Manual de
PrГЎcticas de
Laboratorio de
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Dr. en C. Carlos Alberto Mata MunguГ­a
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Extracto del Reglamento de Laboratorios
de QuГ­mica (D-CL-20) del Centro Universitario UTEG
ArtГ­culo 1.- El presente reglamento es obligatorio y de observancia general, tanto para
el personal como para los alumnos que conforman la comunidad universitaria UTEG, y
tiene por objeto regular el uso y conservaciГіn de los laboratorios y equipos
especializados en quГ­mica, incluyendo a sus ramas disciplinarias, asГ­ como los
derechos y obligaciones de los usuarios y encargados de los mismos.
ArtГ­culo 3.- Para los efectos de este reglamento se entiende por:
a. Agente Infeccioso: microorganismo capaz de causar una enfermedad si se
reГєnen las condiciones para ello y cuya presencia en un residuo lo hace
peligroso.
b. Laboratorio de QuГ­mica: lugar habilitado con material e instrumentos
especializados para realizar investigaciones y experimentos de tipo cientГ­fico, en
la materia de quГ­mica incluyendo sus ramas disciplinarias.
c. Residuos Peligrosos: son aquellos que posean alguna de las caracterГ­sticas de
corrosividad, reactividad, explosividad, toxicidad, inflamabilidad, o que contengan
agentes infecciosos que les confieran peligrosidad, asГ­ como envases,
recipientes, embalajes y suelos que hayan sido contaminados cuando se
transfieran a otro sitio.
d. Residuos Peligroso BiolГіgico-Infecciosos: aquellos clasificados como tales
en las Normas Oficiales Mexicanas, como la sangre, sus componentes y
derivados; cultivos y cepas almacenadas de agentes infecciosos; desechos
patolГіgicos como tejidos, Гіrganos, cadГЎveres y partes de animales; muestras
biolГіgicas para anГЎlisis quГ­mico, microbiolГіgico, citolГіgico e histolГіgico,
excluyendo orina y excremento; residuos no anatГіmicos como materiales de
curaciГіn que contengan algГєn tipo de lГ­quido corporal y derivados de los
laboratorios; y objetos punzocortantes contaminados y no contaminados
(lancetas, jeringas, porta y cubreobjetos, navajas de bisturГ­).
e. Usuario: toda persona miembro de la comunidad universitaria UTEG, sea
personal acadГ©mico, alumnos y trabajadores administrativos, que utilice o haga
uso de los laboratorios de quГ­mica.
ArtГ­culo 6.- Toda persona que haga uso de los laboratorios deberГЎ registrar su ingreso
en las bitГЎcoras correspondientes que, para el efecto de registro, posea el centro
universitario, anotando su nombre, matricula o nГєmero de empleado y firma.
ArtГ­culo 7.- Todas las prГЎcticas y/o experimentos que se realicen en los laboratorios
deberГЎn estar supervisados por el docente de la asignatura correspondiente.
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III
SГ­ntesis de FГЎrmacos
ArtГ­culo 8.- Los usuarios deberГЎn portar, al ingresar a los laboratorios, el siguiente
atuendo:
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
i.
j.
k.
Bata blanca de manga larga abotonada, con el logo de la instituciГіn.
Lentes de seguridad.
PaГ±o o franela para limpiar su ГЎrea de trabajo.
No usar lentes de contacto, quienes necesiten lentes correctivos deberГЎn portar
anteojos.
Calzado cerrado, de piso, no de tela y suela antiderrapante (el zapato deberГЎ
cubrir completamente el empeine; no se permitirГЎ la entrada con zapato abierto o
semicerrado, con o sin calcetines).
PantalГіn largo de mezclilla o gabardina de algodГіn. No se permite la entrada con
pantalГіn corto, faldas, blusas escotadas o de tirantes.
Cabello recogido (en el laboratorio que se requiera portar cofia).
UГ±as cortas y limpias, sin esmalte.
No accesorios como aretes, anillos, cadenas, pulseras, esclavas y/o relojes.
Portar guantes de lГЎtex y cubre bocas (bajo indicaciГіn del docente, de acuerdo al
tipo de prГЎctica y de laboratorio).
Mujeres sin maquillaje, de acuerdo al tipo de prГЎctica y de laboratorio, bajo la
indicaciГіn del docente.
Asimismo, es obligatorio llevar a cabo la tГ©cnica de lavado de manos indicada por los
docentes al iniciar y al terminar la prГЎctica.
ArtГ­culo 9.- El docente deberГЎ identificar los riesgos especГ­ficos de cada prГЎctica e
indicar las medidas y procedimientos de seguridad adecuados para su realizaciГіn, en
especial si el alumno pudiera estar expuesto a situaciones de peligro o riesgo, con
sustancias peligrosas por el tipo de sus caracterГ­sticas explosivas, volГЎtiles, corrosivas,
reactivas, tГіxicas, inflamables o infeccionas.
ArtГ­culo 11.- Durante el desarrollo de las prГЎcticas en los laboratorios, los docentes a
cargo son responsables directos del correcto uso de las instalaciones, material, equipo,
reactivos y sustancias, siendo su obligaciГіn reportar cualquier irregularidad descubierta
en los mismos, notificando por escrito de inmediato al personal a cargo de los
laboratorios, asГ­ como de los eventuales infractores en su caso.
ArtГ­culo 12.- El docente que utilice los laboratorios deberГЎ permanecer en los mismos
hasta que concluya la prГЎctica, siendo responsable de proporcionar una asesorГ­a
adecuada y de calidad a los alumnos durante su desarrollo, asГ­ como del
comportamiento de los alumnos.
ArtГ­culo 13.- Los alumnos son responsables del material y equipo de los laboratorios
que empleen durante las prГЎcticas. En caso de falla o desperfecto en los equipos,
deberГЎn reportarlo de inmediato al docente a cargo de la prГЎctica y/o al TГ©cnico
Laboratorista y/o Coordinador de Laboratorios. Para el caso de que algГєn alumno
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
rompa de manera accidental o intencionada el material o instrumentos del laboratorio,
deberГЎ reponerlo en la misma calidad, cantidad y de la misma marca que el que le fue
entregado.
ArtГ­culo 14.- Son obligaciones de los usuarios de los Laboratorios de QuГ­mica, las
siguientes:
a. Asistir con puntualidad a las prГЎcticas.
b. Permanecer en orden y guardar silencio.
c. Abstenerse de jugar, correr, hacer bromas y emplear lenguaje inadecuado dentro
de las instalaciones.
d. Realizar el lavado de manos indicado por el docente antes de iniciar la prГЎctica.
e. Atender a las indicaciones de vestimenta y atuendo indispensable para asistir a
las prГЎcticas.
f. Acatar a la brevedad las indicaciones del docente o encargado del laboratorio y/o
tГ©cnico auxiliar de laboratorio.
g. Hacer un uso adecuado de las instalaciones, equipo, materiales, sustancias y/o
reactivos.
h. Respetar los horarios y condiciones de uso de los laboratorios y sus equipos
especializados.
i. Revisar con antelaciГіn al desarrollo de la prГЎctica, en el manual correspondiente,
el material necesario para su realizaciГіn, solicitado por el docente y/o tГ©cnico y/o
encargado de laboratorio, ya que sin Г©l no podrГЎn realizarla, ni ingresar al
laboratorio, sin excepciГіn.
j. Atender a las indicaciones del docente y/o tГ©cnico y/o encargado de laboratorio,
para la disposiciГіn final de las sustancias y reactivos empleados durante las
prГЎcticas.
k. Localizar el equipo de seguridad para que, en cualquier contingencia, puedan
operarlo.
l. Usar solamente equipo que se encuentre en buenas condiciones y reportar
cualquier desperfecto de inmediato a su docente y/o encargado de laboratorio.
m. Guardar su material limpio, seco y completo en la gaveta asignada para tal
efecto.
n. Una vez concluida la actividad dentro del laboratorio, dejar en perfecto orden el
entorno en el cual estuvo trabajando; apagar y entregar equipos y materiales,
limpiar las mesas de trabajo, acomodar las bancas o sillas; retirar y limpiar los
papeles y elementos utilizados, y reportar cualquier falla del equipo.
ArtГ­culo 15.- Los alumnos tienen la posibilidad de alquilar en la direcciГіn administrativa
del plantel, un lГіcker al inicio de cada ciclo escolar, para el efecto de que guarden sus
objetos personales durante las prГЎcticas de laboratorio; en caso contrario, los alumnos
no podrГЎn dejar sus pertenencias en los pasillos, aulas o dentro del laboratorio, y la
instituciГіn no se hace responsable de los daГ±os que puedan sufrir.
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V
SГ­ntesis de FГЎrmacos
ArtГ­culo 16.-El alumno deberГЎ leer cuidadosamente las etiquetas de los reactivos; en
caso de accidente, deberГЎ actuar con calma y reportar inmediatamente lo sucedido al
docente y/o tГ©cnico y/o encargado de laboratorio.
ArtГ­culo 17.- Los alumnos deberГЎn observar los cuidados necesarios para el manejo de
los equipos utilizados en la prГЎctica y leer previamente el instructivo de trabajo, el cual
se encontrarГЎ al lado del equipo. Cualquier duda al respecto deberГЎ consultarla con el
encargado y/o tГ©cnico del laboratorio y/o docente.
ArtГ­culo 25.- Para poder ingresar a los laboratorios, el alumno deberГЎ portar el atuendo
establecido en el presente reglamento, en caso contrario, serГЎ facultad del Docente y/o
encargado y/o tГ©cnico de laboratorio, restringirle el acceso al mismo; de igual manera,
deberГЎ asistir con puntualidad en las horas programadas para la prГЎctica.
Se nombrarГЎ lista de asistencia 10 diez minutos despuГ©s de la hora seГ±alada para la
prГЎctica, despuГ©s de lo cual no se permitirГЎ el acceso o salida a ningГєn alumno; sin
excepciГіn.
ArtГ­culo 26.- Se darГЎ una tolerancia de sГіlo 5 cinco minutos para desocupar las
instalaciones, una vez concluido el horario designado. La ausencia de un docente o
grupo de alumnos en el horario posterior al que le corresponde, no da derecho a seguir
ocupando los laboratorios. Ante la omisiГіn reiterada en el cumplimiento de este artГ­culo
(dos o mГЎs veces), se podrГЎ negar una nueva reservaciГіn, a criterio del Director
AcadГ©mico.
ArtГ­culo 28.- El docente deberГЎ respetar las fechas y nГєmero de prГЎcticas establecidas
por Г©l mismo en el programa de prГЎcticas del laboratorio. Si el docente planea realizar
una prГЎctica diferente a la programada, deberГЎ notificar con preferencia 3 tres dГ­as de
anticipaciГіn para evitar el gasto innecesario de reactivos y/o uso de equipos. Ante la
omisiГіn reiterada en el cumplimiento de este artГ­culo (dos o mГЎs veces), se podrГЎ negar
una nueva reservaciГіn, a criterio del Director AcadГ©mico.
ArtГ­culo 29.- El usuario conservarГЎ y mantendrГЎ el orden y limpieza de las
instalaciones y equipos de los laboratorios de quГ­mica. Si el laboratorio se encuentra
sucio antes de empezar la sesiГіn, el usuario deberГЎ reportarlo al encargado y/o tГ©cnico
en turno; en caso de no recibir respuesta favorable, se deberГЎ reportar a la DirecciГіn
AcadГ©mica.
ArtГ­culo 30.- Al inicio de cada semestre los alumnos deberГЎn agruparse por equipos o
mesas de laboratorio para realizar las prГЎcticas que les corresponda durante todo el
ciclo escolar, nombrando un representante. El docente y/o encargado y/o tГ©cnico de
laboratorio les entregarГЎ por equipo o mesa el material que requerirГЎn a lo largo del
semestre, firmando el responsable del equipo, mismo que deberГЎn guardar en la gaveta
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
que les corresponda. Al final del semestre, el material deberГЎ ser devuelto Г­ntegro, de lo
contrario le serГЎ condicionada la reinscripciГіn al equipo completo.
Existe material que no debe reusarse por la naturaleza de las muestras que se manejan
(como portaobjetos, cubreobjetos), este material deberГЎ desecharse en su contenedor
correspondiente y el alumno deberГЎ reponerlo en la prГЎctica inmediata posterior en que
fue desechado.
ArtГ­culo 31.- Al inicio de cada prГЎctica el alumno deberГЎ solicitar al docente y/o
encargado y/o tГ©cnico de laboratorio la llave de la gaveta donde se encuentra su
material, para poder emplear el requerido durante la prГЎctica; al final de la misma el
material deberГЎ ser devuelto completamente limpio y seco. En caso de que Г©ste sufra
algГєn desperfecto, deberГЎ reportarlo al docente y/o encargado del laboratorio, de lo
contrario, asumirГЎ la responsabilidad correspondiente.
ArtГ­culo 32.- Por ningГєn motivo el alumno deberГЎ tratar de abrir o reparar el material o
equipo del laboratorio por sГ­ mismo. Cualquier falla en el equipo o material deberГЎ ser
reportada al docente o tГ©cnico y/o encargado del laboratorio.
ArtГ­culo 33.- El material y/o equipo utilizado debe ser devuelto en las condiciones que
fue prestado. Por tal motivo, en caso de que el usuario daГ±e el equipo y/o material a su
cargo de manera accidental o intencional, deberГЎ reponerlo en la prГЎctica inmediata
posterior por uno igual en marca y caracterГ­sticas. En caso contrario, se le negarГЎ el
servicio por tiempo indefinido y se levantarГЎ el acta correspondiente, ajeno a la sanciГіn
que le corresponda de acuerdo al Reglamento de Alumnos.
En el caso de docentes y/o tГ©cnicos laboratoristas que daГ±en algГєn equipo o material,
se valorarГЎ el por parte de CoordinaciГіn de Laboratorios y la DirecciГіn AcadГ©mica; en
caso de que tengan que pagar o reponer el material esto se puede hacer mediante un
descuento vГ­a nГіmina previo Vo. Bo. del departamento de Recursos Humanos.
ArtГ­culo 34.- Para el caso de que el laboratorio no cuente con las muestras necesarias
para el desarrollo de la prГЎctica, el docente deberГЎ solicitarlas a sus alumnos con
anticipaciГіn.
ArtГ­culo 38.- Se debe conservar siempre limpia la mesa de trabajo al inicio, durante y al
finalizar cada prГЎctica; depositar toda la basura en los cestos correspondientes.
Los vertederos deberГЎn estar siempre libres de residuos, no se deberГЎn arrojar cuerpos
sГіlidos ni papeles.
ArtГ­culo 44.- Queda estrictamente prohibido a los usuarios lo siguiente:
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
a. Mascar chicle, introducir y consumir bebidas, alimentos, cigarrillos o cualquier
tipo de golosina dentro del ГЎrea de laboratorios.
b. El uso de lentes oscuros, gorras, audГ­fonos, telГ©fonos celulares, reproductor de
mГєsica o video; videojuegos o cualquier equipo electrГіnico de entretenimiento o
comunicaciГіn no permitido durante el uso de los laboratorios.
c. El uso de sandalias, bermudas, pantalones cortos, cabello largo suelto,
accesorios prominentes y corbata.
d. Ingresar al laboratorio, tanto alumnos como docentes, sin bata de marga larga o
con una bata diferente a la reglamentaria.
e. El desorden y ruidos fuera de lo normal, dentro y fuera de los laboratorios; en
todo caso los usuarios deberГЎn esperar para su ingreso en el perГ­metro de
acceso a que llegue su docente.
f. La entrada a personas ajenas a la comunidad Universitaria UTEG.
g. Correr, jugar, hacer bromas o acciones que pongan el peligro su seguridad y la
de sus compaГ±eros.
h. Ingresar a los laboratorios si no estГЎ presente el docente o encargado de
laboratorio.
i. Utilizar computadora durante la clase, excepto si se requiere para exponer algГєn
tema.
j. Introducirse objetos en la boca.
k. Hacer uso del equipo de seguridad y/o salida de emergencia cuando no sea
necesario.
l. Mezclar sustancias y reactivos sin la debida autorizaciГіn del docente o
encargado de laboratorio.
m. Hacer un uso incorrecto del mobiliario, equipos, instalaciones, sustancias o
reactivos de los laboratorios.
n. Proferir palabras altisonantes u ofensivas entre los alumnos, docentes, tГ©cnicos
y/o encargados de laboratorio.
o. Las demГЎs que sean establecidas por el docente, encargado y/o tГ©cnico o
Director AcadГ©mico, para garantizar el buen funcionamiento y conservaciГіn de
los equipos y laboratorios de quГ­mica.
ArtГ­culo 45.- NingГєn alumno podrГЎ permanecer en el recinto de los laboratorios en
ausencia de sus docentes o del responsable de laboratorio, ni portando una bata ajena
a la reglamentaria.
NingГєn docente podrГЎ permanecer en los laboratorios fuera de su programa de
prГЎcticas sin la autorizaciГіn del encargado de laboratorio y/o Director AcadГ©mico de la
carrera y/o portando bata ajena a la reglamentaria.
ArtГ­culo 46.- En caso de incumplimiento a los lineamientos establecidos en el presente
reglamento, podrГЎn ser aplicadas por el encargado o personal responsable del
laboratorio, el docente, el Director AcadГ©mico y/o Administrativo, segГєn sea el caso, sin
perjuicio de exigir la reparaciГіn de los daГ±os ocasionados, las siguientes sanciones:
a. AmonestaciГіn verbal o escrita.
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
b. RetenciГіn de credenciales.
c. SuspensiГіn del servicio.
d. Las sanciones establecidas en el reglamento que por su relaciГіn con el Centro
Universitario le correspondan.
ArtГ­culo 47.- El alumno debe comportarse adecuadamente dentro de las instalaciones
del laboratorio, hacer uso apropiado del lenguaje oral y escrito, respetar a sus
profesores y compaГ±eros de clase tГ©cnicos y/o encargados de laboratorio; en caso
contrario se le suspenderГЎ el servicio temporalmente o en casos graves
indefinidamente, a criterio del docente o del encargado y/o tГ©cnico del laboratorio,
previo el aval de DirecciГіn AcadГ©mica.
ArtГ­culo 48.- Los alumnos que incumplan con las disposiciones contenidas en el
presente reglamento, deberГЎn ser reportados por el docente y/o encargado y/o tГ©cnico
de laboratorio al Director AcadГ©mico que corresponda, para que con base en el
Procedimiento de DeterminaciГіn de Responsabilidad y AplicaciГіn de Sanciones
establecido en el Reglamento de Alumnos, se determine la sanciГіn que le corresponda
de acuerdo a la gravedad de la infracciГіn y se glose copia del acta respectiva al
expediente del alumno.
ArtГ­culo 49.- Los docentes y tГ©cnicos y/o encargados de laboratorios que incumplan las
obligaciones que este reglamento les confiere, podrГЎn ser sancionados con base en la
gravedad de la infracciГіn, de acuerdo al Reglamento de Docentes o Interior de Trabajo,
segГєn corresponda.
ArtГ­culo 50.- Los casos no previstos en este Reglamento serГЎn solucionados por el
encargado o tГ©cnico del laboratorio, o por el Director AcadГ©mico en su caso, atendiendo
a los intereses de la comunidad y teniendo a la vista el cumplimiento de las finalidades
que son propias del servicio de los laboratorios de QuГ­mica del Centro Universitario.
El presente reglamento fue modificado a peticiГіn del Director AcadГ©mico de la
Licenciatura en QuГ­mico FarmacobiГіlogo durante revisiГіn oficiosa R03/0114 en el mes
de enero de 2014; en virtud de lo anterior se deberГЎ entender que subsiste el contenido
en todas sus partes del presente reglamento, en lo que ve a aquellas disposiciones que
no fueron modificadas. Estas reformas entrarГЎn en vigor a partir del mes de enero de
2014, previa autorizaciГіn del Director del Macroproceso correspondiente.
TABLA DE MODIFICACIONES
REVISIГ“N
FECHA APROBACIГ“N
MODIFICACIONES
R02
Enero de 2013
ArtГ­culo 4, 8 inciso e) y f) y 18.
R03
Enero de 2014
Art 13, 21 y 23.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
IX
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Contenido
IntroducciГіn, 3
PrГЎctica NВє 1. AnГЎlisis estructural de complejos fГЎrmaco-receptor. SГ­ntesis in silico de
fГЎrmacos, 3
PrГЎctica NВє 2. FГЎrmacos heterocГ­clicos. SГ­ntesis aldГіlica de la flavona 2-fenil-4hcromen-4-ona, 9
PrГЎctica NВє 3. Grupos protectores. SГ­ntesis de sulfanilamida, 15
PrГЎctica NВє 4. Acaricida veterinario. SГ­ntesis de amitraz vГ­a formaciГіn de iminas, 23
PrГЎctica NВє 5. SNAc. SГ­ntesis de fenacemida por sustituciГіn nucleofГ­lica acГ­lica, 34
PrГЎctica NВє 6. Precursores farmacГ©uticos. SГ­ntesis de cloro-2,6-dimetilacetanilida, 35
PrГЎctica NВє 7. AnestГ©sicos locales. SГ­ntesis de lidocaГ­na, 41
PrГЎctica NВє 8. SГ­ntesis de pargilina por sustituciГіn nucleofГ­lica. Efecto del disolvente, 47
PrГЎctica NВє 9. ReacciГіn de Mannich. SГ­ntesis de tolperisona, 53
PrГЎctica NВє 10. ResoluciГіn diastereomГ©rica de una mezcla racГ©mica. Ibuprofeno
racГ©mico, 59
PrГЎctica NВє 11. SГ­ntesis de acetaminofГ©n por N-acilaciГіn, 65
PrГЎctica NВє 12. BiopolГ­meros: preparaciГіn de micropartГ­culas de
quitosano/caseГ­na/fГЎrmaco, 73
BibliografГ­a, 79
Anexo 1. Almacenamiento de productos quГ­micos, 85
Anexo 2. CГіmo efectuar el proceso de desactivaciГіn de un residuo quГ­mico, 87
Anexo 3. Riesgos específicos (frases �R’), 91
Anexo 4. Instrucciones operativas (frases �S’), 95
Anexo 5. Los pictogramas y sГ­mbolos de seguridad, 93
Anexo 6. Compuestos quГ­micos utilizados en la parte experimental, 95
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
IntroducciГіn
Muchos fГЎrmacos son el producto total de sГ­ntesis o semisГ­ntesis quГ­micas por la
modificaciГіn de productos naturales. La estructura del fГЎrmaco define si Г©ste es
accesible por mГ©todos de sГ­ntesis u obtenido de sustratos naturales.
Las estructuras complejas son difГ­cilmente sintetizadas en un laboratorio, debido
al gran nГєmero de reacciones necesarias para obtenerlas y por la obtenciГіn de
subproductos que merman el rendimiento. AsГ­, los fГЎrmacos de estructura compleja son
sintetizados con fines acadГ©micos, pero no comerciales. Por ello, antes de decidir quГ©
sintetizar, el estudiante debe comprender los lГ­mites de su complejidad estructural.
Algunos factores que nos permiten percibir dicha complejidad son: a) el nГєmero
de centros estereogГ©nicos; b) presencia de estructuras anulares; c) asimetrГ­a;
d) impedimento estГ©rico, y e) reactividad de grupos funcionales. Sin embargo, para
superar tales retos se cuenta con un arsenal de metodologГ­as que permite la sГ­ntesis de
fГЎrmacos de estructura muy compleja. Esto incluye la utilizaciГіn de grupos protectores,
auxiliares quirales, catГЎlisis enzimГЎtica, compuestos organometГЎlicos, procesos
biotecnolГіgicos, entre otros.
