusciti a ottenere l’autorizzazione
alla riproduzione.
Nota dell’Editore: nonostante la grande cura posta nel compilare e controllare il contenuto di questa pubblicazione, l’Editore
non sarà ritenuto responsabile di ogni eventuale utilizzo di questa pubblicazione nonché di eventuali errori, omissioni o
inesattezze nella stessa.
Questa pubblicazione riflette i punti di vista e le esperienze degli Autori che si sono assunti la responsabilità di quanto riportato
nei loro testi e non riflettono necessariamente quelli di Springer Healthcare Italia Srl
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SHRCZZ5948
INDICE
Prefazione
2
Il rischio cardiovascolare nei pazienti affetti da
trombocitemia essenziale in terapia con citoriduttori
3
Introduzione
3
Inquadramento nosologico ed epidemiologico
3
Il “rischio cardiovascolare globale”
4
Sicurezza clinica delle terapie citoriduttive
7
Idrossiurea
7
Interferone-a
8
Anagrelide
8
Sicurezza CV della terapia con anagrelide
9
La gestione clinica del paziente con TE e rischio CV
10
La responsabilità medico-legale nella gestione clinica dei pazienti
affetti da TE con fattori di rischio cardiovascolare
12
Il valore delle linee guida nel giudizio penale
14
Conclusioni
15
Bibliografia
15
1
Il rischio cardiovascolare nei pazienti affetti da trombocitemia essenziale
in terapia con citoriduttori
Prefazione
Era proprio attesa una rassegna puntuale e completa
sulle problematiche cardiovascolari nei pazienti trombocitemici passibili di trattamento con farmaci citoriduttori.
L’ineludibile sviluppo delle aree specialistiche medico-chirurgiche, sicuramente foriero di progressi
prima inimmaginabili, si è associato purtroppo a una
eccessiva compartimentalizzazione delle conoscenze
e della gestione dei percorsi diagnostico-terapeutici. Ma
ora, ripresa coscienza dell’assoluta unitarietà psico-fisica
della persona-paziente, i medici hanno riscoperto il piacere e la necessità di affrontare le varie problematiche cliniche in modo più coordinato e collaborativo, all’interno
o meno delle strutture dipartimentali.
Con una visione veramente interdisciplinare, l’Autore della
presente rassegna focalizza i punti salienti di quella che
dovrebbe essere, per ciascun medico chiamato a occuparsi di un paziente trombocitemico, una condotta appropriata, basata sull’evidenza clinica ma al tempo stesso
personalizzata, equilibrata, responsabile ed eticamente
corretta:
1. La trombocitemia essenziale (TE) è una malattia rara
ma non rarissima (prevalenza in Italia intorno a
25.000 pazienti), per la quale fino a circa 10 anni or
sono le conoscenze clinico-biologiche erano piuttosto limitate. L’affinamento della diagnostica istopatologica con la distinzione tra TE (vera TE) e
mielofibrosi (MF precoce o prefibrotica) e la scoperta
di importanti mutazioni genetiche (JAK2, MPL…)
hanno portato a una quasi ottimale caratterizzazione
diagnostica delle malattie mieloproliferative croniche
(MPN), pienamente recepita nella classificazione
OMS 2008. Ciò, oltre a un valore scientifico, ha un
elevato valore clinico-pratico perché consente al medico e al paziente di affrontare con maggiore consapevolezza prognostica la gestione della malattia.
2. La TE è nota per essere una malattia clinicamente caratterizzata da un’elevata incidenza di complicanze
vascolari, prevalentemente trombotiche. È molto difficile valutare quanto tali complicanze siano da riferire
a fattori TE-relati e/o a fattori aspecifici persona-relati.
Sul piano strettamente ematologico sono chiamati in
causa la trombocitosi/trombocitopatia e, più recentemente, la leucocitosi e la mutazione JAK2V617F
che, ora tutti insieme, sottendono il razionale per l’impiego della terapia citoriduttiva. Sul piano clinico generale sono chiamati in causa l’età elevata e
l’anamnesi personale positiva, da tempo apparsi statisticamente correlati alle complicanze vascolari, soprattutto trombotiche. Più recentemente, tra i fattori
aspecifici correlati a una elevata incidenza di trombosi
nella TE, è stata considerata anche la presenza di uno
o più dei fattori generali di rischio cardiovascolare
(FRCV) quali fumo, ipertensione, diabete, ipercolesterolemia ecc. E anche il sesso maschile è talora riportato come fattore di rischio indipendente. Recenti
analisi della casistica del RIT (Registro Italiano Trombocitemie) suggeriscono addirittura che il valore prognostico dell’età elevata sia di fatto legato proprio alla
presenza di FRCV e/o di comorbilità cardiovascolari.
Tutto ciò conferma l’importanza che oggi finalmente
viene data all’identificazione e poi al controllo dei
FRCV nei pazienti con TE. Le carte del rischio basate
sul sistema SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), le linee guida europee e le carte del Progetto
Cuore dell’Istituto Superiore di Sanità in Italia, per puro
merito dei colleghi cardiologi ed epidemiologi, stanno
entrando nella pratica clinica quotidiana di ematologi,
oncologi e internisti impegnati nella gestione dei pazienti con TE. I dati più analitici presenti in questa lucida rassegna saranno certo di grande ausilio.
3. Il trattamento citoriduttivo finalizzato al ridimensionamento della trombocitosi e, ove presente, della leucocitosi è riservato ai pazienti con TE giudicati a più
alto rischio trombotico o emorragico. La rassegna
documenta pro e contro dei vari farmaci, soffermandosi particolarmente su anagrelide che, per le peculiari caratteristiche farmacologiche (effetto inotropo
positivo e vasodilatatore) richiede al medico prescrittore il rispetto di alcune semplici raccomandazioni cliniche (valutazione cardiovascolare preliminare e nel
follow-up) e al paziente utilizzatore un idoneo stile di
vita (attività fisica, limitazione della caffeina, farmaci
particolari).
4. Notevole attenzione viene riservata alla problematica
medico-legale, nel fornire al medico dati sulla responsabilità penale, civile e disciplinare, nonché sul valore
relativo delle linee guida per il giudizio penale. Globalmente ritengo questa rassegna oltremodo preziosa per la pratica clinica del medico impegnato a
gestire i pazienti con trombocitemia essenziale.
Perciò, credo a nome dei medici e dei pazienti, va
ringraziato l’Autore che con entusiasmo, impegno e
competenza dimostra a tutti noi l’importanza della
collaborazione interdisciplinare in medicina.
