SS3 – Nefrologia aa 2013/2014 Docenti: Prof. Andrea Stella Dott. Federico Pieruzzi Clinica Nefrologica AO S Gerardo di Monza 2° piano settore D 1 APPROCCIO DIAGNOSTICO DEL PAZIENTE NEFROPATICO Segni e Sintomi Laboratorio Esami Strumentali DIAGNOSI 2 Indagini diagnostiche principali • Esami di laboratorio • Indagini strumentali • Biopsia renale 3 Creatinina • E’ un prodotto del catabolismo muscolare • Ha in genere una concentrazione plasmatica costante • Viene liberamente filtrata dal glomerulo • Non viene rimaneggiata a livello tubulare (minima escrezione) 4 • La clearance della creatinina è quindi una misura del filtrato glomerulare (GFR) cU x vU/cP • I livelli di creatininemia sono inversamente proporzionali ai livelli di GFR • Valori normali: - donna 0.6-1.0 mg/dl - uomo 0.8-1.3 mg/dl 5 6 7 8 9 10 Misurazione del GFR Marcatori endogeni • La clearance della creatinina è una misura del filtrato glomerulare (GFR) CrU x VU/CrP • Limiti: Accurata raccolta urine delle 24h Compliance Non proponibile come screening 11 Stima del filtrato glomerulare Formule ricavate dalla creatininemia Cockcroft-Gault (Nephron 1976, 16: 31) • Ottenuta dalla Clearance creatinina • 249 soggetti di 18-92 anni Richiede: Età, Sesso, Peso CG-GFR = [(140 – age-yr) x weight (kg)] x 1.73 pCr (mg/dl) x 72 x [0.85 if female] x BSA Nota. In alternativa alla normalizzazione /BSA si può usare il peso ideale (in base alla altezza) 12 Stima del filtrato glomerulare Formule ricavate dalla creatininemia MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) (Levey, Ann Int Med 1999, 130: 461) • Ottenuta dal confronto fra il GFR, misurato con 125I- • • • • iotalamato e la creatinina serica in 1628 soggetti con CKD (GFR 40±21 ml/min) partecipanti allo studio sugli effetti della dieta e del controllo pressorio sulla progressione della IR Dosaggio della creatinina calibrato in base ad un unico laboratorio di riferimento (Cleveland) GFR stimato ricavato con analisi di regressione multipla per identificare le variabili predittive del GFR misurato La formula semplificata include 4 variabili: cr. età, sesso, razza (Altre formule includono anche BUN e albuminemia) Il valore ottenuto stima il GFR normalizzato per BSA 13 14 15 16 17 Gli stadi dell’insufficienza renale cronica Evidenza di anomalie urinarie 130 120 110 100 90 80 GFR ml/min 70 60 50 40 30 20 10 0 Il 50% del parenchima renale è danneggiato: iniziali e sfumati sintomi e segni Comparsa dei sintomi più evidenti 1 2 3 4 5 dialisi stadio stadio stadio stadio stadio 18 GFR (ml/min/1.73m2 ) DECLINO FISIOLOGICO DEL GFR CON L’ETA’ 140 120 100 Stadio 1 80 60 Stadio 2 40 20 Stadio 3 Stadio 4 Stadio 5 0 20a 30a 40a 50a 60a 70a 80a 90a Età (anni) 19 Azotemia • E’ il dosaggio dell’azoto non proteico, • • maggiormente rappresentato dall’urea, prodotto terminale del catabolismo azotato E’ influenzato da : -stato di idratazione -azoto della dieta -catabolismo proteico Valori normali: - 10-40 mg/dl 20 RAPPORTO UREA / CREATININA urea ALTO Sanguinamento gastroenterico Disidratazione Ipercatabolismo (sepsi, oncologici, etc.) Grandi ustionati IR con dieta iperproteica Ridotta massa muscolare creatinina NORMALE Insufficienza renale cronica Insufficienza renale acuta urea BASSO creatinina Epatopatie Scarso introito di proteine con la dieta