Este manual tiene como objetivo introducir al estudiante de las ciencias
farmacГ©uticas en la sГ­ntesis de fГЎrmacos de estructura simple. La mayorГ­a de los
procesos quГ­micos implica reacciones orgГЎnicas de un solo paso, por lo que el grado de
complejidad es mГ­nimo en muchos de los casos, pero implican medidas de precauciГіn
muy importantes.
En la PrГЎctica NВє 1, el objetivo es aprender a analizar estructuralmente los
complejos fГЎrmaco-receptor que se dispone en las bases de datos bioinformГЎticas. Esto
es imprescindible en el diseГ±o moderno de fГЎrmacos, ya que muchos de ellos parten de
anГЎlogos estructurales previamente caracterizados. PrГЎcticamente, la sГ­ntesis in silico
de molГ©culas con actividad biolГіgica ayuda a la selecciГіn experimental de potenciales
fГЎrmacos.
La PrГЎctica NВє 2 nos introduce en el vasto mundo heterocГ­clico. La presencia
ubicua de estas estructuras anulares en el ambiente biolГіgico da cuenta de la
importancia de los heterociclos para la vida. Entre los mГєltiples mГ©todos de sГ­ntesis se
eligiГі una condensaciГіn aldГіlica, proceso imprescindible en quГ­mica orgГЎnica para la
formaciГіn de enlaces C-C.
La PrГЎctica NВє 3 nos muestra la importancia de los grupos protectores en los
mГ©todos de sГ­ntesis que implican varias etapas o medios de reacciГіn inestables. Los
fГЎrmacos veterinarios son muy importantes en la higiene y el tratamiento de zoonosis;
muchos de ellos son fГЎrmacos inespecГ­ficos de estructura simple, accesibles a los
procesos de sГ­ntesis quГ­mica en el nivel acadГ©mico.
En la PrГЎctica NВє 4 se obtiene amitraz con la formaciГіn de iminas a partir de
precursores aromГЎticos.
Una reacciГіn fundamental en la bioquГ­mica y en los procesos de sГ­ntesis quГ­mica
es la sustituciГіn nucleofГ­lica acГ­lica (SNAc). En la PrГЎctica NВє 5 se obtiene fenacemida
por medio de dicha reacciГіn.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
1
SГ­ntesis de FГЎrmacos
La obtenciГіn de precursores quГ­micos es fundamental en sГ­ntesis quГ­mica. En la
PrГЎctica NВє 6 se obtiene cloro-2,6-dimetilacetanilida, precursor en la sГ­ntesis de
lidocaГ­na (PrГЎctica NВє 7). En la PrГЎctica NВє 8, la sustituciГіn nucleofГ­lica puede ocurrir uni
o bimolecularmente; el efecto del disolvente es un factor importante para determinar
selectivamente la formaciГіn de los productos en este tipo de reacciones.
En la PrГЎctica NВє 9, la reacciГіn de Mannich nos sirve para la obtenciГіn de
tolperisona, un relajante muscular.
La dГ©cima PrГЎctica nos introduce al mundo multidimensional de la sГ­ntesis
asimГ©trica. El rendimiento enantiomГ©rico es controlado con la introducciГіn de auxiliares
quirales. Experimentalmente, se resolverГЎ una mezcla racГ©mica de dl-ibuprofeno,
fГЎrmaco Гіpticamente activo.
Como penГєltima sГ­ntesis se obtendrГЎ acetaminofГ©n, un fГЎrmaco de estructura
sencilla ampliamente comercializado.
La PrГЎctica NВє 12 concluye este manual con la sГ­ntesis de un biopolГ­mero
utilizado con fines terapГ©uticos; cuyo objetivo es preparar micropartГ­culas de quitosanocaseГ­na como vehГ­culo de liberaciГіn controlada para un antibiГіtico.
Es necesario recalcar que muchas veces el interГ©s en sГ­ntesis quГ­mica se centra
particularmente en aquellos agentes quГ­micos con efectos biolГіgicos placenteros y que
pudieran utilizarse con fines perjudiciales (droga), por lo que se suplica a los quГ­micos
evocar el cГіdigo de Г©tica antes de ir mГЎs allГЎ de la sГ­ntesis de fГЎrmacos y asumir la
responsabilidad social del conocimiento aplicado. No obstante, la reciente aprobaciГіn
mГ©dica de sustancias naturales con usos terapГ©uticos alternativos, genera que muchos
de los principios activos contenidos en ellas sean blanco de posteriores procesos de
separaciГіn o semisГ­ntesis quГ­mica.
En cuestiГіn de seguridad, el estudiante debe entender la importancia de las
reglas del laboratorio, el significado de los pictogramas y los sГ­mbolos de seguridad (ver
ANEXOS 1-4), ya que esta informaciГіn debe tenerse en cuenta durante toda la prГЎctica,
a fin de salvaguardar su integridad y la de sus compaГ±eros. Respecto a esto, el manual
tiene varios anexos que hacen referencia a la seguridad y al cuidado que se debe tener
al entrar al laboratorio de quГ­mica farmacГ©utica. Dichos anexos orientan sobre el
almacenamiento de productos quГ­micos, asГ­ como de los procesos de desactivaciГіn de
un residuo químico; y hacen referencia a los riesgos específicos (frases �R’) e
instrucciones operativas (frases �S’) comunes en la práctica química.
Finalizo haciendo Г©nfasis en procurar que toda sustancia sintetizada durante el
presente curso experimental de quГ­mica, cumpla un propГіsito en la enseГ±anza y
formaciГіn acadГ©mica del quГ­mico farmacГ©utico.
Dr. en C. Carlos A. Mata MunguГ­a
Agosto de 2014.
2
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
PrГЎctica NВє 1
AnГЎlisis estructural de complejos
fГЎrmaco-receptor. SГ­ntesis in silico de fГЎrmacos
La creaciГіn racional de nuevas entidades quГ­micas con acciГіn biolГіgica, implica un
conocimiento del entorno biolГіgico y molecular. Los fГЎrmacos especГ­ficos ejercen su
acciГіn por reconocer receptores particulares en el organismo. La estimulaciГіn o
inhibiciГіn de estos receptores es el paso inicial del efecto farmacolГіgico
desencadenado por agonistas o antagonistas, respectivamente.
En la prГЎctica moderna, el diseГ±o estructural de fГЎrmacos se basa en la relaciГіn
estructura-actividad entre fГЎrmacos y receptores fisiolГіgicos ya conocidos. Esta relaciГіn
depende en gran medida de la afinidad, la cual se da por la complementariedad quГ­mica
entre las molГ©culas. Los antagonistas se caracterizan por una alta afinidad hacia sus
receptores, lo que les permite bloquear o impedir su funcionamiento. Contrario a esto, la
naturaleza de los agonistas, tanto naturales como sintГ©ticos, implica poca afinidad por
su receptor pero una alta capacidad (eficacia) para estimularlo, lo que les permite
desencadenar una respuesta fisiolГіgica.
En el campo de la biofarmacia, la conformaciГіn estructural de enzimas, vacunas,
hormonas, anticuerpos o citosinas, determina su capacidad funcional en el ambiente
biolГіgico. Los errores en el plegamiento de estas molГ©culas pueden derivar en la
pГ©rdida de su actividad farmacolГіgica, mientras que interacciones bien definidas,
mejorarla. Mucha de esta informaciГіn estГЎ disponible en bases de datos bioinformГЎticas
de acceso pГєblico.
Experimentalmente, la estructura de los biofГЎrmacos y complejos fГЎrmacoreceptor son obtenidos por cristalografГ­a de rayos X de alta resoluciГіn y dispuestos en
bases de datos pГєblicas como el Protein Data Bank (PDB); mientras que las secuencias
de ГЎcidos nucleicos y proteГ­nas en el DNA Data Bank of Japan (DDBJ), el Centro
Nacional de InformaciГіn BiotecnolГіgica (NCBI) y en el European Molecular Biology
Laboratory - European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI).
La mayorГ­a de la informaciГіn tГіxico y farmacolГіgica se dispone en las bases de
datos quimioinformГЎticas (ver TABLA 1.1). Dichas bases de datos son de acceso libre,
con el fin de optimar la investigaciГіn quГ­mica y farmacolГіgica de sustancias nuevas o
conocidas. Ejemplo de ellas son el DrugBank, ChEBI, PDBeChem y PubChem.
AdemГЎs, la diversidad de fuentes cientГ­ficas en el ГЎrea farmacГ©utica se extiende a los
vademГ©cum, PLM, enciclopedias y libros con versiones electrГіnicas accesibles por
medio de Internet.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
3
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Tabla 1.1. Bases de datos bio y quimioinformГЎticas de interГ©s farmacГ©utico.
Base de
datos
DrugBank
ChEBI
PDBeChem
PubChem
PDB
DDBJ
NCBI
EMBL-EBI
Comentario
Link
Banco de drogas con orientaciГіn
quimioinformГЎtica.
Biblioteca electrГіnica de entidades quГ­micas con
interГ©s biolГіgico.
http://www.drugbank.ca/
http://www.ebi.ac.uk/chebi/
Diccionario de componentes quГ­micos del PDB.
Biblioteca con informaciГіn sobre las actividades
biolГіgicas de las molГ©culas pequeГ±as.
InformaciГіn estructural de complejos fГЎrmacoreceptor.
El DNA Data Bank of Japan, recopila y dispone
pГєblicamente secuencias nucleotГ­dicas de interГ©s
biolГіgico.
El Centro Nacional de InformaciГіn sobre
BiotecnologГ­a permite el acceso a la informaciГіn
biomГ©dica y genГіmica.
Proporciona datos sobre los experimentos
efectuados en el ГЎrea quГ­mico-biolГіgica.
http://www.ebi.ac.uk/pdbesrv/
pdbechem/
http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
search/search.cgi
http://www.rcsb.org/pdb/home/
home.do
http://www.ddbj.nig.ac.jp/
index-e.html
http://www.ncbi.nlm.nih.gov
https://www.ebi.ac.uk
En los Гєltimos aГ±os, el diseГ±o de fГЎrmacos se fundamenta sobre el anГЎlisis molecular
del complejo fГЎrmaco-receptor. La informaciГіn obtenida de estos procesos se
complementa con la mГ©dico-biolГіgica para elucidar los mecanismos de acciГіn
farmacolГіgicos y el diseГ±o de nuevos fГЎrmacos. Un paso interesante en el estudio de
nuevas entidades quГ­micas con potencial efecto terapГ©utico es acoplarlas in silico con
los receptores conocidos o modificados estructuralmente, donde receptores con
mutaciones estructurales pueden ser modelados con algoritmos computacionales.
Estas aplicaciones infieren el plegamiento de los receptores farmacolГіgicos con base
en sus propiedades moleculares. En la FIGURA 1, se esquematizan las tГ©cnicas in silico
utilizadas para el modelaje y acoplamiento de proteГ­nas y fГЎrmacos. Estas
metodologГ­as se han aplicado en diversos ГЎmbitos biomГ©dicos, por ejemplo, en el
diagnГіstico y anГЎlisis estructural de la resistencia del virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH-1) hacia la terapia antirretroviral.
4
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
ProteГ­na
ProteГ­nas modificadas
ModelajeВ estructural:В permiteВ В laВ obtenciГіnВ deВ estructurasВ complejas
PotencialesВ fГЎrmacos
Unión proteína‐proteína o proteína‐fármaco
AcoplamientoВ molecular:В prediceВ cГіmoВ pequeГ±asВ molГ©culasВ seВ unenВ aВ unaВ proteГ­na
SistemaВ deВ visualizaciГіnВ :В permitenВ analizarВ elВ ambienteВ molecular.
Figura 1.1 Diagrama que ilustra las herramientas in silico utilizadas en el estudio
molecular de proteГ­nas y fГЎrmacos.
En aГ±os recientes se han desarrollado visualizadores moleculares mГЎs amigables y de
acceso pГєblico. Los sistemas grГЎficos de visualizaciГіn molecular permiten inferir
interacciones fisicoquГ­micas en los complejos ligando-receptor con mayor exactitud. En
la sГ­ntesis de fГЎrmacos esto tiene gran implicaciГіn, ya que nos permite evaluar quГ© tipo
de interacciones hay entre el fГЎrmaco y el receptor, lo cual contribuye a caracterizar los
grupos funcionales que determinan el farmacГіforo y el dominio del enlace en dichos
complejos.
Objetivo general
9 Analizar estructuralmente la interacciГіn en un complejo fГЎrmaco-receptor.
Objetivos particulares
•
•
•
•
Manejar bases de datos bioinformГЎticas.
Utilizar herramientas computacionales para el diseГ±o y anГЎlisis de fГЎrmacos.
Visualizar complejos fГЎrmaco-receptor a partir de informaciГіn estructural obtenida
de la web.
Determinar el farmacГіforo y el dominio de enlace en un complejo fГЎrmaco-receptor.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
5
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Recursos
Material /
base de datos
• DrugBank.
• PDBeChem.
• PubChem.
• PDB.
• NCBI.
Reactivos / software
Equipos
• ChemSketch.
• Swiss-Model.
• PyMOL.
• Computadora con acceso a Internet.
Procedimiento
1. Bajar de Internet las versiones libres del siguiente software:
• ACD/Freeware. Es un paquete de dibujo que le permite diseñar estructuras
quГ­micas que incluyen compuestos orgГЎnicos, organometГЎlicos, polГ­meros y
estructuras Markush. El software MarvinSketch es la alternativa para Mac OS X.
http://www.acdlabs.com/account/register.php?redirect=/resources/freeware/
download.php
• PyMOL. Es un sistema de visualización molecular gestionado por el usuario en
una base de cГіdigo abierto. http://PyMOL.org/edu/
2. Dibujar la estructura de tres fГЎrmacos con distinto receptor en el ChemSketch
(Windows) o MarvinSketch (Mac).
3. Buscar dos anГЎlogos estructurales de uno de ellos con la herramienta ChemQuery
dispuesta en el DrugBank. ChemQuery permite dibujar o escribir SMILES de un
compuesto quГ­mico y buscar en el DrugBank los productos quГ­micos similares o
idГ©nticos al compuesto de la consulta con base en un Г­ndice de similaridad
estructural. Describir las propiedades moleculares de ellos en la TABLA 1.2.
4. Buscar la estructura de un complejo fГЎrmaco-receptor en el PDB y bajar el archivo
electrГіnico en formato *.PDB, anotando la clave de cuatro dГ­gitos.
5. Visualizar con PyMOL el archivo anterior e identificar el dominio de enlace en el
receptor (los aminoГЎcidos mГЎs cercanos al fГЎrmaco). Anotar tipo y posiciГіn de los
AA en la TABLA 1.3.
A. Para ello, debe visualizar la secuencia primaria de la proteГ­na:
Menu Display- Comando: Sequence On.
B. Mostrar en cГіdigo de aminoГЎcido de una sola letra:
Menu Display - Submenu- Sequence Comando Residue Codes.
C. Visualizar el fГЎrmaco seleccionando su ID de tres dГ­gitos en la secuencia del
archivo.
Seleccionar - Menu Show – Comando Sticks
D. Colorear los aminoГЎcidos mГЎs cercanos al fГЎrmaco.
Seleccionar - Menu Color – Comando Red
6. Determinar tres interacciones a una distancia < 5 Г… entre fГЎrmaco y su receptor
(anotar en la TABLA 3.1). Dar un clic en los ГЎtomos cuya distancia se quiere inferir
despuГ©s de activar la opciГіn de medida.
Menu Wizard - Comando: Measurement.
6
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
7. Copiar y generar cinco cambios en la secuencia primaria del receptor en formato
FASTA (recabarlo del PDB o del NCBI) y guardarlo como archivo de texto (bloc de
notas). Anotar la naturaleza de las mutaciones y su posiciГіn (ejemplo: 35L-W).
8. Ingresar a la interface web del SWISS-Model y pegar la secuencia mutante en el
servidor de modelado por homologГ­a (Automatic Mode). Utilizar la estructura original
como plantilla.
9. Analizar con PyMOL la superposiciГіn de la estructura mutante con su plantilla e
identificar los dominios con cambios estructurales.
Resultados
Anote la informaciГіn correspondiente a cada compuesto investigado.
Tabla 1.2. Propiedades moleculares de los fГЎrmacos investigados.
FГЎrmaco
AnГЎlogo 1
AnГЎlogo 2
Nombre comГєn
Efecto farmacolГіgico
FГіrmula y PM
Acidez
LogP
GDPH/GAPH
Enlaces rotables
ГЃrea polar de superficie (APS)
Similitud estructural (score)
Anote la informaciГіn correspondiente al complejo analizado:
Tabla 1.3. AnГЎlisis estructural de un complejo fГЎrmaco-receptor.
Complejo fГЎrmaco - receptor
ID PDB
Receptor/funciГіn
Ligando(s)
Dominio de enlace
(PosiciГіn-AA)
Interacciones
FГЎrmaco-Receptor (Г‚)
Actividad
1. Realice un esquema que represente la distancia en Г„rmstrong entre los grupos
funcionales del fГЎrmaco y los residuos (AA) del receptor.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
7
SГ­ntesis de FГЎrmacos
2. Conteste el siguiente cuestionario.
a) ВїQuГ© es la quimiotaxonomГ­a?
b) ВїCuГЎles son las interacciones mГЎs comunes en los complejos fГЎrmaco-receptor?
c) Mencione dos Г­ndices para determinar la similaridad estructural.
ConclusiГіn
BibliografГ­a
TГ­tulo
Autor
PГЎgina
Editorial
Datos del alumno
Nombre del alumno
Fecha
Grado/grupo/turno
CalificaciГіn
8
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
PrГЎctica NВє 2
FГЎrmacos heterocГ­clicos. SГ­ntesis aldГіlica
de la flavona 2-fenil-4H-cromen-4-ona
La quГ­mica heterocГ­clica es una rama muy grande e importante de la quГ­mica orgГЎnica.
Por definiciГіn, estudia la sГ­ntesis, estructura y reactividad de los sistemas anulares
(cГ­clicos) con al menos un heteroГЎtomo (cualquier ГЎtomo, excepto C). Los heterociclos
biogГ©nicos contienen principalmente O, N, S y P como heteroГЎtomos. Son
omnipresentes en la naturaleza como nucleГіsidos, mensajeros quГ­micos, aminoГЎcidos
esenciales, alcaloides, vitaminas, carbohidratos, etcГ©tera; mientras que los heterociclos
sintГ©ticos tienen un amplio uso como herbicidas, fГЎrmacos, vitaminas, cosmГ©ticos y
aditivos alimentarios.
Los heterociclos forman la familia mГЎs extensa de compuestos orgГЎnicos. Un
nГєmero importante de compuestos biolГіgicos corresponde a heterocГ­clicos, ya que los
heteroГЎtomos de oxГ­geno, nitrГіgeno y azufre proveen una estructura y funcionalidad
esencial en el ambiente biolГіgico. Los ciclos que forman pueden ser de diferentes
tamaГ±os y fusionarse con relativa facilidad. Los heteroГЎtomos contienen electrones
desapareados y la capacidad de generar dobles enlaces, lo cual los provee de
caracterГ­sticas que favorecen la formaciГіn de sistemas anulares aromГЎticos.
La diversidad de estructuras heterocГ­clicas ha generado un gran nГєmero de
mГ©todos de sГ­ntesis. Entre los heterociclos sintetizados por estos mГ©todos encontramos
los indoles, benzofuranos, tiofenos, imidazoles, oxazoles, pirazoles, aziridinas, pirroles,
quinolinas, quinazolonas, piperidinas, etcГ©tera. Para cada grupo de compuestos existen
anГЎlogos estructurales con actividad biolГіgica; ello hace que muchos de los fГЎrmacos
sean heterociclos, por lo que mГ©todos cada vez mГЎs sofisticados de quГ­mica
heterocГ­clica, son necesarios en la industria farmacГ©utica.
Los flavonoides son sustancias fenГіlicas ampliamente presentes en el reino
vegetal, cuya estructura consiste en dos anillos bencГ©nicos (A y B) unidas por medio de
un heterociclo de pirano o pirona. Se han identificado mГЎs de 4 mil variedades de
flavonoides, muchos de los cuales son responsables de los atractivos colores de las
flores, frutas y hojas. Los flavonoides y sus O-glicГіsidos derivados tienen efecto
antioxidante, por reducir el estrГ©s oxidativo, e inhiben la oxidaciГіn de lipoproteГ­nas de
baja densidad (LDL) y la agregaciГіn plaquetaria. AdemГЎs, actГєan como
vasodilatadores, inmunomoduladores, agentes antiinflamatorios y antitumorales. En la
FIGURA 2.1 se muestran compuestos anГЎlogos estructurales a las cromenonas que han
sido utilizados como fГЎrmacos.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
9
SГ­ntesis de FГЎrmacos
DiosminaВ В В В В В В Flavoxato
Trioxalen
CromoglicatoВ deВ sodio
Metoxsalen
Khellin
Figura 2.1. FГЎrmacos estructuralmente relacionados con las cromenonas.
Los flavonoides se dividen en �clases’ con base en caracteres estructurales,
enzimГЎticos o de origen. Los flavonoles se caracterizan por una estructura de
3-hidroxiflavona, la cual es plana a causa de un doble enlace en el anillo C. La
quercetina es el miembro mejor descrito de este grupo y se encuentra en abundancia
en las cebollas, el brГіcoli, las manzanas y las cerezas. Los dihidroflavonoles tienen una
funciГіn О±-hidroxi-carbonilpirona fusionada al anillo aromГЎtico A, derivada de la
hidrogenaciГіn del doble enlace enol del flavonol correspondiente. Las flavanonas como
la naringenina se encuentran en alta concentraciГіn en los cГ­tricos y son precursoras de
otros flavonoides mГЎs complejos. La naringenina estГЎ presente en el zumo de naranja y
limГіn; la liquiritigenina, en el regaliz, y el eriodictiol, quimioatrayente de agrobacterias,
estГЎ presente en los chicharos. Las flavonas tienen como base estructural la
2-fenilcromen-4-ona y carecen del grupo 3-hidrГіxilo de los flavonoles. Las flavonas se
encuentran principalmente en los cereales y hierbas. Son compuestos biolГіgicamente
activos, como la apigenina, que es un inhibidor competitivo del flunitrazepam.
Algunos de los mГ©todos bien conocidos para la sГ­ntesis de cromenonas son el de
Baker-Venkatraman, asГ­ como las condensaciones de Claisen-Schmidt vГ­a calcona (ver
FIGURA 2.2). La vГ­a calcona implica la condensaciГіn aldГіlica catalizada por una base de
2-hidroxiacetofenonas con aldehГ­dos aromГЎticos o conjugados. La calcona resultante
puede ciclarse a una flavona en presencia de yodo o en 3-hidroxiflavona utilizando una
soluciГіn alcalina de perГіxido de hidrГіgeno, mediante la reacciГіn Algar-Flynn-Oyamada.
El rearreglo de Baker-Venkataraman implica la reorganizaciГіn de 2-hidroxiacetofenona
O-acetilada a orto-hidroxi 1,3-dicetonas mediante la formaciГіn de enolato seguida por
una transferencia de acilo promovida por una base. La cromenona posteriormente se
puede obtener por medio de ciclaciГіn catalizada con ГЎcido.
