Aggiornamenti e nuove frontiere nella tubercolosi in età

Gennaio-Marzo 2014 • Vol. 44 • N. 173 • Pp. 36-44
Infettivologia Pediatrica
Aggiornamenti e nuove frontiere nella
tubercolosi in età pediatrica
Francesca Tucci, Andrea Lo Vecchio, Alfredo Guarino
Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria, Università di Napoli “Federico II”, Napoli
Riassunto
La tubercolosi (TB) rappresenta ancora oggi una delle 10 cause più frequenti di morte nel mondo. In paesi con bassa incidenza come l’Italia, il sospetto di
TB deriva solitamente da un quadro clinico suggestivo o da una indagine epidemiologica per un contatto noto con un caso di tubercolosi. La presenza di
polmonite atipica o resistente agli antibiotici, sintomi respiratori di lunga durata, reperti radiografici tipici o a lenta progressione e quadri clinici suggestivi di
forme sistemiche o extrapolmonari devono far sorgere il sospetto di TB. La diagnosi nei bambini si basa tradizionalmente sull’intradermoreazione secondo
Mantoux, sulla radiografia del torace e la colorazione e coltura dei micobatteri. La microbiologia è sempre stata il principale ostacolo per confermare la diagnosi di TB in età pediatrica. Negli ultimi dieci anni nuove strategie diagnostiche sono state proposte per migliorare la raccolta dei campioni da bambini (es.
espettorato indotto), la sensibilità dei test microbiologici (metodi batteriologici e molecolari) e l’identificazione di resistenze farmacologiche. Recentemente,
i test di rilascio di interferone - gamma (IGRA) sono stati introdotti per uso clinico in età pediatrica. Questi test sono utili per escludere una falsa positività
alla Mantoux (es. vaccinazione BCG), confermano o escludono l’infezione, ma non forniscono il supporto per la diagnosi di malattia attiva. La corretta identificazione dei campioni per la conferma batteriologica, attraverso la coltura e per altri metodi di rilevazione del DNA molecolare, rimane fondamentale ai
fini diagnostici. Il test Xpert MTB/RIF consente in breve tempo di identificare il micobatterio e le resistenze alla rifampicina e rappresenta uno strumento
diagnostico pratico e utile, in grado di guidare la diagnosi e il trattamento. Recenti linee guida hanno aggiornato l’approccio terapeutico anche nei bambini
che vivono in aree a bassa incidenza, dove il regime a 4 farmaci è indicato in casi a maggior rischio e se il pattern di resistenze non è noto. La diffusione
di ceppi multiresistenti è in aumento in tutto il mondo (fino a circa 30% dei casi in zone endemiche). A causa della continua migrazione il sospetto deve
restare alto anche in paesi considerati a bassa endemia. I pazienti affetti da TB multiresistente hanno un elevato rischio di failure terapeutico e decorso
severo e necessitano di un trattamento specifico per almeno 1-2 anni; per tale motivo è necessario assicurare un inquadramento ed un rigoroso follow-up
presso centri specialistici.
Summary
Tuberculosis (TB) is one of the 10 most frequent causes of death in the world. In Italy, a low incidence country, children are usually evaluated for tuberculosis
because of presenting symptoms suggestive of disease or as a result of contact investigation. The presence of atypical or antibiotic-resistant pneumonia,
the presence of slowly progressive and long lasting respiratory symptoms in children, suggestive radiographic findings and suggestive systemic or extrapulmonary features should suggest TB. TB diagnosis in children is traditionally based on tuberculin skin testing, (TST) chest radiography, and microbiological methods from specific samples. Microbiological has always been the most difficult problem to confirm TB diagnosis in children. Other diagnostic
strategies have been proposed to improve sample collection from children (eg. induced sputum), sensitivity of microbiological tests (bacteriologic and
molecular methods), and identification of drug resistance. Recently, immune-based diagnostics, such as the interferon-gamma release assays (IGRA), have
been introduced in pediatric age. Although these tests may be helpful in excluding false-positive TST (eg. BCG vaccination), thereby certifying or excluding the infection state, they neither offer substantial improvements in sensitivity over TST in pediatric age, nor provide support to the diagnosis of active
disease. Proper identification of samples for bacteriological confirmation through microscopy and culture and for other molecular DNA detection methods
is important. The automated real-time nucleic acid amplification assay that can rapidly detect Mycobacteria and rifampicin resistance (Xpert MTB/RIF test)
effectively leads to a diagnosis and treatment. The current guidelines upgraded the therapeutic approach also in children living in low-incidence areas,
where the 4-drugs regimen may be also indicated in at-risk patients and if sensitivity to drugs is unknown. Spreading of multiresistent strains is increasing
worldwide (up to 30% in endemic areas) due to the continuous migration. Due to the high risk of treatment failure and severe outcomes, all children affected
by multiresistant TB should receive specific and long-lasting antibiotic therapy (at least 1-2 years) and close follow-up in center specialized for pediatric TB.
Parole chiave: Tubercolosi, Mantoux, Test Gamma Interferonici, Intradermoreazione
Key words: Tubercolosi, Tubercolin skin test, Mantoux, IGRA
Metodologia della ricerca bibliografica effettuata
Questa review si propone di illustrare le novità circa la diagnosi e il
trattamento della tubercolosi in età pediatrica.
La ricerca degli articoli rilevanti è stata condotta attraverso la banca bibliografica Medline utilizzando il motore di ricerca Pubmed.
Le parole chiave utilizzate sono state: “tuberculosis; management;
child; diagnosis; Mantoux; tubercolin skin test; interferon gamma
release assay; therapy OR treatment”. I limiti utilizzati sono stati:
“ages = all child: 0-18 years; language: English; type of articles:
clinical trials, RCT, metanalisis; reviewes; dates: last 5 years”. Studi
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rilevanti e linee-guida utili alla revisione sono stati utilizzati anche se
antecedenti al 2008.