2
Luigi Gugliotta
Dipartimento di Ematologia “L. e A. Seragnoli”,
Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna
Il rischio cardiovascolare nei pazienti affetti da trombocitemia essenziale
in terapia con citoriduttori
Giovanni Tortorella
S.C. di Cardiologia, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia
Introduzione
La trombocitemia essenziale (TE) è una neoplasia
mieloproliferativa (myeloproliferative neoplasm, MPN)
acquisita a decorso cronico, caratterizzata da una
conta piastrinica costantemente elevata, nella quale
le principali cause di morbilità e mortalità sono rappresentate da trombosi ed emorragie. Nella storia naturale della TE sono inoltre possibili la progressione a
mielofibrosi e la trasformazione in leucemia mieloide
acuta (LMA) [1].L’intervento terapeutico ideale dovrebbe essere in grado di riportare rapidamente la
conta piastrinica a valori normali, ridurre le complicanze e i sintomi associati alla TE, avere effetti avversi
minimi e non determinare problematiche di sicurezza
a lungo termine. In questo ambito, infatti, benefici e
rischi della farmacoterapia sono particolarmente rilevanti perché il paziente con TE richiede un trattamento che si protrae per tutta la vita [2]. Gli esperti
raccomandano quindi che la terapia venga stabilita in
base al rischio di eventi trombotici ed emorragici. Nei
pazienti a basso rischio è ritenuto appropriato un approccio di vigile attesa (watch-and-wait), in quelli a rischio intermedio la terapia dovrebbe essere stabilita in
base ai fattori di rischio presenti, soprattutto di tipo cardiovascolare (CV), mentre nei soggetti ad alto rischio è
generalmente raccomandata la riduzione delle piastrine,
senza però dimenticare come l’impiego di alcune molecole considerate di prima linea sia da valutare con
grande attenzione, specie nei pazienti più giovani, per
l’aumentata frequenza di trasformazioni leucemiche
[2,3]. Dopo una prima parte dedicata all’inquadramento nosologico ed epidemiologico della TE e alla
definizione del rischio CV globale, questa pubblicazione affronterà i principali aspetti di sicurezza delle terapie citoriduttive attualmente disponibili, dedicando
uno spazio particolare ad anagrelide, inibitore della fosfodiesterasi III c-AMP dipendente con effetto selettivo
sulla linea cellulare megacariocitica, indicato per la riduzione della conta piastrinica elevata nei pazienti a
rischio che mostrano intolleranza nei riguardi della loro
attuale terapia, oppure la cui conta piastrinica elevata
non possa essere ridotta a un livello accettabile con
l’attuale terapia. Verranno poi affrontati alcuni aspetti
di disease management relativi al paziente con TE e
rischio CV, mentre la sezione finale tratterà della responsabilità medico-legale in ambito ematologico, con
un focus sulle patologie mieloproliferative.
Inquadramento nosologico ed epidemiologico
La TE è una patologia clonale – derivata da una cellula staminale multipotente con mutazioni acquisite
che le conferiscono un vantaggio proliferativo – nella
quale l’eccesso di produzione e immissione in circolo
di piastrine è associato all’espansione della linea megacariocitica [3,4]. Secondo i criteri istopatologici dell’OMS aggiornati nel 2008 [5], la diagnosi di TE deve
essere presa in considerazione in presenza di un valore di piastrinemia stabilmente superiore alla norma
(>450 × 109/l) e viene formulata dopo aver escluso
patologie o condizioni che possono determinare una
trombocitosi reattiva e altre malattie mieloproliferative
croniche o mielodisplastiche associate a trombocitosi [6]. L’esame istologico del midollo osseo consente di distinguere la TE dalle fasi prodromiche di
policitemia vera (PV) e dalla mielofibrosi primaria (primary myelofibrosis, PMF) precoce/prefibrotica [7].
In letteratura sono riportati tassi di incidenza di TE
che variano da 0,59 a 2,53/100.000 individui per
anno. È interessante ricordare come uno studio di
popolazione condotto in Svezia abbia indicato un’incidenza aggiustata alla popolazione standard pari a
1,55/100.000, poco inferiore rispetto a quella della
PV (1,97/100.000). Per la presenza di molti casi asintomatici, si ritiene che la malattia possa essere sottodiagnosticata e che, di conseguenza, la sua
incidenza reale possa essere superiore rispetto alle
stime, sebbene negli ultimi anni si sia assistito a un
incremento rispetto al passato, probabilmente dovuto proprio all’automatizzazione degli esami di routine che permettono di considerare la diagnosi di TE
anche in assenza di sintomi. Pur trattandosi di una
3
Il rischio cardiovascolare nei pazienti affetti da trombocitemia essenziale
in terapia con citoriduttori
patologia rara, una prevalenza di TE pari a circa
30/100.000 individui riflette l’aspettativa di vita vicina
a quella della popolazione generale. L’età media alla
diagnosi è di 65-70 anni, ma l’intervallo dell’età di
insorgenza è piuttosto ampio, con un picco tra la
terza e la quarta decade e un’incidenza circa doppia
nelle donne [2,3].Nella presentazione clinica della TE
è dominante la predisposizione agli eventi vascolari
di tipo trombotico ed emorragico, che possono interessare ogni parte dell’albero vascolare. In uno
studio su 93 pazienti con un follow-up mediano di
70 mesi la percentuale di casi di trombosi è stata del
16% e quella di emorragie del 14%, mentre il 17%
dei casi ha riportato complicanze microvascolari [2].
In accordo con dati precedenti, un recente studio internazionale con un follow-up mediano di 6,2 anni
ha rilevato una prevalenza degli eventi trombotici arteriosi rispetto a quelli venosi: su una percentuale totale di eventi trombotici fatali e non fatali pari al 13%,
il 9% riguardava trombosi arteriose (infarto miocardico [IM], ictus/TIA o trombosi periferiche), mentre il
4% era rappresentato da casi di trombosi venosa
profonda (TVP) [8].Gli eventi vascolari di tipo trombotico associati alla TE possono coinvolgere la circolazione arteriosa a livello cerebrovascolare, coronarico
e periferico. Le trombosi delle grandi arterie, oltre a
essere una causa rilevante di mortalità, possono
determinare disabilità neurologica, cardiaca o periferica [3]. In letteratura sono riportati casi di IM associato alla formazione di trombosi coronarica in
situ, senza sottostanti lesioni ateromatosiche e con
un decorso clinico più severo nei pazienti con TE rispetto a quello riscontrabile in soggetti non trombocitemici [9]. Uno studio osservazionale condotto
in Italia, nel quale l’incidenza di sindrome coronarica
acuta è stata complessivamente pari al 9,4%, ha
permesso di stabilire come l’IM sia meno comune
nei pazienti con TE di età inferiore a 40 anni rispetto
ai pazienti più anziani [10]. I sanguinamenti sono
spesso limitati a manifestazioni locali ricorrenti (ecchimosi, ematomi subcutanei, epistassi e sanguinamento gengivale); al momento della diagnosi di
TE può comunque essere evidenziata una storia di
sanguinamento gastrointestinale (melena e/o ematemesi). I sanguinamenti vengono osservati principalmente nei pazienti con conta piastrinica
particolarmente elevata (>1000-1500 × 109/l), nei
quali si ha una riduzione proteolitica dei livelli di
fattore di von Willebrand [3].
Il “rischio cardiovascolare globale”
Un recente studio internazionale condotto su 891
pazienti con TE diagnosticata secondo i criteri OMS
ha permesso di stabilire che, in questo tipo di pazienti, i fattori predittivi di trombosi arteriosa includono – oltre a età superiore a 60 anni, storia di
trombosi, leucocitosi superiore a 11×109/l e presenza
della mutazione JAK2V617F – anche la presenza dei
più tradizionali fattori di rischio cardiovascolare
(CV), che raddoppiano il rischio trombotico (p=0,007;
HR 1,9) [8]. Questo dato sottolinea la particolare importanza della corretta valutazione del rischio CV nel
paziente con TE per il quale deve essere stabilito l’intervento terapeutico.Età, ipertensione arteriosa, fumo
di sigaretta, ipercolesterolemia, diabete e obesità
sono i principali fattori che influenzano il rischio di andare incontro a malattie CV, ai quali si aggiungono
uno stile di vita non corretto per sedentarietà e cattive
abitudini alimentari, e la familiarità per malattia CV
precoce [11].