La esterificaciГіn de ГЎcido bencГ­lico con 2-hidroxiacetofenona, (1-(2-hidroxГ­feniletanona; CAS 118-93-4) genera la 2-hidroxiacetofenona O-bencilada, que en medio
ГЎcido se convierte a 2-fenilcromen-4-ona, nГєcleo estructural de los flavonoides;
10
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
mientras que las calconas se preparan efectuando una condensaciГіn de ClaisenSchmidt de 2-hidroxiacetofenona y aldehГ­dos aromГЎticos.
Rearreglo de Baker‐Venkataraman O
O
CH3
CH3
+
EsterificaciГіn
HO
O
OH
O
O
O
H
O
O
+
Rearreglo de Baker‐Venkataraman  OH
CondensaciГіnВ vГ­aВ calcona
O
O
O
O
O
CH3
H
CiclaciГіn
+
OH
:B
O
OH
Figura 2.2. MГ©todos comunes de sГ­ntesis quГ­mica de 2-fenil-4h-cromen-4-ona.
Objetivo general
9 Sintetizar 2-fenil-4h-cromen-4-ona por medio de la condensaciГіn aldГіlica.
Objetivos particulares
•
•
•
•
Utilizar la condensaciГіn aldГіlica entre 2-hidroxiacetofenona y aldehГ­dos aromГЎticos
para la obtenciГіn de calconas.
Inducir la ciclaciГіn in situ la formaciГіn de la cromenona 2-fenil-4h-cromen-4-ona.
Efectuar el seguimiento del proceso de reacciГіn por medio de cromatografГ­a de
capa fina.
Verificar el producto de reacciГіn por HPLC.
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11
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Recursos
Material
• Matraz redondo 100 ml.
• Agitadores magnéticos.
• Termómetro.
• Embudo Büchner.
• Papel de filtro.
• Matraz Kitasato.
• Agitador de vidrio.
• Cristales de reloj.
• Refrigerante.
Reactivos
• 2’-hidroxiacetofenona.
• Benzaldehído.
• Hidróxido de potasio.
• Etanol.
Equipos
• Cámara de elusión.
• Lámpara UV.
• Bomba de vacío.
• Termobaño.
• Estufa.
• Equipo de filtración al vacío.
• Fusiómetro.
Procedimiento
SГ­ntesis de 2-fenil-4h-cromen-4-ona.
1. Mezclar cuidadosamente 20 ml de etanol y 5 g de KOH en un vaso de precipitados.
La mezcla se debe agitar hasta homogenizar la soluciГіn. La reacciГіn es exotГ©rmica,
por lo que se deberГЎ evitar el sobrecalentamiento del medio de reacciГіn.
2. En un matraz redondo colocar 3 ml de benzaldehído y 5 g de 2’-hidroxiacetofenona.
Agregar poco a poco la soluciГіn alcalina de etanol con agitaciГіn constante.
3. Calentar la soluciГіn a 50 В°C durante una hora y dejar toda la noche a temperatura
ambiente.
4. Filtrar por gravedad el sГіlido formado en la mezcla de reacciГіn y recristalizarlo con
etanol si es necesario.
5. Efectuar el seguimiento de reacciГіn con CCF y verificar el producto una vez
purificado con HPLC.
Resultados
Del procedimiento realizado, determinar el rendimiento experimental con base en el
rendimiento teГіrico utilizando las siguientes fГіrmulas:
В n=
gr
PM
В gr = n * PM
%R=
g experimentales
*100
g teГіricos
n = moles de 2-fenil-4h-cromen-4-ona.
gr = peso en gramos de 2-fenil-4h-cromen-4-ona
PM = peso molecular de 2-fenil-4h-cromen-4-ona
12
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
CГЎlculos:
n 2’-hidroxiacetofenona
n
BenzaldehГ­do
Gramos teГіricos
2-fenil-4h-cromen-4-ona
Gramos experimentales
2-fenil-4h-cromen-4-ona
% de rendimiento experimental: ____________
Observaciones
Actividad
1. Conteste el siguiente cuestionario.
A. ВїCuГЎles son las caracterГ­sticas fГ­sicoquГ­micas mГЎs importantes de las cromenonas?
B. ВїCuГЎles son los principales factores que determinan el rendimiento de una
condensaciГіn aldГіlica hacia un solo producto?
C. Escriba dos ejemplos de condensaciГіn aldГіlica.
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13
SГ­ntesis de FГЎrmacos
2. Elabore el mecanismo de reacciГіn.
ConclusiГіn
BibliografГ­a
TГ­tulo
Autor
PГЎgina
Editorial
Datos del alumno
Nombre del alumno
Fecha
Grado/grupo/turno
CalificaciГіn
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
PrГЎctica NВє 3
Grupos protectores. SГ­ntesis de sulfanilamida
La sГ­ntesis en mГєltiples etapas (multistep synthesis) se refiere a una secuencia de
reacciones diseГ±ada para producir una molГ©cula especГ­fica como resultado final. Cada
reacciГіn produce un producto que se utiliza en la siguiente etapa, hasta que se obtiene
la molГ©cula final deseada. Sin embargo, la diversidad de grupos funcionales en el o los
precursores hace mГЎs complicado que las reacciones se lleven con una alta
selectividad quГ­mica; por ejemplo, la oxidaciГіn de una funciГіn aldehГ­do a un ГЎcido
carboxГ­lico en presencia de un grupo hidroxilo. Por eso, es necesario utilizar grupos
protectores que permitan cubrir y dejar intactos ciertos grupos funcionales, que
posteriormente serГ­an fГЎcilmente reconstituibles.
Actualmente, los grupos protectores son una herramienta fundamental en
sГ­ntesis quГ­mica. Una baja selectividad quГ­mica puede generar distintos productos en
una reacciГіn y merma el rendimiento del producto deseado. Muchos de los reactivos
utilizados tienen mГЎs de una posibilidad de reaccionar con la molГ©cula, o Г©sta puede
tener el mismo grupo funcional en varias partes. Los grupos protectores nos permiten
proteger los grupos funcionales que son incompatibles con las condiciones de reacciГіn.
Existen dos etapas en esta protecciГіn quГ­mica: introducciГіn y eliminaciГіn. Ambas
etapas deben ser eficientes y selectivas.
Los principales grupos funcionales que se ocupan en proteger durante la sГ­ntesis
orgГЎnica, son: a) los grupos hidroxilo; b) las cetonas y aldehГ­dos; c) aminas; d) ГЎcidos
carboxГ­licos, y e) alquinos. Muchos de ellos presentan reactividad ante otros grupos
funcionales, son susceptibles a los reactivos o a las condiciones utilizadas en alguna
etapa de la sГ­ntesis. En la FIGURA 3.1 se representan los grupos protectores mГЎs
utilizados en sГ­ntesis quГ­mica para estos grupos funcionales.
En esta prГЎctica la molГ©cula a sintetizar es la sulfanilamida, un antibiГіtico de la
familia sulfonamida. Estos compuestos son antibiГіticos bacteriostГЎticos sintГ©ticos de
amplio espectro contra los organismos Gram-negativos y Gram-positivos. Sin embargo,
actualmente muchas cepas son resistentes. Las sulfonamidas inhiben la reproducciГіn
de las bacterias al actuar como inhibidores competitivos del ГЎcido p-aminobenzoico en
el ciclo metabГіlico del ГЎcido fГіlico. La sulfanilamida es un inhibidor competitivo de la
enzima dihidropteroato sintetasa bacteriana, y estГЎ indicada para el tratamiento de la
vulvovaginitis por Candida albicans.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
15
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Grupos protectores para hidrГіxilos
Cl
R
CH3
O
R
O
O
R
O
R
CH3
O
Cl
O
O
S
CH3
Cl
R
R
O
O
CH3
R
O
O
CH3
O
CH3
R
Si
R
CH3
O
O
CH2
CH3
R
H3 C
H3 C
O
CH3
O
CH3
CH3
R
O
O
CH3
Si
Si
Si
CH3
O
O
CH3
CH3
H3 C
CH3
H3 C
H3 C
CH3
O
CH3
R
Grupos protectores para aldehГ­dos y cetonas
CH3
H3 C
Si
O
O
S
S
R1
R
R1
R
O
O
O
R1
R
H3 C
CH3
O
CH3
Grupos protectores para carboxilos
O
O
R1
CH3
O
O
R
O
CH3
R
O
R
CH3
O
CH2 O
R
CH3
O
H3 C
O
O
O
CH3
CH2
R
O
R
Grupos protectores para aminas
O
O
CH3
CH3
O
CH3
R
Si
N
H
O
CH3
CH3
O
R
R
N
H
O
O
CH3
Cl
N
H
N
H
CH3
O
O
R
R
CH2
N
H
Cl
O
R
Cl
O
NH
Grupos protectores para alquinos
H3 C
CH3
CH3
R
Si
OH
CH3
R
CH3
CH3
CH3
O
Si
R
THP
CH3
CH3
Figura 3.1. Grupos protectores utilizados en sГ­ntesis quГ­mica.
16
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
En la FIGURA 3.2 se representa la sГ­ntesis de sulfanilamida a partir de anilina. El grupo
amino activa altamente al anillo aromГЎtico hacia la sustituciГіn electrofГ­lica
aromГЎtica (SEA). Dicha activaciГіn producirГ­a sustituciГіn en ambas posiciones, orto- y
para-. AdemГЎs, las aminas son muy reactivas hacia la sustituciГіn nucleofГ­lica en
presencia de buenos grupos salientes, por lo que el grupo amina suele ser protegido
como una amida. El grupo amida se prefiere debido a su alta estabilidad, que significa
baja reactividad en condiciones comunes de sГ­ntesis. La porciГіn acetilo (CH3CO-) en la
amida es un grupo protector que impide reacciones laterales o secundarias del grupo
amina.
O
SulfonaciГіn
NH2
ProtecciГіn
HN
O
CH3
O
Cl
S
N
H
CH3
O
SulfamidaciГіn
O
O
H2 N
S
O
DesprotecciГіn
NH2
O
H2 N
S
N
H
CH3
O
Figura 3.2. MГ©todo de sГ­ntesis de sulfanilamida a partir de anilina.
La acetanilida, aunque reduce la activaciГіn aromГЎtica, dirige selectivamente la SEA
hacia la posiciГіn para- por factores estГ©ricos y electrГіnicos. Una vez protegido el grupo
amina de la anilina, la SEA es llevada con ГЎcido clorosulfГіnico para la formaciГіn del
cloruro
de
p-acetamidobencensulfonilo,
el
cual
es
transformado
a
p-acetamidobencensulfonamida por reaccionar con amonio. DespuГ©s, el grupo amino
puede ser reconstituido por hidrГіlisis de la acetanilida.
Objetivo general
9 Sintetizar sulfanilamida efectuando un proceso de mГєltiples etapas.
Objetivos particulares
•
•
•
•
Utilizar el grupo acetilo como agente protector en la anilina.
Llevar la sulfonaciГіn de la acetanilida por SNA.
Sintetizar la p-acetamidobencensulfonamida por amidaciГіn.
Eliminar el grupo protector por hidrГіlisis de la acetanilida.
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17
SГ­ntesis de FГЎrmacos
•
•
Efectuar el seguimiento del proceso de reacciГіn por medio de cromatografГ­a de
capa fina.
Verificar el producto de reacciГіn por HPLC.
Recursos
Material
• Matraz Erlenmeyer 50 ml.
• Agitadores magnéticos.
• Termómetro.
• Embudo Büchner.
• Papel de filtro.
• Matraz Kitasato.
• Agitador de vidrio.
• Vidrios de reloj.
• Refrigerante.
Reactivos
• Anilina.
• Anhídrido acético.
• Ácido clorosulfónico.
• Hidróxido de amonio.
• Solución de hidróxido de
sodio al 40 %.
• Ácido clorosulfónico.
• Ácido clorhídrico 5 %.
• Bicarbonato de sodio.
• Acetato de etilo.
Equipos
• Cámara de elusión.
• Bomba de vacío.
• Termobaño.
• Estufa.
• Equipo de filtración al
vacГ­o.
• Fuisiómetro.
• Lámpara UV.
Procedimiento
ProtecciГіn de anilina
1. Pesar aproximadamente 1.5 g de anilina (FW=93.13) y colocar en un matraz
Erlenmeyer de 50 ml.
2. Utilizando una probeta o cilindro graduado, aГ±adir 1.7 ml de anhГ­drido acГ©tico
(FW=102.1, d=1.08 g/ml).
3. Colocar una barra magnГ©tica en el matraz y calentar en placa a 90 C la mezcla de
reacciГіn, agitando continuamente.
4. Una vez formado un sГіlido de color blanco, retirar la mezcla de reacciГіn del
calentamiento y dejar enfriar.
5. Lavar el producto anterior con agua frГ­a y dejar secar en la estufa por 15 minutos.
SГ­ntesis de cloruro de p-acetamidobencensulfonilo
6. En un matraz Erlenmeyer de 250 ml, colocar la acetanilida seca y calentar hasta
fundiciГіn.
7. Retirar de la placa y dejar enfriar a temperatura ambiente. DespuГ©s, colocar el
matraz en baГ±o de hielo y agregar bajo la campana, cuidadosamente, 5 ml de ГЎcido
clorosulfГіnico. PrecauciГіn: el ГЎcido clorosulfГіnico reacciona violentamente con el
agua.
8. Conectar al matraz una trampa con una soluciГіn de NaOH al 40 %.
9. Retirar el matraz del hielo y agitar la mezcla de reacciГіn para que se homogeneГ­ce.
Esto produce el desprendimiento de HCl(g); si la reacciГіn se acelera sumerja
nuevamente el matraz en el hielo.
18
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
10. Retirar el matraz del baГ±o de hielo y calentar lentamente en baГ±o marГ­a hasta que
ya no se observe desprendimiento de HCl. No desconectar la trampa de NaOH
hasta que la reacciГіn termine (7-10 minutos).
11. Enfriar el matraz con agua; verter gota a gota y con agitaciГіn la mezcla de reacciГіn
en un vaso de precipitado con 35 g de hielo (efectuar esta operaciГіn en la campana,
ya que puede haber desprendimiento de ГЎcido clorhГ­drico).
12. Agitar durante algunos minutos y separar por filtraciГіn el cloruro de
p-acetamidobencensulfonilo, que es insoluble en agua. Se separa, se lava con agua
helada y se seca al vacГ­o.
ObtenciГіn de la sulfanilamida
13. En un matraz de 125 ml colocar el cloruro de p-acetamidobencensulfonilo obtenido
de la etapa anterior y agregar 5 ml de hidrГіxido de amonio (NH4OH) concentrado y
5 ml de agua. Colocar el refrigerante en posiciГіn de reflujo y calentar con agitaciГіn
magnГ©tica. Mantener estas condiciones durante 10 minutos sin llegar al punto de
ebulliciГіn.
14. Enfriar la mezcla de reacciГіn en baГ±o de hielo, filtrar al vacГ­o, lavar el sГіlido con
agua helada, secar, pesar y determinar el rendimiento. Efectuar una cromatografГ­a
en capa fina con alГ­cuotas obtenidas de cada una de las etapas.
RecristalizaciГіn de sulfanilamida
15. Colocar en un matraz la diamida obtenida, agregar poco a poco 15 ml de una
soluciГіn de HCl al 15 %.
16. Calentar a reflujo con agitaciГіn magnГ©tica durante 20 minutos. Antes de suspender
el calentamiento tomar una muestra y determinar por CCF si la reacciГіn se ha
efectuado. Debe tenerse especial cuidado al lavar el material, ya que estГЎ
impregnado de ГЎcido.
17. Si la hidrГіlisis ya se efectuГі, se suspende el calentamiento y se enfrГ­a exteriormente
el matraz (si se forma un sГіlido indica que la hidrГіlisis de la amida no fue completa,
en este caso se vuelve a calentar durante 10 minutos).
18. En un matraz Erlenmeyer de 125 mL, vertir la mezcla de reacciГіn y despuГ©s agregar
bicarbonato de sodio sГіlido poco a poco y con agitaciГіn constante (esto produce
formaciГіn de CO2) hasta pH neutro. Enfriar en hielo, filtrar al vacГ­o y dejar secar.
19. Determinar el rendimiento en cada una de las etapas y comprobar la presencia de
los productos con cromatografГ­a en capa fina.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
19
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Resultados
A partir del procedimiento efectuado, determinar el rendimiento experimental con base
en el rendimiento teГіrico, utilizando las siguientes fГіrmulas:
В n=
gr
PM
В gr = n * PM
%R=
g experimentales
*100
g teГіricos
n = moles de sulfanilamida
gr = peso en gramos de sulfanilamida
PM = peso molecular de sulfanilamida
CГЎlculos:
n
anilina
n
sulfanilamida
Gramos teГіricos
sulfanilamida
Gramos experimentales
sulfanilamida
% de rendimiento experimental: ____________
Observaciones
Actividad
1. Responda el siguiente cuestionario.
a) ВїCuГЎles son las caracterГ­sticas fГ­sicoquГ­micas mГЎs importantes de la sulfanilamida?
20
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
b) ВїQuГ© productos se formarГ­an si no se protegiera la anilina?
c) ВїCuГЎles son los principales factores que determinan la diferencias entre el
rendimiento teГіrico y experimental?
2. Elabore el mecanismo de reacciГіn.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
21
SГ­ntesis de FГЎrmacos
ConclusiГіn
BibliografГ­a
TГ­tulo
Autor
PГЎgina
Editorial
Datos del alumno
Nombre del alumno
Fecha
Grado/grupo/turno
CalificaciГіn
22
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
PrГЎctica 4
Acaricida veterinario. SГ­ntesis de amitraz vГ­a formaciГіn de iminas
El amitraz es el ingrediente activo de productos acaricidas y garrapaticidas como Taktic,
Triazid, Mitac, Mitaban y Acarac. La molГ©cula de amitraz es un insecticida de tipo
formamidina, cuyo nombre IUPAC es N’-(2,4-dimetilfenil)-N-{(E)-[(2,4-dimetilfenil)
imino]metil}-N-metilimidoformamida. Es un agonista de los receptores de octopamina en
los artrГіpodos, inhibiendo la neurotransmisiГіn y resultando en parГЎlisis flГЎcida del
parГЎsito. En animales vertebrados, es un agonista de los receptores О±2-adrenГ©rgicos,
por lo que las reacciones adversas son similares a las provocadas por xilazina, un
medicamento veterinario que causa bradicardia, depresiГіn del sistema nervioso
central (SNC), ataxia, hipotensiГіn, hiperglucemia, hipotermia, membranas mucosas
cianГіticas, poliuria, midriasis, emesis y estado de coma.
El amitraz se hidroliza a 2,4-dimetil-formanilida y N-(2,4-dimetilfenil)-N'metilformamidina. Estos compuestos se metabolizan a 2,4-dimetilanilina y, en Гєltima
instancia, a ГЎcido 4-amino-3-metilbenzoico, principal metabolito en la orina y el hГ­gado.
La dosis tГіxica es de 10 a 20 mg/kg. El tratamiento de la intoxicaciГіn por amitraz
incluye soporte cardiovascular con intravenosa de fluidos cristaloides y la inducciГіn de
la emesis en animales asintomГЎticos. La yohimbina o atepamizol, ambos antagonistas
О±-adrenГ©rgicos, son el tratamiento de elecciГіn para revertir los signos clГ­nicos de
intoxicaciГіn.
Una opciГіn para la sГ­ntesis de amitraz es condensar dos molГ©culas de la xilidina
2,4-dimetilanilina con N-formyl-N-metilformamida. ComГєnmente, esta condensaciГіn
puede ser catalizada en medio ГЎcido y un disolvente aprГіtico o prГіtico. La reacciГіn de
aldehГ­dos y cetonas con aminas primarias (RNH2 y ArNH2) para dar iminas es un
proceso de dos etapas. La primera es una adiciГіn nucleofГ­lica de la amina al grupo
carbonilo para dar una carbinolamina. La segunda es la deshidrataciГіn de la
carbinolamina para dar el producto que se aГ­sla de la reacciГіn, una N-alquil- o N-arilimina sustituida. El paso clave de la reacciГіn es la deshidrataciГіn, la cual es
determinante para la velocidad cuando la reacciГіn se lleva a cabo en soluciГіn ГЎcida. Si
la soluciГіn es demasiado ГЎcida, la protonaciГіn de la amina puede reducir su carГЎcter
nucleofГ­lico, por lo que el pH Гіptimo es prГіximo a 5.
N
O
N
N
NH 2
+
N
+ H2O
O
2,4‐dimetilanilina N‐formyl‐
N‐metilformamida Amitraz
Figura 4.1. SГ­ntesis de Amitraz vГ­a formaciГіn de iminas.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
23
SГ­ntesis de FГЎrmacos
El mecanismo de hidrГіlisis de enaminas se ha estudiado cinГ©ticamente en funciГіn del
pH. En soluciГіn alcalina, la protonaciГіn del carbono determina la velocidad de reacciГіn,
la cual es seguida por el ataque del iГіn hidrГіxido para generar el iГіn iminio resultante.
La carbinolamina intermedia entonces se deshidrata generando la imina.
En pH neutro y ligeramente ГЎcido, el ataque del agua en la enamina con carbono
protonado se convierte en la etapa limitante de la velocidad. Como en la hidrГіlisis de la
imina, la descomposiciГіn del intermedio tetraГ©drico se convierte en la etapa limitante de
la velocidad en soluciГіn fuertemente ГЎcida. Una soluciГіn demasiado bГЎsica reduce la
velocidad de la Гєltima etapa, mientras que una soluciГіn demasiado ГЎcida reduce la
velocidad de la etapa inicial.
Objetivo general
9 Sintetizar amitraz por medio de la reacciГіn de condensaciГіn entre 2,4 metilanilina y
N-formil-N-metilformamida.
Objetivos particulares
•
•
•
•
Sintetizar una imina por condensaciГіn.
Efectuar el seguimiento del proceso de sГ­ntesis por medio de cromatografГ­a de capa
fina.
Manejar con destreza cristalerГ­a e instrumentaciГіn bГЎsica utilizada en el laboratorio
de sГ­ntesis quГ­mica.
Identificar el mecanismo de reacciГіn por el producto obtenido.
Recursos
Material
• Matraz Erlenmeyer 50 ml.
• Matraz redondo.
• Barras magnéticas de agitación.
• Termómetro.
• Embudo Büchner.
• Papel de filtro.
• Matraz de filtración.
• Agitador de vidrio.
• Vidrios de reloj.
24
Reactivos
• 2,4-dimetilanilina.
• N-formyl-Nmetilformamida.
• Tetrahidrofurano.
• Dimetilsulfóxico .
• Hielo.
Equipos
• Balanza analítica.
• Bomba de vacío.
• Termobaño.
• Estufa.
• Mangueras.
• Equipo de filtración
al vacГ­o.
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
Procedimiento
Mezcla de reacciГіn
1. Pesar 6 g (0.048 n) de 2,4-dimetilanilina y 2.1 g (0.024 n) de N-formyl-Nmetilformamida en un matraz redondo de 100 ml de manera independiente.
2. Utilizando una probeta o cilindro graduado, aГ±adir 20 ml de THF o DMS y colocar
una barra magnГ©tica en el matraz.
3. Calentar la mezcla de reacciГіn agitando continuamente, directo sobre una hornilla,
utilizando un termГіmetro para monitorear la temperatura interna (cerca de 100 В°C).
