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G It Diabetol Metab 2014;34:158-162
Attività Diabetologica e Metabolica in Italia
Le complicanze microangiopatiche
nel diabete di tipo 1 a esordio
giovanile: dati dalla casistica
di Bologna
RIASSUNTO
Il nostro Centro è impegnato ormai da alcuni decenni nello studio
delle complicanze microangiopatiche. Per quanto riguarda la retinopatia, i primi studi negli anni ’80 hanno permesso di identificare,
attraverso la fluoroangiografia, minime alterazioni retiniche in alcuni pazienti già dopo un anno dalla diagnosi. Studi successivi sui
fattori di rischio legati alla retinopatia, oltre a confermare il ruolo
dell’emoglobina glicata e della durata della malattia, hanno documentato quello esercitato in maniera indipendente dalla pubertà all’esordio. In questi ultimi 5 anni, utilizzando in ambulatorio un
retinografo digitale in 248 pazienti con una durata media di malattia
di 7,5 anni, abbiamo riscontrato alterazioni retiniche nel 2,4% dei
casi. In casistiche con durata di malattia superiore, attorno ai
20 anni, come quella riguardante un recente studio pediatrico multicentrico italiano, la prevalenza di ogni forma di retinopatia risulta
essere del 55% e quella della forma proliferante del 2,6%.
Per quanto riguarda la nefropatia, la valutazione sistematica della
microalbuminuria iniziata negli anni ’80, ci ha permesso di constatare, attraverso un lungo follow-up, che in molti casi questa
condizione si manifestava precocemente nei pazienti che avevano
avuto l’esordio del diabete in pubertà, per poi normalizzarsi al
completamento dello sviluppo puberale stesso. La normalizzazione era favorita da un miglioramento del controllo metabolico e
da un innalzamento dei valori di colesterolo HDL. La prevalenza
della microalbuminuria persistente notturna si è mantenuta costante nel tempo, attorno al 3%, mentre è diminuita quella della
macroalbuminuria, dal 2 allo 0%, probabilmente anche grazie all’uso nei nostri pazienti pediatrici di ACE-inibitori. È da segnalare,
inoltre, la presenza di ben 2 casi di macroalbuminuria a esordio
precoce fra i nostri pochi casi di adolescenti con diabete di tipo 2.
Conclusioni. Nella nostra esperienza, che conferma i dati della
letteratura recente, il tasso delle complicanze microangiopatiche
a carico di rene e retina nei giovani pazienti affetti da diabete di
tipo 1 sembra in fase di diminuzione, con valori che si attestano
al di sotto del 5%. Visto l’incremento dell’obesità severa anche
nell’età pediatrica, è possibile che in un futuro prossimo saranno
i giovani con diabete di tipo 2 a sviluppare più precocemente le
complicanze microangiopatiche legate alla malattia diabetica.
S. Salardi, S. Zucchini, G. Maltoni,
C. Balsamo
Università degli Studi di Bologna, Centro Regionale
per la Diabetologia Pediatrica, Policlinico S. Orsola-Malpighi
di Bologna, Bologna
Corrispondenza a: prof.ssa Silvana Salardi,
Università degli Studi di Bologna, via Massarenti 11,
40138 Bologna
e-mail: [email protected]
G It Diabetol Metab 2014;34:158-162
Pervenuto in Redazione il 05-06-2014
Accettato per la pubblicazione il 01-07-2014
Parole chiave: diabete di tipo 1 a esordio infantile,
retinopatia, nefropatia, pubertà
Key words: childhood-onset type 1 diabetes,
retinopathy, nephropathy, puberty
Le complicanze microangiopatiche nel diabete di tipo 1 a esordio giovanile: dati dalla casistica di Bologna
SUMMARY
Microangiopathic complications in early-onset type 1 diabetes: some statistics from Bologna
The Bologna Center has been studying diabetic microvascular
complications for several decades. Studies of retinopathy in the
1980s, using fluorescein angiography, made it possible to identify minimal retinal changes in some patients even only one year
after diagnosis. Subsequent studies of risk factors related to retinopathy, besides confirming the parts played by glycated hemoglobin and the duration of the disease, have documented the
independent role of puberty at diagnosis.