Si definisce rischio CV globale assoluto un indicatore che permette, conoscendo il livello di alcuni fattori
di rischio, di valutare la probabilità di andare incontro
a un evento CV maggiore. Infatti, tenendo conto della
multifattorialità della malattia CV, i soggetti non devono essere identificati sulla base di singoli fattori di
rischio, ma deve essere preso in considerazione il risultato del loro effetto combinato [12]. Per rispondere
a questa esigenza sono state sviluppate in ambito europeo carte del rischio basate sul sistema SCORE
(Systematic Coronary Risk Evaluation), elaborato dai
dati raccolti in 12 studi di coorte, che definisce il rischio in termini di probabilità assoluta di sviluppare
un primo evento aterosclerotico fatale – sia esso un
arresto cardiaco, un ictus, un aneurisma aortico, o
altra patologia potenzialmente riconducibile ad aterosclerosi – in un periodo di 10 anni (Fig. 1 e 2).
• Secondo quanto affermato nelle recenti linee
guida europee sulla prevenzione delle malattie CV nella pratica clinica [12], oltre ai pazienti
con malattia CV documentata (IM pregresso,
sindrome coronarica acuta, intervento di rivascolarizzazione coronarica, ictus ischemico, arteriopatia periferica), diabete mellito associato a
fattori di rischio CV e/o danno d’organo e insufficienza renale cronica (IRC) severa, sono da
considerare ad altissimo rischio CV i soggetti
con SCORE ≥10%.
4
Rischio di eventi CV fatali a 10 anni in popolazioni a basso rischio CV
15% e oltre
10 - 14%
5 - 9%
DONNE
Pressione arteriosa sistolica (mmHg)
Non fumatrici
3 - 4%
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UOMINI
Età
Fumatrici
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Non fumatori
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4 5 6 7 8
Colesterolo totale (mmol/l)
4 5 6 7 8
150 200 250 300
mg/dl
Figura 1. Carta SCORE: rischio di eventi cardiovascolari (CV) a 10 anni nei Paesi a basso rischio CV (inclusa l’Italia) sulla
base dei seguenti fattori di rischio: età, sesso, abitudine al fumo, pressione arteriosa sistolica e colesterolemia totale. Per
utilizzare la carta: posizionarsi nella zona fumatore/non fumatore; identificare il decennio di età; collocarsi sul livello corrispondente
a pressione arteriosa sistolica e colesterolemia. Identificato il colore, leggere nella legenda il livello di rischio. Nota: il rischio
di eventi CV totali (fatali + non fatali) è circa 3 volte superiore rispetto ai valori indicati (elaborata graficamente da[12]).
5
Il rischio cardiovascolare nei pazienti affetti da trombocitemia essenziale
in terapia con citoriduttori
Rischio di eventi CV fatali a 10 anni in popolazioni a elevato rischio CV
15% e oltre
10 - 14%
5 - 9%
DONNE
Pressione arteriosa sistolica (mmHg)
Non fumatrici
3 - 4%
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9
10 12
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Non fumatori
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1%
UOMINI
Età
Fumatrici
2%
Fumatori
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26 30
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1
0
60
55
50
40
4 5 6 7 8
7
8 10 12
12 13 16 19
22
8
9 11 13
16
6
5
6
8
9
11
4
4
4
5
6
8
6
7
7
8
10 12 14
3
4
5
5
6
7
8
10
2
2
3
3
3
4
5
6
7
1
2
2
2
2
3
3
4
5
1
1
1
2
2
2
2
3
3
4
1
1
1
1
1
1
2
2
2
3
0
1
1
1
1
1
1
1
2
2
0
0
1
1
1
1
1
1
1
1
4 5 6 7 8
Colesterolo totale (mmol/l)
10 12 14 17
4 5 6 7 8
150 200 250 300
mg/dl
Il rischio di questo soggetto fumatore di sesso maschile con fattori di rischio è analogo (3%) a quello di un uomo di 60 anni
con livelli ottimali dei fattori di rischio - quindi la sua età in funzione del rischio è pari a 60 anni
Figura 2. Carta esplicativa del concetto di età in funzione del rischio (elaborata graficamente da[12]).
6
•
Un paziente ad alto rischio è definito invece
dalla presenza di livelli marcatamente elevati di
singoli fattori di rischio: diabete mellito non associato a fattori di rischio CV e senza danno
d’organo; IRC moderata; rischio di eventi cardiovascolari fatali a 10 anni compreso tra ≥5%
e <10% secondo il sistema SCORE.
• Un soggetto con un rischio di eventi cardiovascolari fatali a 10 anni compreso tra ≥1% e <5%
secondo il sistema SCORE è considerato a rischio moderato, mentre la categoria a basso
rischio comprende i soggetti con un rischio
SCORE <1%.
Sebbene per le carte SCORE siano disponibili due
versioni, una per Paesi ad alto rischio e una per
Paesi a basso rischio come il nostro, in Italia è preferibile l’utilizzo delle carte del progetto CUORE
dell’Istituto Superiore di Sanità, basato su coorti
arruolate nelle Regioni del Nord, Centro e Sud nel
periodo 1980-1990, in cui i fattori di rischio erano
stati raccolti in modo standardizzato. A differenza
di quanto avviene per SCORE, le carte del progetto CUORE valutano la probabilità di sviluppare
un primo evento cardiovascolare maggiore (IM o
ictus) fatale e non fatale tenendo conto anche della
presenza di diabete [11,12]. Dopo aver identificato la carta CUORE corrispondente al genere
(maschio o femmina) e allo stato di diabete (presente o meno) del soggetto da esaminare, il medico può classificare il rischio CV, in base
all’abitudine al fumo, all’età e ai valori di colesterolemia, in sei categorie, ciascuna delle quali indica
il numero di persone, su 100 con quelle stesse caratteristiche, che probabilmente si ammaleranno
nei 10 anni successivi. Come per il sistema
SCORE, anche nel progetto CUORE è prevista la
possibilità di calcolare un punteggio di rischio individuale, continuo e non categorico come quello
che emerge dalle carte. Le carte considerano soggetti di età compresa tra 40 e 69 anni, mentre il
punteggio individuale permette anche la valutazione per età di 35-39 anni [11]. Il rischio calcolato
con SCORE corrisponde grossolanamente a
quello determinato utilizzando le carte del progetto
CUORE diviso per 3-4. In particolare, a un rischio
di eventi CV fatali >5% delle carte SCORE corrisponde un rischio >20% del progetto CUORE; le
corrispondenze per valori di rischio di eventi fatali
<5% sono meno definite (Tab. 1).
Tabella 1. Corrispondenza tra livelli di rischio nelle carte del
sistema SCORE (probabilità di sviluppare un primo evento
aterosclerotico fatale) e in quelle del Progetto CUORE (probabilità
di sviluppare un evento CV maggiore fatale e non fatale) (elaborata
graficamente da[12])
Rischio
SCORE (%)
CUORE (%)
Altissimo
Alto
Moderato
Basso
≥ 10
≥ 5-< 10
≥ 1-< 5
<1
≥ 30
≥ 20-< 30
≥ 3-< 20
<3
Sicurezza clinica delle terapie citoriduttive
Le linee guida 2011 della European LeukemiaNet
raccomandano che tutti i pazienti con diagnosi di TE
vengano trattati in maniera aggressiva per tutti i fattori
di rischio CV modificabili.
