VOL.2 3 NO.11•@ CHEMOTHERAPY•@ Fosfomycinの 3617 静 脈 投 与 に よ る耳 鼻 咽 喉 科 感 染症 の 臨 床 的検 討 三 辺 武右 衛 門 ・村 上 温 子 ・小 林 恵 子 関東逓信病院耳鼻咽喉科 徐 慶一 郎 ・稲 同 Fosfomycin(以 下FOMと 略 す)はMerck社 社 が 共 同 開 発 し た 新 抗 生 物 質 で,そ 福 栄 微生物検査科 とCEPA ま たFOM-NaのMicncomsに の 化 学 構 造 式 はFig. 1に 示 す よ う で あ る 。 本 剤 は 細 菌 細 胞 壁 合 成 の 初 期 の 段 対 す るMICは1.56 μg/ml,Streptococmsで は 同 様 に1.56 6.25 μg/ml,Psmdomomsに Fig. 1 Chemical structure of fosfomycin μg/mlで あ っ た。 グ ラ ム 陰 性 桿 菌 に 対 す るMICは,Haemophilusで は 対 し て は0.78∼6.25 μg/ml で あ っ た。 血 中濃 度 お よび 組 織 内 濃 度 測 定 用 培 地 に はnutrient と し て0.05M (MB 838)を (1) 階 を 阻 害 す る 特 異 な 抗 菌 作 用 を 有 し,広 ル ム を 示 し,他 い抗 菌 ス ペ ク ト 剤 と の 間 に 交 叉 耐 性 は な い 。FOMに FOM-CaとFOM-Naが あ る が,い く にKlebsiellaを は ず れ も 各 種 病 原 菌,と 除 く グラ ム 陰 性 桿 菌 に 対 して も 著 明 な 抗 菌 力 を有 す る と報 告 され て い る。 ま た 本 剤 の 急 性 毒 性 は き わ め て 低 く,亜 急 性,慢 性 毒 性 お よび 催 奇 形 試験 に お わ れ わ れ はFOM-Naに つ い て 基礎 的 に検 討 を行 な (Difco),標 薬,検 FOM-Naの 静 脈 注 射 に よ る 投 与 後 の 血 中 濃 度 を成 人 に お い て 測定 した 。 前 述 の 体 液 内 濃 度 測 定 法 に よ っ て 測 定 し た 。FOM-Nalgワ ン シ ョ ッ ト静 注 後 の 成 人3人 つ い て の 血 中 濃 度 の 平 均 値 は15分141.0 97.0 μg/ml,1時 間2.0 間505 μg/mlで,そ μg/ml,3時 の ピ ー ク は15分 注 後 の 成 人4名 の 平 均 値 は15分1942 μg/ml,30分128.5 749μg/ml,3時 間36.8 るべ き成 績 を収 め た の で報 告 した い と思 う。 の ピ ー ク は15分 に み ら れ た(Table3). 試 (2) 験 agar (Difco)を マ イ シ ン 小 委 員 会 法 に 準 じ てMICを 用 いホスホ 測 定 した 。 耳 鼻 咽 喉 感 染 症 か ら 分 離 し たStaphylococcus 18株 のFOM-Naに す よ う で,そ 1 Distribution Staph. aureus aureus み られた。 of sensitivity to FOM-Na of 間9.7 示 間 μg/mlで,そ 組織 内濃度 FOM-Naを ワ ン シ3ッ ト静 注30分 後 の 口蓋 扁桃 お 中濃 度 と 比 較 し た(Table4,5)。 口 蓋 扁 桃 組 織 濃 度:6歳 分,30分 い て29静 注30分 μg/mlで にお μg/ 4)。 上 顎 洞 粘 膜 組 織 濃 度:成 中 濃 度 は66.0 人 に お い てFOM-Na 1gワ の 洞 粘 膜 の 濃 度 は28.1 μg/ml μg/mlで い てFOM-Na29静 注30分 均 値 は703μg/mlで,血 で あ っ た(Table 後 あ っ た 。 ま た 成 入2人 の さ い の 血 中 濃 度 の 平 均 値 は83.5 あ っ た(Table ン シ ョ ッ ト 静 注 後30分 で,血 注 後20 μg/mlで30分 後 の 口蓋 扁 桃 の 組 織 濃 度 の 平 均 値 は 42.5 μg/mlで,そ mlで の 小 児 に お い て1g静 後 の 扁 桃 組 織 濃 度 は46.0,445 の 血 中 濃 度 は105.0 Table μg/ml,6時 μg/ml,1時 よ び 上 顎 洞 粘 膜 を 摘 出 し た 組 織 濃 度 を 測 定 し,血 対 す る 感 受 性 分 布 は,Table1に の ピ ー ク は1。