In the last five years in our outpatient clinic in 248 patients with a
mean disease duration of 7.5 years, using a digital retinal camera
we found retinal abnormalities in 2.4% of cases. In studies with
longer disease duration – around 20 years as in a recent Italian
multicenter pediatric study – the prevalence of all forms of retinopathy was 55% and 2.6% for the proliferative form.
In relation to nephropathy, systematic evaluation of microalbuminuria started in the 1980s and we have now seen, after a long followup, that in many cases this condition started early in patients who
had the onset of diabetes in puberty, but then normalized at the end
of puberty. The normalization was favored by better metabolic control and a rise in HDL cholesterol. The prevalence of persistent nocturnal microalbuminuria remained constant over time, at around 3%,
while macroalbuminuria decreased from 2 to 0%, probably partly
due to the use of ACE-inhibitors in our pediatric patients. Finally, we
have recorded two cases of early-onset macroalbuminuria among
our few cases of adolescents with type 2 diabetes.
In conclusion, in our experience, which confirms recently published data, the rate of microvascular complications affecting kidney and retina in young patients with type 1 diabetes seems to be
gradually declining, to below 5%. Considering, however, the increase in severe obesity in childhood, it is likely that in the near future it will be the young people with type 2 diabetes who will
develop early microangiopathic complications.
159
40-50% per i pazienti con esordio di diabete negli anni ’50-60
e dell’11% per i pazienti negli anni ’70-80. Poiché, come riportato in casistiche statunitensi(5), la riduzione del tasso di
prevalenza di RP osservata nei pazienti con durata di malattia di 20 anni non è più presente con durata più prolungata
(25-30 anni), è possibile che il calo di diffusione della retinopatia non rispecchi tanto un evento reale, quanto una sua ritardata comparsa nel tempo.
Una recente e ampia metanalisi(7) ha evidenziato che, dopo
una media di 8 anni circa di malattia, il 77% degli oltre 22.000
pazienti di tipo 1 presi in esame mostra segni di retinopatia e
che sono esposti a più elevato rischio di sviluppo di complicanze gli Americani neri, i pazienti con una durata più lunga e
con controllo peggiore. Secondo il DCCT e il suo proseguimento, lo studio EDIC(8), l’iperglicemia, unitamente alla durata
di malattia, è il fattore predittivo più importante di retinopatia,
sebbene spieghi solo l’11% del rischio(9).
Per la nefropatia i valori di prevalenza sono generalmente più
bassi rispetto a quelli della retinopatia: la nefropatia conclamata si aggira intorno al 9% (Tab. 1) nei pazienti trattati in maniera intensiva nello studio DCCT(6), e al 13% nella casistica
svedese(2), mentre la prevalenza di microalbuminuria è riportata pari al 3% negli adolescenti australiani dopo 7,5 anni di
malattia(10). Anche per questa complicanza si registra una diminuzione negli anni, anche se meno evidente rispetto alla retinopatia e non da tutti condivisa(5,11).
Elemento di notevole importanza da annoverare tra i fattori di
rischio per le complicanze nella popolazione con esordio del
diabete in età infantile è senza dubbio la pubertà. Molti autori
concordano nel ritenere che, nel computo della durata della
malattia, gli anni trascorsi prima dello scatto puberale abbiano
scarso o nullo valore rispetto agli anni successivi e che la pubertà di per sé sia il fattore di innesco per la comparsa delle
prime manifestazioni di nefropatia quali la microalbuminuria
transitoria.