4. Luego de que el sГіlido se haya disuelto (puede disolverse, precipitar y redisolverse),
calentar la mezcla por un periodo adicional de 10 minutos a 100 В°C para completar
la reacciГіn. Monitorear la reacciГіn por CCF, obteniendo una alГ­cuota con un capilar
del medio de reacciГіn cada 5 minutos.
5. Aislar el amitraz retirando el matraz de la placa y permitiendo que se enfrГ­e hasta
temperatura ambiente. Si no ocurre la cristalizaciГіn, raspar las paredes del matraz
con un agitador de vidrio hasta iniciar la cristalizaciГіn.
6. Enfriar bien la mezcla en un baГ±o de hielo por 15 a 20 minutos y recoger los
cristales por filtraciГіn al vacГ­o en un embudo BГјchner.
7. Enjuagar el matraz con 5 ml de agua enfriada en hielo (bien frГ­a) y transferir esta
mezcla al embudo BГјchner.
8. Lavar los cristales en el embudo con dos porciones adicionales de 5 ml de agua frГ­a.
9. Secar los cristales por 5 a 10 minutos aireando la muestra mientras permanece en el
embudo BГјchner. Durante este periodo de secado, desbaratar los grumos con una
espГЎtula.
10. Transferir el producto a un vidrio de reloj y permitir que los cristales sequen al aire.
TomarГЎ varias horas en secar bien el amitraz, pero se puede pasar al prГіximo paso
antes de que estГ© completamente seco.
11. Pesar el producto crudo y sacar aparte una pequeГ±a muestra para determinar el
punto de fusiГіn.
12. Calcular el porcentaje de rendimiento del acetaminofГ©n crudo (FW=151.2). Anotar la
apariencia de los cristales en la libreta de laboratorio.
13. Cristalizar el material con una mezcla de solventes 50 % agua y 50 % metanol por
volumen, aГ±adiendo pequeГ±as porciones de solvente caliente hasta que el sГіlido se
disuelva. Cuando esto ocurra, permitir que la mezcla se enfrГ­e lentamente a
temperatura ambiente. Entonces colocar el matraz en un baГ±o de hielo por al menos
10 minutos. Si es necesario, inducir la cristalizaciГіn raspando la pared interior del
matraz con la varilla de vidrio.
14. Recoger los cristales en un embudo BГјchner. Colocar el producto en un vidrio de
reloj y dejar secar hasta el prГіximo periodo de laboratorio.
15. Pesar el amitraz y determinar el punto de fusiГіn del producto seco. El punto de
fusiГіn del amitraz puro es 86-87 В°C.
16. Calcular el porcentaje de rendimiento. Este cГЎlculo deberГЎ estar basado en la
cantidad original de 2,4 dimetilanilina utilizada al comienzo del procedimiento.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
25
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Prueba de pureza
17. Con el objetivo de determinar si el amitraz obtenido estГЎ contaminado con anilina,
preparar una mezcla de hipoclorito de sodio y alcohol fenГіlico, el cual reacciona con
la dimetilanilina. La prueba da positiva cuando se forma un colorante azulino de
hidroxibenceno azo p-quinona, un colorante textil.
Resultados
A partir del procedimiento efectuado, determinar el rendimiento experimental con base
en el rendimiento teГіrico, utilizando las siguientes fГіrmulas:
В n=
gr
PM
В gr = n * PM
%R=
g experimentales
*100
g teГіricos
n = moles de amitraz
gr = peso en gramos de amitraz
PM = peso molecular de amitraz
CГЎlculos
n 2,4dimetilanilina
n
amitraz
Gramos teГіricos
amitraz
Gramos experimentales
amitraz
% de rendimiento experimental: __________
Prueba de acotaciГіn (+/-): ______________
Propiedades
2,4- dimetilanilina
N-formyl-Nmetilformamida
Amitraz
Peso molecular
Coeficiente de
particiГіn (Log Pow)
Punto de
fusiГіn/ebulliciГіn
Apariencia
Solubilidad en agua
26
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
Observaciones
Actividad
1. Contestar el siguiente cuestionario
a) ВїCuГЎles son las caracterГ­sticas tГіxico-farmacolГіgicas mГЎs importantes del amitraz?
b) ВїA quГ© se deben las diferencias fГ­sicas entre los reactivos y los productos?
c) ВїCuГЎles son los principales factores que determinan el rendimiento experimental en
esta reacciГіn?
2. Elabore el mecanismo de reacciГіn por condensaciГіn entre anilinas y la N-formyl-Nmetilformamida.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
27
SГ­ntesis de FГЎrmacos
ConclusiГіn
BibliografГ­a
TГ­tulo
Autor
PГЎgina
Editorial
Datos del alumno
Nombre del alumno
Fecha
Grado/grupo/turno
CalificaciГіn
28
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
PrГЎctica NВє 5
SNAc. SГ­ntesis de fenacemida por sustituciГіn nucleofГ­lica acГ­lica
La fenacemida es una acilurea hipnГіtica y anticonvulsivante. EstГЎ relacionada
estructuralmente con otros fГЎrmacos hipnГіticos-sedantes, lo que indica que su
funcionalidad y estructura determina su actividad farmacolГіgica (ver FIGURA 5.1). La
fenacemida tienen analogГ­a estructural con fГЎrmacos cГ­clicos de tipo barbitГєrico e
hidantoГ­na, que al igual se prescriben para el tratamiento de la epilepsia, especialmente
para formas mixtas de convulsiones psicomotoras resistentes a otros fГЎrmacos. ActГєa
sobre el SNC bloqueando los canales de sodio o calcio dependientes de voltaje, lo que
suprime la despolarizaciГіn neuronal y la hipersincronizaciГіn. La hipersincronizaciГіn es
lo que a menudo causa las convulsiones.
La fenacemida puede provocar reacciones adversas graves e intoxicaciГіn, por lo
que su utilizaciГіn terapГ©utica conlleva conocer muy bien su riesgo. Su administraciГіn
es contraindicada con el uso simultГЎneo de etotoГ­na, un derivado de hidantoГ­na con
efecto anticonvulsivo. Algunos de sus efectos secundarios son la anorexia, pГ©rdida de
peso, somnolencia, nauseas, vГіmito, alteraciones psiquiГЎtricas y nefritis.
H
N
H
N
O
O
NH2
NH
HN
O
O
O
Fenacemida
(antiepilГ©ptico)
O
Fenobarbital
(hipnГіtico-sedante)
Etosuximida
(anticonvulsivo)
O
H
N
O
O
Cl
H
N
NH2
HN
NH
HN
O
O
Primidona
(anticonvulsivo)
NH
O
Cl
Guanfacine
(antihipertensivo SNC)
FenitoГ­na
(anticonvulsivo)
Figura 5.1. FГЎrmacos relacionados estructuralmente con la fenacemida.
La fenacemida es un polvo blanco cristalino fino, inodoro, que funde a 213 В°C, soluble
en agua (>2000 ml), etanol (500 ml) y cloroformo. La sГ­ntesis de fenacemida puede
conseguirse haciendo reaccionar urea con cloruro de fenilacetilo (FIGURA 4.2). El
mecanismo de reacciГіn involucra una sustituciГіn nucleofГ­lica acГ­lica (SNAc). La primera
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
29
SГ­ntesis de FГЎrmacos
etapa de reacciГіn es la adiciГіn nucleofГ­lica al grupo carbonilo, dando un intermediario
tetrahГ©drico. La segunda etapa restaura el grupo carbonilo por la eliminaciГіn del mejor
grupo saliente (comГєnmente, haluros X-).
O
O
O
O
+
Cl
H2 N
NH2
+
HCl
HN
NH2
CloruroВ deВ fenilacetiloВ Urea
Fenacemida
Figura 5.2. SГ­ntesis de fenacemida a partir de cloruro de fenilacetilo.
El orden decreciente de reactividad de los diversos derivados de ГЎcido acГ©tico hacia la
SNAc es el siguiente:
Cloruro de acetilo > anhГ­drido acГ©tico > acetato de etilo > acetamida
A pesar de que el Cl tienen pares de electrones desapareados en su orbital 3p, Г©stos
no ayudan a estabilizar el polo positivo sobre el carbono carbonГ­lico por su diferencia de
tamaГ±o. Este fenГіmeno debilita la estabilidad del grupo carbonilo, haciГ©ndolo mГЎs
reactivo. AdemГЎs, esto contribuye a que los X- sean buenos grupos salientes. En
general, los cloruros de acilo son las entidades mГЎs utilizadas en la prГЎctica de sГ­ntesis
que conlleva SNAc. Los cloruros de acilo se preparan fГЎcilmente a partir de reaccionar
ГЎcidos carboxГ­licos con cloruro de tionilo (SOCl2).
En contraparte, cuando se utilizan nitrГіgenos como nucleГіfilos, la formaciГіn del
enlace C-N genera una amida, la cual es estabilizada por la resonancia del par de
electrones desapareados del nitrГіgeno. Esto favorece el rendimiento hacia la amida.
Otros derivados nucleofГ­licos nitrogenados que pueden ser utilizados en la SNAc son
las mismas amidas, las cuales se generan cuantitativamente al favorecer la formaciГіn
del enlace amida.
FarmacolГіgicamente, la urea (NH2CONH2) es utilizada en distintas
concentraciones en formulaciones dermatolГіgicas para hidratar la piel (10 %), acelerar
la degradaciГіn de la fibrina (15 %), como antipruriginoso, en la ictiosis (20-30 %) y
como proteolГ­tico (40 %). AdemГЎs, tiene un papel como humectante del estrato cГіrneo.
Objetivo general
9 Sintetizar fenacemida por medio de la reacciГіn de sustituciГіn nucleofГ­lica entre
cloruro de fenilacetilo y urea.
30
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Objetivos particulares
•
•
•
Sintetizar una amida por SNAc a partir de un cloruro de acilo.
Efectuar el seguimiento del proceso de reacciГіn por medio de CCF o HPLC.
Recristalizar el producto obtenido.
Recursos
•
•
•
•
•
•
•
•
Material
Matraz Erlenmeyer 50 ml.
Barras magnГ©ticas de agitaciГіn.
TermГіmetro.
Embudo BГјchner.
Papel de filtro.
Matraz de filtraciГіn.
Agitador de vidrio.
Vidrios de reloj.
•
•
•
•
Reactivos
Cloruro de fenilacetilo.
Urea.
THF.
Etanol.
•
•
•
•
•
Equipos
Balanza analГ­tica.
Bomba de vacГ­o.
TermobaГ±o.
Estufa.
Equipo de filtraciГіn
al vacГ­o.
Procedimiento
Mezcla de reacciГіn
1. Pesar 4 g de cloruro de fenilacetilo (dens. 1.169 g/ml) y 1.76 g de urea (dens.
1.335 g/ml) en un vaso de precipitados de 50 ml. AГ±adir 0.1 g de K2CO3 para
alcalinizar ligeramente el medio.
2. Utilizando una probeta o cilindro graduado, agregar 10 ml de tetrahidrofurano (THF)
y colocar una barra magnГ©tica.
3. Bajo campana y agitando magnГ©ticamente, calentar la mezcla de reacciГіn a 60 В°C
en una placa de calentamiento. Utilice un termГіmetro para monitorear la
temperatura interna.
4. Luego de que homogenice la mezcla, calentar a reflujo por un periodo adicional de
45 minutos aprox. a 90 В°C utilizando un condensador. Monitorear la reacciГіn por
CCF, obteniendo una alГ­cuota del medio de reacciГіn cada 5 minutos con un capilar.
5. Retirar la mezcla del calentamiento e inducir la cristalizaciГіn de fenacemida (pf.
205 В°C), enfriando la mezcla en un baГ±o de hielo por 15 a 20 minutos.
6. Si el rendimiento es adecuado, recoger los cristales por filtraciГіn al vacГ­o en un
embudo BГјchner. No desechar el sobrenadante. Si no cristaliza, recristalizar la
fenacemida con un disolvente, tomando en cuenta su solubilidad (muy poco soluble
en agua; poco soluble en ГЎlcali, benceno, cloroformo o Г©ter).
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
31
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Resultados
A partir del procedimiento efectuado, determinar el rendimiento experimental con base
en el rendimiento teГіrico, utilizando las siguientes fГіrmulas:
В n=
gr
PM
В gr = n * PM
%R=
g experimentales
*100
g teГіricos
n = moles de fenacemida.
gr = peso en gramos de fenacemida.
PM = peso molecular de fenacemida.
CГЎlculos:
n Cloruro de
fenilacetilo
n
fenacemida
Gramos teГіricos
fenacemida
Gramos experimentales
fenacemida
% de rendimiento experimental: __________
Propiedades
Peso molecular
Coeficiente de particiГіn (Log Pow)
Punto de fusiГіn/ebulliciГіn
Apariencia
Solubilidad en agua
Cloruro de fenilacetilo
Urea
Fenacemida
Observaciones
32
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Actividad
1. Elaborar el mecanismo de reacciГіn por SNAc entre el cloruro de fenilacetilo y la urea
para producir fenacemida.
2. Contestar el siguiente cuestionario
a) ВїCuГЎles son las caracterГ­sticas tГіxico-farmacolГіgicas mГЎs importantes de la
fenacemida?
b) Describa un mГ©todo que le permita recristalizar la fenacemida del crudo de reacciГіn
c) ВїQuГ© influencia tiene el disolvente prГіtico o aprГіtico utilizado en la reacciГіn?
ConclusiГіn
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33
SГ­ntesis de FГЎrmacos
BibliografГ­a
TГ­tulo
Autor
PГЎgina
Editorial
Datos del alumno
Nombre del alumno
Fecha
Grado/grupo/turno
CalificaciГіn
34
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
PrГЎctica NВє 6
Precursores farmacГ©uticos. SГ­ntesis de cloro -2,6-dimetilacetanilida
La naturaleza quГ­mica de muchos fГЎrmacos se basa en su similitud estructural con los
mediadores endГіgenos naturales. Estos Гєltimos tienen estructuras quГ­micas
funcionales que les permiten ejercer o inhibir estГ­mulos sobre sus receptores. El diseГ±o
de agonistas o antagonistas farmacГ©uticos depende en gran medida de la relaciГіn
estructura-actividad que guardan los sistemas biolГіgicos en la escala molecular.
Muchos fГЎrmacos son obtenidos mediante una serie de reacciones consecutivas
cuyo fin es la sГ­ntesis de precursores que permitan llegar a la sГ­ntesis total de la
molГ©cula objetivo. Entre mayor es el tamaГ±o y la complejidad quГ­mica del fГЎrmaco,
mayor el nГєmero de reacciones, y por ende, de precursores a obtener. De este modo, la
obtenciГіn de precursores quГ­micos es un paso importante en la sГ­ntesis de los
fГЎrmacos. Un precursor quГ­mico es una sustancia necesaria para producir otra
mediante una transformaciГіn quГ­mica. Muchos de los precursores son de origen
natural, los cuales al ser transformados resultan en fГЎrmacos semisintГ©ticos. Otros son
estructuras sintГ©ticas accesibles por mГ©todos quГ­micos relativamente sencillos.
Ya que muchos precursores quГ­micos pueden utilizarse en la producciГіn,
fabricaciГіn o preparaciГіn de estupefacientes y sustancias psicotrГіpicas, su
comercializaciГіn y utilizaciГіn es controlada por los gobiernos. AdemГЎs, el control se ha
extendido a otros productos quГ­micos que, no siendo precursores farmacГ©uticos (como
solventes, reactivos o catalizadores), tambiГ©n son utilizados en la producciГіn,
fabricaciГіn, extracciГіn o preparaciГіn de drogas. Sin embargo, el fuerte interГ©s que
guarda la venta de drogas y el control social, hace que mГ©todos de sГ­ntesis cada vez
mГЎs sofisticados sean implantados con el fin de evadir tal restricciГіn.
Tabla 6.1. Lista de precursores y sustancias quГ­micas utilizados frecuentemente en la
fabricaciГіn ilГ­cita de estupefacientes y sustancias psicotrГіpicas.
1-fenil-2-propanona
3,4-metilendioxifenil-2-propanona
Acetona
ГЃcido antranГ­lico
ГЃcido clorhГ­drico
ГЃcido fenilacГ©tico
ГЃcido lisГ©rgico
ГЃcido sulfГєrico
AnhГ­drido acГ©tico
Efedrina
Ergometrina
Ergotamina
Г‰ter etГ­lico
Isosafrol
Metiletilcetona
Norefedrina
Permanganato potГЎsico
Piperidina
Piperonal
Pseudoefedrina
Safrol
Tolueno
Los mГ©todos directos de sГ­ntesis de lidocaГ­na tienen como principal precursor la
О±-cloro-2,6-dimetilacetanilida, la cual se obtiene por sustituciГіn nucleofГ­lica acГ­lica
(SNAc) de cloruro de О±-cloroacetilo y 2,6-dimetilanilina. Los cloruros de ГЎcidos
carboxГ­licos son muy reactivos hacia este tipo de reacciones de sustituciГіn, por lo que
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35
SГ­ntesis de FГЎrmacos
en presencia de aminas dan origen a amidas, mГЎs estables. Otro tipo de compuestos
menos reactivos, pero algo explosivos, puede sustituirlos, como los anhГ­dridos acГ©ticos.
Por otro lado, el poder nucleofГ­lico de las aminas depende de la naturaleza y nГєmero de
sus sustituyentes. Con aminas aromГЎticas como las anilinas, la formaciГіn de la amida
es favorecida por el sistema resonante que se forma. En la FIGURA 6.1 se muestra el
mecanismo de reacciГіn general para la SNAc.
:X
:X
:X
: Nu
Nu
:Nu
Figura 6.1. Mecanismo general para la sustituciГіn nucleofГ­lica acГ­lica.
En este tipo de reacciones, hay que tener una adecuada precauciГіn en el laboratorio de
sГ­ntesis, ya que muchas de las sustancias por su naturaleza y el grado de pureza son
altamente reactivas, irritantes y tГіxicas. Por ejemplo, el cloruro de О±-cloroacetilo
(NВє CAS 79-04-9) se descompone al calentarlo intensamente y arde, produciendo
humos tГіxicos y corrosivos como fosgeno y cloruro de hidrГіgeno (HCl). AdemГЎs,
reacciona con el agua o la humedad produciendo humos tГіxicos y corrosivos de HCl,
Mientras que la 2,6-dimetilanilina es inflamable en presencia de llama, chispa o calor
excesivo.
Objetivo general
9 Sintetizar О±-cloro-2,6-dimetilacetanilida por sustituciГіn nucleofГ­lica acГ­lica sobre
О±-cloroacetilo.
Objetivos particulares
•
•
•
36
Sintetizar el precursor О±-cloro-2,6-dimetilacetanilida por SNAc de cloruro de
О±-cloroacetilo y 2,6-dimetilanilina.
Efectuar el seguimiento del proceso de reacciГіn por medio de cromatografГ­a de
capa fina (CCF) o HPLC.
Purificar el crudo de reacciГіn.
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
Recursos
Material
Reactivos
• Matraz Erlenmeyer 50 ml.
• Cloruro de αcloroacetilo.
• Barras magnéticas de agitación.
• 2,6-dimetilanilina.
• Termómetro.
• THF/AcOEt.
• Embudo Büchner.
• Papel de filtro.
• Matraz de filtración.
• Agitador de vidrio.
• Vidrios de reloj.
Equipos
• Balanza analítica.
• Bomba de vacío.
• Termobaño.
• Estufa.
• Equipo de filtración al
vacГ­o.
Procedimiento
SГ­ntesis de О±-cloro-2,6-dimetilacetanilida
1. Mezclar 4 g de 2,6-dimetilanilina (PM, 121.18; 0.033 n) con 3.76 g de cloruro de
О±-cloroacetilo (PM, 112.94; 0,033 n) y 25 ml de tetrahidrofurano (THF) o acetato de
etilo (AcOEt) en un matraz Erlenmeyer de tamaГ±o apropiado.
2. Calentar en un baГ±o marГ­a la soluciГіn a 40-50 В°C, retirar el matraz y aГ±adir una
soluciГіn de 5 g de acetato de sodio trihidratado disuelto en 100 ml de agua.
3. Poner el matraz en un baГ±o de hielo y recoger el producto por filtraciГіn al vacГ­o.
4. Enjuagar el sГіlido resultante con agua frГ­a hasta que el olor de ГЎcido acГ©tico sea
indetectable y secar lo mejor posible.
5. Determinar el porcentaje de rendimiento y punto de fusiГіn del producto, О±-cloro-2,6dimetilacetanilida (pf. 145-146 В°C).
Resultados
A partir del procedimiento efectuado, determinar el rendimiento experimental con base
en el rendimiento teГіrico, utilizando las siguientes fГіrmulas:
В n=
gr
PM
В gr = n * PM
%R=
g experimentales
*100
g teГіricos
n = moles de О±-cloro-2,6-dimetilacetanilida.
gr = peso en gramos de О±-cloro-2,6-dimetilacetanilida.
PM = peso molecular de О±-cloro-2,6-dimetilacetanilida.
CГЎlculos:
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37
SГ­ntesis de FГЎrmacos
n cloruro de О±cloroacetilo
n
О±-cloro-2,6dimetilacetanilida
Gramos teГіricos
О±-cloro-2,6dimetilacetanilida
Gramos experimentales
О±-cloro-2,6dimetilacetanilida
% rendimiento experimental de О±-cloro-2,6-dimetilacetanilida: __________
Propiedades
2,6dimetilanilina
Cloruro de
О±-cloroacetilo
О±-cloro-2,6dimetilacetanilida
Peso molecular
Coeficiente de particiГіn
(Log Pow)
Punto de fusiГіn/ebulliciГіn
Apariencia
Solubilidad en agua
Observaciones
Actividad
1. Contestar el siguiente cuestionario:
a) ВїCuГЎles son los principales riesgos a la salud de la 2,6-dimetilanilina y el cloruro de
О±-cloroacetilo?
b) ВїBajo quГ© condiciones se utilizan el THF y AcOEt como disolventes?
38
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
2. Elaborar el mecanismo de reacciГіn para la SNAc entre 2,6-dimetilanilina y cloruro de
О±-cloroacetilo.
ConclusiГіn
BibliografГ­a
TГ­tulo
Autor
PГЎgina
Editorial
Datos del alumno
Nombre del alumno
Fecha:
Grado/grupo/turno
CalificaciГіn:
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39
SГ­ntesis de FГЎrmacos
PrГЎctica NВє 7
AnestГ©sicos locales. SГ­ntesis de lidocaГ­na
La lidocaГ­na (2-(diethilamino)-2',6'-acetoxylidide, lignocaГ­na) es un anestГ©sico local y
depresor cardiaco que se usa como agente antiarrГ­tmico. La lidocaГ­na tambiГ©n genera
anestesia regional en bloqueos de nervios perifГ©ricos del plexo braquial e intercostal,
bloqueo lumbar y epidural. El mecanismo de acciГіn de la lidocaГ­na implica el bloqueo
de los canales de sodio dependientes de voltaje (CSDV), lo cual impide la propagaciГіn
del potencial de acciГіn en el sistema nervioso parasimpГЎtico (SNP, ver FIGURA 7.1). La
lidocaГ­na supera a la procaГ­na tanto en potencia como en eficacia, pero su tiempo de
acciГіn es mГЎs corto que el de la bupivacaГ­na o la prilocaГ­na.
