İ.Ü. İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA HASTALIKLARI BİLİM DALI 2014 - 2015 6. YIL (İNTÖRN) EĞİTİMİ PROGRAMI Editör Prof. Dr. Nevin Dinççağ Bu materyalin her hakkı mahfuzdur; habersiz alıntı yapılamaz, çoğaltılamaz. © 2015 EMA Tıp Kitabevi Yayıncılık Tic. Ltd. Şti. ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA HASTALIKLARI BİLİM DALI 2014 - 2015 İNTÖRN eğitimi EĞİTİMİ notları NOTLARI İntörn 6. YIL (İNTÖRN) EĞİTİMİ Editör: Prof. Dr. Nevin Dinççağ ISBN: *********** ISBN: 978-605-84699-0-7 978-605-84699-0-7 ISBN: 5846 ve 2936 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri Yasası Hükümleri gereğince yazarların ve yayınlayıcısının yazılı izni alınmadan tekrarlanamaz, basılamaz, fotokopi yöntemiyle çoğaltılamaz; resim, şekil, şema, grafik, vb’ler kopya edilemez. Her hakkı EMA Tıp Kitabevi Yayıncılık Tic. Ltd. Şti’ne aittir. EMA Tıp Kitabevi Yayıncılık Tic. Ltd. Şti. Topkapı Mah. Emek Sok. No: 10. 34093. Fatih - İstanbul. Tel: 0212 532 09 41 www.ematip.com e-mail: [email protected] Genel YayınYönetmeni: Yönetmeni: Genel Yayın Merve ASLAN Genel Yayın Yönetmeni: Merve ASLAN Yayıncı: EMATıp TıpKitabevi Kitabevi Yayıncılık Yayıncı: EMA Yayıncılık Tic. Tic. Ltd. Ltd. Şti. Şti. Topkapı Mah.Emek Emek Sok. Topkapı Mah. Sok. No:No: 10.10. 34093. Fatih - İstanbul. Topkapı Mah. Emek Sok. 34093. Fatih - İstanbul. Yayıncı SertifikaNo: No: 31269 Yayıncı Sertifika ?????? Yayıncı Sertifika No: 31269 Baskı Cilt:??????????? Ekspres Grafik Grafik Baskı Sist. Matb. ve Yay. San. ve Tic. Ltd. Şti. Baskı // Cilt: Baskı Cilt: Ekspres Deposito İş Mrk. A6 Kat: 3 No: 309 İkitelli OSB Küçükçekmece / İstanbul / Tel: 0.212 671 61 51 Matbaa Sertifika No:Blok ?????? Matbaa Sertifika No: 12046 12046 EMA Tıp Kitabevi, Feyyaz ????? Sayfa Tasarımı ve Düzenleme: Matbaa Sertifika No: Sayfa Tasarımı ve Düzenleme: Düzenleme: KapakTasarımı Tasarımı: ve EMA Tıp Kitabevi EMA Tıp Kitabevi Sayfa Kapak Tasarımı: EMA Tıp Tıp Kitabevi Baskı Tarihi: 2014 EMA Kapak Tasarımı: Baskı Tarihi: 2014 - Aralık UYARI Medikal bilgiler sürekli değişmekte ve yenilenmektedir. Standart güvenlik uygulamaları dikkate alınmalı, yeni araştırmalar ve klinik tecrübeler ışığında tedavilerde ve ilaç uygulamalarındaki değişikliklerin gerekli olabileceği bilinmelidir. Okuyuculara ilaçlar hakkında üretici firma tarafından sağlanan ilaca ait en son ürün bilgilerini, dozaj ve uygulama şekillerini ve kontrendikasyonları kontrol etmeleri tavsiye edilir. Her hasta için en iyi tedavi şeklini ve en doğru ilaçları ve dozlarını belirlemek uygulamayı yapan hekimin sorumluluğundadır. Yayıncı ve editörler bu yayından dolayı meydana gelebilecek hastaya ve ekipmanlara ait herhangi bir zarar veya hasardan sorumlu değildir. ÖNSÖZ Bu kitapçığı intörn arkadaşlarımızın servis ve polikliniklerimizdeki eğitimleri sırasında, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları alanında sıklıkla karşılaşacakları hastalıklar hakkındaki bilgilerini güncellemek ve özellikle bilim dalımızın yaklaşımlarını anlatmak amacıyla hazırladık. Kitapçığın, çok kısa bir süre sonra mesleğe yeni başlayacak genç arkadaşlarımıza sıklıkla karşılaşacakları endokrin hastalıklar konusunda ayrıca bir rehber teşkil edeceğini