L’impiego di farmaci citoriduttori per normalizzare i
valori di piastrinemia è indicato nei pazienti ad alto rischio per eventi tromboembolici e deve essere considerato in presenza di una conta piastrinica
superiore a 1500 × 109/l, che costituisce un rischio
per eventi emorragici [13].
Idrossiurea
Idrossiurea (nota anche come idrossicarbamide) è un
inibitore selettivo della sintesi de novo del DNA e della
sua riparazione, ascrivibile all’inibizione dell’enzima
ribonucleotide-reduttasi. Si tratta di un farmaco ad
azione citotossica mielosoppressiva aspecifica, impiegato per trattare tutte le MPN [2]. Le linee guida
lo raccomandano come terapia citoriduttiva di prima
linea nella TE a ogni età, anche se nel paziente giovane (età <40 anni) tale farmaco dovrebbe essere impiegato con cautela [13].
I principali effetti collaterali segnalati durante il trattamento con idrossiurea sono:
• depressione midollare, che si manifesta con leucopenia, anemia e talora piastrinopenia, soprattutto in seguito all’impiego a lungo termine
• reazioni cutanee (tra cui alopecia, xerosi, atrofia
cutanea, iperpigmentazione e ulcerazioni cutanee e mucocutanee)
• ulcere dolorose agli arti inferiori
• possibile insorgenza di tumori cutanei, quali carcinomi basocellulari [2,14].
7
Il rischio cardiovascolare nei pazienti affetti da trombocitemia essenziale
in terapia con citoriduttori
Esistono inoltre evidenze secondo le quali un impiego
concomitante o sequenziale di idrossiurea e di un
agente alchilante o di fosforo radioattivo potrebbe aumentare il rischio di trasformazioni maligne delle MPN
trattate. Questo aspetto della terapia con idrossiurea
è un motivo di preoccupazione che non è stato affatto ridimensionato dalle evidenze più recenti [2].
D’altra parte, occorre segnalare che non sono stati riportati eventi avversi cardiovascolari correlati alla somministrazione di idrossiurea.
Interferone-a
Nonostante l’interferone (IFN)-a possieda una spiccata attività antiproliferativa sulla linea megacariocitica,
valutata in studi condotti in pazienti con TE a partire
dalla fine degli anni Ottanta, il farmaco non è mai stato
autorizzato in questa indicazione dalle Autorità sanitarie europee. Esso viene comunque impiegato off-label
come terapia alternativa per ridurre la conta piastrinica
nelle MPN, in particolare per la possibilità di impiego
in gravidanza.
Gli effetti avversi più comuni dell’IFN-a includono sindrome simil-influenzale, nausea, diarrea, mialgia, depressione e astenia. All’inizio del trattamento quasi tutti
i pazienti lamentano effetti avversi che tendono a ridursi
con il tempo. In pazienti con TE, per esempio, la durata
dei sintomi simil-influenzali (compreso l’innalzamento
della temperatura corporea >38°C) è stata di 4-8
giorni. Nonostante la successiva riduzione della sintomatologia, le interruzioni del trattamento per scarsa tollerabilità sono nell’ordine del 25%, con punte fino al
66%. Effetti avversi cardiovascolari, quali ipotensione
e aritmie, sono stati osservati infrequentemente durante il trattamento della TE con IFN-a, ma i soggetti
con storia recente di eventi cardiovascolari devono essere sottoposti a un costante monitoraggio [15].
Sono stati inoltre descritti casi di tiroidite autoimmune, artrite, ipertrigliceridemia e neuropatia ottica
ischemica. Infine i disturbi dell’umore, che sono un
effetto collaterale ben documentato del trattamento
con IFN-a, limitano l’utilità clinica del farmaco nei pazienti con TE. L’impiego della forma pegilata semplifica le modalità di somministrazione, ma non migliora
il profilo di sicurezza [2].
Anagrelide
Anagrelide, indicato per la terapia della TE resistente
o in pazienti intolleranti alla terapia di prima linea, è
un inibitore della fosfodiesterasi III c-AMP dipendente
che riduce il numero delle piastrine mediante una
soppressione selettiva della megacariocitopoiesi. Si
tratta di un composto privo di attività mutagena, per
il quale non ci sono evidenze di leucemogenicità
anche in osservazioni a lungo termine (impiego fino
a 12,5 anni) [2,16]. A questo proposito, dati rilevanti
derivano da un’analisi condotta dall’Anagrelide Study
Group su una coorte di 3660 pazienti, 2251 dei quali
con TE, per stabilire l’incidenza di trasformazioni leucemiche; il 12,8% della popolazione totale analizzata
è stato trattato con anagrelide come unico citoriduttore. Il 2,1% dei pazienti con TE, nessuno dei quali
era stato esposto solo ad anagrelide, ha sviluppato
LMA/mielodisplasia in un periodo massimo di followup di 7,1 anni [17].
Gli effetti avversi più comuni di anagrelide sono cefalea (13-35%) e palpitazioni (9-21%), derivanti
dall’inibizione della fosfodiesterasi III che conferisce
alla molecola un’azione inotropa positiva e vasodilatatrice [2,18]. In particolare, l’incidenza di effetti
avversi gravi è risultata superiore nei pazienti ultrasessantenni [2].
All’incirca in un terzo dei pazienti anagrelide determina una riduzione della conta delle emazie dell’ordine del 10% circa. In uno studio danese l’anemia,
che nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto
(RCP) viene definita come evento comune, è stata
riportata nel 50% dei pazienti trattati, ma è stata
giudicata lieve e clinicamente trascurabile nonostante la sua persistenza [2,19].
Anche per anagrelide la maggior parte degli eventi
avversi si verifica generalmente nel primo mese di
somministrazione, con una riduzione durante le fasi
successive del trattamento. Uno studio che ha valutato gli effetti avversi nella fase iniziale e dopo oltre
3 mesi ha verificato che l’incidenza di cefalea era
passata dal 34,2% al 5,7%, quella di tachicardia dal
22,8% all’8,5%, quella di edema dal 14,2% al 5,7%
e quella di diarrea dall’8,5% allo 0%.
Il tasso di interruzioni per eventi avversi riportato in
letteratura varia dallo 0 al 50% dei pazienti. In alcuni
casi l’insorgenza degli eventi avversi è stata ritenuta
attribuibile all’impiego di una dose elevata [2].
Nello studio osservazionale FOX (France Observatoire Xagrid), condotto su una coorte rappresentativa di una popolazione con TE presso 43 centri
francesi, l’incidenza di reazioni avverse al farmaco è
stata inferiore nei pazienti che hanno ricevuto un
trattamento in linea con le raccomandazioni poso-
8
logiche riportate nel RCP (n = 52/133, 39,1%) rispetto a quella rilevata in pazienti che hanno ricevuto
un trattamento non coerente con tali raccomandazioni (n = 25/37, 67,6%) [20].
