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44 Bolognesi

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Aspetti vascolari del fegato:
flusso e funzione epatica
Vascular elements of liver physiology
and liver disease: hepatic flow and
hepatic function
Massimo Bolognesi
Dipartimento di Medicina Clinica e
Sperimentale - Università di Padova
Molte delle funzioni epatiche
dipendono dal flusso epatico.
La regolarità del flusso epatico è cruciale per:
• Omeostasi di nutrienti
• Regolare clearance di ormoni e di farmaci
• Stabilità cardiovascolare (ritorno venoso,
portata cardiaca)
La clearance epatica di molti farmaci e ormoni è flusso dipendente.
La rimozione costante dal plasma è essenziale per il controllo del livello
ematico.
Il mantenimento di un flusso epatico totale costante è
necessario per assicurare una buona funzione epatica.
• Il parametro che deve essere mantenuto
costante in acuto e in cronico è il rapporto
flusso epatico/massa epatica (il flusso per
unità di massa epatica).
• 1.2+/-0.3 ml . min-1. g fegato-1 nel ratto (Burczynski
et al. Am J Physiol 1996)
Il fegato non è in grado di controllare il proprio afflusso portale
- il flusso portale è regolato
dalle resistenze arteriose
e quindi dalle esigenze
metaboliche di stomaco,
intestino, milza, pancreas.
- il flusso arterioso non è
regolato dalle esigenze
metaboliche del fegato,
ma dal volume di flusso
portale.
La regolarità del flusso epatico è cruciale per:
• Stabilità cardiovascolare
• Il fegato è il 2.5% del peso
corporeo
• Il flusso epatico è il 25% della
portata cardiaca
• Contiene il 12% del volume
ematico
• 50% del sangue può essere
rapidamente espulso dal fegato
in risposta a stimoli attivi o
passivi (fegato quale riserva
del volume ematico)
Il fegato è caratterizzato da:
Alta capacitanza (volume
ematico)
Alta compliance (variazione
del volume di flusso epatico per
modifica della pressione intraepatica)
(Lautt WW Hepatol Res 2007)
Meccanismi di compenso del flusso epatico
1°
Diminuzione del flusso portale
Aumento flusso portale
(compenso)
Aumento flusso arterie
splancniche
Aumento portata
cardiaca
Diminuzione passiva della
pressione intraepatica e del
diametro vascolare sinusoidale
Espulsione
passiva di sangue
dalla riserva
epatica
Incremento ritorno
venoso
Meccanismi di compenso del flusso epatico
2°
Hepatic artery buffer response (Lautt WW Am J Physiol 1985):
Meccanismo:
Variazione del flusso portale
Variazione di segno opposto del flusso arterioso epatico
il flusso epatico totale tende a mantenersi costante
Changes in portal vein Doppler parameters after liver
transplantation
Resistenze arteriose epatiche
(indici Doppler di Pulsatilità)
Portal blood flow (ml/min)
4000
3.5
3500
3.0
3000
2.5
2500
2.0
2000
1.5
1500
1.0
1000
0.5
500
0
0.0
Before
1-3 d
7-15 d
3-6 mo
12 mo
2 yrs
Time after liver transplantation
3 yrs
Before
1-3 d
7-15 d
3-6 mo
12 mo
2 yrs
3 yrs
Time after liver transplantation
Bolognesi et al. Hepatology 2002
Changes in portal vein Doppler parameters and hepatic pulsatility
index after liver transplantation
Bolognesi et al. Hepatology 2002
4000
3
3500
2
2500
2000
1500
1
1000
500
0
0
Before
1-3 d
7-15 d
Time after liver transplantation
3-6 mo
12 mo
Hepatic pulsatility index (g)
Portal blood flow (ml/min) ( )
3000
Relationships between percent
changes after 1 day and 7 days after
transplantation in portal blood flow
and in hepatic pulsatility index
6
0.90
Hepatic Pulsatility index
Hepatic Pulsatility Index
Relationship between Portal Blood
Flow and hepatic pulsatility index 1
week after liver transplantation.
r: 0.45
P<0.01
5
4
3
2
1
0
0
2000
4000
6000
Portal Blood Flow (ml/min)
0.60
r: 0.53
P<0.01
0.30
0.00
-0.30
-0.60
-0.90
-1.00
-0.50
0.00
0.50
1.00
Portal Blood Flow
Bolognesi et al. Hepatology 2002
La buffer response funziona per l’arteria epatica, non
per la vena porta:
• Variazioni di flusso portale
variazioni opposte del flusso arterioso
• Variazioni del flusso arterioso
variazioni modeste del flusso portale
Arteria epatica:
se aumenta le resistenze
→
se diminuisce le resistenze →
diminuisce il flusso
aumenta il flusso
Vena porta:
se aumenta le resistenze
→
aumenta la pressione, perché il flusso
rimane invariato (è determinato
dall'afflusso portale), e viceversa.