56 μg/mlに に み ら れ た(Table につ いての血 中濃度 脈 内投 与 に よ って 耳 鼻咽 喉 科 感染 症 の 治 療 を くわ 菌 に μg/ml,30分 間115μg/ml,6時 え,み 抗 sp. 用 い る カ ップ 法 で 測 定 した 。 い,静 測 定 用 培 地 に はnutrient 準希釈液 定 菌 に はPnteus 血 中濃度 2)。 ま た 本 剤2g静 い て も特 別 な 毒 性 は み られ て い な い。 agar tris buffer試 あ っ た 。 ま た 成 人3人 にお 後 の上 顎 洞粘 膜 濃 度 の平 中 濃 度 の 平 均 値 は1443 μg/ml 5)。 臨 床 成 績 耳 鼻 咽 喉 科 感 染 症 に つ い てFOM-Naの 静 脈 内注 射 に Table Table NOV.1975 CHEMOTHERAPY 3618 5 4 Table 2 Blood levels of FOM-Na after intravenous injection of 1,000 mg Table 3 Blood levels of FOM-Na after intravenous injection of 2,000 mg Concentration Concentration administration of FOM-Na of FOM-Na in serum in serum よ る 治療 を行 な っ た 。 治 療 対 象 は 昭 和49年7月 and palatine and mucous か ら12 tonsilla membrane with intravenous of maxillary 化 膿 性 中 耳 炎5例(急 administration sinusitis 性 症4例,慢 with 性 症1例)に 月に い た る5月 間 に,関 東 逓 信 病 院耳 鼻 咽 喉 科 にお け る 本 剤 の 静 脈 内 投 与 に よ る 治 療 を 行 な い,著 患 者 に つ い て行 な った 。' 例,無 投 与 法:成 人 にお いて は,1日 量1∼39を 静 注 に よ って 投 与 して 治療 経 過 を観 察 し た。 ワ ン シ ョラ ト静 注 例 は1 9当 た り5%ブ ドウ 糖 液20m1に け,点 滴 静 注例 は5%ブ 溶 解 し,約5∼10分 ドウ糖 液500mlに か 溶 解 し,約2 時 間 か け て それ ぞ れ 投 与 し た。 治 療 効 果 の 判 定:本 効1例 38歳 現 病 歴;8月 主婦 効2例,有 効2 左 急 性 化 膿 性 中耳 炎 。 下 旬 め ま い の 発 作 が あ り,耳 漏 が 出 て 難 聴 が 強 く な っ た の で,9月2日 格 栄 養 は 尋 常 で,一 に 受 診 し入 院 し た。 般 所 見 に は 著 変 は み られ な か っ た 。 左 耳 か ら は 耳 漏 が 中 等 量 に 流 れ 出 て,鼓 剤 の 静 注 を6日 間行 な って 治 癒 し は 発 赤 腫 脹 が み ら れ た 。 白 血 球 数 は6,300で,血 た もの を著 効,治 癒 に7日 間 以 上 の 投 与 を 要 した もの お 時 間 に27,2時 よ び 軽 快 し た もの を 有効,無 効,の3段 を行 な っ た 。 階 に分 け て 治 療 効 果 を判 定 した 。 1) つ い て, の 成 績 を収 め た 。 症 例(1) 現 症;体 intravenous 化 膿 性 中 耳 炎の 治 療 成 績(Table6) 間50で 充 進 を示 した 。 耳 漏 か ら培 養 検 査 治 療 経 過;FOM-Na1日3gを2回 に29,2日 膜 に 沈 は1 に分 け2日 間,さ ち 間 の 点 滴 静 注 を 行 な っ た 。 