Perché parlare ancora di tubercolosi?
La tubercolosi (TB) rappresenta ancora oggi una delle 10 cause più
frequenti di morte nel mondo; è una malattia infettiva sostenuta da
Mycobacterium tuberculosis complex, trasmessa per via aerea e responsabile di forme polmonari ed extrapolmonari di malattia.
Il Global Tubercolosis Report fornisce i dati epidemiologici nel mondo
Aggiornamenti e nuove frontiere nella tubercolosi in età pediatrica
ed in Italia. Si stima che il numero globale di nuovi casi di TB tra i
bambini nel mondo sia di 349.000 nel 2012 (WHO, 2013). In Italia
4100 sono i nuovi casi del 2012 con una prevalenza pari a 5700 con
un tasso di mortalità pari allo 0.46% (esclusi i pazienti HIV).
L’aumento dell’incidenza in età pediatrica negli ultimi 10 anni è legato a diversi fattori:
• l’aumento dell’immigrazione da paesi endemici;
• l’aumento dei pazienti immunodepressi (infezione da HIV, farmaci immunosoppressori, biologici e chemioterapici);
• l’aumento dei ceppi di Mycobacterium tuberculosis resistenti
alle terapia di prima linea;
• l’abolizione delle infrastrutture dedicate al controllo della TB.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha stimato che, nel
2010, si sono verificati a livello globale 650.000 nuovi casi di TB
multi-resistente (MDR-TB). Si definisce MDR-TB un’infezione sostenuta da Mycobacterium tuberculosis complex, resistente ai due più
efficaci farmaci di prima linea: rifampicina e isoniazide. Secondo il
report del WHO del 2012, al livello mondiale nel 3,7% dei nuovi casi
e nel 20% dei casi precedentemente trattati si tratta di MDR-TB. Nel
2011 sono stati stimati 310.000 casi (range 220.000-400.000) di
MDR-TB tra i pazienti con TB polmonare, quasi il 60% dei quali in
India, Cina e Federazione Russa. L’ Europa dell’Est e l’Asia centrale
continuano quindi a rappresentare hot spots per MDR-TB.
In base al report 2013 dell’European Center for Disease Control,
78000 casi di TB-MDR sono stati segnalati nella regione europea
nel 2011. La prevalenza di MDR varia significativamente in base
all’area. Nell’Unione Europea, ad eccezione della Lituania (11%) ed
Estonia (23%), il tasso riportato è inferiore al 5%. Tuttavia in zone
esterne all’Unione Europea vengono riportati tassi significativamente più elevati: Belarus (26%), Moldavia (26,0%), Kazakistan (30,3%),
Uzbekistan (35,1%) and Tajikistan (44,7%). (ECDC/WHO, 2013)
I ceppi di Mycobacterium definiti come XDR sono ceppi MDR resistenti anche ai fluorochinoloni e ad almeno uno dei farmaci iniettabili di seconda linea (capreomicina, kanamicina e amikacina). La
valutazione delle resistenze a farmaci di seconda linea non è ancora
largamente diffusa sul territorio e riservata solo a pochi centri ultraspecializzati. Sulla base dei dati disponibili in Europa circa 10% dei
ceppi MDR sono risultati essere XDR.
La Società Italiana di Infettivologia Pediatrica ha creato nel 2013
il Registro Nazionale per la TB in età pediatrica. I dati (al momento
non ancora pubblicati) permetteranno di studiare dettagliatamente
l’epidemiologia, la distribuzione, la gestione e gli esiti di malattia nel
nostro paese.
Quando sospettare la tubercolosi?
La TB in età pediatrica ha connotazioni specifiche che la differenziano da quella dell’adulto (Tab. I). Il sospetto di tubercolosi in età
pediatrica può essere correlato a:
• un sospetto clinico (quadro clinico o radiologico suggestivo di
malattia tubercolare);
• un sospetto epidemiologico (legato alla probabile esposizione a
casi di tubercolosi, provenienza da paesi endemici o presenza di
fattori di rischio sottostanti);
• un sospetto sociale (correlato a condizioni sociali di sovraffollamento, istituzionalizzazione, basso livello socio-economico).
Gran parte dei casi derivano da una indagine epidemiologica per un
contatto noto (di solito adulto). Quest’ultima evenienza, tra le cause
più comuni di diagnosi in paesi a bassa endemia, riguarda bambini
in buono stato di salute risultati positivi allo screening per contatto
diretto e prolungato con un soggetto con diagnosi accertata di TB.
Tabella I.
Peculiarità della tubercolosi nell’età pediatrica.
Maggiore e più rapida tendenza all’evoluzione dell’infezione in malattia
Decorso più rapido della malattia
Alta incidenza di forme extrapolmonari
Minore carica batterica
Bassa incidenza di forme cavitarie
Radiologia aspecifica/atipica
Elevata frequenza in associazione con immunodeficienze
Minori effetti collaterali dei farmaci
Difficoltà diagnostiche correlate ad una più alta incidenza di anergia
cutanea, ad una minore affidabilità dei test IGRA ed all’incapacità del
bambino ad espettorare
Nei bambini il rischio di progressione a malattia è pari al 40% nel
primo anno di vita e si riduce progressivamente fino a raggiungere
in età scolare il valore dell’adulto (circa 10%). La progressione a malattia avviene, principalmente, nei 12 mesi successivi all’infezione
(Marais et al., 2004; Newton et al. 2008).
Secondo l’American Academy of Pediatrics vanno distinti tre quadri
clinico-laboratoristici, come indicato nella tabella II.