Introduzione
Tutti gli sforzi che sono stati fatti e che si stanno facendo per
ottimizzare la terapia insulinica e renderla il più vicino possibile
alla secrezione fisiologica β-cellulare hanno come scopo ultimo quello di impedire o ridurre al minimo la comparsa nel
tempo delle temibili complicanze microvascolari del diabete.
Gli studi epidemiologici sulla loro prevalenza sono numerosi,
ma i risultati non sono uniformi a causa soprattutto della disomogeneità di alcune caratteristiche delle casistiche prese in
esame per quanto riguarda età all’esordio del diabete, anno
dell’esordio, durata della malattia, numerosità della casistica,
metodo di rilevazione, tipo della popolazione studiata, diabete
mellito (DM) di tipo 1 o 2 ecc.
Per la retinopatia i dati più ampi sono quelli riportati dallo studio americano Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy, WESDR, condotto dal 1980 al 2007(1), che ha
documentato in 600 pazienti una diminuzione nel tempo del
50% dell’incidenza e della progressione della retinopatia. In
lavori che prendono in esame solamente pazienti con esordio
in età infantile (Tab. 1)(1-6) la prevalenza di retinopatia proliferante (RP) dopo circa 25 anni di malattia è risultata del
Le esperienze del Centro di Diabetologia
Pediatrica di Bologna in tema
di retinopatia
Il nostro gruppo è sempre stato impegnato nello studio delle
fasi più precoci delle complicanze microangiopatiche. I primi
lavori a questo proposito risalgono a 30 anni fa(12), e si sono
ulteriormente sviluppati quando, mediante l’impiego di fluoroangiografia, abbiamo valutato 130 bambini con DM di tipo
1 nell’11% dei quali, già nel primo anno di malattia, erano presenti minime alterazioni retiniche, anche un solo microaneurisma, non visibili all’esame oftalmoscopico(13).
Più di recente abbiamo coordinato uno studio multicentrico(14)
in collaborazione con altri 10 centri diabetologici pediatrici
italiani su un’ampia casistica con durata di malattia da 15 a
28,5 anni (media 19,7 anni), che ha dimostrato come la prevalenza in Italia di ogni forma di retinopatia sia del 55% e
quella della forma più severa proliferante del 2,6%, inferiori a
quanto riportato in altri Paesi. Per rendere i nostri dati di pre-
160
S. Salardi et al.
Tabella 1 Studi epidemiologici sulle complicanze degli anni 2000.
Nordwall
2004
Svezia(2)
Skrivarhug
2006
Norvegia(3)
Kytö
2011
Finlandia(4)
Pambianco
Klein,
2006
2008, 2009,
USA(5)
2010,
WESDR
USA(1)
1950-80
< 1960-79
906
955
Anno diagnosi
N casi
Durata malattia
(anni)
Età alla diagnosi
(anni)
1961-75
269
1973-82
294
1939-2005
3781
25
25
20
25
Bambini
< 15
< 40
RD proliferante
(%)
47 → 24
11
Nefropatia
conclamata
(%)
30 → 13
–
DCCT/
EDIC
2009,
USA(6)
Salardi
2012
Italia(14)
1975-86
1441
230
1981-92
145
85
35
24
20
15-20
20-28
Bambini
< 30
< 13-39
33 → 6
50 → 50
42
–
32 → 32
–
Terapia
convenzionale 50
intensiva 21
Terapia
convenzionale 25
intensiva 9
< 15
2,6
1,4
4,5
2,4
0,9
5,3
RD: retinopatia diabetica.
valenza paragonabili con quelli della letteratura (Tab. 1), che
prendono in considerazione soggetti con durata di malattia
più lunga, abbiamo estrapolato dall’intero gruppo i pazienti
con follow-up superiore ai 20 anni: la prevalenza della retinopatia proliferante è risultata così pari al 4,5% e simile a
quella del 6,4% riportata da autori finlandesi nella parte di
casistica con anno di esordio simile al nostro(4). La nostra indagine multicentrica, inoltre, ha messo in evidenza che i pazienti con esordio durante la pubertà hanno un rischio di
retinopatia più elevato non direttamente correlato alla qualità
del controllo metabolico rispetto a quelli che erano prepuberi
alla diagnosi.