umuyoruz. Başta konuları toplayan ve düzenleyen Prof. Dr. Nevin Dinççağ olmak üzere, kitapçığın hazırlanmasında emeği olan tüm hocalarımıza en içten teşekkürlerimi sunarım. Prof. Dr. İlhan Satman Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı Başkanı iii EDİTÖRDEN ÖNSÖZ Bu kitapçık, 6. yıl İç Hastalıkları eğitimi çerçevesinde planlanan rotasyon gereği Bilim Dalımıza gelen hekim adaylarının bizimle oldukları dönemde takip edecekleri çalışma düzenini anlatmak ve ileriye yönelik eğitimlerine esas teşkil edecek kısa bilgileri sunmak amacıyla hazırlanmıştır. Amacımız hekim adaylarının semiyoloji bilgilerini yenileyerek, endokrinolojide güncel tanı ve tedavi kriterlerini öğretmek; endokrinolojik sorunlu bir hastaya yaklaşım modelini klinik pratiklerine eklemek; onları Hipokrat’ın tanımladığı “Hekim” özelliklerinde yetiştirmektir. Bu amaca ulaşmak, biz eğitimcilerin gösterdikleri gayret ile gerçekleşek, hekim adaylarının uygulamalara aktif olarak katılma ve hasta sorumluluğu üstlenme istekleri ile büyüyecektir. Kitapçığın tüm hekim adaylarına yararlı olması dileklerimle, emeği ve katkısı olan tüm yazar arkadaşlarıma şükranlarımı sunarım. Prof. Dr. Nevin Dinççağ 6. Yıl (İntörn) Eğitim Programı Sorumlusu v İÇİNDEKİLER BÖLÜM 1 TİROİD BEZİ HASTALIKLARI ............................................. 1 Prof. Dr Neşe Çolak Özbey NON-TOKSİK DİFFÜZ GUVATR..................................................2 HİPERTİROİDİ................................................................................4 HİPOTİROİDİ .................................................................................9 TİROİD NODÜLÜ VE TİROİD KANSERİ ..................................13 BÖLÜM 2 ADRENAL BEZ HASTALIKLARI ........................................ 19 SURRENAL YETERSİZLİĞİ .........................................................19 Prof. Dr. Ferihan Aral PRİMER HİPERALDOSTERONİZM (Primer Aldosteronizm)........27 Prof. Dr. Refik Tanakol FEOKROMOSİTOMA VE PARAGANGLİOMA ..........................34 Uzm. Dr. Nurdan Gül BÖLÜM 3 HİPOFİZ HASTALIKLARI ................................................... 43 HİPERFONKSİYONLU HİPOFİZ ADENOMLARI .....................43 Prof. Dr. Sema Yarman BÖLÜM 4 METABOLİK KEMİK HASTALIKLARI .............................. 59 OSTEOPOROZ ...............................................................................59 Doç. Dr. Ayşe Kubat Üzüm OSTEOMALASİ .............................................................................66 Doç. Dr. Ayşe Kubat Üzüm vii BÖLÜM 5 DİABETES MELLİTUS ......................................................... 71 TANI KRİTERLERİ, SINIFLANDIRMA, TEDAVİ İLKELERİ, İZLEM Prof. Dr. Nevin Dinççağ, Prof. Dr. İlhan Satman, Prof. Dr. Kubilay Karşıdağ, Prof Dr. M. Temel Yılmaz BÖLÜM 6 ENDOKRİNOPATİLİ HASTALARDA CERRAHİ ............ 115 HİPERTİROİDİLİ, HİPOTİROİDİLİ, ADRENAL YETERSİZLİĞİ OLAN VE EKZOJEN GLUKOKORTİKOİD KULLANAN HASTALARDA OPERASYON ........................................................................ 115-119 Doç. Dr. Ayşe Kubat Üzüm DİYABETLİDE CERRAHİ OPERASYON..................................121 Prof. Dr. Nevin Dinççağ BÖLÜM 7 DİYABETLİDE ACİL SORUNLAR..................................... 