Valutazione clinica
L’infezione tubercolare in bambini che vivono in paesi a bassa endemia come l’Italia va sospettata essenzialmente in due condizioni
(non esclusive tra loro): la presenza di condizioni di rischio sociale/
familiare/epidemiologico che possano aver esposto il bambino,
anche se asintomatico, ad un elevato rischio di infezione e la presenza di sintomi e segni di tipici di malattia tubercolare, anche in
soggetti ritenuti a basso rischio. Un’anamnesi accurata è essenziale per la caratterizzazione dei sintomi (Marais et al., 2006). I segni clinici sono spesso subdoli e cambiano sensibilmente con l’età
del bambino, essendo molto aspecifici nel bambino più piccolo e
diventando, in età adolescenziale, progressivamente simili a quelli
dell’adulto. Ad oggi, nessun punteggio di valutazione diagnostica
è stato adeguatamente validato in età pediatrica (Hesseling et al.,
2002).
La TB polmonare resta in tutto il mondo la più frequente localizzazione di malattia tubercolare in età pediatrica. Dati retrospettivi
sia negli Stati Uniti che in Italia dimostrano che le forme polmonari
coprono circa il 70-75% delle localizzazioni di malattia (Winston et
al., 2012; Buonsenso, 2012).
La diagnosi di TB va specificamente ricercata in bambini in cui si
riscontrano i seguenti quadri clinici:
• Tosse persistente, non remittente soprattutto se di durata superiore a 4 settimane;
• Presenza di altri segni e sintomi respiratori suggestivi come
emottisi, dolore toracico o dispnea ingravescente;
• Polmonite con pleurite, polmonite con quadri radiologici suggestivi di TB (miliare, escavazioni, linfoadenopatie mediastiniche)
o presenza di calcificazioni polmonari e/o linfonodali ilo-mediastiniche;
• Polmonite resistente a terapia antibiotica di prima linea e/o polmoniti recidivanti;
• Quadro clinico di lunga durata con febbre (soprattutto serotina),
calo ponderale, sudorazione notturna;
• Segni respiratori aspecifici associati ad uno o più fattori di rischio (Tab. III);
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F. Tucci et al.
Tabella II.
Quadri clinico-laboratoristici proposti dall’American Academy of Pediatrics.
Esposizione
Bambino che ha di recente avuto un contatto con un caso sospetto o confermato di malattia polmonare tubercolare, che
ha una Mantoux o un test IGRA negativo, esame clinico negativo, e radiografia del torace non compatibile con tubercolosi.
Infezione tubercolare
latente (LTBI)
Bambino che ha una Mantoux o un test IGRA positivo, ma nessuna evidenza clinica o radiologica di malattia tubercolare attiva.
Sono inclusi in questa categoria pazienti con segni di malattia pregressa (calcificazioni parenchimali e/o linfonodali ilari).
Malattia tubercolare
Bambino con infezione tubercolare (Mantoux e/o IGRA positivi), in cui siano presenti segni clinici e/o radiologici di malattia
tubercolare (polmonare, extra polmonare o entrambe).
Tabella III.
Fattori di rischio da correlare a quadri clinici aspecifici.
Fattori di rischio sociale e/o
demografico
Provenienza, o storia di viaggi in aree geografiche ad alta endemia (Est Europa, Africa, America Latina, Asia).
Basso livello socio-economico, sovraffollamento e/o provenienza da aree regionali in cui sono stati riportati cluster di casi.
Istituzionalizzazione del bambino.
Contatto familiare con adulti o anziani con immunodeficienza accertata e tosse cronica.
Fattori di rischio clinico
Immunodeficienze primitive o acquisite (terapie immunosoppressive, neoplasie, IRC, infezione da HIV).
Malattie croniche e malnutrizione.
Le forme extra polmonari sono significativamente più frequenti in
età pediatrica rispetto all’età adulta e rappresentano circa il 20% dei
casi di TB. Tali forme sono più comuni nel bambino più piccolo (lattanti ed età prescolare) che ha un rischio più elevato di disseminazione dell’infezione. Senza dubbio la forma linfonodale è quella più
comune, ma è possibile riscontrare in età pediatrica lesioni ossee
(soprattutto a livello vertebrale), forme laringee e bronchiali, malattia
infiammatoria cronica intestinale. Una delle localizzazioni più gravi
di TB extrapolmonare è la meningite tubercolare, che è correlata ad
un elevato tasso di mortalità e sequele neurologiche a lungo termine; solitamente si presenta con liquor limpido, pleiocitosi linfocitaria,
ipoglicorrachia ed iperproteinorrachia.
La Mantoux: quando praticarla?
Gold in tube (QFT-GIT), che valuta tramite ELISA la produzione di
IFN-γ da parte dei linfociti T sensibilizzati in vitro nei confronti di tre
antigeni tubercolari (ESAT- 6, CFP-10, TB7.7) e il T-Spot-TB (ELISPOT) che rileva, invece, le cellule effettrici T che secernono IFN-γ in
risposta ad attivazione mediante due dei precedenti antigeni tubercolari (ESAT-6 e CFP-10). In questo caso il dosaggio viene effettuato
contando gli spot su diversi pannelli antigenici. Questa seconda metodica, seppur abbia dei vantaggi in termini di sensibilità rispetto alla
Mantoux ed al QFT-GIT, resta maggiormente operatore-dipendente
(Ling et al., 2011).
Poiché gli antigeni utilizzati per la stimolazione linfocitaria vengono
persi durante la purificazione del batterio nel vaccino BCG, i test
IGRA non sono influenzati dalla vaccinazione. Inoltre questi test sono
meno influenzati dall’esposizione ai MOTT.
L’Intradermoreazione secondo Mantoux (Fig. 1) rappresenta ancora
il test principale per la diagnosi di infezione tubercolare. Le indicazioni e l’interpretazione della Mantoux sono riassunte rispettivamente nelle tabelle IV e V (American Academy of Pediatrics, 2009).