耳 漏 か ら は5ta- VOL. 23 CHEMOTHERAPY NO.11 Table Table Table 8 Therapeutic 7 results administration 6 Therapeutic Therapeutic with results intravenous of fosfomycin in O-R-L field 3619 results with with intravenous intravenous 日間,総 量109の administration administration of fosfomycin of fosfomycin in in other 静 注 に 投 与 で 著効 を収 め た 。 副 作 用;血 液,肝,腎 に 対 す る副 作 用 や ア レル ギー 症 状 は み られ な か っ た(Fig.2)。 症 例(2) 40歳 男 左 亜 急 性 化 膿 性 中耳 炎, 左 急性 乳 様 突 起 炎 。 現 病 歴;昭 和49年7月 頃 か ら,左 耳か らの耳漏が 多 く,各 種 の 抗 生 物 質 を使 用 して も改 善 をみ な い の で,左 耳 の乳 様 突 起 削 開 術 を行 な っ た 。そ の 後 も耳 漏 が な か な か と ま ら なか っ た 。 現 症;体 格 栄 養 中程 度 で,一 般 所 見 に 異 常 は み ら れ な い。 左 耳 の創 は 閉 鎖 され て お り,こ れ か ら培 養 検 査 を行 phylococcus epidermidis と Micrococcusが 検 出 さ れ,前 者 の 感 性 はPC卅,CER卅,ABPC卅,CBPC卅,KM 帯,GM帯,FOM-NaO.25μg/mlで な っ た。 治 療 経 過;こ れ まで 各 種 の抗 生 物 質 を使 用 した が奏 効 あ っ た 。 本 剤 を4 せ ず,耳 漏 か らは グ ラム 陽性 の桿 菌 が 検 出 さ れ た 。 そ の 3620 CHEMOTHERAPY suppurative otitis NOV.•@1975 効5例,有 media 効1例 の 治 療 成 績 を得 た 。 次 に症 例 を例 示 す る。 症 例(3)35歳 主婦 現 病 歴;9月 左 急 性 副 鼻腔 炎 。 中 旬 風 邪 を 引 き,5日 が 出 る よ う に な り,9月25日 現 症;体 前 か ら 多量 の 鼻 汁 に受 診 した 。 格 栄 養 は 中 等 度 で,一 般 所 見 に 著 変 はみ られ な い 。 左 鼻 腔 の 粘 膜 は 発 赤 腫 脹 し,膿 み ら れ,鼻 性 の 鼻 漏 が 多量 に 漏 か ら培 養 検 査 を行 な った 。 右 鼻 腔 は ほぼ 正 常 の 所 見 で あ っ た。 治 療 経 過;鼻 漏 か ら はStreptococcus(β)が そ の 感 性 はPC〓, KM-, CER〓, GM〓, μg/mlで CP+, EM-, CBPC〓, FOM- Nal日29を5%ブ 解 し て 静 注 し た と こ ろ,翌 減 少 し て,さ ABPC〓, TC+, あ っ た 。FOM- 検 出 さ れ, ら に3日 Na1.56 ドウ 糖 液 に 溶 日か ら気 分 良 好 とな り 鼻 漏 も 間 の 投 与 を 行 な い,総 量89の 使 用 に よ っ て 著 効 を収 め た。 disease in O- R- L field 副 作 用;と くに 自 ・他 覚 的 副 作 用 は み ら れ な か っ た 。 症 例(4) 22歳 男 現 病 歴;2∼3日 腺窩性扁桃炎。 前 か ら 咽 頭 痛 を 訴 え,11月26日 に 受 診 し た。 現 症;体 温27.8℃,顔 貌 少 し く生 気 が み ら れ な い 。 両 口蓋 扁 桃 は発 赤 して 腺 窩 に 灰 白色 の 栓 塞 が数 個 認 め られ た。 治 療 経 過;FOM- Na1日1回2gを5%ブ ドウ 糖 に 溶 解 し て 静 脈 内 注 射 を 行 な い,2回 消 失 し,4日 間 の 注 射(総 注 射 後 か ら扁 桃 の 苔 は 量89)で 著 効 を収 め 治 癒 し た 。 扁 桃 か ら はStreptococcus(β)が に 対 す る 感 性 は1.56μ9/mlで 副 作 用;自 3)副 検 出 さ れ,FoM- Na あ っ た。 ・他 覚 的 に 副 作 用 は み ら れ な か っ た 。 作用 全 例 に お い て 悪 心 ・嘔 吐 お よ び ア レ ル ギ ー 症 状 な ど の 自 他 覚 的 副 作 用 は 認 め ら れ な か っ た 。