131 Prof. Dr. Nevin Dinççağ BÖLÜM 8 KISALTMALAR ................................................................... 137 BÖLÜM 9 ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA HASTALIKLARI BİLİM DALI............................................ 141 viii BÖLÜM 1 TİROİD BEZİ HASTALIKLARI Prof. Dr Neşe Çolak Özbey Tiroid fonksiyon bozukluklarının patogenezini ve tedavide kullanılan ilaçların etki mekanizmalarını anlamak için öncelikle önem taşıyan husus, tiroid hormon sentezi basamaklarının bilinmesinin gerekliliğidir. Tiroid Hormon Sentezi Folikül lümeni Tiroid hormon sentezi tiroid folikül epitel hücreleri tarafından gerçekleştirilir. Hipotalamustan salınan TRH, ön hipofizde, TSH sentez eden (tirotrop) hücrelerin mebranındaki reseptörüne bağlanarak, TSH sentez ve salınımını uyarır. TSH tiroOrganifikasyon Tg MIT DIT Coupling Tg T3 Tg T4 Tg TPO+H2O2+IͲ Tg H2O2 TPO+H2O2+IͲ DIT DIT Apikal membran IͲ DUOX2 TPO NADPH NADP+ pendrin Hidroliz IͲ MIT DIT NADPHa baŒŦmlŦdeiyodinaz T4 T3 IͲ Bazolateral membran Na+K+ATPaz NIS Şekil 1. Tiroid folikül epitel hücresi 1 2 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları id folikül epitel hücresi membranındaki reseptörüne bağlanarak, tiroid hormonu sentezi, salınımını ve folikül hücre çoğalmasını uyarır. Tiroid folikül epitel hücrelerinde gerçekleşen tiroid hormonu sentezi aşamaları aşağıda özetlenmiştir. İyot tiroid folikül epitel hücresi bazolateral membranında yer alan sodyumiyodür simporter (NIS) tarafında Na-K ATPaz a bağımlı enerji gerektiren bir süreç ile hücre içine alınır. Hücre içine alınan iyot, apikal membranda pendrin tarafından folikül lümenine verilir. Folikül lümeninde yer alan tiroglobulin (Tg) molekülündeki tirozin amino asidi kalıntılarına bağlanır (organifikasyon). Bu reaksiyon, membranda yer alan tiroid peroksidaz (TPO) enzimi aracılığıyla, nikotinamid adenin dinükleotit fosfat (NADPH) dual oksidaz 2 ( DUOX2) tarafından sağlanan hidrojen peroksit (H2O2) ile iyodun oksitlenmesi sonucu gerçekleşir. Tirozin amino asidine bir iyodun bu süreç sonucunda bağlanması ile monoiyodotirozin (MIT), iki iyodun bağlanması ile diiyodotirozin (DIT) oluşur. Daha sonra yine TPO enziminin aracılık ettiği reaksiyon ile MIT+DIT birleşmesi T3 ü, DIT+DIT birleşmesi T4 ü oluşturur (“coupling”). Tg molekülü üzerinde yer alan T3 ve T4 ün dolaşıma verilebilmesi için Tg molekülünün hücre içine makropinositoz veya mikropinositoz yoluyla alması ve lizozomla birleşerek protein kısmının hidrolize olması gerekir. Bu sırada ayrılan T3 ve T4 bazolateral mebrandan kapiler dolaşıma verilir. Tg molekülünden ayrılan MIT ve DIT den ise deiyodinazlar aracılığıyla iyot ayrılarak hücre içi iyot havuzuna katılır. Normal koşullarda Tg molekülü başına üç ya da dört T4 molekülü oluşmaktadır. Fakat her beş Tg molekülünden biri T3 taşımaktadır. NON-TOKSİK DİFFÜZ GUVATR Tiroidin, hipotiroidi ya da hipertiroidi gibi fonksiyon bozukluğu olmadan, nodül içermeyen diffüz büyümesidir. Erişkin popülasyon için toplumun % 10 dan fazlasında, okul çağı çocuklarının % 5 inden fazlasında guvatr bulunması durumunda endemik guvatr söz konusudur. Non-toksik diffüz guvatrın sık ratlanan nedenleri aşağıda sıralanmıştır. 