Circa il 10% dei soggetti con coltura positiva per Mycobacterium
tuberculosis ha, almeno inizialmente, una Mantoux negativa. Questo fenomeno è legato alla lenta positivizzazione della Mantoux in
2-10 settimane ed alla possibile immunosoppressione secondaria
all’infezione, responsabile di anergia cutanea. La Mantoux può essere falsamente positiva fino al 40% dei pazienti che hanno ricevuto
vaccino di Calmette-Guerin (BCG) o che hanno contratto infezione da
Micobatteri atipici (Mycobacterium other than tuberculosis - MOTT).
La positività dell’intradermoreazione è sufficiente a definire la diagnosi di infezione tubercolare (anche se va considerata la possibilità
di Mantoux positiva per vaccinazione); tuttavia la clinica e la radiologiasono indispensabili per la diagnosi di malattia.
La diagnostica di laboratorio: che cosa c’è di nuovo?
I test Interferon Gamma Release Assay (IGRA) studiano la risposta
immune di tipo cellulo-mediato ad antigeni specifici del M. tuberculosiscomplex.
Attualmente esistono due differenti test IGRA:il QuantiFERON-TB
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Figura 1.
La Mantoux va effettuata attraverso l’introduzione per via intradermica
di 5U di PPD. Dopo 48-72 ore si effettua la misurazione del diametro
longitudinale (A-B) dell’indurimento dermico (e non dell’eritema) con il
calibro di Vernier (C-D). Il diametro è delimitato dall’interruzione dello
scalino causata dall’indurimento.
Aggiornamenti e nuove frontiere nella tubercolosi in età pediatrica
Tabella IV.
Indicazioni a praticare la Mantoux.
Contatto con pazienti affetti da tubercolosi contagiosa
Infezione da HIV
Screening pre-terapia con farmaci immunosoppressori
Quadri clinico-radiologici suggestivi:
• Polmonite di lunga durata/resistente a terapia o se versamento pleurico
• Emottisi
• Presenza di caverne/calcificazioni
• Atelettasia del lobo medio
Febbre e/o tosse cronica +/- perdita di peso in particolare se:
• Provenienza da aree geografiche ad alta endemia (Asia, Africa, America Latina ed Est Europa);
• Storia di viaggi in paesi ad alta endemia;
• Istituzionalizzazione del bambino
I test IGRA sono stati studiati sia per le forme attive che per le forme
latenti, in diverse aree geografiche, ma le evidenze sulla specificità e
sensibilità del test sono ancora limitate e gran parte degli studi sono
stati effettuati in pazienti adulti e/o ad alto rischio.
Per le forme attive, una metanalisi del 2011 condotta su una popolazione pediatrica (Sun et al., 2011) ha evidenziato che la Mantoux
e i test IGRA hanno valori di sensibilità simili [ELISA (85%); ELISPOT
(76%); Mantoux (85%)] mentre la specificità degli IGRA è nettamente maggiore [ELISA (100%) ed ELISPOT (90%)] della Mantoux (56%),
in particolare nei bambini vaccinati con BCG. Per tale motivo i test
IGRA dovrebbero essere utilizzati per confermare i casi con Mantoux positiva in aree con alta incidenza di infezioni da micobatteri
non tubercolari o di alto tasso di vaccinazione BCG. Per la diagnosi
delle forme latenti, allo stesso modo, esiste un’alta discordanza tra
i test IGRA e la Mantoux [ELISA (99,4%); ELISPOT (98%); Mantoux
(88,7%)]. Pertanto l’elevata specificità potrebbe essere utile nel ridurre il numero di pazienti pediatrici a basso rischio che ricevono la
terapia preventiva a causa di Mantoux falsamente positive (Diel et
al., 2011). I test inoltre non sono standardizzati nei lattanti e bambini
di età inferiore ai 2 anni; per tale motivo non vanno utilizzati routinariamente in questi bambini.
Infine è stata valutata l’utilità dei test IGRA nel monitoraggio della
terapia antitubercolare, ma attualmente sembra avere solo un significato speculativo (Chiappini et al., 2012). I profili di sensibilità e
specificità in bambini immunocompromessi non sono ancora chiari
(Bruzzese et al., 2009).
Tabella V.
Interpretazione della Mantoux secondo l’American Academy of Pediatrics.
•
Positività ≥ 5 mm
Bambini in contatto con casi contagiosi di TBC
Bambini con sospetta malattia tubercolare
Bambini immunodepressi o con HIV
•
Positività ≥ 10 mm
Bambini ad alto rischio di malattia disseminata (età <4 anni,
malattie croniche)
Bambini con aumentato rischio di esposizione ambientale
•
Positività ≥ 15 mm
Bambini di età >4 anni senza fattori di rischio
Questi test non sono quindi routinariamente indicati per la diagnosi
di infezione tubercolare in età pediatrica. Tuttavia, considerando i
vantaggi ed i limiti della tecnica (Tab. VI), il Center for Disease Control ha delineato alcune indicazioni all’uso di questi test (Mazurek
et al., 2010):
• in sostituzione alla Mantoux, nei soggetti vaccinati con BCG e
nei soggetti con alto rischio di mancato ritorno per lettura cutanea;
• in associazione alla Mantoux, nei bambini con Mantoux negativa ed alto rischio di infezione (contatto con TB noto) e/o progressione di malattia (età inferiore a 5 anni, o immunodeficit);
• in caso di Mantoux positiva, per identificare un’infezione causata da MOTT.