Tutti
88
9
Palpitazioni 6
Sicurezza CV della terapia con anagrelide
Angina 1
La comparsa di segni e sintomi riferibili ad insufficienza cardiaca congestizia rappresenta un evento
avverso raro ma importante [2]. Secondo quanto riportato nel RCP, nei pazienti con cardiopatia accertata o sospetta di qualsiasi età il farmaco deve essere
impiegato con cautela e solo se i potenziali benefici
della terapia superano i possibili rischi. Inoltre, considerati gli effetti inotropo e cronotropo positivi di anagrelide, per rilevare eventuali effetti CV che potrebbero
richiedere ulteriori indagini sono consigliati un esame
cardiovascolare pre-trattamento e il monitoraggio nel
corso del trattamento [19].
Considerata la particolare rilevanza di questi aspetti
nei pazienti con TE, passeremo brevemente in rassegna i dati di sicurezza CV di anagrelide descritti
nella letteratura più recente, a partire dai dati fondamentali emersi da uno studio retrospettivo basato sul
Registro Italiano della Trombocitemia (RIT) [21]:
• Gugliotta e collaboratori hanno documentato
come gli eventi CV in corso di terapia con anagrelide abbiano un basso impatto sull’interruzione del
trattamento. In una coorte di 232 pazienti con TE,
durante trattamento con anagrelide corrispondente a 522 anni-paziente, 71 pazienti su 232
(30,6%) hanno fatto registrare 88 eventi avversi
CV. La frequenza di questi eventi è stata pari a
24,1% per palpitazioni, 4,3% per angina, 3,5%
per ipertensione, 3,0% per insufficienza cardiaca
congestizia, 1,8% per aritmia, 0,9% per IM e 0,4%
per effusione pericardica. Solo 9 pazienti (3,9%)
hanno interrotto il trattamento a causa di questi
effetti, mentre nei casi restanti è stato sufficiente
un intervento farmacologico e/o un cambiamento
nello stile di vita (Fig. 3). L’insorgenza di eventi CV
è stata significativamente associata alla dose di induzione di anagrelide, mentre non ha mostrato alcuna relazione con le caratteristiche dei pazienti
(inclusa l’età avanzata). Una valutazione CV strumentale condotta in un significativo sottogruppo
di pazienti non ha permesso di prevedere l’insorgenza degli eventi avversi [21].
56
10
Ipertensione
8
Scompenso
cardiaco
congestizio
7
Aritmia 1
4
Infarto
miocardico 1
2
Effusione
pericardica
1
Interruzione
di anagrelide
Eventi avversi
cardiovascolari
Figura 3. Eventi avversi CV che si sono verificati in 71
pazienti con TE su 232 durante il trattamento con anagrelide
(in viola). In grigio sono evidenziati i casi di interruzione del
trattamento. Le palpitazioni includono tachicardia e frequenza
irregolare. I casi di aritmia sono: 3 casi di fibrillazione atriale
e 1 caso di flutter atriale (elaborata graficamente da[21]).
•
•
9
Anche nello studio FOX, l’evento più frequente registrato in seguito alla somministrazione di anagrelide come farmaco citoriduttore di seconda o terza
linea sono state le palpitazioni, che hanno interessato il 13% dei pazienti arruolati (23/117), seguite
da cefalea (11% dei casi) e da astenia e diarrea
(6% per entrambe) [20].
Interessanti informazioni sulla sicurezza CV di
anagrelide derivano da uno studio di fase I, randomizzato, condotto in aperto secondo un disegno crossover a due vie, nel quale il farmaco ha
mostrato di essere ben tollerato in volontari sani,
con un effetto limitato sui parametri elettrocardiografici e sulla frequenza cardiaca. L’assunzione
concomitante di cibo/caffeina ha però modificato
il profilo dell’esposizione al farmaco. In base ai risultati ottenuti, gli Autori hanno ipotizzato che la
caffeina, pur non modificando il metabolismo di
anagrelide a livello del complesso enzimatico
CYP1A2, potrebbe essere responsabile del maggiore aumento della frequenza cardiaca e della
Il rischio cardiovascolare nei pazienti affetti da trombocitemia essenziale
in terapia con citoriduttori
•
•
maggiore frequenza di palpitazioni osservati dopo
assunzione concomitante di anagrelide con
cibo/caffeina rispetto alla somministrazione a digiuno. Va infatti ricordato che sia la caffeina sia la
3-idrossianagrelide, uno dei principali metaboliti
di anagrelide, sono inibitori della fosfodiesterasi e
sono responsabili di aumentato inotropismo e
cronotropismo cardiaco; la loro assunzione concomitante può quindi potenziare tali effetti e dar
luogo a tachicardia e palpitazioni, normalmente
benigne e non correlate ad aritmie [22].
Conferme sulla sicurezza CV di anagrelide derivano anche dallo studio internazionale prospettico, randomizzato, di fase III ANAHYDRET, il
primo con questo disegno ad aver applicato i criteri OMS per la diagnosi di TE. Nel gruppo di 122
pazienti naïve al trattamento e a rischio di eventi
trombotici o emorragici randomizzati a ricevere
anagrelide (età mediana 58,1 anni [range 19-90
anni], conta piastrinica mediana 979,5×109/l), 30
hanno riportato palpitazioni, 14 ipertensione e 13
tachicardia [16]. Gli eventi sono risultati generalmente gestibili con la semplice riduzione della
dose.
Un’analisi ad interim dello studio osservazionale di
fase IV EXELS (Evaluation of Xagrid Efficacy and
Long-term Safety), disegnato per monitorare l’efficacia e la sicurezza delle terapie citoriduttive nella
pratica clinica, ha confermato la buona tollerabilità
di queste molecole utilizzate quasi sempre in monoterapia (principalmente idrossiurea e anagrelide),
anche in pazienti di età >80 anni trattati secondo
le raccomandazioni delle recenti linee guida della
European LeukemiaNet. Il completamento dello
studio, che ha arruolato un totale di 3598 pazienti,
395 (11%) dei quali di età >80 anni, è previsto
entro giugno 2014. I dati raccolti consentiranno di
disporre di nuove fondamentali informazioni sulla
sicurezza di anagrelide in confronto ai trattamenti
citoriduttivi convenzionali [23].
La gestione clinica del paziente con TE
e rischio CV
Prima di instaurare una terapia per la TE è necessario
avere un quadro preciso di tutte le variabili che costituiscono fattori generali di rischio per trombosi, come
l’eventuale presenza di sindrome metabolica, diabete
mellito, ipertensione arteriosa e ipercolesterolemia. Gli
esperti della European LeukemiaNet raccomandano
che i pazienti con TE vengano trattati in modo sufficientemente aggressivo da garantire un buon controllo di tutti i fattori di rischio CV [13]. Infatti, come già
accennato, nei pazienti con TE la presenza di fattori
di rischio CV raddoppia il rischio di sviluppare eventi
tromboembolici rispetto alla popolazione generale [8].
Ricordiamo che il ricorso alle carte di rischio o ai
corrispondenti punteggi individuali permette di identificare i pazienti con un’elevata probabilità di sviluppare un primo evento aterosclerotico fatale
(SCORE) o un evento CV maggiore fatale e non fatale (CUORE) (Tab. 1) [12].
• Elevati valori pressori rappresentano uno dei
maggiori fattori di rischio per cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco, malattia cerebrovascolare, insufficienza renale e fibrillazione atriale.