1.Non-endemik; Dishormonogenesis: Tiroid hormon sentezi basamaklarında yer alan enzim ve proteinlerin fonksiyonunu bozan mutasyonlar, genellikle normal tiroid fonksiyonu ile birlikte guvatr gelişimine yol açarlar. Pendrin proteinini şifreleyen SLC26A4 geninde fonksiyon kaybettiren mutasyonlar, çocukluk çağında, diffüz guvatr, sinirsel tipte işitme kaybı, iyot organifikasyonunda defekt Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 3 ile karakterizedir. İyot alımı derecesine bağlı olarak, hastalar değişen derecede guvatr ve ötiroididen hipotiroidiye dek değişen tiroid fonksiyon bozukluğu ile başvurabilirler. 2. Endemik; İyot eksikliği: Endemik guvatrın en sık rastlanan nedenidir. Ülkemizde de halk sağlığını tehdit eden bir sorun iken, 1999 yılında sofra tuzlarının zorunlu olarak iyotlanması sonrasında toplum genelinde iyot eksikliği sıklığının azaldığı bildirilmektedir. İdeal iyot alımı erişkinler için –gebelik dışında- günde 150 μg/gündür. Gebelikte minimum 250 μg/gün olması önerilir. Günlük iyot alımını değerlendirmede üriner iyot atılımı değerleri kullanılmaktadır. Toplumda medyan üriner iyot atılımının < 100 μg/L bulunması, iyot eksikliğine işaret eder. İyot eksikliği özellikle intrauterin ve postnatal dönemde merkezi sinir sistemi gelişiminde olumsuz sonuçlara yol açmaktadır. En ağır formlarda miksödematöz ya da nörolojik kretenizm tablosu gelişmektedir. İyot eksikliği tüm dünyada önlenebilir mental geriliğin en sık rastlanan nedenidir. 3. Guvatrojenler: Guvatrojenlerin özellikle iyot alımının sınırlı olduğu bölgelerde ya da uzun süreli maruz kalmada guvatr oluşumuna yol açtığı bilinmelidir. Lahana ailesinden bitkilerde tespit edilen tiyosiyanatlar, meyve ve sebzelerde yer alan flavonoidler iyi bilinen guvatrojenler arasındadır. Guvatrojenler tiroid hormonu sentezini çesitli basamaklarda inhibe ederler. Aşırı miktarda iyot alımı da, organifikasyonu bloke ederek (Wolff-Chaikoff etkisi) guvatr oluşumuna yol açabilir. Selenyum, demir ve A vitamini eksikliğinin iyot eksikliği bölgelerinde guvatrojen etkisi vardır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), fizik muayene bulgusuna göre, toplum taramalarında kullanılabilecek “Guvatr Evrelemesi”ni oluşturmuştur. Tiroid boyutlarını değerlendirmede, tiroid ultrasonografisi ile boyut ve hacim ölçümünün en duyarlı yöntem olduğu hatırlanmalıdır. WHO Guvatr Evrelemesi (1994) Evre 0: Tiroid görülmez ve palpe edilmez. Evre 1: Tiroid palpe edilir, fakat boyun normal pozisyonda iken görülmez. Evre 2: Tiroid palpe edilir ve boyun normal pozisyonda iken görülür. Tedavi Cerrahi girişim büyük substernal, trakea/ özefagus basısı yapan non toksik guvatr varlığında düşünülmelidir. Levotiroksin supresyon tedavisi önerilmemektedir. 4 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları HİPERTİROİDİ Tiroid hormonlarının kanda yüksek bulunması tirotoksikoz olarak adlandırılır. Tiroid bezinin aşırı çalışması sonucu kana fazla tiroid hormonu verilmesi durumunda hipertiroidi söz konusudur. Belirtiler ve Bulgular: Kilo kaybı, çarpıntı, terleme, anksiyete, sıcağa tahammülsüzlük, konsantrasyon güçlüğü, kaşıntı, emosyonel labilite, efor dispnesi, saç dökülmesi, halsizlik, dışkılama sayısında artış (hiperdefekasyon), adet