Ad oggi solo uno studio italiano ha dimostrato la capacità di distinguere fra forme latenti ed attive in età pediatrica (Chiappini et
al., 2012). Si basa sull’utilizzo di una variante del test ELISPOT che
valuta sia la secrezione di IFN-γ sia di IL2 in risposta all’attivazione mediante l’antigene AlaDH. È stata osservata una sensibilità del
100% e una specificità dell’81%. Probabilmente tale risultato è legato all’utilizzo di AlaDH, la cui espressione sembrerebbe alterata
nell’infezione latente dove il micobatterio necessita di adattarsi e
sopravvivere in condizioni di anaerobiosi.
La diagnostica radiologica
La radiografia del torace, in entrambe le proiezioni anteroposteriore
e latero-laterale (Perez-Velez et al., 2012), è ampiamente utilizzata
per distinguere l’infezione da malattia polmonare tubercolare.
I quadri radiologici di TB in età pediatrica sono estremamente eterogenei e correlati all’età. Sono comuni coinvolgimenti parenchimali
modesti e aspecifici (polmonite lobare o interstiziale), ma si possono
riscontrare quadri più tipici di malattia tubercolare, con presenza di
linfadenopatia mediastinica, cavitazioni, versamento pleurico, presenza di calcificazioni, o coinvolgimento multilobare ed in particolare dei lobi inferiori (Wong et al., 2010).
La tomografia computerizzata (TC) non rientra nella diagnostica radiologica di routine. Può essere tuttavia indicata nei casi in cui un
forte sospetto clinico di malattia si associa ad un Rx negativa. Inoltre
la TC può essere utile per quadri polmonari scarsamente responsivi
al trattamento di prima linea, forme complicate e con interessamento linfonodale ilare.
La diagnostica radiologica può essere di supporto nell’identificare e
caratterizzare la malattia tubercolare d’organo (es. coinvolgimento
osteoarticolare o cerebrale). La TC e la RM sono utili per diagnostica-
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F. Tucci et al.
Tabella VI.
Vantaggi e limiti nell’utilizzo dei test IGRA.
Vantaggi
Limiti
Non necessita del ritorno del paziente per la lettura cutanea.
Costi elevati.
Maggiore specificità per mycobacterium tuberculosis rispetto ai
micobatteri non tubercolari.
Lavorazione del campione entro 8-30 ore dal prelievo ematico
(preferibilmente entro 2 ore).
Possibilità di distinguere pazienti affetti da soggetti vaccinati con BCG.
Scarsa affidabilità ed accuratezza nei bambini <5 anni.
Probabile utilità in pazienti immunosoppressi con anergia cutanea.
Necessità di specifica expertise per la lettura dell’ELISPOT-TB.
re forme muscolo-scheletriche ed articolari (es. coinvolgimento vertebrale nel morbo di Pott) e per monitorarne la risposta alla terapia.
Nel caso di interessamento del sistema nervoso centrale, nonostante
l’esame del liquor resti indispensabile per la diagnosi eziologica, la
RM permette l’identificazione del coinvolgimento meningeo, di microascessi cerebrali da disseminazione miliare o di tubercoloma cerebrale (Andronikou et al., 2009). Seppur non rientrino strettamente nelle
tecniche di imaging radiologico, gli esami endoscopici posso essere
estremamente utili nella diagnostica delle malattie tubercolari extrapolmonari. L’invasività di tali esami permette, non solo di evidenziare
in modo diretto il coinvolgimento d’organo, ma soprattutto di prelevare campioni di mucosa e secrezioni su cui effettuare la diagnostica
microbiologica e molecolare (endoscopia digestiva e broncoscopia).
La diagnostica microbiologica
Le indagini microbiologiche sono orientate ad identificare la presenza diretta del Mycobacterium (colorazione e PCR) o a dimostrarne la
crescita su terreni di coltura specifici.
La ricerca microbiologica del Mycobacterium Tuberculosis complex può
essere effettuata su differenti campioni biologici in base alla localizzazione dell’infezione (secrezioni respiratorie, liquor, liquido di lavaggio alveolare o di drenaggio ascessuale, urine etc…). Tuttavia anche in condizioni ottimali, è possibile isolare microbiologicamente il Mycobacterium
in meno della metà dei casi pediatrici di tubercolosi. Questo è legato da
un lato alla quasi totalità di forme primarie in età pediatrica e dall’altro
alla difficoltà di recuperare materiale biologico idoneo.
Il gold standard della ricerca microbiologica rimane l’esame colturale su terreni solidi e liquidi che richiede però tempi più lunghi (2-6
settimane). In presenza di una positività colturale è necessario in
ogni caso procedere all’identificazione del ceppo e al relativo antibiogramma. La colorazione specifica (colorazione di Zihel-Neelsen)
per la ricerca del Mycobacterium (o esame diretto) ha il vantaggio
della rapidità della risposta, ma ha una sensibilità molto bassa e
direttamente connessa alla carica batterica. Se infatti la carica batterica nell’espettorato o nell’aspirato gastrico risulta bassa, la colorazione risulterà molto probabilmente negativa e solo la coltura
permetterà l’identificazione del batterio e la sua tipizzazione.
L’aspirato gastrico rappresenta lo standard per la ricerca microbiologica in età pediatrica. Una delle principali barriere a tale metodica
è la necessità di effettuare 3 aspirati gastrici in giorni differenti ed
in regime di ricovero, in modo da effettuare il lavaggio al mattino al
risveglio. Dati recenti riportano un buon yield diagnostico dell’aspirato gastrico praticato in regime ambulatoriale. In questi pazienti la
sensibilità diagnostica cumulativa di esame diretto e coltura su due
campioni prelevati in giorni consecutivi raggiunge in alcune casistiche il 33% (Mukherjee et al., 2013).
Una valida alternativa per ottenere materiale biologico nei bambini più grandi, collaboranti e capaci di espettorare è rappresentata
40
dall’espettorato indotto, ovvero la raccolta dell’espettorato attraverso una stimolazione aereosolica con soluzioni saline ipertoniche al
3%. La validità diagnostica di questa tecnica è variabile: alcuni lavori
hanno riportato uno yield diagnostico cumulativo (colorazione e coltura) superiore all’aspirato gastrico (87% vs 67%) (Zar et al., 2005).
