cellule del tessuto connettivo Le cellule del tessuto connettivo propriamente detto appartengono a due categorie: ◦ cellule fisse con vita relativamente lunga, risiedono sempre nell’ambito del tessuto connettivo (cellule mesenchimali fibroblasti, adipociti) ◦ cellule mobili con vita di breve durata, provengono generalmente dal sangue e dalle sedi di produzione del sangue stesso come il midollo osseo (cellule mesenchimali?, granulociti eosinofili, linfociti, macrofagi, plasmacellule e mastociti) Cellule mesenchimali: piccole fusiformi o stellate ◦ sono i precursori delle cellule più rappresentative del tessuto connettivo p.d. cioè dei fibroblasti e probabilmente anche di tutte le altre cellule del tessuto connettivo (Cellule staminali multipotenti); ◦ Morfologicamente si distinguono difficilmente dai fibroblasti anche se hanno un numero inferiore di organuli. ◦ Hanno svariate potenzialità maturative e si ritiene che per tutta la vita rimangano per produrre nuove cellule del tessuto connettivo Fibroblasti fibroblasti: sono i responsabili della produzione delle componenti del tessuto connettivo p.d. (fibre e sostanza amorfa) in genere sono disposti lungo i fasci di fibre collagene e appaiono nelle sezioni istologiche con una forma affusata; certe volte possono presentare prolungamenti o assumere forma stellata il nucleo appare sempre evidente al microscopio elettronico mostrano un abbondante reticolo endoplasmatico rugoso soprattutto quando sono attivi e ciò si traduce anche, in microscopia ottica, in una intensa basofilia del loro citoplasma Fibrillogenesi con metodi autoradiografici è stato possibile studiare le modalità di sintesi del collagene, dei glicosaminoglicani e delle glicoproteine ◦ le catene proteiche vengono allestite a livello del reticolo endoplasmatico rugoso ◦ la formazione di catene zuccherine avviene nell’apparato del Golgi ◦ l’assemblaggio delle molecole di collagene avviene all’esterno della cellula seguendo le informazioni contenute nel codice genetico vengono sintetizzate delle catene polipeptidiche che sono state individuate con il termine catene alfa queste si organizzano in modo da formare tre catene che si avvolgono a spirale nella parte centrale ma rimangono libere alle estremità si costituisce così una proteina che prende il nome di procollagene Assemblaggio delle molecole di collagene le parti non spiralizzate sono denominate telopeptide N (l’estremità ammino-terminale e telopeptide C (l’estremità carbossi-terminale) la polarizzazione dei due telopeptidi permette l’orientamento del procollagene (il telopeptide N si contrappone al telopeptide C) la molecola di procollagene si organizza come struttura filamentosa nell’interno del fibroblasta viene poi esocitata nell'ambiente extracellulare dove si orienta; perciò avremo una serie di molecole filamentose che si dispongono orientate una di seguito all’altra il fibroblasta sintetizza inoltre due enzimi che hanno il compito di allontanare i due telopeptidi (telopeptidasi: N proteasi e C proteasi) quando le molecole filamentose si sono orientate interviene l’azione dei due enzimi che staccano i telopeptidi a questo punto si ottiene una molecola compiuta di collagene o tropocollagene (2800 A°), molecola che presenta un aspetto lineare con un ispessimento (testa) ad un’estremità le fibre reticolari vengono liberate nella stessa maniera, ma a livello molecolare non tutti i telopeptidi vengono eliminati, alcuni sono trattenuti ciò non permette il collegamento tra le molecole che compongono la microfibrilla come avviene per le fibre collagene in definitiva le fibre reticolari formano fasci più sottili per la presenza dei telopeptidi Adipociti adipociti o cellule adipose: sono specializzate nell’immagazzinamento e sintesi di sostanze lipidiche dato l’ingente accumulo di materiale lipidico, hanno al loro interno una grossa goccia lipidica mentre il nucleo e gli organuli citoplasmatici sono spostati alla periferia della cellula (forma ad anello con castone) le comuni metodiche istologiche non mettono in evidenza la goccia lipidica il cui contenuto viene disciolto dai solventi per evidenziare il