düzeninde bozulma. Yaşlı hastalarda tipik hipertiroidi semptomları olmadan açıklanamayan kilo kaybı, depresyon, iştahsızlık, açıklanamayan kalp yetersizliği, iskemik kalp hastalığı semptomlarının ağırlaşması görülebilir. Yaşlılarda durgunlaşma, depresyonla karakterize tablo, apatetik tirotoksikoz olarak adlandırılmaktadır. Fizik muayene bulgularında hipertiroidiye özgü genel özellikler ve altta yatan nedene özgü bulgular dikkati çeker. - Tiroid diffüz ya da nodüler tarzda büyümüş olabilir. Üzerinde palpasyonla tril, oskültasyonla üfürüm duyulması, Basedow-Graves hastalığına bağlı diffüz kanlanma artışını düşündürür. - Cilt ince, nemli, terli, sıcak ve yumuşaktır. - Saçlarda seyrelme, incelme, kolay kırılma görülebilir. - Göz muayenesinde canlı bakış, üst göz kapağı retraksiyonu hipertiroidiye özgüdür. Basedow-Graves hastalığında, hastalığa özgü orbitopati bulguları (egzoftalmi, periorbital ödem, konjonktival kanlanma artışı, kemosis, göz küresi hareketlerinde kısıtlanma, diplopi) görülebilir. Distalde belirgin ince tremor dikkati çeker. - Kardiyovasküler sistem muayenesinde, sıçrayıcı nabız (pulsus celer et altus), sistolik hipertansiyon, sinüzal taşikardi, ritm bozuklukları (atriyal taşiaritmiler, ventriküler erken vurular, daha seyrek olarak ventriküler taşiaritmiler) görülebilir. Kalp odaklarında, hiperkinetik dolaşıma bağlı üfürümler, sol kalp yetersizliği gelişiminde mitral odakta S3 ya da summasyon galosu duyulabilir. Basedow-Graves hastalığında diffüz guvatr ve orbitopati varlığına ek olarak, pretibiyal dermopati ve tiroid akropakisi (periost reaksiyonu ile birlikte parmak çomaklaşması) görülebilir. Derin tendon refleksleri gevşeme zamanı kısalmıştır. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 5 Etyoloji 1. Basedow-Graves hastalığı TSH reseptörüne karşı gelişen uyarıcı antikorlara bağlı otoimmün kökenli hipertiroidi tablosu, tiroid tarafından radyoaktif iyot alımı (“uptake”) artmıştır]. 2. Toksik multinodüler guvatr (tiroidde otonomi kazanmış TSH dan bağımsız çalışan alanlardan aşırı tiroid hormonu salınmasına bağlı, radyoaktif iyod “uptake” i artmıştır). 3. Toksik adenom (otonomi kazanmış sıcak nodülden aşırı tiroid hormonu salınmasına bağlı, radyoaktif iyot “uptake”i artmıştır). 4. İyoda bağlı hipertiroidi: (Bu tabloda farmakolojik dozlarda -sıklıkla > 500 μg/ gün- iyot alımı, hipertiroidiye yol açmaktadır. Aşırı dozlarda iyodun, organifikasyonu inhibe edici (Wolff-Chaikoff etkisi), hücre içine iyot alımını ve Tg proteolizini inhibe edici etkisi geçerli olamamaktadır. Tiroid, aşırı hormon sentezi yapmaktadır. Radyoaktif iyot “uptake”i düşüktür. Fakat bu düşüklük tiroidin az çalışması ya da destrüksiyon olması anlamında değildir. Dolaşımda ve tiroid içinde aşırı miktarda inorganik (soğuk) iyot varlığında, verilen radyoaktif işaretli (sıcak iyot) konsantrastyonu relatif olarak seyrelmekte, “uptake” bu nedenle düşük olarak gözükmektedir). 5. Tiroiditler (tiroid bezinin viral, ilaca bağlı ya da otoimmün nedenlerle destrüksiyonu sonucu, daha önce sentez edilip folikül lümeninde depolanmış tiroid hormonlarının kana karışması-tirotoksikoz tablosu. Tiroid epitel hücrelerinde aktivite artışı yoktur. Radyoaktif iyot “uptake”i düşüktür). 