Le linee guida raccomandano che il trattamento
farmacologico venga iniziato tempestivamente
nei pazienti con ipertensione di grado 3 (PAS
≥180 e/o PAD ≥110 mmHg) nonché in quelli con
ipertensione di grado 1 (PAS 140-159 e/o PAD
≥90-99 mmHg) o 2 (PAS 160-179 e/o PAD
≥100-109 mmHg) che presentano un rischio CV
globale alto o molto alto. Nei pazienti diabetici è
raccomandato un obiettivo pressorio <140/80
mmHg [12].
• Il trattamento intensivo dell’iperglicemia
riduce il rischio di complicanze microvascolari e, in senso generale, il rischio di malattia
CV. Per la prevenzione delle malattie CV è
raccomandato un obiettivo di HbA1c <7,0%
(<53 mmol/mol) [12].
• Elevati livelli plasmatici di colesterolo totale e
c-LDL rappresentano uno dei maggiori fattori di
rischio cardiovascolare; l’ipertrigliceridemia e
bassi livelli di c-HDL sono fattori di rischio cardiovascolare indipendenti. Nei pazienti con un
rischio CV elevato è raccomandato un obiettivo
di colesterolo LDL <100 mg/dl. In quelli con un rischio molto elevato è raccomandato il raggiungimento di un livello target di c-LDL <70 mg/dl o,
qualora non ciò sia possibile, almeno una riduzione ≥50% del c-LDL [12].
• Nei soggetti in sovrappeso o obesi è raccomandata una riduzione del peso corporeo, in
quanto associata a effetti favorevoli sulla pressione arteriosa e sui livelli lipidici, che verosimil-
10
mente si traducono in una minore incidenza di
malattia CV.
• La cessazione del fumo è definita nelle linee
guida europee “una pietra miliare per il miglioramento della salute CV” in quanto l’abitudine al
fumo è un importante fattore di rischio indipendente per malattia CV [12].
Nella TE, dove l’aspettativa di vita è vicina a quella
della popolazione generale, i clinici sono chiamati a
valutare e gestire ciascun paziente in base al profilo di
rischio individuale e al rapporto rischio-beneficio che
contraddistingue ciascun trattamento [24].
Poiché la terapia della TE ha come obiettivo primario
la riduzione del rischio di trombosi, le linee guida stabiliscono che il sistema di classificazione dei pazienti
sia definito prima di tutto sul rischio di trombosi.
Evidenze consistenti hanno identificato l’età superiore a 60 anni e una storia di eventi trombotici come
fattori predittivi maggiori di complicanze vascolari.
Inoltre, sebbene non siano ancora disponibili dati a
supporto di una chiara associazione tra conta piastrinica ed eventi vascolari maggiori, una trombocitosi estrema (≥1500 × 109/l) può essere associata a
malattia di von Willebrand e tendenza al sanguinamento [13]. La presenza di almeno uno di questi fattori può essere usata per classificare un paziente
come ad alto rischio e, conseguentemente, candidato al trattamento. Nei pazienti a rischio intermedio
di trombosi, la presenza di fattori di rischio CV può
determinare l’opportunità di instaurare una terapia citoriduttiva con idrossiurea, che viene generalmente
impiegata come farmaco di prima linea, e anagrelide,
autorizzato per l’impiego in seconda linea.
Gli esperti della European LeukemiaNet ribadiscono che
anagrelide è il solo farmaco di seconda linea raccomandato nella TE, mentre IFN è una terapia sperimentale
che dovrebbe essere riservata a pazienti selezionati,
come le donne in età fertile e i pazienti con controindicazioni alla terapia con anagrelide [13]. I dati dal “mondo
reale” raccolti nello studio FOX forniscono nuove informazioni sulle modalità di switch adottate all’inizio della
terapia con anagrelide e sul loro potenziale impatto sugli
outcome. In particolare, lo studio ha indicato come le
risposte sulla conta piastrinica siano state massime
quando la terapia citoriduttiva in corso è stata sospesa
dopo l’inizio della somministrazione di anagrelide e
quando la terapia con anagrelide è stata instaurata seguendo le raccomandazioni riportate nel RCP [20].
Per quanto riguarda la gestione clinica concreta dei
pazienti trattati con anagrelide, si possono schematizzare alcune indicazioni:
• prima di iniziare il trattamento con anagrelide è
opportuno effettuare una valutazione cardiaca di
base (Fig. 4) che includa l’accertamento dei fattori di rischio cardiovascolare, la storia clinica con
riferimento a precedenti disturbi e sintomi cardiaci (angina, dispnea, sincope) e un elettrocardiogramma (ECG)
• nella maggior parte dei pazienti non sono necessari approfondimenti, ma in presenza di sintomi
cardiaci, anomalie dell’ECG o precedente cardiopatia ischemica o valvolare, è necessaria un’ulteriore valutazione che può includere l’esecuzione
di un ecocardiogramma, test sotto sforzo e una
visita specialistica cardiologica
• considerando le proprietà inotrope e cronotrope
positive di anagrelide, appare prudente evitarne
l’uso in pazienti con scompenso cardiaco, soprattutto se associato a disfunzione ventricolare
sinistra
• se il paziente accusa palpitazioni associate all’assunzione di anagrelide, un ECG eseguito in pre-
Fattori di rischio CV
No
Sì
Trattamento dei
fattori di rischio CV
Storia CV ed ECG
Normali
Nessun ulteriore
accertamento
Anormali
Valutazione
cardiaca*
*Può includere visita specialistica cardiologica,
ecocardiogramma, test da sforzo
CV: cardiovascolare
Figura 4. Valutazione cardiaca consigliata prima dell’inizio
del trattamento con anagrelide (elaborata graficamente da[25]).
11
Il rischio cardiovascolare nei pazienti affetti da trombocitemia essenziale
in terapia con citoriduttori
senza dei sintomi può essere utile per distinguere
un’eziologia benigna da una aritmica (Fig. 5). Nel
caso di sintomi ricorrenti in un periodo di 24 ore,
un semplice monitoraggio Holter è adeguato per
porre la diagnosi. Qualora i risultati non indichino
anomalie, non sono necessarie ulteriori indagini
e il trattamento può limitarsi a un’opportuna informazione del paziente e a eventuali modifiche
del suo stile di vita. Occorre indagare possibili
cause non cardiache, quali stress o ansia, consumo di alcol e farmaci concomitanti. È opportuno sconsigliare ai pazienti il consumo di
caffeina poiché, come accennato in precedenza,
può essere causa di palpitazioni. Anche farmaci
quali beta-agonisti e teofillina andrebbero evitati
o impiegati a dosi ridotte
Anamnesi
ECG (durante le palpitazioni)*
Ritmo sinusale
Aritmia
Rassicurazione e
informazione
del paziente*
Visita
specialistica
cardiologica
Scomparsa
delle palpitazioni
Persistenza
delle palpitazioni
*Raccomandazioni:
spiegare la causa dell’insorgenza di palpitazioni
e informare che il disturbo di solito scompare nel tempo
ridurre/eliminare i fattori concomitanti:
caffeina, stress, teofillina, beta-agonisti
raccomandare esercizio fisico
considerare: fattori psicologici, frazionamento
della dose, somministrazione di beta-bloccanti
Figura 5. Gestione clinica delle palpitazioni in pazienti in
trattamento con anagrelide (elaborata graficamente da[25]).