CH3
DifusiГіnВ pasiva
CH3
NH
O
CH3
N
H+
CH3
FormaВ protonada
(hidrofГ­lica)
NH
O
CH3
N
+
CH3
BloqueaВ laВ puertaВ hВ (interna)В delВ canalВ deВ Na+
H
H3C
H3C
CanalВ deВ Na+
MembranaВ В neuronal
+
FormaВ noВ protonada
CH3
(lipofГ­lica)
NH
O
CH3
N
CH3
H+
CH3
H3C
+
+
+
+
NH
O
CH3
N
+
H
IГіn Na+
CH3
H3C
Figura 7.1. Mecanismo de acciГіn anestГ©sica de la lidocaГ­na.
Los mГ©todos directos de sГ­ntesis de lidocaГ­na tienen como precursor la О±-cloro-2,6dimetilacetanilida, la cual se amina con dietilamina por medio de una sustituciГіn
nucleofГ­lica selectiva. En este caso, el ataque nucleГіfilo al carbonilo del grupo amida es
desfavorecido por la relativa estabilidad del enlace C-N del grupo amida, generada por
la resonancia del par de electrones desapareados del nitrГіgeno con el grupo carbonilo;
mientras que la SN del Cl del carbono О±-carbonilo es favorecida termodinamicamente.
En la FIGURA 7.2 se muestra el anГЎlisis retrosintГ©tico para la obtenciГіn de lidocaГ­na a
partir de los precursores antes mencionados.
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41
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Cl
HN
H
N
N
Cl
CH3
H
N
NH2
O
Cl
Cl
O
O
CH3
LidocaГ­na
О±-cloro-2,6-dimetilacetanilida
2,6-dimetilanilina
Figura 7.2. RetrosГ­ntesis estГЎndar de lidocaГ­na a partir de 2,6-dimetilanilina.
La dietilamina actГєa como nucleГіfilo y base, por lo que no sГіlo desplaza al ion cloruro
sino tambiГ©n reacciona con el cloruro de hidrГіgeno formado en la reacciГіn. Por lo
anterior, el uso de un exceso de dietilamina es necesario para obtener altos
rendimientos de lidocaГ­na.
Para aislar lidocaГ­na del crudo de reacciГіn, es necesario eliminar por filtraciГіn el
clorohidrato de dietilamina, seguido de la extracciГіn de la lidocaГ­na con ГЎcido
clorhГ­drico acuoso. El clorohidrato resultante se trata con ГЎlcali para su conversiГіn a
lidocaГ­na neutra, la cual se extrae finalmente con Г©ter de petrГіleo. La eliminaciГіn del
disolvente y su cristalizaciГіn, completan la sГ­ntesis.
Objetivo general
9 Sintetizar lidocaГ­na por medio de una sustituciГіn nucleofГ­lica selectiva sobre la
О±-cloro-2,6-dimetilacetanilida.
Objetivos particulares
•
•
•
Sintetizar la lidocaГ­na por SN entre О±-cloro-2,6-dimetilacetanilida y dietilamina.
Efectuar el seguimiento del proceso de reacciГіn por medio de cromatografГ­a de
capa fina (CCF) o HPLC.
Recristalizar la lidocaГ­na a partir del crudo de reacciГіn.
Recursos
Material
• Matraz Erlenmeyer 50 ml.
• Barras magnéticas de agitación.
• Termómetro.
• Embudo Büchner.
• Papel de filtro.
• Matraz de filtración.
• Agitador de vidrio.
• Vidrios de reloj.
42
Reactivos
• α-cloro-2,6dimetilacetanilida.
• Dietilamina.
• THF.
• AcOEt.
• Tolueno.
• Hexano.
Equipos
• Balanza analítica.
• Bomba de vacío.
• Termobaño.
• Estufa.
• Equipo de filtración al
vacГ­o.
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
Procedimiento
Nota: todos los reactivos y equipos utilizados deben estar secos
1. Colocar 2.5 g de О±-cloro-2,6-dimetilacetanilida (PM, 197.66; 0.012 n) en un matraz
de fondo redondo y aГ±adir 45 ml de tolueno, seguido de 2.64 g de dietilamina
(PM,73.14-, 0.036 n).
2. Equipar el matraz con un condensador y llevar un reflujo vigoroso durante
90 minutos.
3. Dejar que la mezcla enfrГ­e y aislar el sГіlido cristalino por filtraciГіn al vacГ­o. Enjuagar
el sГіlido del filtro con un poco de hexano frГ­o (30-60 В°C).
4. Transferir el filtrado a un embudo de decantaciГіn y extraer con dos fracciones de
25 ml de HCl 3 M.
5. Agitar enГ©rgicamente, con ventilaciГіn. Combinar los extractos acuosos ГЎcidos en un
matraz Erlenmeyer de 250 ml y aГ±adir 50 ml de soluciГіn de KOH 8 M para
alcalinizar fuertemente hasta pH=12. Se debe ver una capa fina de aceite de color
amarillo oscuro en el matraz.
6. Enfriar la mezcla alcalina por inmersiГіn en un baГ±o de agua helada con sal.
7. Si se forman los cristales, recoger la lidocaГ­na en bruto por filtraciГіn al vacГ­o y lavar
el sГіlido con un poco de agua frГ­a. Permitir que los cristales sequen.
8. Recristalizar la lidocaГ­na disolviГ©ndola en hexano hirviendo, utilizando
aproximadamente 10 ml por gramo. Dejar que la soluciГіn enfrГ­e, aГ±adir carbГіn
activado y recalentar a ebulliciГіn.
9. Filtrar por gravedad en caliente y permitir que la soluciГіn se enfrГ­e a temperatura
ambiente. DespuГ©s poner en un baГ±o de agua helada. Deben formarse agujas
largas blancas de lidocaГ­na.
10. Determinar el rendimiento y punto de fusiГіn (68-69 В°C) del producto.
11. Si no hay cristales en la soluciГіn alcalina frГ­a, transferirla a un embudo de
decantaciГіn y extraer con dos fracciones de 50 ml de hexano. La extracciГіn debe
ser con agitaciГіn vigorosa y ventilaciГіn frecuente. Combinar ambas fracciones y
lavar con 25 ml de agua. Secar con K2CO3 anhidro.
12. AГ±adir carbГіn activado y calentar la soluciГіn a ebulliciГіn; despuГ©s filtrar por
gravedad en caliente. Se concentra el filtrado a un volumen de aproximadamente
40 ml por evaporaciГіn.
13. Permitir que se enfrГ­e a temperatura ambiente, seguido de un enfriamiento en un
baГ±o de hielo-agua. Deben formarse agujas blancas cristalinas de LidocaГ­na.
14. Determinar el rendimiento y punto de fusiГіn del producto.
Resultados
A partir del procedimiento efectuado, determinar el rendimiento experimental con base
en el rendimiento teГіrico, utilizando las siguientes fГіrmulas:
В n=
gr
PM
В gr = n * PM
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%R=
g experimentales
*100
g teГіricos
43
SГ­ntesis de FГЎrmacos
n = moles de lidocaГ­na.
gr = peso en gramos de lidocaГ­na.
PM = peso molecular de lidocaГ­na.
CГЎlculos:
n О±-cloro-2,6dimetilacetanilida
n
lidocaГ­na
Gramos teГіricos
lidocaГ­na
Gramos exp. lidocaГ­na
% de rendimiento experimental de LidocaГ­na: __________
Propiedades
Dietilamina
LidocaГ­na
Peso molecular
Coeficiente de particiГіn
(Log Pow)
Punto de
fusiГіn/ebulliciГіn
Apariencia
Solubilidad en agua
Observaciones
44
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
Actividad
1. Elaborar el mecanismo de acciГіn de la SN entre la О±-cloro-2,6-dimetilacetanilida y la
dietilamina.
2. Contestar el siguiente cuestionario
a) ВїCuГЎl es el mecanismo de acciГіn de la lidocaГ­na?
b) ВїQuГ© tipo de SN (1 o 2) favorecerГ­a el rendimiento de lidocaГ­na?
c) Mencione otros anestГ©sicos locales con estructura anГЎloga a la lidocaГ­na.
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45
SГ­ntesis de FГЎrmacos
ConclusiГіn
BibliografГ­a
TГ­tulo
Autor
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Editorial
Datos del alumno
Nombre del alumno
Fecha
Grado/grupo/turno
CalificaciГіn
46
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
PrГЎctica NВє 8
SГ­ntesis de pargilina por sustituciГіn nucleofГ­lica. Efecto del disolvente
La pargilina es un inhibidor de la enzima monoamino oxidasa (IMAO) con propiedades
antihipertensivas. Los IMAO inhiben la actividad de la enzima monoamino
oxidasa (MAO), lo cual evita la inactivaciГіn de los neurotransmisores monoamina,
aumentando su disponibilidad. Hay dos isoformas, la MAOA y MAOB. La MAOA
desamina preferentemente serotonina, melatonina, epinefrina y norepinefrina, y la
MAOB desamina feniletilamina y trazas de aminas. La pargilina inhibe el metabolismo
de las catecolaminas y la tiramina en las terminales nerviosas presinГЎpticas. Las
catecolaminas causan cambios fisiolГіgicos generales que preparan al cuerpo para la
actividad fГ­sica (respuesta de lucha o huida). Algunos efectos tГ­picos de las
catecolaminas son: aumento en la frecuencia cardiaca, presiГіn arterial, niveles de
glucosa en la sangre, y una reacciГіn general del sistema nervioso simpГЎtico.
La sГ­ntesis de pargilina por medio de sustituciГіn nucleofГ­lica (SN) se puede
conseguir por alquilaciГіn de N-bencilmetilamina (PM: 121.18) con bromuro de
propargilo (CHCCH2Br). Esta alquilaciГіn por sustituciГіn puede ser vГ­a SN1 o SN2, de
acuerdo con el nГєmero de molГ©culas participantes en la etapa determinante de la
velocidad de reacciГіn (ver FIGURA 8.1). La vГ­a SN1 conlleva generar un carbocatiГіn,
cuya formaciГіn es estabilizada por la resonancia de un triple enlace C-C; mientras que
la vГ­a SN2 implica la rotura del enlace C-Br y la formaciГіn del enlace N-C de manera
concertada.
N
NH
+
+
Br
N‐bencilmetilamina Bromuro de propargilo
HBr
Pargilina
Figura 8.1. SГ­ntesis de pargilina por sustituciГіn nucleofГ­lica
En la FIGURA 8.2 se representa una serie de mГ©todos alternativos que han sido
propuestos para la sГ­ntesis de pargilina. Los mГ©todos implican reacciones de sustituciГіn
nucleofГ­lica para generar el producto esperado.
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47
SГ­ntesis de FГЎrmacos
NH
N
Br
N
Br
Figura 8.2. MГ©todos alternativos de sГ­ntesis para obtener pargilina (modificado de:
http://www.chemdrug.com/databases/8_0_ybvvfeouifloipdw.html).
La naturaleza del solvente de reacciГіn (prГіtico o aprГіtico) desempeГ±a un papel
importante en esta sГ­ntesis orgГЎnica, ya que Г©ste puede favorecer distintivamente
ambas SN. Un disolvente polar prГіtico (H2O o ГЎcido fГіrmico) con alta constante
dieléctrica (€) estabiliza el estado de transición de una reacción SN1 (formación del
carbocatiГіn) y aumenta su velocidad, mientras que solventes polares aprГіticos (DMSO,
DMF y acetonitrilo) con baja constante dielГ©ctrica, aumentan la velocidad del
desplazamiento nucleofГ­lico en una reacciГіn SN2.
Otro factor importante en las reacciones de SN es el efecto estГ©rico de los
reactivos. Principalmente, el impedimento estГ©rico disminuye la velocidad de una
reacciГіn SN2 pero no afecta las reacciones SN1. Sin embargo, el orden de reactividad
de los haluros de alquilo en reacciones SN1 es el mismo que sigue la estabilidad del
carbocatiГіn. El carbocatiГіn mГЎs estable es el haluro de alquilo mГЎs reactivo. De esta
manera, la reactividad relativa de los haluros de alquilo en las reacciones SN1 es
exactamente contraria de SN2. Orden de reactividad:
SN1: metilo < primaria < secundaria < terciario
SN2: terciario < secundaria < primaria < metilo
48
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
La basicidad de las aminas permite separarlas de compuestos orgГЎnicos neutros.
La mezcla que contiene la amina se disuelve en dietil Г©ter y se agita con ГЎcido
clorhГ­drico diluido (HCl) para obtener una sal de amonio (RNH3+). La sal iГіnica de
amonio se disuelve en la fase acuosa, la cual puede separarse del Г©ter. La adiciГіn de
hidrГіxido de sodio a la capa acuosa convierte la sal de amonio de vuelta a una amina
neutra, la cual se elimina de la fase acuosa por extracciГіn con una fracciГіn de Г©ter.
Objetivo general
9 Sintetizar pargilina por medio de la reacciГіn de sustituciГіn nucleofГ­lica entre
N-bencil-N-metil amina y bromuro de propargilo.
Objetivos particulares
•
•
•
•
•
Sintetizar una amina terciaria por SN.
Inducir, a travГ©s de la naturaleza del solvente, una SN1 o SN2 para esta reacciГіn.
Efectuar el seguimiento del proceso de reacciГіn por medio de cromatografГ­a de
capa fina.
Identificar el mecanismo de reacciГіn por el producto obtenido.
Verificar el producto de reacciГіn por HPLC.
Recursos
Material
• Matraz Erlenmeyer 50 ml.
• Barras magnéticas de agitación.
• Termómetro.
• Embudo Büchner.
• Papel de filtro.
• Matraz de filtración.
• Agitador de vidrio.
• Vidrios de reloj.
Reactivos
• N-bencilmetil amina.
• Bromuro de
propargilo.
• DMF.
• Acetonitrilo.
• Iso-propanol.
• Metanol.
• Éter.
Equipos
• Balanza analítica.
• Bomba de vacío.
• Termobaño.
• Estufa.
• Equipo de filtración al
vacГ­o.
• Fusiómetro.
Procedimiento
Mezcla de reacciГіn
1. Medir 5.5 ml de N-bencilmetilamina (dens. 0.939 g/ml) y 3.8 ml de bromuro de
propargilo (dens. 1.33 g/ml) en un vaso precipitados de 50 ml. AГ±adir 0.1 g de
K2CO3 para alcalinizar ligeramente el medio.
2. Dividir en dos, colocando cada fracciГіn en un matraz redondo de 50 ml. Distinguirlos
como medio prГіtico (P) o aprГіtico (A).
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49
SГ­ntesis de FГЎrmacos
3. Utilizando una probeta o cilindro graduado, aГ±adir a uno de ellos (A) 10 ml de DMF o
acetonitrilo (CH3CN), mientras que al otro (P) 10 ml de metanol, agua o isopropanol.
Colocar una barra magnГ©tica en cada matraz.
4. Bajo campana y agitando magnГ©ticamente, calentar ambas mezclas de reacciГіn a
60 В°C en una placa. Utilizar un termГіmetro para monitorear la temperatura interna.
5. Luego que se homogenice la mezcla, calentar a reflujo utilizando un condensador
por un periodo adicional de 30 minutos aprox. a 100 В°C para completar la reacciГіn.
6. Monitorear la reacciГіn por CCF, obteniendo con un capilar una alГ­cuota del medio
de reacciГіn cada 5 minutos. PrecauciГіn: evГ­tese inhalar los grases de bromo
durante la operaciГіn.
7. Si el rendimiento es bueno, aislar la pargilina retirando el matraz de la placa y
permitiendo que se enfrГ­e hasta temperatura ambiente. Si la cristalizaciГіn no ha
ocurrido, raspar las paredes del matraz con un agitador de vidrio hasta iniciar la
cristalizaciГіn.
8. Enfriar bien la mezcla en un baГ±o de hielo por 15 a 20 minutos y recoger los
cristales por filtraciГіn al vacГ­o en un embudo BГјchner.
9. Si no cristaliza, agregar ГЎcido clorhГ­drico diluido para generar el clorhidrato de
pargilina, y resuspender el crudo de reacciГіn en aprox. 25 ml de agua.
10. Separar ambas fases con una pera de decantaciГіn y, posteriormente, formar la
amina neutra alcalinizando la fase acuosa hasta pH 12 con soluciГіn 1 N de NaOH.
La fase orgГЎnica puede ser lavada otra vez repitiendo la misma operaciГіn.
11. Agregar a la fase acuosa suficiente Г©ter para disolver la amina neutra (base libre) y
agitar en varias ocasiones.
12. Separar con la pera de decantaciГіn la fase orgГЎnica, donde estГЎ la amina neutra de
la fase acuosa. La fase acuosa puede ser lavada otra vez repitiendo la operaciГіn del
paso 11.
13. Concentrar el producto de reacciГіn evaporando el solvente remanente (Г©ter). Anotar
la apariencia de los cristales en el manual de laboratorio (secciГіn de Actividades).
14. Calcular el porcentaje de rendimiento de pargilina (PM=159.22, pf. 160-163 В°C),
tomando en cuenta la cantidad de reactivo utilizada.
15. Si es necesario, recristalizar la pargilina siguiendo la metodologГ­a para aminas
terciarias.
16. Pesar la pargilina y determinar el punto de fusiГіn del producto seco. El punto de
fusiГіn de la pargilina pura es 160-163 В°C.
Resultados
A partir del procedimiento efectuado, determinar el rendimiento experimental con base
en el rendimiento teГіrico, utilizando las siguientes fГіrmulas:
В n=
gr
PM
В gr = n * PM
%R=
g experimentales
*100
g teГіricos
n = moles de pargilina
gr = peso en gramos de pargilina
PM = peso molecular de pargilina
50
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
CГЎlculos:
n
N-bencilmetilamina
n
pargilina
Gramos teГіricos
pargilina
Gramos experimentales
pargilina
% de rendimiento experimental: _________________
Propiedades
N-bencilmetilamina
Bromuro de
propargilo
Pargilina
Peso molecular
Coeficiente de
particiГіn (Log Pow)
Punto de
fusiГіn/ebulliciГіn
Apariencia
Solubilidad en
agua
Observaciones
Actividades
1. Contestar el siguiente cuestionario.
a) ВїCuГЎles son las caracterГ­sticas tГіxico-farmacolГіgicas mГЎs importantes de la
pargilina?
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
51
SГ­ntesis de FГЎrmacos
b) ВїCuГЎles son los principales factores que determinan el rendimiento experimental en
esta reacciГіn?
c) ВїQuГ© influencia tiene el disolvente prГіtico o aprГіtico utilizado en la reacciГіn?
d) ВїQuГ© factores determinan la formaciГіn de un carbocatiГіn?
2. Elaborar ambos mecanismos de reacciГіn por sustituciГіn nucleofГ­lica 1 y 2 entre
N-bencilmetilamina y bromuro de propargilo.
ConclusiГіn
BibliografГ­a
TГ­tulo
Autor
PГЎgina
Editorial
Datos del alumno
Nombre del alumno
Fecha
Grado/grupo/turno
CalificaciГіn
52
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
PrГЎctica NВє 9
ReacciГіn de Mannich. SГ­ntesis de tolperisona
Muchos fГЎrmacos son producto de un proceso de sГ­ntesis complejo que implica
comГєnmente varias reacciones. Entre las estrategias de sГ­ntesis, son preferibles
aquellas que generan mayor nГєmero de enlaces entre los reactivos, con un alto
rendimiento y selectividad. Una de las reacciones mГЎs interesantes es la de Mannich,
que estГЎ estrechamente relacionada con la condensaciГіn de Knoevenagel; ambas
tienen como producto intermedio un ion iminio. La reacciГіn se lleva a cabo en soluciГіn
ligeramente ГЎcida y permite la aminometilaciГіn de cetonas y aldehГ­dos. Por ejemplo, la
reacciГіn de Mannich se puede utilizar para aГ±adir un grupo alquilo en la condensaciГіn
de О±-norefedrina con formaldehГ­do y m-metoxiacetofenona para generar oxifedrina, un
vasodilatador coronario.
La especie electrГіfila es el ion iminio derivado de la condensaciГіn entre la amina
y el formaldehido. La reacciГіn es bastante general para aldehГ­dos y cetonas que tienen
al menos un hidrГіgeno enolizable. En la prГЎctica, se limita a aminas secundarias, ya
que la dialquilaciГіn se convierte en un problema significativo con aminas primarias. La
reacciГіn de dialquilaciГіn, sin embargo, se puede utilizar ventajosamente en la
construcciГіn de sistemas anulares (anillos). La reacciГіn de Mannich es importante en la
formaciГіn de muchas molГ©culas en la naturaleza que contienen nitrГіgeno. Como
resultado, desempeГ±a un papel importante en la sГ­ntesis total de compuestos
biogГ©nicos.
La 1-(fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona (1; PM, 253.77) es un precursor de
diversos fГЎrmacos. La sГ­ntesis de esta molГ©cula tiene la ventaja de partir de reactivos
comunes en sГ­ntesis orgГЎnica (acetofenona, formaldehido y piperidina). En la
FIGURA 9.1 se muestra su sГ­ntesis por medio de reacciГіn de Mannich y su posterior
transformaciГіn a diversos fГЎrmacos, como trihexifenidil, antagonistas muscarГ­nicos de
acciГіn central utilizado para el tratamiento de los trastornos parkinsonianos, y como
antiespasmГіdico; biperidina, antagonista muscarГ­nico que tiene efecto en el SNC y
SNP; cicrimina, utilizado en el tratamiento y manejo de Parkinson ya que reduce los
niveles de acetilcolina y contribuye al equilibrio con la dopamina. La obtenciГіn de estos
fГЎrmacos conlleva la adiciГіn de un reactivo de Grignard (RMgX) al grupo carbonilo.
La reacciГіn de Mannich permite utilizar una acetona o aldehГ­do, siempre y
cuando Г©ste genere un solo aniГіn enolizable, ya que esto evita la obtenciГіn de varios
subproductos de reacciГіn. TambiГ©n, una ventaja de esta sГ­ntesis es que permite utilizar
una la amplia diversidad de amina primaria y secundaria condensables con el
formaldehido (NH3, RNH2, R1R2NH).
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
53
SГ­ntesis de FГЎrmacos
O
O
H
N
O
+
TrihexifenidilВ N
+
H
H
1
+
HO
OH
H
N
+
В N
O
OxifedrinaВ +
O
N
OH
+
N
OH
BiperidinaВ CicriminaВ Figura 9.1. SГ­ntesis de 1-(fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona con reacciГіn de Mannich y
su posterior transformaciГіn a diversos fГЎrmacos.
para la obtenciГіn de Tolperisona, sГіlo se sustituye la acetofenona por
4-metilpropiofenona (4-MMP) en la reacciГіn anterior. La tolperisona se indica en
enfermedades que se acompaГ±an de espasmos musculares dolorosos, como el
sГ­ndrome de columna vertebral, dolor muscular por enfermedades degenerativas y
fibromialgias. La tolperisona contiene un centro quiral. La tolperisona racГ©mica estГЎ
disponible comercialmente como clorohidrato bajo los siguientes nombres comerciales:
Mydeton В®, Mydocalm В®, Midocalm В® y Muscalm В®. La obtenciГіn de tolperisona con la
reacciГіn de Mannich ha sido descrita previamente (Kazuharu et al., 1994). Los
rendimientos publicados son relativamente altos, sin embargo es necesario eliminar los
subproductos por extracciГіn acuosa.
O
O
H
N
O
+
H
H
Formaldehido В 4-MMP В N
+
Piperidina
TolperisonaВ Figura 9.2. SГ­ntesis de tolperisona vГ­a reacciГіn de Mannich.