Un’ulteriore analisi della nostra casistica suggerisce che le
variabili che influenzano in maniera indipendente la severità
della retinopatia sono l’emoglobina glicata (HbA1c), la durata
della malattia e l’età alla diagnosi (dati non ancora pubblicati).
Dati attuali del nostro Centro
Dal luglio 2010 nel nostro ambulatorio disponiamo di un retinografo digitale, Nidex Advanced Vision Information system
(Navis) che ci consente di valutare una volta all’anno i nostri
attuali 248 pazienti, metà dei quali hanno una durata di malattia inferiore a 10 anni e l’altra metà fra i 10 e i 20 anni (media
= 7,5 anni). La lettura dei fotofundus avviene via intranet a
opera del medesimo oculista dell’Unità di Oftalmologia del nostro Policlinico, il dott. Alberto Pazzaglia.
Fino a ora sono stati identificati 6 casi positivi (prevalenza =
2,4%), con grado 2-3 di retinopatia secondo la classificazione semplificata dell’Accademia Americana di Oftalmologia(15), 5 dei quali avevano una durata maggiore o uguale
a 10 anni e uno solo aveva una durata di soli 2 anni. In
quest’ultimo ragazzo l’esordio del diabete era avvenuto
a 14 anni in piena fase puberale e il suo controllo metabolico era pessimo, con valori medi di HbA1c costantemente
attorno al 12%.
Messaggi derivanti dalle nostre esperienze
sulla retinopatia
–
–
–
–
Bambini prepuberi all’esordio del diabete presentano
un minor rischio di RD, a meno che abbiano un controllo pessimo
Bambini puberi all’esordio del diabete sono sempre più
a rischio di RD anche quando il controllo non è scadente
HbA1c, durata della malattia ed età sono le uniche variabili che influenzano indipendentemente la RD
La prevalenza di RD negli ultimi decenni appare diminuita
Le esperienze del Centro di Diabetologia
Pediatrica di Bologna in tema
di nefropatia
La nostra esperienza a questo proposito è iniziata alla fine
degli anni ’80, non appena si rese disponibile il dosaggio della
microalbuminuria(16): fra i 125 bambini esaminati negli anni
1985 e 1986, 13 (10,4%) presentavano microalbuminuria
nella raccolta delle urine delle 24 ore, suddivisa in diurna e
notturna, e 8 di essi avevano sviluppato il diabete al momento
della pubertà.
L’aver iniziato a valutare sistematicamente la microalbuminuria nei nostri pazienti ci ha permesso di verificare la sua
evoluzione e di poter confermare già nel 1996(17) le prime segnalazioni secondo le quali la microalbuminuria tende a normalizzarsi in molti, anche in assenza di terapia, e non
rappresenta, quindi, un indice predittivo di progressione inesorabile verso la nefropatia conclamata, come si era ritenuto
per diverso tempo.
Il follow-up di quei pazienti per una media di 13 anni (da
Le complicanze microangiopatiche nel diabete di tipo 1 a esordio giovanile: dati dalla casistica di Bologna
10
9
9
8
7
7
7
6
5
5
4
3,5 3,5
2
3,2
3,2
3
3
161
adolescenti), considerando unicamente i soggetti con microalbuminuria notturna, i casi patologici sono 29, cioè il 4,7%,
dei quali il 3,1% microalbuminurici e l’1,6% macroalbuminurici.
Numeri molto diversi e allarmanti sono quelli che si riferiscono
alla nostra casistica di bambini con diabete di tipo 2: su 10
casi seguiti ben 2 presentano attualmente macroalbuminuria
persistente esordita a breve distanza dalla diagnosi.