La buffer response dell’arteria epatica è stata dimostrata in diverse
condizioni sperimentali:
•Shock ipovolemico sperimentale
•Shunt porto-cava sperimentale
In condizione acute
•Durante interventi chirurgici
•Dopo un pasto
Persiste nel ratto con shunt porto-cava dopo
un mese
In condizione croniche
Non è presente nel cane con shunt portocava dopo tre settimane
Nell’uomo persiste cronicamente se fegato
normale, non se fegato cirrotico
Indici di Resistenza Arteriosa Epatica
Indici di Resistenza Arteriosa Epatica
2.5
1.8
*= p<0.05 vs prima
*= p<0.05 vs controlli
*
1.6
*
1.5
*
1
Indice di Pulsatilità (PI)
Indice di Pulsatilità (PI)
2
1.4
Decompressione
porto-cava in
cirrosi
*
1.2
trombosi portali
primitive
1
0.8
0.6
0.5
0.4
0
controlli
trombosi portali
non cirrotiche
trombosi portali
in cirrosi
cirrosi dopo
decompressione
portale
0.2
prima
acuto
cronico
Dati non pubblicati
Meccanismi di regolazione delle resistenze e del
flusso arterioso epatico:
• Adenosina
• Stimoli neurologici
• Vasocostrittori (adrenergici)
• Vasodilatatori
• Nitrossido (NO), monossido di carbonio (CO)
• Acido solfidrico – idrogeno solforato (H2S)
• Neovascolarizzazione arteriosa (meccanismo di
regolazione cronica dimostrato dopo legatura
parziale della vena porta nel ratto)
Il meccanismo principale dell’Hepatic Artery Buffer
Response è:
Washout dell’Adenosina
Effetti dell’adenosina accumulata nello spazio di Mall
• Diminuzione delle resistenze arteria epatica
(effetto diretto - rapido)
• Stimolo neurologico dilatatore
• Riflesso epato-renale
ritenzione idrica
aumento volemia aumento portata cardiaca e
flusso splancnico (effetto lento)
Lautt WW
Hydrogen sulfide (H2S)
Endothelial cell
cysteine
CSE
cystathionine gamma-lyase
H2S
KATP
Smooth muscle cell
Iwakiri & Groszmann J Hepatol 2007
CSE-derived H2S contributes to hepatic artery
buffer response and partially mediates
vasorelaxation of the hepatic artery via
activation of KATP channels.
H2S works independently of adenosine in
mediation of HABF.
Siebert et al. Am J Physiol
Gastroenterol Liver Physiol 2008
Effects of systemic arterial hypoperfusion on splanchnic
hemodynamics and hepatic arterial buffer response in pigs
Jakob et al. Am J Physiol Gastroenterol Liver Physiol 2001
The liver is partially protected from hypoperfusion by the hepatic arterial buffer
response tends to maintain liver blood flow under conditions of low mesenteric
blood flow.
Because adenosine production is an energy-dependent process, prolonged and
severe splanchnic hypoperfusion may impair or abolish the HABR.
Exhaustion of the HABR during low systemic blood flow could explain the observed
organ dysfunction associated with heart failure and other clinical conditions
associated with low splanchnic blood flow.
Durante l’ipoperfusione
sistemica, il fegato è
protetto solo
inizialmente; poi la HABF
si esaurisce.
McCuskey Liver 2000;20:3-7
Ruolo del flusso epatico in:
1) Small-for-size syndrome
(paziente trapiantato)
2) Rigenerazione epatica
(dopo resezione epatica)
Small for size syndrome
Tutti i graft parziali (split) sono relativamente iperperfusi
Se dimensioni graft <30-40% volume epatico standard o <0.8% peso del ricevente
il grado di iperperfusione diviene critico
persistenza ipertensione portale, ittero, coagulopatia, ascite.
Dal punto di vista emodinamico 2 problemi:
1)
Aumento flusso portale eccessivo, che invece di accompagnarsi a
rigenerazione, porta a congestione, danno traumatico sinusoidale, edema
settale peripostale, necrosi emorragica
2)
Vasocostrizione arteriosa, probabilmente innescata dalla buffer response,
ma che poi persiste.