Una estrategia en este tipo de reacciones es sustituir el formaldehido por 1,3-dioxolano
(C3H6O2) o para-formaldehГ­do (OH(CH2O)3H). El 1,3-dioxolano es un disolvente aprГіtico
potente y un ingrediente esencial en la sГ­ntesis de polГ­meros industriales y precursores
farmacГ©uticos, mientras que el para-formaldehГ­do es un poli-acetal que es
despolimerizado a formaldehГ­do gaseoso por calentamiento en seco, o a formaldehГ­do
acuoso en presencia de soluciГіn alcalina.
54
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Objetivo general
9 Sintetizar tolperisona por medio de la reacciГіn de Mannich.
Objetivos particulares
•
•
•
Sintetizar tolperisona con 4-metilpropiofenona, formaldehГ­do y piperidina.
Efectuar el seguimiento del proceso de reacciГіn por medio de cromatografГ­a de
capa fina (CCF) o HPLC.
Recristalizar la tolperisona a partir del crudo de reacciГіn.
Recursos
Material
• Matraz Erlenmeyer 50 ml.
• Barras magnéticas de agitación.
• Termómetro.
• Embudo Büchner.
• Papel de filtro.
• Matraz de filtración.
• Agitador de vidrio.
• Vidrios de reloj.
Reactivos
• 4-metilpropiofenona.
• Formaldehído.
• Piperidina.
• THF.
• AcOEt.
Equipos
• Balanza analítica.
• Bomba de vacío.
• Termobaño.
• Estufa.
• Equipo de filtración
al vacГ­o.
Procedimiento
SГ­ntesis de tolperisona
1. En un matraz de 100 ml conectado a un condensador de reflujo y en atmГіsfera
inerte (flujo de nitrГіgeno), agregar 20 ml de soluciГіn de formaldehГ­do (35 %) y 5 ml
de 4-metilpropiofenona bajo agitaciГіn magnГ©tica.
2. A travГ©s de un embudo de cristal, aГ±adir 3 g de clorhidrato de piperidina y 0.5 ml de
ГЎcido clorhГ­drico acuoso al 33 %. Enjuagar el embudo con 2 ml de soluciГіn de
formaldehГ­do.
3. Purgar la atmГіsfera de reacciГіn con nitrГіgeno gaseoso y calentar con agitaciГіn en
un baГ±o marГ­a a 100-105 В°C. Procurar que la temperatura interna sea 83-86 В°C.
4. Monitorear la presencia de piperidina por CCF hasta que Г©sta desaparezca (pueden
pasar varias horas). Esperar a que el precipitado blanco se disuelva.
5. DespuГ©s de ello, desconectar y retirar del baГ±o marГ­a; mientras todavГ­a estГЎ
caliente, y bajo agitaciГіn vigorosa, aГ±adir 40 ml de acetato de etilo.
6. Dejar enfriar la soluciГіn a temperatura ambiente y despuГ©s agregar 20 ml de metil
terc-butil Г©ter (MTBE). El precipitado resultante se agita a 10 В°C durante 30 minutos
y se separa por filtraciГіn en un papel filtro.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
55
SГ­ntesis de FГЎrmacos
7. Lavar dos veces con 10 ml de MTBE. La sustancia se seca en el horno al vacГ­o a
75-80 В°C durante 10 a 14 horas.
PurificaciГіn del clorhidrato de tolperisona
8. Agregar la tolperisona desecada en el paso anterior a un matraz redondo de 100 ml
conectado a reflujo y con agitaciГіn magnГ©tica.
9. Agregar 15 ml de isopropanol y calentar la mezcla de reacciГіn hasta el punto de
ebulliciГіn. Debe aparecer una soluciГіn clara.
10. Mezclar la soluciГіn caliente con 45 ml de MTBE y dejar enfriar bajo agitaciГіn
constante a temperatura ambiente durante 12-16 horas.
11. Enfriar la suspensiГіn resultante a 5-10 В°C; retirar de la agitaciГіn despuГ©s de 2 a
3 horas.
12. Lavar el precipitado dos veces con 15 ml de MTBE y dejar secar en el horno de
vacГ­o a 60 В°C durante 12 horas.
Resultados
A partir del procedimiento efectuado, determinar el rendimiento experimental con base
en el rendimiento teГіrico, utilizando las siguientes fГіrmulas:
В n=
gr
PM
%R=
В gr = n * PM
g experimentales
*100
g teГіricos
n = moles de tolperisona.
gr = peso en gramos de tolperisona.
PM = peso molecular de tolperisona.
CГЎlculos:
n 4metilpropiofenona
n
tolperisona
Gramos teГіricos
tolperisona
Gramos experimentales
tolperisona
% de rendimiento experimental de tolperisona: __________
56
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Propiedades
Peso molecular
Coeficiente de
particiГіn (Log Pow)
Punto de
fusiГіn/ebulliciГіn
Apariencia
Solubilidad en agua
4-metilpropiofenona
Piperidina
Tolperisona
Observaciones
Actividad
1. Elaborar el mecanismo para la reacciГіn de Mannich entre
piperidina y formaldehГ­do.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
4-metilpropiofenona,
57
SГ­ntesis de FГЎrmacos
2. Responder el siguiente cuestionario.
a) ВїCuГЎl es el mecanismo de acciГіn de la tolperisona?
b) ВїQuГ© tipo de condiciones favorece el rendimiento en una reacciГіn de Mannich?
c) Mencione un par de ejemplos donde se utilice la reacciГіn de Mannich para obtener
otros fГЎrmacos.
ConclusiГіn
BibliografГ­a
TГ­tulo
Autor
PГЎgina
Editorial
Datos del alumno
Nombre del alumno
Fecha
Grado/grupo/turno
CalificaciГіn
58
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
PrГЎctica NВє 10
ResoluciГіn diastereomГ©rica de una
mezcla racГ©mica. Ibuprofeno racГ©mico
En el ambiente biolГіgico, los fГЎrmacos quirales actГєan selectivamente con su receptor
por su estereoquГ­mica, desencadenando un efecto especГ­fico. En este caso, cada
enantiГіmero ejerce un efecto fisiolГіgico diferente, lo cual implica que se comercialicen
por separado. Contrario a ello, hay enantiГіmeros con un mismo receptor y, por ende,
con un identico efecto. Dichos fГЎrmacos se comercializan como mezclas recГ©micas.
Esto mismo aplica en el caso de que un enantiГіmero sea inactivo.
En la FIGURA 10.1 se muestran fГЎrmacos quirales comercializados como mezclas
racГ©micas (R,S) o como enantiГіmeros puros. La necesidad de sintetizar un
enantiГіmero en partГ­cular, ha implicado el uso de auxiliares quirales en sГ­ntesis
quГ­mica. La sГ­ntesis asimГ©trica es definida como В«el proceso por el cual una reacciГіn
quГ­mica forma uno o mГЎs elementos de quiralidad en un sustrato, o que produce una
estereoisomГ©rica (enantiomГ©ricas o diastereoisomГ©ricas) en cantidades desigualesВ».
Esta disciplina ha encontrado una amplia aplicaciГіn para una variedad de reacciones
en los Гєltimas tres dГ©cadas.
CH3
O
CH3
O
S‐mexiletina
NH2
R,S‐anfetamina
Cl
H3 C
HN
O
CH3
D‐penicilamina
OH
OH
H
N
Cl
NH2
CH3
HS
NH2
CH3
OH
H3 C
CH3
R,S‐ketamina
H
N
O
CH3
CH3
S‐Propranolol
CH3
H2 N
R‐clenbuterol
N
H
F
F
Cl
CH3
O
H
3C
N
H
HO
CH3
F
O
CH3
O
O
H
CH3
O
H3 C
O
R,S‐fenilfenidato
CH3
O
O
H H
R,S‐fluoxetina
O
O
AcetatoВ deВ cortisona
HN
R,S‐éxtasis
CH3
Figura 10.1. FГЎrmacos quirales comercializados como mezclas racГ©micas (R,S) o como
enantiГіmeros puros.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
59
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Uno de los primeros objetivos en esta ГЎrea fue controlar la formaciГіn de
productos quirales en condensaciones aldГіlicas utilizando auxiliares quirales. Un detalle
importante es que el auxiliar quiral (Aq) debe ser fГЎcilmente disponible y recuperable del
crudo de reacciГіn. En general, las principales cuestiones de las transformaciones
diastereoselectivas utilizando auxiliares quirales, son:
•
•
•
El auxiliar quiral debe inducir un proceso de enolisis altamente selectivo (producir un
solo producto).
Debe interaccionar molecularmente en la formaciГіn del nuevo enlace.
Su recuperaciГіn o destrucciГіn no debe causar racemizaciГіn.
Actualmente se dispone de una cantidad impresionante de auxiliares quirales. La
FIGURA 10.2 muestra algunos de los auxiliares quirales aplicados exitosamente en los
Гєltimos aГ±os. En su mayorГ­a, los auxiliares quirales son molГ©culas de sГ­ntesis de bajo
costo o de fuentes quirales naturales. Las reacciones controladas asimГ©tricamente con
auxiliares quirales son: las О±-alquilaciones de compuestos carbonГ­licos, condensaciГіn
aldГіlica y las reacciones Diels-Alder.
Figura 10.2. Auxiliares quirales aplicados con Г©xito en sГ­ntesis asimГ©trica.
Otro aspecto prГЎctico importante en la quГ­mica asimГ©trica es la resoluciГіn de mezclas
racГ©micas. Una opciГіn para resolver mezclas racГ©micas es la formaciГіn de
diasteroisГіmeros con distintas propiedades fisicoquГ­micas que permitan separarlos. Se
hace reaccionar la soluciГіn racГ©mica con un agente quiral para obtener los
diasteroisГіmeros, se separan y despuГ©s se regenera cada enantiГіmero por separado.
60
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
MГ©todos alternativos implican la resoluciГіn catalizada por enzimas enantioselectivas
producidas por diversos microorganismos.
En esta prГЎctica se resolverГЎ una mezcla racГ©mica de (S,R) ibuprofeno, un
antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que exhibe propiedades analgГ©sicas, antipirГ©ticas
y antiinflamatorias. El ibuprofeno antagoniza la conversiГіn del ГЎcido araquidГіnico en
prostaglandina E2, que sirve como un mensajero endГіgeno para la vasodilataciГіn
(inflamaciГіn) y la percepciГіn del dolor. FarmacolГіgicamente, el S-ibuprofeno tiene
actividad biolГіgica, mientras que el enantiГіmero R es inactivo, aunque se comercializa
principalmente como una mezcla recГ©mica. La resoluciГіn experimental de ibuprofeno
conlleva la reacciГіn de amidaciГіn con la О±-fenetilamina, una amina Гіpticamente activa;
su posterior separaciГіn como diasteroisГіmeros y, por Гєltimo, su hidrГіlisis para separar
el auxiliar quiral (amina).
Objetivo general
9 Resolver una mezcla racГ©mica de ibuprofeno.
Objetivos particulares
•
•
•
Sintetizar diaesteroisГіmeros a partir de ibuprofeno y О±-fenetilamina.
Efectuar el seguimiento del proceso de reacciГіn por medio de cromatografГ­a de
capa fina (CCF).
Recristalizar el ibuprofeno a partir del crudo de reacciГіn.
Recursos
Material
• Matraz Erlenmeyer 50 ml.
• Barras magnéticas de agitación.
• Termómetro.
• Embudo Büchner.
• Papel de filtro.
• Matraz de filtración.
• Agitador de vidrio.
• Vidrios de reloj.
Reactivos
• Ibuprofeno.
• α-fenetilamina
THF/AcOEt.
Equipos
• Balanza analítica.
• Bomba de vacío.
• Termobaño.
• Estufa.
• Equipo de filtración
al vacГ­o.
Procedimiento
FormaciГіn y separaciГіn de las sales diastereomГ©ricas
1. Anadir 3.06 g (14,8 mmol) de R,S-ibuprofeno racГ©mico a 30 ml de KOH 0.5 M y se
calienta en un baГ±o de agua a 75-85 В°C.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
61
SГ­ntesis de FГЎrmacos
2. AГ±adir 1.9 ml, de S-О±-fenetilamina (dens. 0.94 g/ml; 14,8 mmol) gota a gota y
calentar a 75-85 В°C con agitaciГіn durante 1 hora.
3. Dejar enfriar a temperatura ambiente. La sal diastereomГ©rica se recoge por filtraciГіn
al vacío y se lava con 2-3 ml de agua fría helada (compuesto �A’). El filtrado acuoso
se mantiene en el matraz de filtración (compuesto �B’).
RecuperaciГіn de enantiГіmeros de ibuprofeno por separado (compuestos A y B).
4. El compuesto �A’ se recristaliza con 30 ml de 2-propanol. Después, 25 ml de H2SO4
2M se aГ±aden a la sal y la soluciГіn se agita durante 5 minutos.
5. La capa acuosa se extrae con 3 fracciones de 15 ml de metil-t-butil-Г©ter (MTBE)
mezclado con 15 ml de agua, y luego con 15 ml de una soluciГіn saturada de NaCl.
El MTBE se seca con sulfato de sodio anhidro, y el MTBE se evapora produciendo
1.25 g de ibuprofeno (enantiómero �A’, pf. 76-78 °C).
6. Para recuperar el otro enantiГіmero, aГ±adir 25 ml de H2SO4 2 M a la soluciГіn filtrada
(compuesto �B’) y se agita durante 5 minutos.
7. La capa acuosa se extrae como en el paso 5. El MTBE se seca con sulfato de sodio
anhidro, y el MTBE se evapora produciendo 0.95 g de ibuprofeno (enantiómero �B’,
oleoso semisГіlido).
PolarimetrГ­a
8. Disolver 1 g de producto �A’ en 5.0 ml de etanol y medir la rotación óptica en el
polarГ­metro con una lГЎmpara de sodio y una celda de 10 cm. Los resultados se
proporcionan en forma de laboratorio (Parte III).
9. Disolver 0.76 g de producto �B’ en 5.0 ml de etanol y medir la rotación óptica como
en el paso anterior.
Resultados
A partir del procedimiento efectuado, determinar la pureza Гіptica y eI ee con base en el
rendimiento teГіrico, utilizando las siguientes fГіrmulas:
PO = [О±]obs / [О±]esp X 100
ee = [ (R-S) / (R+S) ] X 100
CГЎlculos:
62
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Masa (g)
Volumen
(ml)
О±
[О±]
EnantiГіmero R
EnantiГіmero S
Utilizando los valores reportados en la literatura de rotaciГіn Гіptica para cada
enantiГіmero puro de ibuprofeno, complete la siguiente tabla para la pureza Гіptica y el
exceso enantiomГ©rico.
Pureza
Гіptica
%R
пЂҐпЂ S
% de exceso
enantiomГ©rico
Mezcla A
Mezcla B
Observaciones
Actividad
1. Elabore un esquema que represente la formaciГіn de diastereoisГіmeros a partir de
ibuprofeno y О±-fenetilamina.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
63
SГ­ntesis de FГЎrmacos
3. Contestar el siguiente cuestionario
a) Mencione cinco principios activos quirales cuyod enantiГіmeros presenten distinta
farmacologГ­a.
b) ВїQuГ© diferencias fisicoquГ­micas tienen los diaestereoisГіmeros formados?
c) Mencione al menos otros tres mГ©todos utilizados para la resoluciГіn enantiomГ©rica
de fГЎrmacos.
ConclusiГіn
BibliografГ­a
TГ­tulo
Autor
PГЎgina
Editorial
Datos del alumno
Nombre del alumno
Fecha
Grado/grupo/turno
CalificaciГіn
64
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
PrГЎctica NВє 11
SГ­ntesis de acetaminofГ©n por N-acilaciГіn
La reacciГіn de acetilaciГіn es funtamental en los procesos de sГ­ntesis y semisГ­ntesis de
fГЎrmacos. Muchos grupos funcionales son acetilables, principalmente en el ambiente
biológico las funciones –NH y –OH. Ciertos fármacos potencian su actividad cuando
son acetilados, proceso que sirve para proteger el principio activo de la degradaciГіn
generada por el ambiente biolГіgico. Por ejemplo, la acetilaciГіn de dos funciones
hidrГіxilo en la morfina aumenta significativamente la potencia farmacolГіgica en la
heroГ­na. En otros casos, la acetilaciГіn es inducida en la molГ©cula con el fin de modificar
las propiedades fГ­sicas del fГЎrmaco y, con ello, mejorar su farmacocinГ©tica.
Las funciones aminas son acetilables por N-acilaciГіn, siempre y cuando no haya
un impedimento estГ©rico sobre el nitrГіgeno (aminas primarias y secundarias,
preferentemente). El producto formado es una amida, un grupo carbonilo enlazado a un
nitrГіgeno por un enlace semi-doble. La resonancia establecida en el sistema ПЂ: O=C-N
genera cierta rigidez molecular a este grupo funcional, determinante en el plegamiento
de las proteГ­nas. TambiГ©n, el grupo amida ejerce interacciones polares con las
molГ©culas de agua mediante puentes de hidrГіgeno, lo que lo hace muy compatible con
el ambiente biolГіgico.
FarmacocinГ©ticamente, el metabolismo hepГЎtico de un fГЎrmaco con funciones
amina implica reacciones de N-acilaciГіn, aumentando asГ­ la solubilidad en agua y, por
ende, la excreciГіn del metabolito por vГ­a renal. Г‰ste es un ejemplo de cГіmo aspectos
estructurales pueden determinar propiedades farmacocinГ©ticas.
El acetaminofГ©n (paracetamol В®) es una amida que actГєa como un antipirГ©tico,
estГЎ indicado para aliviar el dolor muscular o de cabeza. Se encuentra en varias
preparaciones analgГ©sicas (Alagesic, Amacodone, Co-codamol), algunas de las cuales
pueden contener otros ingredientes tales como cafeГ­na, barbitГєricos y analgГ©sicos
opioides. El acetaminofГ©n genera su efecto analgГ©sico inhibiendo la sГ­ntesis de
prostaglandinas en el sistema nervioso central. Las prostaglandinas son potentes
hormonas producidas en diversos tejidos a partir de ГЎcido araquidГіnico. AdemГЎs, el
acetaminofГ©n actГєa reduciendo la fiebre al actuar en el centro regulador de la
temperatura del cerebro. A diferencia del ГЎcido acetilsalicГ­lico, el acetaminofГ©n no tiene
efectos antiinflamatorios; tampoco irrita el estГіmago y no produce Гєlceras gГЎstricas, al
no ser ГЎcido. Una sobredosis de acetaminofГ©n puede causar daГ±o fatal al hГ­gado.
Para la sГ­ntesis de acetaminofГ©n se harГЎ reaccionar el p-aminofenol con
anhГ­drido acГ©tico, para producir la N-acilaciГіn de la amina aromГЎtica. Un subproducto
puede generarse con la acetilaciГіn del -OH aromГЎtico, por lo que las condiciones de
reacciГіn deben inclinar la selectividad hacia la N-acilaciГіn.
El grupo fenol del acetaminofГ©n puede ser etanolizado para dar fenacetina, un
analgГ©sico y antipirГ©tico muy eficaz; sin embargo, fue tambiГ©n el primer fГЎrmaco
antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que se asociГі con insuficiencia renal. Otro
anГЎlogo estructural con actividad biolГіgica es el practolol, un antagonista betaadrenГ©rgico que se ha utilizado en el tratamiento de emergencia de las arritmias
cardiacas. Este Гєltimo se obtiene por introducir una isopropilamina a un propil
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
65
SГ­ntesis de FГЎrmacos
2,3 epoxilado. Otro fГЎrmaco recientemente sintetizado a partir del paracetamol es el
nitroparacetamol (NCX-701), el cual libera Гіxido nГ­trico, tiene potentes propiedades
antinociceptivas y antiinflamatorias (ver FIGURA 11.1).
O
NH2
H
N
O
+
O
H3 C
O
CH3
HO
AcetaminofГ©n
HO
p- aminofenol
+
O
CH3
AnhГ­drido acГ©tico
+
H
N
OH
NH
H
N
O
CH3
CH3
CH3
O
O
Fenacetina
O
O
O
NCX-701
Practolol
H3 C
OH
H
N
CH3
NH
O
H3 C
O
Figura 11.1. SГ­ntesis de acetaminofГ©n y principales derivados bioactivos.
En la prГЎctica, el p-aminofenol adqiere un color negro al oxidarse o cuando se expone
al aire, por lo que es mejor usar una muestra reciГ©n adquirida, o al menos con un color
grisГЎceo. Si es necesario, el material negro se puede decolorar mediante calentamiento
en una soluciГіn acuosa al 10 % de hidrosulfito de sodio antes de comenzar el
experimento.
Cualitativamente, la pureza del acetaminofГ©n puede ser determinada por su
punto de fusiГіn, el cual disminuye con el grado de impureza, o por HPLC.
Objetivo general
9 Sintetizar acetaminofГ©n por medio de reactivos convencionales.
Objetivos particulares
•
•
•
66
Aprender a identificar el mecanismo de reacciГіn.
Conocer cГіmo se puede aplicar la quГ­mica orgГЎnica a la quГ­mica farmacГ©utica.
Identificar el proceso de sГ­ntesis de un compuesto quГ­mico a partir de sus
principales precursores.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
•
Asimismo, que el alumno adquiera destreza en el manejo del medidor de pH o
pH-metro, un instrumento bГЎsico en el laboratorio quГ­mico.
Recursos
Material
• Matraz Erlenmeyer 50 ml.
• Barras magnéticas de
agitaciГіn.
• Termómetro.
• Embudo Büchner.
• Papel de filtro.
• Matraz de filtración.
• Mangas.
• Agitador de vidrio.
• Vidrios de reloj.
Reactivos
• p-nitrofenol (1.5 g).
• Anhídrido acético (1.7 ml).
• Metanol.
• Hidrosulfito de sodio.
• Hielo.
Equipos
• Balanza analítica.
• Bomba de vacío.
• Termobaño.
• Estufa.
• Equipo de filtración
al vacГ­o.
• Fusiómetro.
Procedimiento
Mezcla de reacciГіn
1. Pese cerca de 1.5 g de p-aminofenol (FW=109.1) y colГіquelos en un matraz
Erlenmeyer de 50 ml.
2. Utilizando una probeta o cilindro graduado, aГ±ada 4.5 ml de agua y 1.7 ml de
anhГ­drido acГ©tico (FW=102.1, d=1.08 g/ml).
3. Coloque una barra magnГ©tica en el matraz.
4. Caliente la mezcla de reacciГіn, agitando continuamente, directamente en una
hornilla utilizando un termГіmetro para monitorear la temperatura interna (cerca de
100 В°C).
5. Luego de que el sГіlido se haya disuelto (puede disolverse, precipitar y redisolverse),
caliente la mezcla por un periodo adicional de 10 minutos a cerca de 100 В°C para
completar la reacciГіn.
Aislamiento del acetaminofГ©n crudo
6. Retire el matraz de la hornilla y permita que se enfrГ­e hasta temperatura ambiente.
Si la cristalizaciГіn no ha ocurrido, raspe las paredes del matraz con un agitador de
vidrio hasta inducir la cristalizaciГіn.
7. EnfrГ­e bien la mezcla en un baГ±o de hielo por 15 a 20 minutos y recoja los cristales
por filtraciГіn al vacГ­o en un embudo BГјchner.
8. Enjuague el matraz con 5 ml de agua en hielo (bien frГ­a) y transfiera esta mezcla al
embudo BГјchner.