materiale lipidico si devono usare metodiche come le sezioni criostatiche e quindi coloranti liposolubili (ad es. Sudan nero o Sudan rosso o l’ acido Osmico) possono trovarsi come cellule singole o aggregate in maniera cospicua e allora costituiscono il tessuto adiposo Macrofagi o istiociti possiedono una spiccata attività fagocitaria nei confronti di costituenti dell’organismo in via di degenerazione (ad es. globuli rossi invecchiati) oppure nei confronti di costituenti estranei all’organismo originano dai monociti del sangue che a loro volta sono prodotti nel midollo osseo, migrano nel sangue e al momento del bisogno fuoriescono dall’endotelio dei vasi e si portano nel tessuto connettivo per trasformarsi in macrofagi ed esplicare la loro funzione aspetti morfologici i macrofagi hanno un citoplasma eosinofilo e un nucleo di forma irregolare si possono mettere in evidenza sfruttando le loro capacità fagocitarie: si somministrano dei coloranti detti vitali (tripan blu, litiocarminio, blu pirrolo) che non interferiscono con le attività fisiologiche della cellula i macrofagi prontamente fagocitano questi coloranti che così permettono il loro riconoscimento al ME presentano contorni molto irregolari, un nucleo con profonde insenature e un citoplasma ricco di lisosomi emettono delle propaggini dette pseudopodi che permettono loro di migrare verso le zone in cui si trovano corpi estranei all'organismo con un meccanismo di movimento detto ameboideo con le loro propaggini inoltre circondano le particelle da inglobare fattori molecolari della fagocitosi i macrofagi hanno sulla loro superficie recettori per il frammento C (FC) delle immunoglobuline (anticorpi) e per il complemento (proteina del siero che interviene nelle reazioni antigene anticorpo) la presenza di questi recettori è indispensabile per il processo di fagocitosi ◦ il corpo estraneo viene ricoperto di anticorpi (opsonizzazione) ◦ ciò facilita il contatto tra la membrana del macrofago che contiene i recettori e il corpo estraneo che è ricoperto dagli anticorpi una volta inglobate le particelle al loro interno (fagosoma) i macrofagi provvedono a digerirle con enzimi idrolitici che possiedono in abbondanza all’interno di organuli chiamati lisosomi il fagosoma si fonde con il lisosoma (fagolisosoma) e ciò permette l’azione degli enzimi contenuti nel lisosoma stesso sui materiali contenuti nel fagosoma i macrofagi sono “antigen presenting cells” per la loro attività fagocitaria intervengono nelle infezioni per distruggere i materiali estranei e i detriti tissutali inoltre avviano le difese immunitarie in quanto sono capaci di “presentare gli antigeni” alle cellule che producono gli anticorpi ovvero ai linfociti altre funzioni dei macrofagi producono varie sostanze come ad es. il Lisozima, Interferone, interleuchine, Il fattore di necrosi tumorale (TNF) ecc. in condizioni particolari, per fagocitare corpi estranei di rilevanti dimensioni, possono fondersi tra loro costituendo dei complessi polinucleati che vengono denominati cellule giganti da corpo estraneo sistema dei macrofagi insieme di cellule dell’organismo dotate di attività fagocitaria: ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ macrofagi microglia cellule di Von Kupffer (del fegato) cellule dendritiche e cellule del Langehrans Osteoclasti ?(del tessuto osseo) Linfociti sono piccole cellule con un grande nucleo rotondo e scarso citoplasma si trovano in discreta percentuale (30% circa) tra i globuli bianchi del sangue dal sangue migrano nel connettivo e in alcuni organi diventano molto abbondanti in modo da costituire il tessuto linfoide (timo, milza, linfonodi, tonsille, appendice, placche del Peyer) sono le cellule responsabili delle difese immunologiche acquisite esistono diverse famiglie o sottopopolazioni di linfociti; le principali di queste risultano essere linfociti B (bone marrow derived) linfociti T (Thymus derived) i linfociti B sono le cellule che si trasformano in plasmacellule e provvedono a produrre anticorpi circolanti i linfociti T invece producono molecole (T cell receptor) simili agli anticorpi che rimangono adesi alla