強皮症の診断と治療皮膚関連疾患はじめに早期診断桑名正隆強皮症︵︶は皮膚おの診断では、的確な問診でレイノー現象 systemic sclerosis SSc SSc よび諸臓器の線維化、末梢循環障害、抗核抗体を捉えることが大切である。なぜなら、２／３産生の３主徴を同時に持つ結合組織疾患である。以上でレイノー現象が初発症状であるからであなるからである。そのため、病変に可逆性が残すると組織構造が改変してしまい、非可逆性と善が得られているが、 SSc は未だ難治性病態として取り残されている。その理由は病変が進行近年、多くの膠原病で機能および生命予後の改で、早期・軽症例の取り込みに主眼を置いた新てきたが、感度の低さが指摘されていた。そこ委員会が提唱した分類予備基準が長く用いられの可逆的な変化を呈する。 SSc の診断には、１９８０年にアメリカリウマチ学会︵ＡＣＲ︶のる。典型的には境界明瞭な白紫赤の３段階 ⇒ されている早期に、的確な治療介入をすることしい分類基準が、２０１３年にＡＣＲとヨーロ ⇒ で進行を未然に防ぐことが大切である。ッパリウマチ学会︵ＥＵＬＡＲ︶共同で作成さ (253) CLINICIAN Ê15 NO. 636 113 ①2013ACR/EULAR による新 SSc 分類基準以下のスコアリングに当てはめ、合計９以上であれば SSc に分類する。 ※皮膚硬化を有するが手指に皮膚硬化がない例、臨床所見を説明できる他疾患を有する例には本基準を適用しない。ドメイン基準項目ポイント手指硬化が MCP 関節を越えて近位まで存在（近位皮膚硬化）９手指の皮膚硬化（ポイントの高い方を採用）手指腫脹（puffy fingers） MCP 関節より遠位に限局した皮膚硬化２４指尖部所見（ポイントの高い方を採用）手指潰瘍指尖陥凹性瘢痕２３爪郭毛細血管異常２毛細血管拡張２肺動脈性肺高血圧症間質性肺疾患肺病変（いずれか陽性）２レイノー現象３抗セントロメア抗体抗 Scl-70/ トポイソメラーゼⅠ抗体抗 RNA ポリメラーゼⅢ抗体 SSc 関連自己抗体（いずれか陽性） CLINICIAN Ê15 NO. 636 れた︵表①︶。節間︵ＭＣＰ︶関節を越えて近位まで存在すれ断に有用な爪郭毛細血管異常が加わった点であば単独で基準を満たす。注目すべきは、早期診る。爪郭部の毛細血管ループの減少、残存する血管の巨大化、分枝や蛇行した異常血管の新生 95 が特徴的で、皮膚硬化の出現に先行する。 SSc 診療においては、爪郭の観察のためダーモスコープの携帯が必須である。新基準は感度％、特異度％と１９８０年基準に比べて格段に向上している。現在、新分類基準が診療の場で診断基準として活用できるかについて検証作業が進められている。病型分類では個々の症例の経過は極めて多彩なた SSc 93 新基準では、好酸球性筋膜炎や腎性全身性線維症などの SSc 類似疾患の除外を前提とする。ポイント制を採用しており、皮膚硬化が中手指（文献１より引用・改変） (254) ３ 1) 114 中にみられる最も広い皮膚硬化範囲に基づく。である。現在広く用いられている分類は、経過も脱失はなく、手指屈曲拘縮、手根管症候群、化の進展防止を目的とした疾患修飾療法の適応ない例では、 lcSSc 、 dcSSc 萎縮期、 dcSSc 早期の鑑別が極めて重要である。なぜなら、線維め、機能・生命予後に基づいた病型分類が必要︶に分類する。これら病型で、皮膚 SSc lcSSc 硬化の進展速度、臓器障害の種類と出現時期が腱摩擦音を高率に伴うが、毛細血管拡張を欠く。皮膚硬化のピークが肘あるいは膝を越えるか否は、皮膚硬化の進行が予測される dcSSc 早期かでびまん皮膚硬化型︵に限られるからである。 diffuse cutaneous SSc ︶、限局皮膚硬化型︵ limited cutaneous 早期は通常レイノー現象出現から３年 dcSSc dcSSc 以内で、浮腫性変化が強く、色素沈着があって大きく異なる。判断が難しい場合は２∼４週毎に慎重に経過観では、発症後１∼２年間は皮膚硬化が dcSSc 急速に進行し、２∼５年後にピークに達するが、察し、皮膚硬化の範囲が拡大するかを確認したゼ、心筋障害によるうっ血性心不全︵収縮機能上で判断すればよい。その後はゆっくりと改善する。一方、は lcSSc レイノー現象が数年から十数年先行し、皮膚硬との分類により、臓器障害の出 dcSSc lcSSc 化は軽度で変化に乏しく、ピークは明確でない。現様式の予測が可能である。 dcSSc では、頻度は少ないながらも皮膚硬化の進行期に腎クリーこれら病型は移行しないことが前提で、が長い罹病期間を経て萎縮期に入り、皮 dcSSc 膚硬化が改善しても害が顕性化することが多い。一方、両病型ともと分類する。一方、障害︶をきたす。消化管や肺の線維化は緩徐に dcSSc 進行し、皮膚硬化がピークに達する頃に機能障でも発症早期には皮膚硬化が肘や膝を越 dcSSc えない。