I metodi molecolari hanno apportato nuovi importanti opzioni per la
diagnosi, per la loro sensibilità, specificità e rapidità di elaborazione.
Il test Xpert MTB/RIF è un saggio di amplificazione genica in realtime che permette di identificare il micobatterio e la resistenza alla
rifampicina (Lawn et al., 2013).
I maggiori vantaggi di Xpert MTB/RIF rispetto alla diagnostica tradizionale sono:
• la possibilità di rilevare contemporaneamente sia il genoma di
M. tuberculosis che il gene che codifica per la resistenza del
micobatterio alla rifampicina;
• la rapidità di risposta (due ore) che consente di porre la diagnosi
ed iniziare la terapia nello stesso giorno;
• la possibilità di essere utilizzato con minime precauzioni di biosicurezza.
Le performance di Xpert MTB/RIF in ambito pediatrico sono meno
note, rispetto agli adulti. In due dei pochi studi disponibili su bambini,
la sensibilità rispetto al colturale di Xpert MTB/RIF su due campioni
di escreato indotto è risultata del 76%, mentre quella su aspirato
gastrico del 65% (Zar et al., 2013).
Approccio alla terapia
Nella tubercolosi è valido il dogma “nel dubbio tratta”. I tassi di conferma microbiologica di malattia rimangono bassi, ma l’inizio del
trattamento non dovrebbe essere rimandato nei bambini sintomatici.
In base alle linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità
del 2010, il regime terapeutico a 4 farmaci è raccomandato per una
vasta popolazione di pazienti affetti (Tab. VII) (WHO, 2010).
I bambini con tubercolosi polmonare sospetta o confermata o con
linfadenite periferica che vivono in aree ad alta prevalenza di HIV o
in ambienti ad alta resistenza all’isoniazide devono essere trattati
con 4 farmaci. Lo stesso schema terapeutico va adottato anche per
i bambini esposti a ceppi multiresistenti, per coloro che presentano un’importante compromissione polmonare e/o malattie croniche
sottostanti o che presentano un esame diretto dell’espettorato positivo (alta carica batterica) (Getahun et al., 2012).
Il regime a tre farmaci (senza l’etambutolo) può essere utilizzato per
i bambini HIV-negativi con tubercolosi polmonare sospetta o confermata o linfadenite tubercolare che vivono in ambienti a bassa
endemia di HIV o con bassa resistenza all’isoniazide.
L’eccezione è la TB che interessa il sistema nervoso centrale e l’apparato osteoarticolare per i quali la durata del trattamento è di 12
mesi con un regime a 4 farmaci per i primi 2 mesi, seguito da isoniazide e rifampicina per i successivi 10 mesi.
Aggiornamenti e nuove frontiere nella tubercolosi in età pediatrica
Tabella VII.
Principali schemi terapeutici adottati.
QUADRO CLINICO
TERAPIA D’ATTACCO
DURATA
Tubercolosi latente (LTBI)
Isoniazide
6-9 mesi
Tubercolosi polmonare non
complicata
Rifampicina
Isoniazide
Pirazinamide
2 mesi
Rifampicina
Isoniazide
4 mesi
Tubercolosi polmonare complicata
Rifampicina
Isoniazide
Etambutolo
Pirazinamide
2 mesi
Rifampicina
Isoniazide
4 mesi
Tubercolosi linfonodale cervicale
Rifampicina
Isoniazide
Pirazinamide
2 mesi
Rifampicina
Isoniazide
4 mesi
Sebbene la frequenza di somministrazione trisettimanale abbia risultati migliori rispetto ad una frequenza bisettimanale, i bambini
che vivono con soggetti HIV dovrebbero ricevere un regime farmacologico giornaliero contenente la rifampicina (WHO, 2010).
Recentemente è stato rivisto il dosaggio dei farmaci antitubercolari
raccomandato per il trattamento e la profilassi (Tab. VIII).
Sono assenti formulazioni farmacologiche “a misura di bambino”
e le preparazioni farmacologiche sono in gran parte basate sui dosaggi degli adulti. Il rischio di fluttuazioni nel dosaggio effettivo dei
farmaci richiede lo sviluppo di combinazioni specifiche per l’età pediatrica.
Il trattamento delle forme MDR-TB, la cui gestione deve essere affidata completamente ai centri specialisti, è legato al pattern specifico di resistenze e basato sull’antibiogramma. Recenti dati riportano
alti tassi di resistenza all’isoniazide in età pediatrica (Yuen et al.,
2013), che espongono a due importanti rischi: l’inefficace profilassi
di bambini LTBI (Tab. II) che rischiano di progredire a malattia e l’impostazione erronea di poli-antibioticoterapie basate solo sui test di
resistenza alla rifampicina.
Le Linee Guida del 2011 (Al-Dabbagh et al., 2011) prevedono che i
bambini con MDR-TB siano trattati con i farmaci di prima linea a cui
il ceppo di M. tuberculosis è suscettibile, tra cui la streptomicina, la
pirazinamide e l’etambutolo (tenendo presente che questo ultimo è
battericida a dosi più elevate - fino a 25 mg /kg) in associazione ad
almeno un aminoglicoside per via parenterale (streptomicina; kanamicina; amikacina; capreomicina) ed un fluorochinolonico di ultima
generazione (ciprofloxacina; ofloxacina; levofloxacina; moxifloxacin). A seconda della gravità della malattia e degli effetti avversi, i
farmaci somministrati per via parenterale devono essere somministrati per almeno 4 a 6 mesi mentre la durata totale del trattamento,
da effettuare giornalmente, dovrebbe essere di 12-18 mesi dopo la
negativizzazione delle colture (negli XDR anche 24 mesi) (Shah et
al., 2012).