な お,FOM感 性 はPC-, GM〓, CER〓, CP+, 0.025μ9/mlの FOM- Naの TC〓, EM-で,FoM- 間 行 な い,耳 量219を 与 前 後 に,GOT, KM+, Naに 静 脈 投 与 療 法 を 開 始 し,1日29を2回 ら に19を9日 わ た り,総 CBPC〓, 感 性 が み ら れ た 。 そ こ で,9月25日 け 点 滴 静 注 を6日 の で,さ ABPC〓, は か ら, 間 に 使 用 し て耳 漏 は と ま り治 癒 し たが 治 剤 の 投 与 に よ っ て 血 液,肝,腎 の 副 作 用 は な く,治 は10で 2)そ GOTは14で,治 療 後に あった。 窩 性 扁 桃 炎3例,願 に つ い て,FOM- Naの FOM- Naの Na投 WBCに ついて 括 病 巣 分 離 のStaphylococcus 株 に 対 す る 抗 菌 力 を み る と,そ μg/mlに のMICの aums18 ピ ー ク は1.56 み ちれ た 。 Nalg静 注 後 の 血 中 濃 度 の ピ ー ク は15分 で あ っ て141.0μ9/ml,6時 度 を 保 持 し,29静 ml,6時 の 他 の 感 染 症 の 治 療 成 績(Table7) 副 鼻 腔 炎2例,腺 炎 の6例 療 前 のS- に 対 す る特 別 RBC, 剤 に よ る と思 わ れ る 異 常 値 を示 し 総 1. 2. FOM- 療 効 果 は 有 効 と判 定 し た(Fig.3)。 副 作 用;本 に 実 施 し た が,本 BUN, た例 は 認 め られ なか っ た。 に分 漏 は著 し く減 少 し て き た 間 投 与 し た 。 本 剤 を13日 4例 GPT, 間 後 に も な お2.0μg/mlの 注 後 の 血 中 濃 度 は15分 間 で は な お9.7μg/mlの 濃 で,1942μg/ 濃 度 を保 持 す る こ とが 認 め られ た 。 下 部 急性 淋 巴 腺 静 脈 内 投 与 を 行 な い,著 3. FOM- Nalg,2g静 れ ぞ れ45.0μg/ml(学 注 後 の 口蓋 扁 桃 組 織 濃 度 は そ 童),425μg/mlで あ っ た 。 ま た, VOL. 23 NO.11•@ CHEMOTHERAPY•@ Fig. 2 Fig. 3 FOM-Naを H. K. 40 yr. M そ れ ぞ れ1g,2 I. D. 38 yr. F Otitis 成 績 を収 め た(Table 効3例,無 purul. acuta subacuta, 2. HOLLOWAY 効1例 の ,W. & KESTLE D. G. た。 第22回 日本 化 学 療 法 学 -1969: 会 西 日本 支部 総 会 に お い て 報 告 した 。 文 5. 献 KWAN J W. FOLTZ, E. L.; H. WALLICK, et al. : Pharmacodyna- mics of phosphonomycin after oral administration in man. Antimicr. Agents & Chemoth. -1969:322 ∼326 ,1970 tion. 6. & in Antimicr. 327•`331, WILLIAM in M. vitro M. 1970 KIRBY activity Agents JAY : Clinical of phosph- & Chemoth. -1969 P. SANFORD nasal carriers Staphylococci , K. C. J. Pharm. & : Activity of Antimicr. 346•`348, phosphonomycin 1. : Preliminary 1970 SMITH, itive CLARK phosphonomycin. Antimicr. phonomycin 本 稿 の 要 旨は 昭 和49年12月 & and :332•`117, 4. sin. Chemoth.-1969: onomycin. 5. 本 剤 の 静 脈 内投 与 に よ る副 作 用 は 認 め られ なか っ JANET with pharmacology 8)。 subaurta J. & trials Agents 3. sin. mastorditis clinical あ った。 