Malattie muscolari Rabdomiolisi 21 22 Uricemia • L’acido urico è il catabolita degli acidi nucleici. • La sua concentrazione tende a elevarsi nell’IRC • Valori normali:< 6 mg/dl 23 Elettroliti Plasmatici • Potassio: 3.4-5.3 mEq/l • Sodio: 135-145 mEq/l • Cloro: 98-110 mEq/l • Calcio: 4.5-5.4 mEq/l, 9-10.7 mg/dl • Fosforo: 1.9-2.9 mEq/l, 3-4.5 mg/dl 24 ESAMI ematochimici • Elettroforesi proteica – albuminemia • Quadro lipidico • Glicemia • Emocromo – Hb, Htc, GR • Emogas venosa: PH, bicarbonati • PTH 25 L’ESAME DELLE URINE NELLA PRATICA CLINICA • Standard fisico-chimico (strisce reattive) • Dosaggio di singoli analiti • Esame microscopico/analisi degli elementi figurati • Urinocultura 26 ESAME DELLE URINE Dosaggio di singoli analiti Su urine 24 h – su campioni temporizzati Su campioni spot contestualmente a creatinina • Creatinina, urea, elettroliti • Proteine • Albumina • Calcio, Fosforo, Magnesio • Uricuria, Citraturia, Ossaluria 27 Esame fisico-chimico delle urine 28 Esame fisico-chimico delle urine Quantità 1000 – 1800 ml/24 ore Aspetto Limpida Colore Giallo oro Peso specifico 1015 - 1025 Osmolarità 50 – 1400 mOsm/L Reazione pH: 6 Glucosio 100 mg/24 ore Proteinuria 100 – 150 mg/24 ore Emoglobinuria 0 Corpi chetonici 0 Urobilinogeno 0 29 Esame chimico fisico delle urine PH: 5-6 (4.5-7.0) aumento acidita’: fisiologico: digiuno prolungato dieta iperproteica esercizio muscolare patologico: gotta emopatie farmaci uricosurici farmaci acidificanti aumento alcalinita’: fisiologico: diete vagetariane patologico: alcalosi metabolica inf. germi ureasi-pos. insuf. renale cronica deficit tubulari 30 Esame delle urine • Osmolalità (numero di particelle di soluto per kg di • • soluzione): da 100 a 1400 mosm/l. Le modificazioni di osmolalità urinaria consentono di mantenere costante quella plasmatica (285 mosm/l). Dipende fondamentalmente dai livelli di ADH Peso specifico (peso di un determinato volume di urina confrontato con quello dell’acqua distillata): da 1000 a 1050. Varia con il variare del riassorbimento di acqua e sodio a livello renale. Glucosio:normalmente assente. Presente in caso di aumentati valori plasmatici di glicemia (diabete I o II) o ridotto trasporto massimo tubulare di glucosio (tubulopatie) 31 • Bilirubina:normalmente assente. Presente • • in caso di aumentati livelli di bilirubina plasmatica (epatopatie, emolisi) Corpi chetonici: normalmente assenti. Presenti in caso di digiuno o vomito prolungato e coma chetoacidosico. Esterasi leucocitaria: infezioni vie urinarie 32 Proteinuria • Fisiologica : 50-250 mg/24 ore • • (30% albumina, 70% beta globuline e proteine di Tamm-Horsfall). Non rilevata allo stick. Microalbuminuria: escrezione di albumina tra 30 e 300 mg/24 ore Glomerulare: da 300 mg/die a diversi grammi (al di sopra di 3.5 gr/die = proteinuria nefrosica). E’ dovuta a patologia glomerulare. Selettiva: proteine a basso PM (albumina, beta globuline e trasferrina) Non selettiva: tutte le proteine plasmatiche, comprese le gamma-globuline 33 • Tubulare : minore di 1000 mg/24 h • • (massima capacità di riassorbimento tubulare). Proteine a basso peso molecolare (filtrate dal glomerulo). Intermittente: temporanea (sforzi, febbre, scompenso cardiaco) ortostatica (anomalia funzionale) Permanente : necessita di approfondimento