loro superficie e sono responsabili dell’immunità cellulo-mediata: ◦ T citotossici (uccisione di cellule alterate da virus, rigetto dei trapianti e di fenomeni di ipersensibilità ritardata) ◦ T helper e T regolatori: controllano l'attività degli altri linfociti distribuzione dei markers nei sottotipi di linfociti cellula Principali proteine espresse sulla membrana Linfociti B Linfociti T BCR, MHC classe II, CD19, CD21 TCR, CD3 T citotossici “ “ CD8 T helper “ “ CD4 Natural killer CD16, CD56 Immunità acquisita Immunità umorale Maturazione dei Linfociti B Struttura dell’anticorpo Diversità anticorpale Teoria della selezione clonale Risposta effettrice del clone attivato Caratteristiche delle classi principali degli anticorpi nell’uomo Caratteristiche Catene pesanti Catene leggere Numero di unità costituite da 4 catene IgM m Kol Classe anticorpale IgD IgG IgA d g a Kol Kol Kol IgE e Kol 5 1 1 1o2 1 10 <1 75 15 <1 ++++ - ++ - - Passaggio attraverso la barriera ematoplacentare - - + - - Stabilisce legami con macrofagi e neutrofili - - + - - Stabilisce legami con mastociti e basofili - - - - + Percentuale del contenuto totale di Ig nel sangue Attivazione del complemento Plasmacellule derivano dai linfociti B e sono le cellule produttrici degli anticorpi circolanti o Immunoglobuline (Ig) di diverse classi: IgM, IgG, IgE, IgA, IgD hanno forma ovoidale e contengono, in posizione leggermente eccentrica, un nucleo rotondeggiante la cui cromatina è disposta in zolle che assumono un aspetto particolare detto a ruota di carro o a quadrante di orologio il citoplasma è molto ricco di reticolo rugoso che serve per la sintesi delle proteine anticorpali il citoplasma è perciò intensamente basofilo tranne che nella zona corrispondente all’apparato di Golgi che contiene le proteine sintetizzate e pronte per essere emesse all’esterno la liberazione degli anticorpi nella matrice extracellulare avviene in maniera costante e senza che si verifichino interruzioni della membrana citoplasmatica nel citoplasma sono anche presenti delle granulazioni PAS positive denominate corpi di Russel che non contengono i prodotti di secrezione come ritenuto in passato; probabilmente sono il deposito di prodotti di sintesi non utilizzabili Immunità cellulomediata linfociti T “Antigen Presenting Cells” Le cellule dendritichec, insieme ad altre cellule dotate di attività fagocitaria svolgono il ruolo di cellule che presentano l’antigene (Antigen Presenting Cells, APC) Le cellule dendritiche costituiscono una categoria di cellule specializzate in tale funzione. Le cellule dendritiche appartengono al sistema dei monociti-macrofagi, e devono il nome al fatto che nella loro forma matura assumono un aspetto stellato, per la presenza di lunghe e sottili ramificazioni; queste appendici, nelle tre dimensioni, assumono la forma di veli e per questo le cellule dendritiche sono denominate anche veiled cells. Fanno parte di questa tipologia di cellule del sistema immunitario le cellule di Langerhans dell’epidermide e le cellule di microglia, ma le cellule dendritiche si trovano nella maggior parte dei tessuti e nel sangue. Nel loro stato “immaturo” sono incapaci di attivare le cellule T, ma essendo dotate di recettori TLR e di recettori per la porzione Fc delle immunoglobuline, sono in grado di riconoscere e fagocitare gli antigeni potenzialmente patogeni. Dopo la cattura dell’antigene le cellule dendritiche immature migrano nelle aree ricche di cellule T degli organi linfoidi periferici, dove il loro fenotipo cambia drasticamente: oltre che acquistare la forma dendritica, perdono molti dei recettori citati in precedenza aumentano in maniera significativa l’espressione delle proteine MHC di classe II sulla loro superficie. gli antigeni fagocitati vengono processati nei lisosomi, tagliati in frammenti di 13-17 aminoacidi, e associati alle stesse proteine MHC di classe II. Sistema maggiore di istocompatibilità Attivazione dei linfociti T Sistema maggiore di istocompatibilità Immunità cellulo-mediata •Negli organi linfoidi il complesso molecolare MHC classe II + peptidi estranei, esposto sulla membrana delle cellule