9. Lave los cristales en el embudo con dos porciones adicionales de 5 ml de agua frГ­a.
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67
SГ­ntesis de FГЎrmacos
10. Seque los cristales por 5 a 10 minutos, ventilando la muestra mientras permanece
en el embudo BГјchner. Durante este periodo de secado, desbarate los grumos con
una espГЎtula.
11. Transfiera el producto a un vidrio de reloj y permita que los cristales se sequen al
aire. TomarГЎ varias horas en secarse bien el acetaminofГ©n, pero puede pasar al
prГіximo paso antes de que estГ© completamente seco.
12. Pese el producto crudo y saque aparte una pequeГ±a muestra para determinar el
punto de fusiГіn.
13. Calcule el porcentaje de rendimiento del acetaminofГ©n crudo (FW=151.2). Anote la
apariencia de los cristales en su libreta de laboratorio.
CristalizaciГіn de acetaminofГ©n
14. Coloque el acetaminofГ©n en un matraz Erlenemeyer de 50 ml.
15. Cristalice el material con una mezcla 50-50 % agua-metanol v/v. La solubilidad del
acetaminofГ©n en esta mezcla caliente (casi a ebulliciГіn) es de 1 g / 5 ml. Puede usar
este nГєmero para deducir la cantidad de solvente requerida para disolver el sГіlido.
16. AГ±ada pequeГ±as porciones de solvente caliente hasta que el sГіlido se disuelva y
permita que la mezcla se enfrГ­e lentamente a temperatura ambiente.
17. Cuando la mezcla estГ© a temperatura ambiente, coloque el matraz en un baГ±o de
hielo por al menos 10 minutos. Si es necesario, induzca la cristalizaciГіn raspando
con la varilla de vidrio la pared interior del matraz. Debido a que el acetaminofГ©n
cristalizarГЎ lentamente del solvente, es necesario enfriar el matraz en un baГ±o de
hielo por un periodo de 10 minutos.
18. Recoja los cristales en un embudo BГјchner. Coloque el producto en un vidrio de
reloj y dГ©jelo secar hasta el prГіximo periodo de laboratorio.
19. Pese el acetaminofГ©n (FW=151.2) y determine el punto de fusiГіn del producto seco.
El punto de fusiГіn del acetaminofГ©n puro es 169-171 В°C.
20. Calcule el porcentaje de rendimiento. Este cГЎlculo deberГЎ estar basado en la
cantidad original de p-aminofenol utilizada al comienzo de este procedimiento.
21. Compare el punto de fusiГіn del producto crudo con el del producto final. TambiГ©n
compare los colores del crudo y del acetaminofГ©n puro.
Prueba de pureza
22. Usar tricloruro fГ©rrico como revelador para detectar fenoles. Si en la muestra final
hay presencia de ГЎcido salicГ­lico, se obtendrГЎ un color violeta intenso.
Resultados
Del procedimiento realizado, determinar el rendimiento experimental en base al
rendimiento teГіrico utilizando las siguientes fГіrmulas:
В 68
n=
gr
PM
В gr = n * PM
%R=
g experimentales
*100
g teГіricos
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
n = moles de acetaminofГ©n.
gr = peso en gramos de acetaminofГ©n.
PM = peso molecular de AcetaminofГ©n:
CГЎlculos:
n
p-aminofenol
n acetaminofГ©n
Gramos teГіricos
acetaminofГ©n
Gramos experimentales
acetaminofГ©n
% de rendimiento experimental: ____________
Prueba de coloraciГіn de tricloruro fГ©rrico: __________
Observaciones
Actividad
1. Contestar el siguiente cuestionario
a) ВїCuГЎles son las caracterГ­sticas fГ­sico-quГ­micas mГЎs importantes del acetaminofГ©n?
b) ВїPor quГ© algunas sustancias forman cristales y otras forman polvos?
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69
SГ­ntesis de FГЎrmacos
c) ВїCuГЎles son los principales factores que determinan la diferencias entre el
rendimiento teГіrico y experimental?
2.- Elabora el mecanismo de reacciГіn de la sГ­ntesis de acetaminofГ©n:
70
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
ConclusiГіn
BibliografГ­a
TГ­tulo
Autor
PГЎgina
Editorial
Datos del alumno
Nombre del alumno
Grado/grupo/turno
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Fecha
CalificaciГіn
71
SГ­ntesis de FГЎrmacos
PrГЎctica NВє 12
BiopolГ­meros: preparaciГіn de
micropartГ­culas de quitosano/caseГ­na/fГЎrmaco
Recientemente, los sistemas de liberaciГіn de fГЎrmacos han mejorado con la aplicaciГіn
de los avances obtenidos en el campo de la nanotecnologГ­a. La nanotecnologГ­a
farmacГ©utica se centra en la formulaciГіn terapГ©utica de nanoformas biocompatibles con
los principios activos, tales como nanopartГ­culas, nanocГЎpsulas, sistemas micelares y
conjugados. El fГЎrmaco se disuelve, se atrapa o se encapsula por la matriz de la
nanopartГ­cula.
Los sistemas basados en nanopartГ­culas, desarrollados para la administraciГіn de
fГЎrmacos, incluyen polГ­meros biodegradables, micelas polimГ©ricas, nanopartГ­culas
sГіlidas, nanopartГ­culas lipГ­dicas (nanoliposomas), nanopartГ­culas inorgГЎnicas,
dendrГ­meros y nanopartГ­culas magnГ©ticas. Las nanocГЎpsulas son sistemas vesiculares
en el que el fГЎrmaco es confinado a una cavidad rodeada por una estructura lГ­mite,
mientras que las nanoesferas son sistemas esfГ©ricos en la que el fГЎrmaco se dispersa
fГ­sicamente y de manera uniforme.
Entre los vectores de liberaciГіn controlada mГЎs recientes, los acurines (accurins)
representan la prГіxima generaciГіn de farmacoterapias basadas en la nanotecnologГ­a.
Los acurines son nanopartГ­culas en cuyo interior pueden ser transportados fГЎrmacos.
En la superficie de estos vectores se contienen ligandos que reconocen proteГ­nas o
receptores especГ­ficos de las cГ©lulas asociadas a la enfermedad.
Principalmente por su capacidad de liberar fГЎrmacos citotГіxicos de manera
controlada en la escala tisular, celular y molecular, los acurines estГЎn diseГ±ados para
tratar tumores. Actualmente, el potencial benГ©fico terapГ©utico de la primera de estas
molГ©culas, BIND-014, estГЎ siendo evaluado en fase clГ­nica.
La tecnologГ­a del hidrogel ha dado lugar a avances importantes en la industria
farmacГ©utica y biomГ©dica. Por definiciГіn, los hidrogeles son redes polimГ©ricas con
configuraciГіn tridimensional capaz de embeber grandes cantidades de agua o fluidos
biolГіgicos. Como agentes biofarmacГ©uticos, los hidrogeles han ayudado a mejorar la
seguridad, la biodisponibilidad y la eficacia de los fГЎrmacos; ademГЎs de proteger de la
degradaciГіn quГ­mica y enzimГЎtica a dichos agentes terapГ©uticos en sistemas de
liberaciГіn controlada. Su capacidad de hidratarse se debe a la presencia de grupos
hidrГіfilos tales como -OH, -CONH2 y -SO3H. Dependiendo de la naturaleza del medio
acuoso y de la composiciГіn del polГ­mero, Г©ste sufre diferentes grados de hidrataciГіn (a
veces, mГЎs de 90 % en peso).
Entre las propiedades fisicoquГ­micas y biolГіgicas de esta clase de biomateriales,
estГЎn su alta hidratabilidad, su consistencia blanda y la baja tensiГіn interfacial con agua
u otros fluidos biolГіgicos. Un factor que influye en la hidrataciГіn de los hidrogeles es la
densidad de reticulaciones presentes en la estructura. Estos enlaces cruzados en la red
del polГ­mero son proporcionados por enlaces covalentes, puentes de hidrГіgeno,
interacciones de Van der Waals o enrejados fГ­sicos.
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73
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Tabla 12.1. PolГ­meros hidrofГ­licos usados en la preparaciГіn de hidrogeles.
PolГ­meros naturales y derivados
• Catiónicos: quitosano, trimetilquitosano, poli-lisina.
• Aniónicos: ácido hialurónico, ácido algínico, pectina, carragenina, sulfato de condroitina,
dextran sulfato.
• Anfipáticos: colágeno (gelatina), carboximetil quitina, quitosano, caseína, fibrina.
• Neutros: dextrano, agarosa.
PolГ­meros sintГ©ticos
• Poliésteres: poli-etilenglicol (PEG); poli-etilenglicol-ácido láctico (PEG-PLA); PEGpolicaprolactona (PEG-PCL); poli-hidroxibutirato (PHB), PEG-polióxido de butileno (PEGPBO tereftalato).
• Otros polímeros: PEG-bis-(PLA-acrilato), PEG-ciclodextrina (PEG-CD), poliacrilamida
(PAAm), poli-(N-isopropilacrilamida)-poliacrilato, (PNIPAAm- PAC).
PolГ­meros semi-sintГ©ticos
Quitosano-PAAm; PEG-pГ©ptidos (PEG-P); alginato-poli (Гіxido de etileno); colГЎgeno-acrilato;
alginato-acrilato; ГЎcido hialurГіnico- NIPAAm.
El mecanismo de liberaciГіn del fГЎrmaco del hidrogel tiene tres factores principales:
difusiГіn del fГЎrmaco, hidrataciГіn del hidrogel y reactividad quГ­mica entre fГЎrmaco y
vector. Los hidrogeles son capaces de alterar su volumen y propiedades FQ en
respuesta al pH, la temperatura, la fuerza iГіnica y el campo elГ©ctrico. Entre sus
aplicaciones biomГ©dicas y farmacГ©uticas estГЎn la administraciГіn controlada de
fГЎrmacos, la separaciГіn molecular, la regulaciГіn de la actividad enzimГЎtica y la
biocompatibilidad en implantes tisulares.
Varios sistemas de hidrogeles naturales, sintГ©ticos y semisintГ©ticos se han
desarrollado en los Гєltimos aГ±os, cada uno con sus propias ventajas e inconvenientes.
Los geles sintГ©ticos de PAAm y PNIPAAm tienen caracterГ­sticas que ayudan a la
administraciГіn de fГЎrmacos. Sin embargo, hay propiedades tГіxicas en las acrilamidas
(cancerГ­genas), por lo que en el laboratorio debe tenerse mayor precauciГіn en su
manejo.
Entre los polГ­meros naturales mГЎs biocompatibles, el quitosano tiene bastantes
ventajas como biomaterial de partida en la manufactura de prГіtesis, injertos, implantes
y dispositivos de liberaciГіn controlada; ademГЎs de ser utilizado como cicatrizante en
quemaduras y apГіsitos, piel artificial, adyuvante inmunolГіgico, vehГ­culo oftГЎlmico,
regenerador neuronal y Гіseo, antioxidante y espermicida. En la FIGURA 12.1 se muestra
la estructura de quitina, la cual se convierte a quitosano una vez desacetilada.
74
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
Quitina
CaseГ­na
DesacetilaciГіn
Quitosano
Figura 12.1. Estructura de los biopolГ­meros de quitina, quitosano y caseГ­na.
Objetivo general
9 Sintetizar micropartГ­culas de quitosano/caseГ­na/antibiГіtico como sistema de
liberaciГіn controlada.
Objetivos particulares
•
•
•
Preparar microesferas de quitosano y caseГ­na como medio de transporte para
antibiГіticos.
Utilizar distinta cantidad de entrecruzante para variar el tamaГ±o de partГ­cula.
Verificar el producto de reacciГіn por HPLC.
Recursos
Material
• Matraz redondo de 100 ml.
• Agitadores magnéticos .
• Termómetro.
• Embudo Büchner.
• Papel de filtro.
• Matraz Kitasato.
• Agitador de vidrio.
• Vidrios de reloj.
• Refrigerante.
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Reactivos
• Caseína.
• Quitosano.
• Glutaraldehido.
• Antibiótico.
• Hidróxido de sodio.
• Ácido acético glacial.
• Ácido cítrico.
• Bicarbonato de sodio.
• Fosfato de potasio.
• Fosfato disódico.
• Tetraborato de sodio.
• Cloruro de sodio.
Equipos
• Cámara de elusión.
• Bomba de vacío.
• Termobaño.
• Estufa.
• Equipo de filtración al
vacГ­o.
75
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Procedimiento
Buffer a preparar
pH = 4 (ГЎcido cГ­trico / hidrГіxido de sodio / cloruro de sodio).
pH = 7 (dihidrГіgeno fosfato de potasio / hidrГіgeno fosfato disГіdico).
pH = 10 (tetraborato de sodio / hidrГіxido de sodio).
PreparaciГіn de micropartГ­culas de quitosano-caseГ­na conteniendo antibiГіtico
1. AГ±adir 0.25 g de quitosano a 250 ml de una soluciГіn de ГЎcido acГ©tico 1 % y agitar
durante una noche hasta formar una soluciГіn transparente.
2. Preparar soluciones de caseГ­na a 5 % mediante la adiciГіn de una cantidad
apropiada de caseГ­na en polvo a una soluciГіn de NaOH 1 N. Agitar hasta obtener
una soluciГіn clara. Conservar en refrigeraciГіn hasta su uso.
3. AГ±adir con agitaciГіn magnГ©tica en un vaso de precipitados: 25 ml de soluciГіn 1 %
de caseГ­na; 25 ml de soluciГіn de quitosano 1 % y 0.05 % de fГЎrmaco, con base en
el peso de los biopolГ­meros.
4. Una vez formada la mezcla de reacciГіn se agita durante otros 30 minutos.
5. Posteriormente aГ±adir gota a gota 5 % de glutaraldehГ­do (en peso de los
biopolГ­meros) y agitar durante 30 minutos mГЎs.
6. El precipitado se filtra a vacГ­o en un embudo BГјchner y se lava con agua destilada
hasta pH neutro.
7. El producto se seca en un horno a 200 В°C y se conserva en un desecador.
8. Las micropartГ­culas se dispersan en agua destilada y se sonican en un baГ±o de
ultrasonido a 48 KHz durante 10 minutos.
9. Se coloca una gota de la dispersiГіn en una placa de microscopio y se deja secar a
temperatura ambiente. Identificar la morfologГ­a de las partГ­culas bajo el microscopio
Гіptico.
Resultados
Determinar la morfologГ­a por microscopia Гіptica de las micropartГ­culas de quitosano/
caseГ­na/fГЎrmaco.
76
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
Observaciones
Actividad
1. Responder el siguiente cuestionario
a) ВїCГіmo se obtiene la quitosano en escala industrial?
b) ВїCuГЎles son las principales propiedades farmacolГіgicas de la quitosano?
c) Escriba la estructura quГ­mica de la quitosano, caseГ­na y el gluteraldehido.
2. Elabore el mecanismo de reacciГіn para la formaciГіn del biopolГ­mero quitosanocaseГ­na:
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
ConclusiГіn
BibliografГ­a
TГ­tulo
Autor
PГЎgina
Editorial
Datos del alumno
Nombre del alumno
Fecha
Grado/Grupo/turno
CalificaciГіn
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
BibliografГ­a
Kindt, T., Morse, S., Gotschlich, E., & Lyons, K. (1991). Structure-based strategies for
drug design and discovery. Nature, 352, 581.
Ghosh, M. N. (2007). Fundamentals of experimental pharmacology. Indian Journal of
Pharmacology, 39(4), 216.
Zheng, C. J., Han, L. Y., Yap, C. W., Ji, Z. L., Cao, Z. W., & Chen, Y. Z. (2006).
Therapeutic targets: progress of their exploration and investigation of their
characteristics. Pharmacological reviews, 58(2), 259-279.
Sharman, J. L., Mpamhanga, C. P., Spedding, M., Germain, P., Staels, B., Dacquet, C.,
& Harmar, A. J. (2011). IUPHAR-DB: new receptors and tools for easy searching
and visualization of pharmacological data. Nucleic acids research, 39(suppl 1),
D534-D538.
Berman, H. M., Westbrook, J., Feng, Z., Gilliland, G., Bhat, T. N., Weissig, H., & Bourne,
P. E. (2000). The Protein Data Bank. Nucleic acids research, 28(1), 235-242.
Benson, D. A., Cavanaugh, M., Clark, K., Karsch-Mizrachi, I., Lipman, D. J., Ostell, J., &
Sayers, E. W. (2012). GenBank. Nucleic acids research, gks1195.
Wishart, D. S., Knox, C., Guo, A. C., Shrivastava, S., Hassanali, M., Stothard, P., &
Woolsey, J. (2006). DrugBank: a comprehensive resource for in silico drug
discovery and exploration. Nucleic acids research, 34(suppl 1), D668-D672.
Leach, A. R., & Gillet, V. J. (2007). An introduction to chemoinformatics.
Maldonado, A. G., Doucet, J. P., Petitjean, M., & Fan, B. T. (2006). Molecular similarity
and diversity in chemoinformatics: from theory to applications. Molecular
diversity, 10(1), 39-79.
Drews, J. (2000). Drug discovery: a historical perspective. Science, 287(5460),
1960-1964.
Terstappen, G. C., & Reggiani, A. (2001). In silico research in drug discovery. Trends in
pharmacological sciences, 22(1), 23-26.
Schwede, T., Kopp, J., Guex, N., & Peitsch, M. C. (2003). Swiss-Model: an automated
protein homology-modeling server. Nucleic acids research, 31(13), 3381-3385.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
79
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Mata-MunguГ­a, C., Escoto-Delgadillo, M., Torres-Mendoza, B., Flores-Soto, M.,
VГЎzquez-Torres, M., GГЎlvez-GastГ©lum, F., & VГЎzquez-Valls, E. (2014). Natural
polymorphisms and unusual mutations in HIV-1 protease with potential
antiretroviral resistance: a bioinformatic analysis. BMC bioinformatics, 15(1), 72.
Humphrey, W., Dalke, A., & Schulten, K. (1996). VMD: visual molecular
dynamics. Journal of Molecular Graphics, 14(1), 33-38.
DeLano, W. L. (2002). The PyMOL molecular graphics system.
Gilchrist, T. L. (1985). Heterocyclic chemistry (pp. 247-269). London: Pitman.
Joule, J. A., & Mills, K. (2008). Heterocyclic chemistry. John Wiley & Sons.
Li, J. J. (Ed.). (2004). Name reactions in heterocyclic chemistry (Vol. 3). John Wiley
& Sons.
Li, Y., Fang, H., & Xu, W. (2007). Recent advance in the research of flavonoids as
anticancer agents. Mini reviews in medicinal chemistry, 7(7), 663-678.
Cook, N. C., & Samman, S. (1996). Flavonoids - chemistry, metabolism, cardioprotective
effects, and dietary sources. The Journal of nutritional biochemistry, 7(2), 66-76.
Dyrager, C. (2012). Design and Synthesis of Chalcone and Chromone Derivatives as
Novel Anticancer Agents (Doctoral dissertation, University of Gothenburg).
Heath, R. J., & Rock, C. O. (2002). The Claisen condensation in biology. Natural product
reports, 19(5), 581-596.
Kraus, G. A., Fulton, B. S., & Wood, S. H. (1984). Aliphatic acyl transfer in the BakerVenkataraman reaction. The Journal of Organic Chemistry, 49(17), 3212-3214.
Bennett, M., Burke, A. J., & Ivo O'Sullivan, W. (1996). Aspects of the Algar-FlynnOyamada (AFO) reaction. Tetrahedron, 52(20), 7163-7178.
Li, N. G., Shi, Z. H., Tang, Y. P., Ma, H. Y., Yang, J. P., Li, B. Q., ... & Duan, J. A.
(2010). Synthetic strategies in the construction of chromones. Journal of
Heterocyclic Chemistry, 47(4), 785-799.
Lednicer, D. (2009). Strategies for organic drug synthesis and design. John Wiley
& Sons.
Vogel, A. I. (1958). Elementary practical organic chemistry (Vol. 3). Longmans, Green.
Greene, T. W., & Wuts, P. G. (1991). Protective groups in organic synthesis (Vol. 403).
New York: Wiley.
80
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Jarowicki, K., & Kocienski, P. (2001). Protecting groups. Journal of the Chemical
Society, Perkin Transactions 1, (18), 2109-2135.
Wang, X. L., Wan, K., & Zhou, C. H. (2010). Synthesis of novel sulfanilamide-derived 1,
2, 3-triazoles and their evaluation for antibacterial and antifungal
activities. European journal of medicinal chemistry, 45(10), 4631-4639.
Valko, K. (2000). Separation Methods in Drug Synthesis and Purification. Elsevier.
Anand, N., & Sharma, S. (Eds.). (1997). Approaches to design and synthesis of
antiparasitic drugs. Elsevier.
Ford, R. B., & Mazzaferro, E. (2011). Kirk & Bistner's handbook of veterinary procedures
and emergency treatment. Elsevier Health Sciences.
Jones, R. D. (1990). Xylene/Amitraz: a pharmacologic review and profile.Veterinary and
human toxicology, 32(5), 446-448.
Jorens, P. G., Zandijk, E., Belmans, L., Schepens, P. J., & Bossaert, L. L. (1997). An
unusual poisoning with the unusual pesticide Amitraz. Human & experimental
toxicology, 16(10), 600-601.
Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced Organic Chemistry: Part B: Reactions
and Synthesis. Springer.
Carey, F. A., Arellano, J. A. V., & y Pozo, V. G. (2006). QuГ­mica orgГЎnica. Madrid,
Spain: McGraw-Hill.
Tyler, M. W., & King, E. Q. (1951). Phenacemide in treatment of epilepsy. Journal of the
American Medical Association, 147(1), 17-21.
Nath Pandeya, S. (2012). Semicarbazone - a versatile therapeutic pharmacophore for
fragment based anticonvulsant drug design. Acta Pharmaceutica, 62(3), 263-286.
Lednicer, D. (1977). The organic chemistry of drug synthesis (Vol. 1). John Wiley
& Sons.
Takaniatsu, H. (1963). U.S. Patent No. 3,110,728. Washington, DC: U.S. Patent and
Trademark Office.
Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced Organic Chemistry: Part A: Structure
and Mechanisms. Springer.
Li, J. J., Johnson, D. S., Sliskovic, D. R., & Roth, B. D. (2004). Contemporary drug
synthesis. John Wiley & Sons.
Vardanyan, R., & Hruby, V. (2006). Synthesis of essential drugs. Elsevier.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
81
SГ­ntesis de FГЎrmacos
De LeГіn, E. Z. P. Ley Federal para el Control de Precursores QuГ­micos, Productos
QuГ­micos Esenciales y MГЎquinas para Elaborar CГЎpsulas, Tabletas y/o
Comprimidos.
Lednicer, D. (1980). The organic chemistry of drug synthesis (Vol. 2). John Wiley
& Sons.
Johnson, R. W., Keenan, T. H., Kosh, J. W., & Sowell, J. W. (1979). Synthesis of
substituted 2-aminopyrrole analogs of lidocaine II. Journal of Pharmaceutical
Sciences, 68(8), 955-958.
Mehra, S. C., & Zaman, S. (1978). Synthesis of some local anesthetics from
2-aminonaphthothiazole. Journal of Chemical and Engineering Data, 23(1), 89-90.
McCunney, R. J. (1996). From the Lab Bench to the Workplace: Implications of
Toxicology Studies on Occupational Medical Practice. Inhalation toxicology, 8,
29-40.
Covino, B. G. (1986). The Pharmacology of Local Anesthetic Agents. In Anesthesiology
1986 (pp. 6-10). Springer Netherlands.