したがって、皮膚硬化が肘や膝を越え (255) CLINICIAN Ê15 NO. 636 115 ② SSc の病型による皮膚硬化の経過と臓器障害の出現時期 10 5 0 に血管病変が緩徐に進行し、年以上の罹病期患者の％程度をカバーできる。 SSc 関連 SSc 自己抗体は診断の補助としてだけでなく、病型抗体、抗ＲＮＡポリメラーゼⅢ抗体、抗 Scl-70 セントロメア抗体、抗Ｕ１ＲＮＰ抗体の４種で、関連自己抗体は、抗トポイソメラーゼⅠ／ SSc 病型分類に役立つもうひとつの指標は、自己抗体である。わが国の保険診療で測定可能な︵図②︶。心筋病変︵主に拡張機能障害︶が顕性化する間を経て肺動脈性肺高血圧症、消化管機能障害、 10 胃食道逆流症に対するプロトンポンプ阻害薬、逆的な病変に対する対症療法が基本となる。に対する治療は、①疾患の自然経過を変 SSc えて進行を未然に防ぐ疾患修飾療法と、②非可治療戦略て有用である︵表③︶。分類、将来起こりえる臓器障害の予測にも極め 70 116 CLINICIAN Ê15 NO. 636 (256) 㛫㉁ᛶ⫵⑌ᝈ ⫵ື⬦ᛶ⫵㧗⾑ᅽ⑕䚸ᾘ໬⟶⑓ኚ䚸ᚰ➽㞀ᐖ ⭈䜽䝸䞊䝊 ᚰ➽㞀ᐖ ⓶⭵◳໬ 䠄཰⦰ᶵ⬟㞀ᐖ䠅 dcSSc lcSSc Ⓨ⑕䛛䜙䛾ᮇ㛫䠄ᖺ䠅（筆者作成） ③ SSc 特異自己抗体の陽性頻度と関連する病型、臓器障害 25% dcSSc 間質性肺疾患皮膚潰瘍抗 RNA ポリメラーゼⅢ抗体 5% dcSSc 腎クリーゼ悪性腫瘍抗セントロメア抗体 25% lcSSc 臓器病変は軽度で少ない時に肺動脈性肺高血圧症抗 U1RNP 抗体 10% lcSSc 肺動脈性肺高血圧症他の膠原病の重複症状抗トポイソメラーゼⅠ抗体（抗 Scl-70抗体）腎クリーゼに対するアンジオテンシン変換酵素阻害薬、肺動脈性肺高血圧症に対する肺血管拡張薬などが代表的な対症療法薬で、投与を始めたら長期の継続が必要である。一方、線維化病変に対する疾患修飾療法が適応となるのは、主に早期 dcSSc と間質性肺疾患である。これまでステロイド、Ｄペニシラ難である。ながら全ての治療薬について有効性の判断が困すべき dcSSc や間質性肺疾患の早期例が適切に組み込まれてないことが最大の理由で、残念れまで実施されてきた臨床試験で、本来対象とが、高いエビデンスを有する治療薬はない。こキシマブなど︶などの有用性が検討されてきたルセプト、アバタセプト、トシリズマブ、リツスなど︶、イマチニブ、生物学的製剤︵エタネアザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、ミン、免疫抑制薬︵メトトレキサート、シクロ − (257) CLINICIAN Ê15 NO. 636 117 関連する病型関連する臓器障害陽性頻度（筆者作成）自己末梢血幹細胞移植で臓器不全の進展を抑制する成績が示されているが、移植関連死が５ ∼ ％でみられることから慎重に適応を判断すべきである。虚血再灌流による血管内皮障害が血管リモデリングの促進因子として知られており、血管や腎クリーゼのリスクを軽減することが報告さ攣縮を抑制するカルシウム拮抗薬が、心筋障害 − れている。そのため、 SSc と診断したら、病型、罹病期間にかかわらず、全例でカルシウム拮抗薬を投与すべきである。おわりにれ、適切な治療介入を受けることが、治療効果ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲの新分類基準が定着すれば、の早期診断が普及することは間違いな SSc い。その上で、 SSc 患者の多くが早期に発見さの向上につながるものと期待される。︵日本医科大学大学院医学研究科アレルギー膠原病内科学分野大学院教授︶文献 van den Hoogan F, et al : 2013 classification criteria for systemic sclerosis :an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum, 65, 27372747 (2013) van Laar J, et al : Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis : a randomized clinical trial. JAMA, 311, 2490-2498 (2014) Allanore Y, et al : Prevalence and factors associated with left ventricular dysfunction in the EULAR Scleroderma Trial and Research group (EUSTAR) database of patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis, 69, 218-221 (2010) 118 CLINICIAN Ê15 NO. 636 (258) 3) 1) 2) 3) 2) 10