Tutti i pazienti con MDR-TB dovrebbero essere trattati con la terapia
direttamente osservata (DOT), eliminando così una delle principali
cause di resistenza e garantendo l’aderenza del paziente alla terapia. Indipendentemente dal trattamento, tutti i pazienti con infezione
da MDR o XDR-TB dovrebbero essere seguiti per almeno 2 anni.
Sebbene sia stato riscontrato che il successo del trattamento precoce dei MDR-TB e XDR-TB in età pediatrica sia elevato, con un tasso
di guarigione del 80-95%, è necessario implementare la ricerca nei
confronti di nuovi farmaci.
A tal proposito Gler et al. (2012) hanno riportato i risultati di uno
studio su un nuovo farmaco, un nitro-diidro-imidazooxazolo, dela-
TERAPIA DI PROSEGUIMENTO
DURATA
/
manid, attivo contro i ceppi di Mycobacterium tuberculosis resistenti
agli agenti convenzionali. I pazienti con MDR-TB hanno ricevuto uno
o due dosi di delamanid o un placebo corrispondente, insieme con
un regime di farmaci di seconda linea. La negativizzazione della cultura a 8 settimane è aumentata dal 30 % nel gruppo di controllo
al 45 % nei gruppi trattati con delamanid. Uno studio su un altro
farmaco, bedaquilina, ha mostrato che i tassi di risposta in otto settimane nei pazienti trattati con bedaquilina erano simili a quelli tra
i pazienti che ricevono delamanid nello studio di Gler et al. (48%
e 45%, rispettivamente), ma i tassi di risposta nel gruppo placebo
sono stati sostanzialmente inferiori nel trial con bedaquilina rispetto
al delamanid (9 % vs 30%). Le differenze nelle popolazioni di studio
e nella definizione dei punti finali potrebbero essere un motivo, ma
l’inclusione di fluorochinoloni più potenti nel regime di fondo nel trial
con delamanid è una spiegazione più giustificabile. Tali farmaci sono
stati già approvati dalla FDA e, a breve, è prevista la commercializzazione anche in Italia: se pur saranno approvati per l’uso nell’adulto, rappresenteranno comunque un’importante opzione terapeutica
anche in pediatria.
La chemioterapia preventiva ottimale per i bambini esposti ad un
contatto MDR XDR-TB non è standardizzata. Idealmente i test di
suscettibilità provenienti dal caso indice dovrebbero essere usati anche per guidare la scelta di tali regimi terapeutici. La terapia
farmacologica comprende la combinazione della pirazinamide e
dell’etambutolo per 9-12 mesi, oppure, se non può essere utilizzato
l’etambutolo, la pirazinamide ed un fluorochinolone da 6 a 12 mesi.
Nei soggetti esposti a DR-TB di età superiore a 4 anni la terapia
preventiva deve essere praticata, finché non viene praticato un secondo TST circa 8-12 settimane dopo dall’esposizione. Se il secondo
TST è negativo, la terapia può essere interrotta mentre i bambini
immunocompetenti di età inferiore ai 4 anni dovrebbero ricevere la
chemioterapia preventiva dopo l’esposizione, indipendentemente
dal risultato del TST. La profilassi può essere interrotta se il TST è
negativo 8-10 settimane dopo l’esposizione, a condizione che non
vi sia alcuna esposizione in corso. I bambini immunocompromessi
(con infezione da HIV, in terapia con steroidi, ecc) devono iniziare
la chemioterapia preventiva dopo l’esposizione (dopo l’esclusione
della malattia TB), a prescindere dal risultato del TST o dall’età, visto
che il TST non può escludere in modo affidabile l’infezione.
Follow-up
I pazienti in corso di terapia antitubercolare necessitano di un monitoraggio periodico (ogni 2 mesi) per la valutazione della risposta,
41
F. Tucci et al.
Tabella VIII.
Farmaci di prima linea per il trattamento della tubercolosi in età pediatrica.
Farmaco
Dose/Kg/die
(range)
Somministrazioni
al giorno
Dose massima
giornaliera
Isoniazide
10 mg
(10-15)
1
300 mg
Epatite; neuropatia periferica
Rifampicina
15 mg
(10-20)
2
600 mg
Epatite; colorazione arancione delle secrezioni; interazioni con altri farmaci.
Pirazinamide
35 mg
(30-40)
2
2000 mg
Epatite; artralgia.
Etambutolo
20 mg
(15 -25)
2
1600 mg
Disturbi della vista (acuità visiva; discriminazione cromatica).
della compliance e degli effetti collaterali del trattamento. L’aumento
delle transaminasi di oltre 4 volte i valori di riferimento rappresenta
un’indicazione alla sospensione e/o sostituzione di un farmaco.
La prima valutazione andrebbe fatta a circa 2 settimane dall’introduzione della terapia allo scopo di modificare eventualmente il trattamento e studiare strategie alternative.
Per i potenziali effetti collaterali dell’etambutolo a carico dell’occhio,
è necessario un controllo oculistico pre-trattamento, per valutare
l’acuità visiva e la discriminazione dei colori.
Nelle forme di TB polmonare non complicata, il controllo radiografico
andrebbe effettuato a termine del trattamento (entro due mesi dalla
fine) ed eventualmente ad un anno per lo studio degli esiti, oppure
durante il trattamento in caso di peggioramento clinico. I pazienti
con infezione tubercolare non complicata vengono seguiti in followup per almeno 12-18 mesi dopo l’interruzione della terapia specifica. Nei casi di tubercolosi da ceppi MDR il follow-up deve essere più
frequente ed affidato a centri specializzati.