1)
Il flusso portale passa dal 70% al 90-97% del flusso epatico totale
2)
Il flusso arterioso scende dal 30% fino al 3%
ischemia biliare, trombosi arteriosa
Kelly et al. Liver Transplant 2009
Adenosine Restores the Hepatic Artery Buffer
Response and Improves Survival in a Porcine
Model of Small-for-Size Syndrome
Kelly et al. Liver Transplantation 2009
Abbreviations: HAF, hepatic artery blood flow; PVF,
portal vein blood flow.
Valori di Flusso portale raccomandato dopo LDLT
• < 260 ml/min/100 g graft (adult and pediatric LDLT)
(Shimamura et al. Transpl Proc 2001)
• < 300 ml/min/100 g graft (adult LDLT)
(Jiang et al. Liver Transpl 2009)
Modulazione flusso portale con legatura arteria splenica (Troisi et
a. Ann Surg 2003) o shunt mesocavale se rischio di small for size
syndrome (adult LDLT)
I’iperafflusso portale eccessivo è dannoso per il fegato,
ma
L’aumento del flusso portale per unità di massa è
necessario per inizire il processo di rigenerazione
- Dopo resezione epatica
- Dopo trapianto parziale (split) di fegato
L'iperafflusso è il trigger per iniziare la rigenerazione
Il flusso epatico regola la massa cellulare epatica
Perché l’aumento del flusso portale è necessario per la
rigenerazione?
Due ipotesi:
1) l’aumento del flusso portale per unità di massa è di
per sé in grado di iniziare la cascata dei segnali che
portano alla rigenerazione
2) Il flusso portale contiene molecole segnale, che
aumentando per unità di massa, iniziano le attività
rigenerative
I due meccanismi non si escludono a vicenda
Michalopoulos Am J Pathol 2010
Significance of Portal Venous Flow in Graft Regeneration After Living Related
Liver Transplantation
12 pediatric and 1 adult LDLT
22 adult LDLT
GRR= graft regeneration rate
rPVF= reconstructed portal vein flow
GW= graft weight
Kato et al. Transpl Proc 2001
Garcia-Valdecasas et al. Liver Transpl 2003
Role of Splanchnic Hemodynamics in Liver
Regeneration After Living Donor Liver
Transplantation
Jiang et al. Liver Transplantation 2009
Relationship Between Portal Venous Flow and Liver
Regeneration in Patients After Living Donor
Right-Lobe Liver Transplantation
Eguchi Liver Transpl 2003
regeneration of liver allografts is more pronounced in patients with endstage LC compared
with patients with FHF. This likely is explained by the effect of a persistent hyperdynamic
state in the PV system in patients with liver cirrhosis.
Relazione fra flusso portale e
rigenerazione epatica
Ruolo dello shear stress e dell’nitrossido
Aumento flusso portale
aumento shear stress
proliferazione cellulare (rigenerazione)
aumento NO
Diminuzione flusso portale
diminuzione shear stress
NO
aumento apoptosi cellulare
riduzione
Nel modello sperimentale del ratto con 2/3 epatectomia parziale
Iperafflusso portale per unità di massa epatica residua
rigenerazione
Se L-NAME
assenza di rigenerazione
Se L-NAME+donatore NO
rigenerazione presente
Wang et al. Can J Physiol Pharmacol 1998
Schoen et al. Nitric Oxide 2001
Conclusioni
1. Il mantenimento di un flusso epatico costante,
inteso come flusso per unità di massa epatica, è
necessario per assicurare una buona funzione
epatica.
2. Il meccanismo fisiopatologico centrale per il
mantenimento del flusso epatico è la risposta
tampone del flusso arterioso (Hepatic arterial
buffer response), che ha nell’adenosina il
meccanismo molecolare principale.
3. Il flusso portale regola la velocità di rigenerazione
epatica dopo resezione epatica e dopo trapianto
parziale (split) di fegato.
La relazione flusso portale e massa epatica si
altera nella cirrosi epatica
Fibrosi
Peso del Fegato
20
1800
18
P=0.001
1400
16
1.4
14
1.2
12
1000
%
grammi
1200
800
10
8
600
1.6
P= NS
ml g -1 min-1
1600
Perfusione portale per
grammo di tessuto epatico
6
1
0.8
0.6
400
4
0.4
200
2
0.2
0
0
0
cirrosi
alcoliche
cirrosi virali
cirrosi
alcoliche
cirrosi virali
P=0.004
cirrosi
alcoliche
cirrosi virali
Bolognesi et al. Scand J Gastroeterol 2007
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