2
2
1
0
0
Italia
1982-1992
(ref. 14)
1984-2008
Bologna (micro
giorno e notte)
(ref. 18)
1984-2008
Bologna
(micro notte)
(ref. 18)
2009-2014
Bologna
Messaggi derivanti dalle nostre esperienze
pubblicate sulla nefropatia
–
micro (%) macro (%) totale (%)
–
Figura 1 Prevalenza di nefropatia (%) in una casistica italiana
(durata media diabete = 19,6 anni) e bolognese (durata media
diabete = 17 anni).
–
–
1,5 a 25 anni), anche dopo il loro passaggio al diabetologo
dell’adulto(18) e l’inserimento dei bambini di nuova diagnosi
giunti alla nostra osservazione ha evidenziato una persistente anormale escrezione urinaria di albumina, in 44 dei
490 pazienti esaminati, dopo una durata media di 4 anni di
malattia (0-16 anni). La prevalenza cumulativa di escrezione
anormale di albumina calcolata nel periodo 1984-2008 è risultata pari a 9%, (7% per la microalbuminuria e 2% per la
macroalbuminuria) se si comprendevano tutti i 44 pazienti
che si presentavano positivi per microalbuminuria su campione di urine delle 24 ore, diurno o notturno, mentre scendeva al 5% (3% micro e 2% macro) (Fig. 1) valutando solo
i pazienti (n 25) positivi nel campione notturno. In questa
casistica abbiamo potuto anche descrivere la storia naturale della microalbuminuria insorta in età pediatrica, e confermare che in circa l’80% dei casi essa si negativizza
anche dopo molti anni, sia che si tratti di micro- o di macroalbuminuria, di pazienti microalbuminurici non trattati
come anche di pazienti micro- e macroalbuminurici trattati
con enalapril. Il successo della remissione è risultato persistente, almeno per la durata di tutto il follow-up e collegato
a una diminuzione dei valori di HbA1c e a un innalzamento
dei valori di colesterolo HDL(18).
Dati attuali del nostro Centro
Dal 2009 i nostri pazienti hanno continuato a essere sottoposti a esame annuale delle urine per la ricerca di anormale
escrezione di albumina solo sulle urine al risveglio dopo riposo
notturno. Fra i 124 nuovi pazienti, sono stati individuati 4 casi
di microalbuminuria (3,2%) (Fig. 1) di cui solo uno necessitante di terapia con enalapril, e nessun caso di macroalbuminuria. In 2 di questi adolescenti la microalbuminuria si è
manifestata all’esordio della malattia all’età di 12 e 14 anni in
piena fase puberale e in 2 dopo 5-6 anni di malattia. Nella casistica complessiva seguita dal 1984 al 2013 (614 bambini e
Microalbuminuria e macroalbuminuria non sono condizioni permanenti
Microalbuminuria è più frequente in pazienti che hanno
avuto l’esordio in pubertà
Microalbuminuria è più frequente in chi è in scadente
controllo e ha bassi livelli di colesterolo HDL
In presenza di microalbuminuria persistente per più di
un anno e al primo riscontro di macroalbuminuria, consigliabile terapia con ACE-inibitori (enalapril) che ha una
forte probabilità di successo, anche se non immediato
Conclusioni
La prevalenza della retinopatia, in particolare delle sue forme
più severe, che abbiamo rilevato nello studio multicentrico italiano, è inferiore a quanto riportato in letteratura (Tab. 1). Questa differenza potrebbe essere in parte spiegata dal fatto che
molti degli studi internazionali fanno riferimento a casistiche
raccolte a partire da anni precedenti gli ’80-90 con conseguente più protratta durata di malattia, mentre essa nei nostri
pazienti è mediamente di circa 20 anni. A questo proposito
occorre ricordare come diversi indagini dimostrino che i
20 anni di durata di malattia sono il limite oltre il quale tende
a divenire manifesto un sostanziale innalzamento della prevalenza delle complicanze(5). La minore durata di malattia della
nostra casistica, soprattutto della più recente, non sembra
però sufficiente per spiegare la bassa frequenza attuale di ogni
forma di retinopatia (2,4%), che è simile a quella che avevamo
segnalato in anni precedenti per la sola forma proliferante
(2,6%). Molto probabilmente nella riduzione dei tassi di prevalenza intervengono altri fattori, tra i quali il più importante è
il miglioramento dell’approccio globale al paziente con DM di
tipo 1 che è avvenuto in questi anni e che ora sta dando i suoi
frutti, documentati anche in svariati lavori(2,10,11). Anche se il rischio è diminuito, non si deve abbassare la guardia, e tutti i
soggetti con DM di tipo 1 a esordio giovanile dovrebbero essere sottoposti a screening regolare della RD, con un’attenzione particolare per i puberi e per quelli in cattivo controllo,
secondo le indicazioni delle Società Scientifiche.