Lednicer, D. (1984). The organic chemistry of drug synthesis (Vol. 3). John Wiley
& Sons.
Johnson, R. W., Keenan, T. H., Kosh, J. W., & Sowell, J. W. (1979). Synthesis of
substituted 2-aminopyrrole analogs of lidocaine I. Journal of Pharmaceutical
Sciences, 68(3), 317-320.
PiГ±eyro, G., & Blier, P. (1999). Autoregulation of serotonin neurons: role in
antidepressant drug action. Pharmacological reviews, 51(3), 533-591.
Lipper, S., Murphy, D. L., Slater, S., & Buchsbaum, M. S. (1979). Comparative
behavioral effects of clorgyline and pargyline in man: a preliminary evaluation.
Psychopharmacology, 62(2), 123-128.
Gant, T. G., & Sarshar, S. (2010). U.S. Patent Application 12/757,237.
Arend, M., Westermann, B., & Risch, N. (1998). Modern variants of the Mannich
reaction. Angewandte Chemie International Edition, 37(8), 1044-1070.
BalГЎzs, O., Tihanyi, K., Hornok, K., Kis-Varga, I., & VirГЎgh-Hadas, M. (2008). U.S.
Patent Application 12/809,905.
Czollner, L., Kalz, B., Rothenburger, J., & Welzig, S. (2008). U.S. Patent Application
12/080,605.
82
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Christmann, M., & Bräse, S. (Eds.). (2008). Asymmetric synthesis: the essentials
(Vol. 1). Wiley-VCH.
Evans David A. (2007). Chiral Auxiliaries in Asymmetric Synthesis. Asymmetric
Synthesis in The Essentials. ISBN: 978-3-527-31399-0.
Cabrera-Rivera, F. A.; Escalante, J. (2014). Synthesis, Resolution and Absolute
Configuration of 2, 3-Dihydro-2-Tert–Butyl-3-N-Benzylquinazolin-4-One/: A
Possible Chiral Auxiliary for Synthesis of ОІ-Amino Cyclohexancarboxylic Acid. Int.
J. Org.Chem. 4, 48–54.
Torres-GavilГЎn, A., Escalante, J., Regla, I., LГіpez-MunguГ­a, A., & Castillo, E. (2007).
�Easy-on, easy-off’resolution of chiral 1-phenylethylamine catalyzed by Candida
antarctica lipase B. Tetrahedron: Asymmetry, 18(22), 2621-2624.
Feringa, B. L., & Van Delden, R. A. (1999). Absolute asymmetric synthesis: the origin,
control, and amplification of chirality. Angewandte Chemie International
Edition, 38(23), 3418-3438.
Rudy, A. C., Knight, P. M., Brater, D. C., & Hall, S. D. (1991). Stereoselective
metabolism of ibuprofen in humans: administration of R-, S-and racemic
ibuprofen. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 259(3),
1133-1139.
Ergan, F., Trani, M., & Lortie, R. (1995). Selective esterification of racemic
ibuprofen. Annals of the New York Academy of Sciences, 750(1), 228-231.
Goodman, G. (2001). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics.
New York et al.: Macmillan, cop. 1985.
Foye, W. O. (2008). Foye's principles of medicinal chemistry. T. L. Lemke, & D. A.
Williams (Eds.). Lippincott Williams & Wilkins.
Kadam, S. S. (2008). Principles of medicinal chemistry (Vol. 1). Pragati Books Pvt. Ltd..
Larson, A. M., Polson, J., Fontana, R. J., Davern, T. J., Lalani, E., Hynan, L. S., & Lee,
W. M. (2005). Acetaminophen‐induced acute liver failure: results of a United States
multicenter, prospective study. Hepatology, 42(6), 1364-1372.
Jollow, D. J., Mitchell, J. R., Potter, W. Z., Davis, D. C., Gillette, J. R., & Brodie, B. B.
(1973). Acetaminophen-induced hepatic necrosis. II. Role of covalent binding in
vivo. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 187(1), 195-202.
Lednicer, D. (1990). The organic chemistry of drug synthesis (Vol. 4). John Wiley
& Sons.
Lic. en QuГ­mico FarmacobiГіlogo
83
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Lednicer, D. (2007). The organic chemistry of drug synthesis (Vol. 7). John Wiley
& Sons.
Farokhzad, O. C., & Langer, R. (2009). Impact of nanotechnology on drug delivery. ACS
nano, 3(1), 16-20.
Hamidi, M., Azadi, A., & Rafiei, P. (2008). Hydrogel nanoparticles in drug delivery.
Advanced drug delivery reviews, 60(15), 1638-1649.
Siew, A. Nanoparticles: Facilitating targeted delivery in cancer therapy.
Sheridan, C. (2012). Proof of concept for next-generation nanoparticle drugs in
humans. Nature biotechnology, 30(6), 471-473.
Trabocchi, A. (2013). Diversity-oriented Synthesis: Basics and Applications in Organic
Synthesis, Drug Discovery, and Chemical Biology. John Wiley & Sons.
Rinaudo, M. (2006). Chitin and chitosan: properties and applications. Progress in
polymer science, 31(7), 603-632.
Arbia, W., Arbia, L., Adour, L., & Amrane, A. (2013). Chitin Extraction from Crustacean
Shells Using Biological Methods - A Review. Food Technology and
Biotechnology, 51(1), 12-25.
Kumar, M. R., Muzzarelli, R., Muzzarelli, C., Sashiwa, H., & Domb, A. J. (2004).
Chitosan chemistry and pharmaceutical perspectives. Chemical reviews, 104(12),
6017-6084.
Khor, E., & Lim, L. Y. (2003). Implantable applications of chitin and chitosan.
Biomaterials, 24(13), 2339-2349.
84
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
Anexo 1. Almacenamiento de productos
Debido a que no almacenan gran cantidad de productos quГ­micos, los laboratorios no
suelen estar sujetos a la normativa que regula el almacenamiento de este tipo de
productos. Los almacenes con una capacidad de almacenamiento determinada (por
ejemplo de inflamables o de lГ­quidos tГіxicos, instalaciones de gases, etcГ©tera) sГ­ estГЎn
sujetos a esta normativa.
El almacenamiento prolongado de productos quГ­micos presenta los siguientes
riesgos asociados:
•
•
•
•
DescomposiciГіn lenta de la sustancia (producciГіn de gases, que al acumularse
podrГ­a hacer estallar el envase).
PolimerizaciГіn de sustancias (podrГ­an ocurrir reacciones explosivas).
FormaciГіn de perГіxidos (riesgo de explosiГіn: al destilar, por contacto, etcГ©tera).
Deterioro del recipiente (podrГ­a romperse).
Para evitar o controlar estos riesgos se debe:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Mantener el inventario (stock) al mГ­nimo.
Utilizar un almacГ©n externo al laboratorio.
Almacenar en el laboratorio Гєnicamente los productos imprescindibles que se
usan durante la jornada.
Agrupar los productos por peligrosidades.
Separar los productos incompatibles.
Aislar los productos muy peligrosos:
o Los que reaccionan con el agua (sodio, potasio, litio).
o Los explosivos.
o Los cancerГ­genos.
o Los radioactivos.
Mantener un registro actualizado de productos almacenados (indicar Гєltima fecha
de utilizaciГіn y nombre del responsable).
Emplear armarios de seguridad.
Utilizar frigorГ­ficos antideflagrantes para guardar productos inflamables.
No deberГ­an almacenarse juntos los productos cuya intersecciГіn es: X
ГЃcidos
fuertes
ГЃcidos
fuertes
Bases
fuertes
Comburentes
Halogenados
y derivados
Inflamables
Reductores
Bases
fuertes
Comburentes
X
X
Halogenados
y derivados
X
X
X
X
X
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Inflamables
Reductores
X
X
X
X
X
85
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Anexo 2. CГіmo efectuar el proceso
de desactivaciГіn de un residuo quГ­mico
Se debe tener en cuenta que muchas veces es necesario desactivar los residuos
quГ­micos generados en las diferentes prГЎcticas que se efectГєan en los laboratorios.
Esto debe hacerse antes de su almacenamiento, con el fin de transformar las
cantidades pequeГ±as de reactivos quГ­micos en productos derivados menos peligrosos,
menos agresivos o mГЎs inocuos, y de esta manera asegurar un almacenaje y una
eliminaciГіn segura.
En el proceso de desactivaciГіn hay que trabajar con mucho cuidado, ya que
muchas veces se trata de reacciones quГ­micas muy peligrosas o violentas. Este tipo de
trabajo debe ser hecho por personal capacitado para realizar estas funciones y siempre
observando las reglas de seguridad. Se recomienda inicialmente probar el sistema de
desactivaciГіn a escalas muy reducidas para evitar problemas imprevistos; se debe
elegir los recipientes mГЎs adecuados tanto en calidad como en tamaГ±o.
Se debe recordar siempre que los residuos, aunque no sean ya Гєtiles para el
trabajo, siguen constituyendo un riesgo potencial para la seguridad hasta que hayan
sido retirados por la empresa encargada de realizar la disposiciГіn final; por lo tanto es
necesario seguir siempre las medidas de seguridad.
Вѕ Incompatibilidades entre sustancias: las incompatibilidades son destacadas en el
Grupo VI, por lo que se debe tener en cuenta que Г©stas jamГЎs se deben mezclar
entre sГ­ ni con los otros grupos; de ser posible, almacenarlas en cantidades
pequeГ±as de mГЎximo 1 litro y en su envase original. Algunas incompatibilidades a
tener en cuenta en el almacenamiento de residuos son:
ГЃcidos con bases: p.ej. ГЎcido sulfГєrico con ГЎcido clorhГ­drico.
ГЃcidos fuertes con ГЎcidos dГ©biles que desprenden gases: p.ej. ГЎcido nГ­trico con ГЎcido
clorhГ­drico.
Oxidantes con reductores: p.ej. ГЎcido nГ­trico con compuestos orgГЎnicos.
Agua con compuestos varios: p.ej. carburos, haluros, isocianatos.
Вѕ Sustancias incompatibles de elevada afinidad:
Oxidantes con: nitratos, halogenatos, Гіxidos, perГіxidos, flГєor.
Reductores con: materiales inflamables, carburos, nitruros, hidruros, sulfuros,
aluminio, magnesio y zirconio en polvo.
ГЃcidos fuertes con: bases fuertes.
Acido sulfГєrico con: azГєcar, celulosa, ГЎcido perclГіrico, permanganato potГЎsico,
cloratos, sulfocianuros.
Sustancias fГЎcilmente peroxidables: dentro del grupo de sustancias que pueden sufrir
una evoluciГіn, por ejemplo la formaciГіn de perГіxidos que en ciertos casos pueden
presentar problemas de explosividad violenta, p.ej. Г©teres, compuestos arГ­licos,
haloalquenos, compuestos vinГ­licos, 2- butanol, metilisobutilcetona, etcГ©tera.
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87
SГ­ntesis de FГЎrmacos
Anexo 3. Riesgos específicos (frases �R’)
Las frases �R’ son breves enunciados, expuestos en las etiquetas de los envases que
contienen sustancias quГ­micas; especifican la naturaleza de los riesgos que pueden
presentar las sustancias quГ­micas y preparados peligrosos. El contenido de las frases
R no cambia. Cada frase �R’ se genera por una letra R y un código numérico.
R 1 Explosivo en estado seco.
R 2 Riesgo de explosiГіn por choque, fricciГіn, fuego o fuentes de igniciГіn.
R 3 Grave riesgo de explosiГіn por choque, fuego o fuentes de igniciГіn.
R 4 Forma compuestos metГЎlicos explosivos muy sensibles.
R 5 Peligro de explosiГіn por la acciГіn del calor.
R 6 Peligro de explosiГіn en y sin contacto con el aire.
R 7 Puede provocar incendios.
R 8 Peligro de fuego en contacto con sustancias combustibles.
R 9 Peligro de explosiГіn al mezclar con sustancias combustibles.
R 10 Inflamable.
R 11 Muy inflamable.
R 12 Extremadamente inflamable.
R 13 Gas licuado extremadamente inflamable.
R 14 Reacciona violentamente con el agua.
R 15 Reacciona con el agua produciendo gases muy inflamables.
R 16 Explosivo en mezcla con sustancias oxidantes. Ignición. –No fumar.
R 17 Se inflama espontГЎneamente al aire.
R 18 Al usarlo puede formar mezclas vapor-aire explosivas / inflamables.
R 19 Puede formar perГіxidos explosivos.
R 20 Nocivo por inhalaciГіn.
R 21 Nocivo en contacto con la piel.
R 22 Nocivo por ingestiГіn.
R 23 TГіxico por inhalaciГіn.
R 24 TГіxico en contacto con la piel.
R 25 TГіxico por ingestiГіn.
R 26 Muy tГіxico por inhalaciГіn.
R 27 Muy tГіxico en contacto con la piel.
R 28 Muy tГіxico por ingestiГіn.
R 29 Emite gases tГіxicos en contacto con agua.
R 30 Puede inflamar fГЎcilmente durante el uso.
R 31 Emite gases tГіxicos en contacto con ГЎcidos.
R 32 Emite gases muy tГіxicos en contacto con los ГЎcidos.
R 33 Peligro de efectos acumulativos.
R 34 Provoca quemaduras.
R 35 Provoca graves quemaduras.
R 36 Irrita los ojos.
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
R 37 Irrita las vГ­as respiratorias.
R 38 Irrita la piel.
R 39 Riesgos de efectos irreversibles muy graves.
R 40 Posibilidad de efectos irreversibles.
R 41 Peligro de daГ±o severo al ojo.
R 42 Posibilidad de sensibilizaciГіn por inhalaciГіn.
R 43 Posibilidad de sensibilizaciГіn por contacto con la piel.
R 44 Riesgo de explosiГіn al calentarlo en ambiente confinado.
R 45 Puede causar cГЎncer.
R 46 Puede causar alteraciones genГ©ticas hereditarias.
R 48 Riesgo de efectos graves para la salud en caso de exposiciГіn prolongada.
R 49 Puede causar cГЎncer por inhalaciГіn.
R 50 Muy tГіxico para los organismos acuГЎticos.
R 51 TГіxico para los organismos acuГЎticos.
R 52 Nocivo para los organismos acuГЎticos.
R 53 Puede provocar a largo plazo efectos negativos en el medio ambiente acuГЎtico.
R 54 TГіxico para la flora.
R 55 TГіxico para la fauna.
R 56 TГіxico para los organismos del suelo.
R 57 TГіxico para las abejas.
R 58 Puede provocar a largo plazo efectos negativos en el medio ambiente.
R 59 Peligroso para la capa de ozono.
R 60 Puede perjudicar la fertilidad.
R 61 Riesgo durante el embarazo de efectos adversos para el feto.
R 62 Posible riesgo de perjudicar la fertilidad.
R 63 Posible riesgo durante el embarazo de efectos adversos para el feto.
R 64 Puede perjudicar a los niГ±os alimentados con leche materna.
R 65 Nocivo. Si se ingiere puede causar daГ±o.
90
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
Anexo 4. Instrucciones operativas (frases �S’)
Las frases �S’ son breves enunciados, expuestos en las etiquetas de envases de
sustancias quГ­micas, con consejos de seguridad a ser adoptados frente a los riesgos
que puedan presentar la sustancia en cuestiГіn.
S 1 Guardar bajo llave.
S 2 Mantener fuera del alcance de los niГ±os.
S 3 Conservar en sitio fresco.
S 4 Guardar fuera de espacios habitados.
S 5 Conservar bajo … (líquido protector).
S 6 Conservar bajo ... (gas inerte: ver etiqueta).
S 7 Tener el recipiente bien cerrado.
S 8 Tener el recipiente en lugar seco.
S 9 Tener el recipiente en sitio ventilado.
S 10 Mantener el producto en estado hГєmedo.
S 11 Evitar contacto con aГ­re.
S 12 No cerrar hermГ©ticamente el recipiente.
S 13 Mantener lejos de alimentos, bebidas.
S 14 Mantener lejos de ... (sustancias incompatibles: vГ©ase etiqueta).
S 15 Mantener lejos del calor.
S 16 Mantener lejos de fuentes de igniciГіn. No fumar.
S 17 Mantener lejos de materiales combustibles.
S 18 Manipular y abrir recipiente con cuidado.
S 20 No comer ni beber durante la manipulaciГіn.
S 21 No fumar durante la manipulaciГіn.
S 22 Evitar respirar el polvo.
S 23 Evitar respirar los gases / humos / vapores / aerosoles.
S 24 Evitar contacto con la piel.
S 25 Evitar contacto con los ojos.
S 26 En caso de contacto con los ojos, lavar con abundante agua y acudir al mГ©dico.
S 27 Quitarse inmediatamente la ropa contaminada o empapada.
S 28 En caso de contacto con la piel lavarse inmediatamente (ver datos de etiqueta).
S 29 No tirar residuos por los desagГјes.
S 30 Nunca verter agua sobre este producto.
S 31 Mantener lejos de materiales explosivos.
S 33 Evitar acumulaciГіn de carga electrostГЎtica.
S 34 Evitar choque o frote.
S 35 Eliminar los residuos del producto y sus recipientes con todas las precauciones
posibles.
S 36 Llevar ropa de protecciГіn durante la manipulaciГіn.
S 37 Llevar guantes de protecciГіn apropiados.
S 38 En caso de ventilaciГіn insuficiente, llevar mГЎscara adecuada.
S 39 Protegerse los ojos / la cara.
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91
SГ­ntesis de FГЎrmacos
S 40 Para limpiar el piso y los objetos contaminados por este producto.
S 41 En caso de incendio o explosiГіn, no respirar los humos.
S 42 Durante las fumigaciones / pulverizaciones, utilizar mГЎscara adecuada.
S 43 En caso de incendio utilizar … (medios de extinción: véase etiqueta).
S 44 En caso de malestar acudir al mГ©dico (si es posible mostrarle la etiqueta).
S 45 En caso de accidente o de malestar acudir inmediatamente al mГ©dico (si es
posible, mostrarle la etiqueta).
S 46 En caso de ingestiГіn, acuda de inmediato al mГ©dico y muГ©strele la etiqueta o
envase.
S 47 ConsГ©rvese a una temperatura no superior a ...В°C (a especificar por el fabricante).
S 48 ConsГ©rvese hГєmedo con ... (medio apropiado a especificar por el fabricante).
S 49 ConsГ©rvese en el recipiente de origen.
S 50 No mezclar con ... (especificado por el fabricante).
S 51 Гљsese en lugares bien ventilados.
S 52 No usar sobre grandes superficies en locales habitados.
S 53 Evítese la exposición – recábense instrucciones especiales antes del uso.
S 56 ElimГ­nense esta sustancia y su recipiente en un punto de recogida pГєblica de
residuos especiales o peligrosos.
S 57 Utilice un envase de seguridad adecuado para evitar la contaminaciГіn del medio.
S 59 Remitirse al fabricante o proveedor para obtener informaciГіn sobre su reciclado.
S 60 ElimГ­nense el producto y su recipiente como residuos peligrosos.
S 61 EvГ­tese su liberaciГіn al medio ambiente. RecГЎbense instrucciones y datos de
seguridad.
S 62 En caso de ingestiГіn no provocar vГіmito: acuda al mГ©dico y muestre la etiqueta o
envase.
S 63 En caso de accidente por inhalaciГіn, alejarse de la zona contaminada y reposar.
S 64 En caso de ingestiГіn, lavar la boca.
92
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
Anexo 5. Los pictogramas y sГ­mbolos de seguridad
Por disposiciones de seguridad, todas las etiquetas de los contenedores de sustancias
quГ­micas deben constar con los pictogramas y los sГ­mbolos de seguridad. Esto es un
requisito para la comercializaciГіn de sustancias quГ­micas. Los pictogramas presentes
en las etiquetas tienen el siguiente significado:
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93
SГ­ntesis de FГЎrmacos
AdemГЎs de los pictogramas presentes en etiquetas, aparecen los siguientes sГ­mbolos:
SГ­mbolo
T+
T
Xn
F
F+
94
Significado
Muy tГіxico
TГіxico
Nocivo
FГЎcilmente
inflamable
Extremadamente
inflamable
SГ­mbolo
O
C
Xi
Significado
Comburente
Corrosivo
Irritante
E
Explosivo
N
Peligroso para
medio ambiente
el
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SГ­ntesis de FГЎrmacos
Anexo 6. Compuestos quГ­micos utilizados en la parte experimental
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•
2,4-dimetilanilina. (2,4-(CH3)2C6H3NH2); 121.18.
2’-hidroxiacetofenona HOC6H4COCH3; 136.15.
4-metilpropiofenona, 4-MMP. CH3C6H4COC2H5; 148.20.
Acetato de etilo, AcOEt. CH3COOC2H5; 88.11.
Acetonitrilo. CH3CN; 41.05.
ГЃcido acГ©tico, (AcOH). CH3CO2H; 60.05.
ГЃcido cГ­trico. HOC(COOH)(CH2COOH)2; 192.12.
ГЃcido clorhГ­drico. HCl; 36.5.
ГЃcido clorosulfГіnico. ClSO3H; 116.52.
AnhГ­drido acГ©tico. (CH3CO)2O; 102.09.
Anilina. C6H5NH2; 93.13.
BenzaldehГ­do. C6H5CHO; 106.12.
Bicarbonato de sodio. NaHCO3; 84.01.
Bromuro de propargilo. HC≡CCH2Br. 118.96.
CaseГ­na.
Cloruro de fenilacetilo. C6H5CH2COCl;154.59
Cloruro de sodio. NaCl; 58.5.
Cloruro de tionilo. SOCl2; 119.01.
Cloruro de О±-cloroacetilo. ClCH2COCl;112.9.
Dimetil sulfГіxido, DMSO. (CH3)2SO; 78.13.
Dimetilformamida, (DMF). HCON(CH3)2; 73.09.
Etanol, EtOH. CH3CH2OH; 46.07.
Formaldehido. HCHO. 30.03.
Fosfato de potasio. KH2PO4; 136.09.
Fosfato disГіdico. Na2HPO4;
Glutaraldehido. OHC(CH2)3CHO; 100.12.
Hexano. CH3(CH2)4CH3; 86.18.
Hidrosulfito de sodio. NaO2SSO2Na; 174.11.
HidrГіxido de Amonio, Potasio, Sodio. NH4OH,KOH,NaOH.
Iso-propanol. (CH3)2CHOH; 60.1.
Metil terc-butil Г©ter (MTBE). (CH3)3COCH3; 88.15.
N-bencilmetil amina. C6H5CH2NHCH3; 121.18.
N-formyl-N-metilformamida. C3H5NO2; 87.07.
p-nitrofenol. O2NC6H4OH; 139.11.
Piperidina C5H11N; 85.15.
Quitosano.
Tetraborato de sodio. Na2B4O7. 201.22.
Tetrahidrofurano C4H8O; 72.11
Urea. NH2CONH2; 60.06
О±-cloro-2,6-dimetilacetanilida. C10H12ClNO; 197.66.
О±-fenetilamina. C8H11N; 1215.18.
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95

Vocabulario A - Stjohns-chs.org

Amoxil ^ How Long To Give Amoxicillin For Kennel Cough, How

THE STORY OF THE FOUR CHAPLAINS THROUGH ORIGINAL

Manual del Uso de la Fuerza, de aplicación común a las tres

Manual de Matriculacion SICAU UTEQ 2014-2015 SPA

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IOSCO Issues Final Code of Conduct Fundamentals for Credit

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