•
per il trattamento di palpitazioni lievi, soprattutto
se i sintomi sono correlati a esercizio fisico o a
stress, possono essere utili beta-bloccanti a
basse dosi. In presenza di sintomi più gravi o
persistenti, è opportuno procedere a una valutazione specialistica [25].
La responsabilità medico-legale nella gestione
clinica dei pazienti affetti da TE con
fattori di rischio cardiovascolare
Nell’esercizio della sua professione il medico può incorrere in varie specie di responsabilità, penale, civile
e disciplinare.
Responsabilità penale. La responsabilità penale del
medico sorge quando la violazione dei doveri professionali costituisce un reato previsto dal codice penale
o sia punita dalle disposizioni contenute nel T.U.L.S.
o in altre leggi quali le norme in materia di sostanze
stupefacenti, di vivisezione o di interruzione volontaria
di gravidanza.
Questa responsabilità può essere dolosa o colposa,
commissiva od omissiva, può configurare reati comuni, come nel caso di lesione personale e di omicidio, oppure costituisce reati esclusivi e propri della
professione, come la falsità ideologica o l’omissione
di referto.
Responsabilità colposa. È la forma più tipica e frequente di responsabilità professionale, si realizza, ai
sensi dell’art. 43 del c.p., quando un medico, per negligenza, imprudenza o imperizia (colpa generica) ovvero per inosservanza di leggi, regolamenti, ordini o
discipline (colpa specifica), cagiona, senza volerlo, la
morte o una lesione personale del paziente. Nell’ipotesi di colpa specifica, la violazione di norme imposte
per legge comporta la presunzione di colpa nei riguardi dei danni conseguenti, senza possibilità da
parte dell’incolpato di fornire la prova del contrario
(errore inescusabile).
La colpa generica, e quindi la negligenza, l’imprudenza e l’imperizia, deve essere individuata in base
ad alcuni parametri:
• criterio della regola tecnica: si deve analizzare
la prestazione professionale stabilendo se e di
quanto si è discostata senza motivo logico
dalle direttive teoriche e pratiche, scientificamente collaudate (iter diagnostico, sommini-
12
strazione di farmaci, tecnica chirurgica ecc.)
criterio della preparazione media: l’errore del singolo viene giudicata sul metro della preparazione
media dei medici: perciò si considera imperito
non il medico ignorante in astratto, ma colui che
non sa quello che un comune medico dovrebbe
sapere; non è negligente chi omette senza conseguenze alcune norme tecniche, ma lo è chi trascura quelle regole che tutti gli altri osservano
nella stessa circostanza; non è imprudente chi
usa metodi anche rischiosi, ma con le dovute
cautele, mentre è tale chi li usa male o senza reale
necessità. Il progresso delle scienze mediche, accrescendo il livello tecnico culturale di base, tende
a elevare la preparazione media del medico e pertanto rende più severa la valutazione medico-legale e giuridica dell’errore professionale
• criterio delle circostanze soggettive e oggettive.
Le condizioni soggettive riguardano la posizione
professionale del medico, il suo grado di intelligenza e di preparazione e lo stato psichico al
momento del fatto. Non si può pretendere da un
neolaureato o da un medico generico quello che
può fare in campo diagnostico un grande clinico
o in campo terapeutico un provetto chirurgo: la
responsabilità da imperizia grava più sul medico
specialista che sul generico, quando l’errore
verta su un campo specifico; la responsabilità
da imprudenza può gravare più sul medico generico se si è avventurato in tecniche complicate
e rischiose di cui non possedeva la necessaria
competenza; la responsabilità da negligenza
grava parimenti su ogni medico.
Le condizioni oggettive riguardano le diversità fra un
caso clinico e l’altro, le circostanze di tempo e di
luogo e le modalità proprie dell’intervento professionale. È più facile sbagliare un caso clinico particolarmente raro o anomalo, in condizioni di estrema
urgenza, in centri scarsamente attrezzati, con collaboratori non all’altezza.
Acquista sempre maggiore rilievo la problematica
della responsabilità penale del lavoro eseguito in
équipe; la Costituzione afferma all’art. 27, 1 cpv,
che la responsabilità penale è personale e pertanto
ciascuno dovrebbe rispondere solo dei propri errori,
senza avere obblighi di sorveglianza nei confronti
degli altri componenti, neppure da parte del primario o capo-équipe, ma la situazione è ancora controversa.
•
Responsabilità civile. Sorge dai rapporti di diritto
privato che il medico esercente contrae col proprio
cliente.
Origine della responsabilità professionale del
medico. “Le obbligazioni inerenti l’esercizio della professione sanitaria sono di comportamento e non di
risultato, nel senso che il professionista assumendo
l’incarico si impegna a prestare la propria opera intellettuale e scientifica per raggiungere il risultato sperato, ma non per conseguirlo. In conseguenza
l’inadempimento del sanitario è costituito non già dall’esito sfortunato della terapia e dal mancato conseguimento della guarigione del paziente, ma dalla
violazione dei doveri inerenti allo svolgimento dell’attività professionale” (Cass. n. 231, 25 gennaio 1969
e n. 3044, 13 ottobre 1972), tranne alcune attività in
cui la dottrina ha ravvisato un’obbligazione di risultato, come la chirurgia estetica, l’anestesia, l’aborto,
le protesi sostitutive, gli esami di laboratorio, la diagnosi istopatologica, la trasfusione di sangue ecc..
Quando infine il medico ricorre all’opera di collaboratori (assistenti, infermieri, tecnici ecc.), è tenuto a
rispondere anche dei fatti dolosi o colposi di costoro.
Tra il medico dipendente, l’Ente pubblico o privato di
assistenza e il paziente si costituiscono tre distinti
rapporti con la possibilità di un quarto:
1. uno di tipo contrattuale tra il malato e l’Ente sanitario cui lo stesso si rivolge per assistenza
2. uno di tipo extracontrattuale tra il malato e il medico di turno, che è tenuto al generale principio
del “neminem laedere”
3. uno di tipo contrattuale tra l’amministrazione sanitaria e il medico dipendente, dal quale la prima
ha diritto di ottenere un corretto adempimento
dei suoi doveri e l’eventuale rivalsa economica
4. uno di tipo contrattuale tra il medico e il paziente
in occasione di prestazione libero professionale
intramoenia.
Responsabilità disciplinare.
1. Riguarda i medici impiegati, che esercitano alle
dipendenze di enti pubblici o privati e deriva dall’inosservanza dei doveri di servizio o di ufficio
(fedeltà, obbedienza, segretezza, imparzialità, vigilanza, onestà, puntualità). È regolata da disposizioni speciali, contemplate dal contratto del
pubblico impiego, la cui violazione comporta
sanzioni di carattere amministrativo, comminate
13
Il rischio cardiovascolare nei pazienti affetti da trombocitemia essenziale
in terapia con citoriduttori
mediante un procedimento disciplinare interno.
2. Deriva dalla trasgressione delle norme del Codice
di deontologia medica e riguarda tutti i medici
iscritti all’Albo professionale. Può concorrere con
un illecito giuridico. La sanzione è applicata dal
Consiglio dell’Ordine.