dendritiche, viene riconosciuto da un clone di linfociti T che possiedono il TCR per quel peptide antigenico (selezione clonale T). •Si forma un punto di contatto in cui le membrane delle due cellule stabiliscono una stretta interazione molecolare, •A questa partecipano, MHC e peptide, TCR e co-recettori CD4/CD8 e CD3, (molecole co-stimolatorie e di adesione). •Alla selezione fa seguito l’espansione del clone di linfociti T, stimolata anche dal rilascio di citochine da parte della cellula dendritica. Risposta effettrice di tipo citotossico Risposta effettrice dei linfociti Th I linfociti B come antigen presenting cells Mastociti sono grosse cellule disposte in genere in posizione perivascolare; non si conosce con esattezza la loro origine, forse derivano da cellule staminali del midollo osseo sulla loro superficie hanno recettori per il frammento C della classe E delle Immunoglobuline (anticorpi che sono anche detti reagine e sono particolarmente abbondanti nei soggetti allergici) questi anticorpi sono diretti verso antigeni allergizzanti o allergeni (pollini, polveri ecc.) i mastociti contengono nel loro citoplasma numerosi granuli basofili, metacromatici e PAS positivi l'esame dei granuli al ME dimostra aspetti diversi che spesso ricordano i riccioli di una carta pergamena; probabilmente si tratta di materiali di tipo lipidico simile a quello delle membrane cellulari i granuli contengono sostanze come l’istamina, l’eparina e leucotrieni (derivati dell’ac. Arachidonico) I mastociti producono anche altre sostanze come: interleuchine (IL4,IL5 e IL6) citochine (TNFa, TGFb e bFGF), fattori chemiotattici per granulociti eosinofili e neutrofili del sangue, NO, enzimi proteolitici funzioni dei mastociti in generale l’attività dei mastociti permette di regolare le reazioni dell’organismo nei confronti di sostanze estranee una volta che l'organismo ha incontrato un determinato allergene (polline, polvere, farmaco ecc) produce IgE e questi anticorpi, circolando nei liquidi biologici, vanno a localizzarsi sulla superficie dei mastociti perché si legano ai recettori (per FC delle IgE) presenti sulla loro superficie un successivo contatto con lo stesso allergene fa sì che questo, penetrato nell'organismo, raggiunga le IgE specifiche per l'allergene, legate al recettore per FC sulla membrana del mastocita il legame tra allergene e IgE localizzate sulla superficie del mastocita (specialmente se in siti vicini tra loro) provoca degranulazione del mastocita e liberazione delle sostanze contenute nei granuli Reazioni allergiche l'istamina, mediatore dell'infiammazione, provoca vasodilatazione nei distretti vascolari e contrazioni della muscolatura liscia (aumento della peristalsi intestinale: diarrea, vomito) anche NO è un potente vasodilatatore l'eparina, anticoagulante, favorisce la fluidità del sangue e insieme all'istamina determina fuoriuscita di liquidi dal letto vascolare (ponfi, edemi) i leucotrieni agiscono sulla muscolatura liscia delle vie respiratorie determinando laringospasmo e broncospasmo I fattori chemiotattici richiamano i granulociti dal sangue a seconda dell'entità del rilascio di queste sostanze da parte dei mastociti si verificano fenomeni di ipersensibilità immediata o allergici circoscritti come , rinite da fieno, orticaria, asma o generalizzati come lo shock anafilattico Classificazione del tessuto connettivo propriamente detto La classificazione del tessuto connettivo propriamente detto tiene conto delle componenti che si trovano disposte al suo interno tessuto mucoso: ◦ prevale la sostanza amorfa ◦ si ritrova nel periodo embrionale ad es. nel cordone ombelicale (gelatina di Warthon) ◦ nell’adulto è presente nella polpa dentaria tessuto connettivo fibrillare lasso ◦ non c’è prevalenza di una componente rispetto all’altra, ma cellule, fibre e sostanza amorfa si equivalgono nella distribuzione ◦ si ritrova, nel sottocute ◦ nelle tonache mucose e sottomucose degli organi cavi ◦ nell’interstizio (stroma) degli organi tessuto connettivo fibrillare denso ◦ si ha netta prevalenza della componente collagene e a seconda della disposizione delle fibre collagene