Anche i nostri dati riguardanti la prevalenza della nefropatia
sembrano indicare che in questi anni si sia verificata una sua
diminuzione, anch’essa in parte spiegata dalla minore durata
162
S. Salardi et al.
della malattia. A un esame più approfondito questo dato appare meno certo: infatti, se si fa riferimento ai soli casi patologici identificati con la determinazione di microalbuminuria su
campione urine del risveglio mattutino (escludendo quindi i
casi patologici derivanti dal solo campione diurno della raccolta urine delle 24 ore, che rappresentano circa il 40% dei
casi della casistica iniziale), la prevalenza di microalbuminuria
attuale (3%) risulta stabile e simile a quella riportata da altri
autori(10). All’opposto sembra essere reale la diminuzione della
macroalbuminuria, il cui andamento appare indipendente da
quello della microalbuminuria, come se si fosse interposto un
ostacolo nel passaggio dell’una verso l’altra. Un fenomeno simile, con una diminuzione significativa in 30 anni dell’insufficienza renale, ma non della nefropatia diabetica, è stato
riportato nello studio di Pittsburgh(5). Questo rallentamento
dell’evoluzione negativa verso il grave danno d’organo potrebbe derivare dall’utilizzo sempre più diffuso, anche in presenza di sola microalbuminuria persistente, dei farmaci
ACE-inibitori. Nella nostra esperienza questo approccio terapeutico ha un’elevata possibilità di successo persino in presenza di macroalbuminuria, purché esso venga continuato
per un consistente periodo di tempo. Secondo la nostra
esperienza, la terapia con ACE-inibitori, ben tollerata e senza
importanti effetti collaterali, può quindi essere raccomandata
e attuata anche nelle fasi precoci presenti nei bambini e adolescenti. Un’attenzione particolare per questa complicanza
deve essere posta ai bambini puberi al momento dell’esordio
e soprattutto negli adolescenti con diabete di tipo 2, una
realtà che noi pediatri conosciamo poco, ma che sta aumentando nella fascia di età di nostra competenza, e dovrà essere
monitorata più attentamente, visto l’alto rischio di complicanze che la caratterizza.
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Ringraziamenti
12. Salardi S, Giovannini A, Mazzanti L, Tassoni P, Tabacchi L, Villa
MP et al. Quadro fluoroangiografico retinico nel bambino e adolescente affetti da diabete mellito tipo 1 (insulino-dipendente).
Riv Ital Ped 1983;9:33-9.
Si ringrazia il dott. Alberto Pazzaglia dell’Unità Operativa di
Oftalmologia Campos del Policlinico “S. Orsola-Malpighi di
Bologna”, per la continua attività di consulenza oculistica
svolta.
13. Salardi S, Rubbi F, Puglioli R, Brancaleoni A, Bacchi-Reggiani L,
Ragni L et al. Diabetic retinopathy in childhood: long-term followup by fluorescein angiography beginning in the first months of
disease. JPEM 2001;14:507-15.
Conflitto di interessi
Nessuno.
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