diagnostico, in quanto probabile indice della presenza di nefropatia (glomerulare o tubulare) o eccessiva produzione endogena di proteine (mieloma) 34 Misurazione delle proteine urinarie Proteinuria fisiologica: 100 – 150 mg/24 ore Proteinuria glomerulare : Selettiva: Non Selettiva: p.m. 70.000 – 90.000 (alb; trf) p.m. >160.000 (IgG; α2Mg) Proteinuria Tubulare: β2µg o lisozima: p.m. 11.800 – 18.000 Proteinuria mista Proteinuria Bence Jones: Catene leggere che compaiono nella zona γ o tra la β e la γ 35 Albuminuria: valori di riferimento Albuminuria 24-ore (mg/die) Albuminuria minutata* (mg/min) Spot ACR* * (mg/mmol) < 30 < 20 U < 2,5 D < 3,5 Microalbuminuria 30-300 20 - 200 U 2,5 - 35 D 3,5 - 35 Macroalbuminuria o Proteinuria conclamata > 300 > 200 U > 35 D > 35 Normale * Notturna minutata: Raccolta segnando l’ora dell’ultima minzione serale (che si getta) e della prima mattutina (che si tiene e si misura); trasformare le ore in minuti ** Spot: raccolta alla mattina; ACR: rapporto albumina urinaria (mg/l) e creatinina urinaria (mmol/l) = ACR mg/mmol: è un indice accurato di albuminuria 37 Ematuria • Presenza di globuli rossi nelle urine (> 5 per campo al sedimento) da differenziare da emoglobinuria, mioglobinuria e urine pigmentate in cui le emazie sono assenti. 38 Ematuria Escrezione urinaria di una anormale quantità di GR Pigmenturia Presenza di pigmenti nelle urine di origine extrarenale Malattie del parenchima renale Cause ematurie Glomerulopatie Primitive Multisistemiche Infezioni Malattie Ereditarie Mal. Vascolari e tubulointerstiiali Ipersensibilità Neoplasie Mal. Ereditarie Vascolari Necrosi papillare Traumi Pielonefrite acuta batterica Mal. Tratto urinario Associate ad anomalie sistemiche della coagulazione 39 Diagnosi topografica (provenienza del sanguinamento) • Anamnesi: • disturbi associati = basse vie urinarie dolore lombare = alte vie urinarie assenza di dolore = origine parenchimale Prova dei tre calici: iniziale = origine uretro-prostatica terminale= origine vescicale totale= origine non determinabile 40 • Proteinuria associata: se > 1 grammo/24 ore probabile origine nefrogena. • Presenza di cilindri ematici: origine glomerulare • Morfologia delle emazie: dismorfiche = ematuria glomerulare ben conservate = ematuria dalle basse vie urinarie 41 42 SEDIMENTO URINARIO E’ lo stetoscopio del nefrologo • Disponibilità del microscopio • Operatore dipendente • Persona dedicata • Continuità della esperienza 43 SEDIMENTO URINARIO • • • Essenziale Approccio diagnostico iniziale di nefropatia Monitoraggio del follow-up di glomerulopatie (in particolare LES, Vasculiti ANCA) Diagnosi differenziale di ematuria macro o microscopica, in assenza di evidenti alterazioni della via escretrice Per una corretta lettura del sedimento è indispensabile la microscopia in contrasto di fase e l’esperienza dell’operatore 44 Sedimento urinario • Studio del centrifugato di urine fresche dopo posizionamento su vetrino, al microscopio ottico. Cellule globuli rossi: < 5 per campo. globuli bianchi: < 10 per campo. leucocituria=infezione renale o urinaria cellule epiteliali: scarso numero. Provengono dalle basse vie urinarie. Cellule neoplastiche=presenza di neoplasia, spesso vescicale 45 Il sedimento urinario Tipologia degli elementi Cellule • • • • • Emazie (caratteristiche morfologiche) Leucociti Cellule tubulari Cellule uroteliali (transizionali) Cellule squamose (uretra e vagina) Cilindri Cristalli Lipidi/corpi ovali grassi Microorganismi 46 Esame microscopico urine 47 Esame microscopico urine 48 Il sedimento urinario in contrasto di fase Tipologia dei cilindri • Ialini (omogenei o fibrillari) • Granulari (fini e grossi granuli) • Con inclusi cellulari (eritrociti, leucociti, • • • • cell.tubulari) Con inclusi lipidici Cerei Pigmentati (bilirubina, emoglobina, mioglobina) Misti 49 Esame microscopico urine 50 51 52 Interpretazione del sedimento urinario Urine acide CRISTALLI Acido urico Ossalato di calcio Urati amorfi Cistina Urine alcaline Ammoni Carbonato di calcio Fosfati amorfi Fosfato di calcio 53 Esame microscopico urine 54 55 56 APPROCCIO DIAGNOSTICO DEL PAZIENTE NEFROPATICO Segni e Sintomi Laboratorio Esami Strumentali 57 Esami Strumentali bRX Addome bEcografia renale + vie urinarie bEco-color Doppler renale bTAC Addome + mdc bRMN + mdc bUrografia bArteriografia renale bScintigrafia renale 58 59 60 19 mm Ecografia Renale 115 m m 61 62 63 Analisi Qualitativa 64 Analisi Quantitativa • VPS (PSV): velocità di • • picco sistolico (100 + 20 cm/s) VD (EDV): velocità telediastolica Vm: velocità media sisto-diastolica 65 66 Eco Color Doppler Arterie Renali Indice di Resistenza (Ampiezza sistolica max – Ampiezza diastolica min) Ampiezza sistolica max S-D IR= S S S D D 67 Urografia 68 TAC Addome 69 70 71 72 73 74 Angio-RMN 75 Arteriografia Renale 76 77 78 Scintigrafia Renale SCINTIGRAFIA RENALE STATICA: 99mTc- DMSA Tracciante si fissa al parenchima Dati ottenuti: morfologia, masse, danni corticali (scar nelle pielonefriti) SCINTIGRAFIA RENALE DINAMICA 99mTC-MAG3 Tracciante viene eliminato per filtrazione glomerulare e/o secrezione tubulare Dati ottenuti: depurazione renale, pervietà vie escretrici, funzione renale separata. 79 Scintigrafia Renale Sequenziale ACE-I sx dx Peak T 5.75 5.25 20/Tm 0.22 0.19 80 Scintigrafia Renale Sequenziale ACE-I Peak time = 14.25 min 20 min/Tmax = 0.87 81 Biopsia renale • • • 1. 2. 3. Si esegue per via percutanea. Spesso viene eseguita sotto guida ecografica Il frustolo di tessuto renale viene poi analizzato: Al microscopio ottico Al microscopio elettronico Con processi di immunoistochimica 82 La biopsia renale può modificare la diagnosi clinica A B 83 La biopsia renale può modificare l’impostazione terapeutica 84 85 86 In Italia la prima biopsia renale fu eseguita nel 1951 presso la Clinica Medica dell’Università di Pisa. La prima pubblicazione italiana risale al 1952, ad opera di Torsoli A e coll, che hanno descritto una metodica che usava un ago tranciante, con paziente in posizione prona, previa insufflazione retroperitoneale per meglio visualizzare il rene. 87 BIOPSIA RENALE • Biopsia eco-guidata real • time sonde dedicate con guida fissa a 45 gradi o con scanalatura centrale di guida ortogonale (sonda coassiale): l’operatore introduce l’ago nella guida e segue sul monitor dell’ecografo sia il tragitto di penetrazione dell’ ago, indicato da un marker direzionale, che la sede e la profondita del rene bersaglio BIOPSIA RENALE • AGHI: • meccanismo di campionamento • eventuale parziale o totale automatizzazione della manovra • calibro (14 – 16 – 18 Gauge) • ecogenicità della punta Meccanismo di campionamento 91 92 L’analisi analisi morfologica: dalle lesioni elementari alla diagnosi • Microscopio ottico: quantificazione del danno glomerulare • Microscopio elettronico: individuazione della presenza di immunocomplessi e della loro sede • Immunoistochimica: identificazione del tipo di immunocomplessi 93 Controindicazioni assolute • • • • • • • Alterazioni della coagulazione non correggibili Ipertensione arteriosa severa non trattabile Reni ectopici o rene policistico Infezione renale attiva, pielonefrite, ascessi perirenali Ostruzione vie urinarie Aterosclerosi marcata con calcificazioni parete arteriolare Aneurisma arteria renale 94 Controindicazioni relative 1 - Cisti renali multiple: oggi non più controindicazione per localizzazione delle cisti con ecografia - Rene unico. L’uso di aghi 18 gauge automtici, sotto visualizzazione ecografica, eventuale embolizzazione in caso di emorragia, non più controindicazione assoluta - Reni di dimensioni ridotte e/o IRC. Lo spessore della corticale < 10 mm è considerato il limite, per: a) difficoltà diagnostiche, assenza di informazioni utili b) aumentato rischio di sanguinamento. - Incapacità a tenere la posizione prona, - Non collaborazione del paziente - Obesità marcata. Posizione supina anterolaterale (Gesualdo, 2008) - Anomalie della coagulazione. Preparazione con desmopressina, DDAVP, plasma fresco, estrogeni 95 Complicanze, maggiori (incidenza globale 1.3-1.5%) • Infezione: raramente con batteriemia e sepsi • Ematoma di grosse dimensioni (1% dei casi) • Fistola artero-venosa, che non si risolve in 48-72 ore, persistente per 2-3 settimane (0.5-1.0%). Incidenza più elevata, se ricercata con angio TA • Rottura di rene (rara) • Macroematuria persistente e/o con coaguli o tale da richiedere emotrasfusione (0.9-1.2%) • Dolore prolungato • Altre (rare): puntura altri organi addominali, pneumotorace 96 Complicanze, minori (incidenza) • Macroematuria transitoria (3-4%) • Ematoma di piccole dimensioni (60-80% se ricercato • • • • attentamente), asintomatico o con lieve lombalgia Ematoma subcapsulare Ø<5 cm (28%), si risolve spontaneamente in 15-30 gg Ematuria microscopica (35-85%) Dolore locale (2%) Tempo tardivo di comparsa delle complicanze, oltre 24 ore: 9-26% dei casi 97 Valutazione dei dati bioptici Dati clinici e laboratoristici Valutazione preliminare a piccolo ingrandimento Studio analitico delle strutture (glomeruli, tubuli, interstizio, vasi) Ipotesi diagnostica Valutazione dati IF e ME Correlazioni clinico-patologiche Diagnosi definitiva – stadiazione della malattia 98 Manifestazioni cliniche di patologia glomerulare • Proteinuria • Ematuria • Riduzione di GFR • Edema • Ipertensione SINDROMI 99 100 Sindrome nefritica • Ematuria (microscopica e/o macroscopica), • • • • • emazie danneggiate nel sedimento, cilindri eritrocitari Proteinuria (in genere < 2 gr/ 24 ore) Oliguria (< GFR) Ipertensione (>volume plasmatico), fino a encefalopatia ipertensiva Edemi (> pressione idrostatica), spesso periorbitari Iperazotemia, ipercreatininemia 101 Sindrome nefrosica • Proteinuria >3.5 gr/24h • Ipoalbuminemia < 3gr/ml • Edema • Dislipidemia • Lipiduria • (Ipercoagulabilità) 102
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