può essere ulteriormente distinto in: tessuto connettivo fibrillare denso a fasci intrecciati (capsule di rivestimento degli organi, derma, fasce muscolari ecc) tessuto connettivo fibrillare denso a fasci paralleli (tendini) tessuto connettivo fibrillare denso a fasci crociati (cornea) Altri tipi di tessuto connettivo p. d. a seconda della prevalenza di uno degli altri tipi di fibre (reticolari o elastiche) si possono inoltre avere: ◦ tessuto reticolare (stroma delicato degli organi parenchimatosi) ◦ tessuto elastico (parete delle arterie, ligamenti) a seconda della prevalenza di uno dei tipi cellulari si possono inoltre avere: ◦ tessuto linfoide (organi linfoidi: timo, milza, linfonodi, appendice vermiforme, tonsille, placche del Peyer) ◦ tessuto adiposo (es. pannicolo adiposo sottocutaneo) Tessuto adiposo bianco tessuto adiposo tessuto adiposo bianco o grasso comune è costituito dagli adipociti che in certe zone dell’organismo si accumulano più numerosi ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ tessuto sottocutaneo loggia perirenale ligamenti peritoneali regione interscapolare, regione ascellare, regione perifaringea, palmo della mano, pianta del piede viene anche detto uniloculato perché gli adipociti contengono un’unica grossa goccia lipidica le cellule del tessuto adiposo derivano dalla cellula mesenchimatica indifferenziata (staminale) che differenziandosi accumula i grassi che alla fine confluiscono in un’unica goccia Funzione e Regolazione le cellule immagazzinano i grassi provenienti dal sangue (chilomicroni) o da loro stessi prodotti a partire da altre sostanze (aminoacidi, glucosio) l’accumulo avviene sotto forma di trigriceridi gli adipociti possono, al momento del bisogno, utilizzarli direttamente oppure mobilizzarli e fornirli all’organismo che ricava energia dalla loro combustione Le cellule che assumono caratteri e dimensioni delle cellule adipose mature producono leptina codificata dal gene ob segnalando la presenza di una riserva di tessuto adiposo adeguato La leptina agisce promuovendo un feedback inibitorio sui centri ipotalamici che controllano la fame e il comportamento alimentare (topi mutanti carenti di leptina diventano obesi) Normalmente quando diminuisce il tessuto adiposo diminuisce leptina e aumenta la fame così il tessuto adiposo viene riportato a livelli adeguati Nei soggetti obesi i livelli di leptina sono alti, ma la fame non viene soppressa Tessuto adiposo bruno viene detto bruno perché l’abbondanza di vasi e di mitocondri (citocromi) lo fanno apparire più scuro del tessuto adiposo bianco È anche riccamente innervato si chiama anche embrionale o fetale perché nell’uomo è presente durante lo sviluppo embrionale si chiama anche multiloculato perché è costituito da cellule contenenti tante piccole goccioline di grasso nell’uomo adulto scompare e le cellule che lo costituiscono assumono i caratteri uniloculati del grasso bianco possono ricomparire cellule con i caratteri del multiloculato in tumori del tessuto adiposo e in stati di estremo dimagrimento è distribuito in sedi specifiche all’interno dell’embrione: ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ regione interscapolare regione inguinale loggia renale regione perifaringea attorno ai grossi vasi Tessuto adiposo bruno: aspetti funzionali i mitocondri delle cellule del tessuto adiposo bruno hanno caratteristiche diverse da quelli delle altre cellule: ◦ sono dotati di termogenina (e altre proteine disaccoppianti) che permette un flusso retrogrado dei protoni ◦ sono privi delle particelle F1 sede della ATPsintetasi in conseguenza di queste caratteristiche l’energia del flusso protonico non genera ATP ma dissipa calore perciò il tessuto adiposo bruno ha funzioni diverse dal grasso bianco: ◦ nei roditori ibernanti sviluppa il calore necessario per il risveglio ◦ nell’uomo probabilmente produce calore nel periodo perinatale per abituare il neonato alle condizioni (Temperatura ambiente) successive alla nascita e diverse da quelle date dalla permanenza nel grembo materno (Temperatura corporea materna)
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