3. Per i medici convenzionati la normativa disciplinare è prevista dalla Legge 29 giugno 1977, n.
349, che dispone le forme di controllo sulla loro
attività e disciplina le ipotesi di infrazione, le conseguenti sanzioni (richiamo, richiamo con diffida,
sospensione del rapporto convenzionato per la
durata non superiore ai due anni, cessazione del
rapporto) e il procedimento per la loro irrogazione.
4. Il D.P.R. 27 marzo 1969, n. 128, nel disciplinare
l’ordinamento interno dei servizi ospedalieri,
detta disposizioni sulla compilazione, conservazione e rilascio delle cartelle cliniche di cui sono
responsabili prima il primario poi il direttore sanitario di fronte all’amministrazione ospedaliera.
Non si escludono, naturalmente, le responsabilità
penali, nell’ipotesi di omissione di atti di ufficio
(art. 328 c.p.), di falsità materiale in atti pubblici
(art. 476 c.p.), di falsità ideologica in atti pubblici
(art. 479 c.p.) o di rivelazione di segreti d’ufficio
(art. 326 c.p.), data la natura di atto pubblico riconosciuta alla cartella clinica e la qualità di medico pubblico ricoperta dal direttore sanitario, dal
primario ospedaliero, dagli aiuti e assistenti.
Il valore delle linee guida nel giudizio penale
È ormai notoria la disponibilità di migliaia di linee
guida elaborate allo scopo di migliorare la pratica clinica. È tuttavia altrettanto notorio che la qualità delle
prove a supporto delle raccomandazioni non sia
sempre improntata a criteri validati a livello internazionale che ne garantiscano l’adeguatezza metodologica. Di contro bisogna considerare che lo sviluppo
delle ricerche cliniche e biotecnologiche è divenuto
sempre più tumultuoso, con grande difficoltà per i clinici di seguirne il rapido avanzamento. Si calcola, infatti, che per tenersi aggiornati sarebbe necessario
leggere venti articoli al giorno per tutto l’anno [26].
La Suprema Corte ha annullato la sentenza di condanna e ha disposto un nuovo giudizio ritenendo
che le linee guida internazionali (nel caso di specie
in materia di dolore toracico) non possono rappre-
sentare un universale percorso obbligatorio di indagine diagnostica, ma, al limite, una mera raccomandazione, apprezzabile caso per caso dal medico
(Cassazione Penale, IV sezione, sentenza n. 35659
del 15/09/2009).
La sentenza n. 8254/2011 della Suprema Corte ripropone il problema del complesso rapporto tra i
profili di responsabilità professionale e l’applicazione
delle linee guida che, da quanto si evince dal dispositivo, ne escono decisamente ridimensionate per
importanza. Alcuni passaggi della sentenza ribadiscono, infatti, la relatività delle linee guida e il loro valore meramente orientativo, da rapportare sempre al
caso concreto.
L’evidence-based medicine (EBM), termine coniato
nel 1980 presso la McMaster Medical School in Canada e apparso per la prima volta in un articolo pubblicato su JAMA nel 1992 [27], è il processo di ricerca
sistematica, valutazione critica e utilizzazione dei risultati della ricerca come basi per le decisioni cliniche [28].
Con questa definizione s’intende, di fatto, nella pratica
clinica l’utilizzo coscienzioso, esplicito, giudizioso delle
migliori conoscenze al momento disponibili nel processo decisionale riguardante la cura dei singoli pazienti [29].
Il sanitario, assumendo una posizione di garanzia nei
confronti del suo assistito, deve tendere a tutelarne soprattutto la salute, nel rispetto dei diritti fondamentali
della persona. La sua condotta, indipendentemente
dall’applicazione o meno di linee guida, deve essere
caratterizzata da idonea perizia, prudenza e diligenza
improntate allo stato dell’arte medica del momento.
Com’è stato affermato dalla Suprema Corte, le linee
guida non sono un salvacondotto per il medico. Le
scelte professionali non possono, infatti, essere
astrattamente preconfezionate e cristallizzate. Devono, invece, fondarsi sul principio della personalizzazione dei trattamenti medico-chirurgici (di recente
codificata in dottrina medico-legale come “Medicina
della Scelta”).
Gli elementi utilizzati dal giudice che valuta l’operato
di un sanitario chiamato a rispondere per responsabilità professionale si riferiscono essenzialmente:
• alle modalità con cui è stato eseguito l’atto sanitario
• alla correttezza dell’indicazione a quella determinata procedura diagnostica e/o terapeutica comprensiva di diagnosi di partenza, modalità delle
scelte diagnostiche e terapeutiche effettuate, ti-
14
pologia del trattamento praticato ecc.
all’eventualità (anche) che siano state utilizzate
linee guida esistenti in materia o di essersene
discostati (con le relative motivazioni documentate).
Una riflessione particolare merita la valenza medico-legale di una mancata utilizzazione di linee guida di fronte
al verificarsi di un evento negativo. Partendo dall’assunto che le linee guida non possono rappresentare
un universale percorso obbligatorio di indagine diagnostica, ma, al limite, una mera raccomandazione
apprezzabile caso per caso dal medico (principio ribadito dalla Cassazione Penale, IV sezione, sentenza
n. 35659 del 15/09/2009), appare abbastanza evidente che, nell’attribuzione di responsabilità (quindi di
colpa) del sanitario, il giudizio deve fondarsi esclusivamente sull’accertamento del nesso di causalità tra l’esistenza di una condotta omissiva e l’evento stesso,
secondo le previsioni dell’art. 40, comma 2 del c.p. che
stabilisce: «Non impedire un evento che si ha l’obbligo
giuridico di impedire, equivale a cagionarlo».
L’utilizzo dello strumento delle linee guida deve essere considerato esclusivamente alla luce del relativo
valore del sistema di conoscenze legato al momento
storico in cui sono state elaborate e del fatto che, per
la scienza medica, le leggi esplicative hanno prevalentemente carattere statistico e solo raramente universale [30].
•
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•
Bibliografia
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5.
Conclusioni
• La presenza di fattori di rischio CV, insieme all’età
superiore a 60 anni, una storia clinica di trombosi
e una conta piastrinica ≥1500 × 109/l costituiscono i criteri per definire i pazienti con TE nei
quali è raccomandato il ricorso alla terapia con
citoriduttori.
• L’intervento terapeutico ideale per la TE, che
deve essere proseguito per tutta la vita del paziente, deve normalizzare la conta piastrinica, ridurre le complicanze e i sintomi associati alla
TE, avere effetti avversi limitati e ben gestibili e
non indurre la progressione a mielofibrosi e la
trasformazione leucemica, soprattutto nei pazienti giovani.
• Le evidenze più recenti confermano come anagrelide sia caratterizzata da un positivo profilo di
sicurezza e indicano che il farmaco, somministrato secondo le raccomandazioni riportate nel
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, è
ben tollerato anche a livello CV.
La valutazione cardiovascolare accurata deve essere fatta prima della decisione di iniziare la terapia con anagrelide, e consiste in: valutazione di
tutti i fattori di rischio cardiovascolare e del relativo profilo di rischio cardiovascolare globale,
anamnesi cardiovascolare completa (pregressi
eventi cardiovascolari e/o sintomi quali angina,
dispnea, sincope) ed elettrocardiogramma [26]
La valutazione del rapporto fra rischio e beneficio
deve essere alla base della decisione clinica di iniziare o passare alla terapia con anagrelide in pazienti affetti da TE con potenziale/reale rischio
cardiovascolare.
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