Vaccino
Ancora oggi il bacillo di Calmette-Guérin (BCG), un vaccino vivo attenuato derivato dal Mycobacterium bovis, è l’unico vaccino disponibile in commercio per la prevenzione della tubercolosi. Il BCG è
ampiamente utilizzato in paesi ad alta endemia, dove i neonati ricevono una singola dose intradermica. Purtroppo l’efficacia e la durata
dell’effetto non sono ottimali. Recenti metanalisi hanno chiaramente riportato un’efficacia nella prevenzione delle forme meningee e
disseminate di TB pediatrica. Tuttavia studi clinici controllati hanno
riportato un’efficacia estremamente variabile per le forme polmonari
(0-80%) (Behr, 2002; Hesseling et al., 2008; Dalmia et al., 2012).
Diversi studi hanno dimostrato che dosi booster di vaccino BCG non
ne aumentano la protezione contro la TB. Per la sua scarsa efficacia
nel prevenire le forme polmonari, il BCG ha una limitata efficacia nel
prevenire la diffusione dell’infezione tubercolare.
La somministrazione di BCG resta in ogni caso sicura nei bambini
per altro sani, ma può causare gravi infezioni disseminate in pazienti
affetti da immunodeficienze primitive ed acquisite (BCGosi).
Le indicazioni all’uso del vaccino in paesi a bassa endemia sono
molto limitate (contatti di pazienti affetti), ma, come è evidente da
quanto descritto in precedenza, avere un vaccino più sicuro ed effi-
42
Effetti avversi
cace resta una esigenza mondiale. La pipeline di STOP-TB prevede
lo sviluppo di 12 nuovi vaccini che possono “rinforzare” l’effetto iniziale del BCG (vaccini booster con vettori virali o adiuvanti), sostituire completamente il precedente vaccino (BCG ricombinante o con
ceppi geneticamente attenuati) o ridurre la durata della terapia della
TB (vaccino terapeutico) (Montagnani et al., 2014).
Conclusioni e prospettive per il futuro
La TB in età pediatrica è un problema riemergente anche in aree
a bassa endemia come l’Italia, sia dal punto di vista clinico che di
igiene pubblica. Purtroppo la scarsa diffusione di dati epidemiologici
e l’aggiornamento professionale non può che ridurre la soglia di sospetto in ambito clinico e favorire la diffusione della malattia.
Il futuro della ricerca scientifica nell’ambito della TB pediatrica dovrebbe essere focalizzato sui seguenti aspetti:
• la standardizzazione dei percorsi diagnostici ed assistenziali,
con lo sviluppo di reti formative che prevedano un aggiornamento periodico degli operatori sanitari e parasanitari;
• lo sviluppo di test affidabili in grado di differenziare l’infezione
dalla malattia tubercolare;
• la definizione di protocolli sia infermieristici che laboratoristici,
volte ad ottimizzare la raccolta e l’analisi di campioni biologici
per l’isolamento del micobatterio;
• la conduzione di trial clinici ad hoc per lo studio dell’efficacia
delle terapie di seconda linea ed il trattamento di ceppi MDR;
• lo sviluppo di algoritmi che tengano conto del management
dell’infezione e della malattia, del peso dei fattori di rischio di
tipo sociale;
• Sperimentazione di nuovi vaccini in grado di ridurre la disseminazione della TB nel mondo.
La Società Italiana di Infettivologia Pediatrica, in collaborazione con
altre numerose società scientifiche con interessi specifici nella medicina dell’età evolutiva, dell’adulto e della prevenzione e sanità pubblica, sta elaborando le linee guida italiane nazionali per la gestione
della tubercolosi in età pediatrica. La pubblicazione ed adeguata implementazione di questo documento porterà alla standardizzazione
dei percorsi diagnostici ed assistenziali per la tubercolosi, migliorando le misure di prevenzione per la diffusione dell’infezione e gli
outcomes clinici dei bambini.
Aggiornamenti e nuove frontiere nella tubercolosi in età pediatrica
Box di orientamento
• Il sospetto di tubercolosi in età pediatrica deriva solitamente o da un quadro clinico suggestivo o da un’indagine epidemiologica per un contatto
noto con un caso di tubercolosi. Un elemento di sospetto deriva dalla presenza di rischio sociale (immigrazione e presenza di malattia croniche).
• Un’anamnesi accurata è essenziale per valutare la natura dell’esposizione e la caratterizzazione dei sintomi. I segni clinici sono spesso subdoli e,
allo stato attuale, nessun punteggio di valutazione diagnostica è stato adeguatamente convalidato, in particolar modo nei pazienti ad alto rischio.
• La conferma batteriologica dovrebbe essere sempre effettuata. Negli ultimi dieci anni, nuove strategie diagnostiche sono state proposte per migliorare la raccolta dei campioni da bambini (es. espettorato indotto), la sensibilità dei test microbiologici (metodi batteriologici e molecolari), e
l’identificazione di resistenze farmacologiche.
• I test di rilascio di interferone - gamma (IGRA) possono essere utili per escludere una falsa positività alla Mantoux (es. vaccinazione BCG) ma non
forniscono il supporto per la diagnosi di malattia attiva.
• La diffusione di ceppi multiresistenti è in aumento in tutto il mondo e raggiunge il 20-30% dei casi in zone endemiche. A causa dell’elevato rischio
di failure terapeutico ed outcomes severi, tutti bambini affetti da TBC multiresistente devono ricevere una terapia antibiotica specifica e di lunga
durata (almeno 1-2 anni) ed un rigoroso follow-up; pertanto è necessario affidarli ad un centro di riferimento per TB pediatrica.
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Corrispondenza
Prof. Alfredo Guarino, Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria, Università di Napoli “Federico II”, via Pansini 5, 80131
Napoli. Tel./fax: +39 081 7464232. E-mail: [email protected]
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