静 脈 内投 与 に よ って 耳 鼻 咽 喉 感 染 症 11例 の 治療 を行 な い,著 効7例,有 media purulenta g静 注 後 の 上 顎 洞 粘膜 の 組 織 濃 度 は そ れ ぞ れ28.1 μg/ml,70.3 μg/mlで 4. FOM-Naの media Otitis 3621 of Agents & pos- Chemoth . 1970 D. A. in WADKE man. Sciences : Pharmacokinetics I : Intravenous 60 (5): 「静 注 用Fosfomycin(FOM-Na)の of administra- 678•`685, 1971 評 価 」 第22回 本 化 学 療 法 学 会 西 日本 支 部 総 会,昭 和49年12月7日 Chemotherapy phos- Coagulase 23:3226∼3231,1975 日 。 3622•@ CHEMOTHERAPY•@ NOV. 1975 CLINICAL EXPERIENCE WITH INTRAVENOUS FOSFOMYCIN IN E. N. T. INFECTIONS BUEMONSAMBE,HARUKOMURAKAMIand KEIKO KOBAYASHI Clinic of Otorhinolaryngology, Kanto Teishin Hospital KEIICHIROJYO and SAKAEINAFUKU Microbiological Laboratory, Kanto Teishin Hospital Basic and summarized 1. was In the MIC Peak after level administration and and 4. 5. were FOM-Na in No of the 3, side 2g fosfomycin against effects the Na-salt 18 strains were 1 g of of blood in The (FOM-Na), Staphylococcus the produced of concentration 9.7ƒÊg/ml membrane and conducted in 11 2.0 and aureus of of detected the maxillary FOM-Na cases peak was 194.2 still 42.5ƒÊg/ml the fig/ml of was concentrations children) was FOM-Na concentration of (school treatment 1 of FOM-Na 45.0 ƒÊg/ml in i. v., respectively. i. v. poor on the concentration of 70.3μg/ml ministration good case concentrations and FOM-Na i.v. In The of administration, administration, 3. made results obtained were clinically isolated, the peak 1.56ƒÊg/ml. admipistration. μ9/ml were : distribution at blood minutes studies follows observed 2. 15 clinical as fig/m1 at blood still was 6 hours sinusitis in the tonsil to FOM i. v. administration 141.0ƒÊg/ml at at after 6 15 at hours after minutes after administration. 1g and after 2g 1g i. v. and were 2g i.v 28.1 ad- respectively. with E. N. T. infections, and excellent obtained. attributable with obtained after faucial level maintained were observed in this study. result in 7 cases,
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