6. Ekzojen tiroid hormonu fazlalığı (hastanın sıklıkla replasman amacıyla kullandığı levotiroksin dozunun fazla olmasına –iyatrojenik- ya da hastanın hekimi yanıltmak amacıyla dışarıdan aşırı dozda levotiroksin almasına bağlı. Dışarıdan alınan tiroid hormonu TSH düzeylerini baskıladığı için tiroid glandı istirahattedir. Radyoaktif iyot “uptake” i düşüktür. Dolaşımdaki Tg düzeylerinin düşük bulunması, destrüksiyona bağlı tirotoksikozdan ayırmada yardımcıdır). 7. Mol hidatiform-koryokarsinom (Dolaşımda artan insan koryonik gonadotropimi (hCG) yüksek konsantrasyonlarda TSH reseptörüne bağlanıp tıpkı TSH gibi tiroidi uyarır. Radyoaktif iyot “uptake”i artmıştır). 8. Seyrek rastlanan nedenler: - Struma ovari (over teratomu içinde aşırı çalışan tiroid dokusu varlığı. Radyoaktif iyot “uptake”i tiroid üzerinde düşüktür. Çünkü tiroid bezi dışında vücudun bir başka bölgesindeki tiroid dokusu aşırı hormon salgılamakta ve TSH 6 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları bu nedenle baskılanmaktadır. Radyoaktif iyot kullanarak yapılan tüm vücut sintigrafisinde, teratom içindeki tiroid dokusunun yer aldığı pelvik bölgede tutulum mevcuttur). - Tiroid kanserinin fonksiyon gösteren metastazları (yukarıdakine benzer şekilde metastatik dokularda radyoaktif iyot tutulumu söz konusudur) - TSH salgılayan hipofiz adenomları (seyrek ratlanan bu tabloda otonom TSH salgılayan, tiroid hormonlarının negatif “feed-back” etkisiyle baskılanmayan hipofiz adenomu söz konusudur. Radyoaktif iyot “uptake”i artmıştır). - Tiroid hormonuna direnç sendromları (Bu tabloda T3 b reseptör geninde T3 bağlanmasını bozan bir mutasyon sonucu, daha yüksek tiroid hormonu düzeylerinde TSH nin baskılanması söz konusudur. Bir başka deyişle hipotalamus-hipofiz-tiroid ekseninde homeostatik eşik nokta yukarıya çekilmiştir. T3 ve T4 düzeyleri yüksek iken TSH düzeyleri uyumsuz olarak normal sınırlardadır. T3 ün a ve b reseptörleri, değişik dokularda değişik kombinasyonlarda tiroid hormonunun hücre düzeyindeki etkisini oluşturmaktan sorumludurlar. b reseptöründe reseptör etkinliğini inaktive edici bir mutasyon söz konusu ise, b reseptörünün hakim olduğu dokularda klinik cevap hipotiroidik, a reseptörünün hakim olduğu dokularda klinik cevap hipertiroidik, alfa ve beta reseptörlerinin eşit şekilde ifade edildiği dokularda ise klinik cevap ötiroidik olmalıdır. Kalpte özellikle alfa reseptörleri yer alır. Bu durumda bu tabloda kardiyovasküler sistem bulguları hipertiroidiye işaret eder. Tiroid üzerinde radyoaktif iyot “uptake”i artmıştır). Tanı yöntemleri Tiroid fonksiyon testleri: İlk basamak tanı testi TSH ölçümüdür. TSH nın düşük bulunması, anamnez ve klinik bulgular ile hipertiroidiyi destekler. Bu aşamada serbest T4 düzeyi ölçülmelidir. Artmış serbest T4 düzeyi, aşikar hipertiroidiyi; normal serbest T4, T3 ve serbest T3 düzeyleri subklinik hipertiroidiyi gösterir. TSH düşük, serbest T4 normal bulunan hastalarda, T3 ( ya da serbest T3) düzeyi de ölçülmelidir. T3 (serbest T3) düzeyi normal bulunursa tanı subklinik hipertiroididir. T3 (serbest T3) yüksek ise, T3 toksikozu söz konusudur. Tiroid sintigrafisi ve “uptake”: Basedow Graves hastalığında diffüz artmış “uptake”, toksik multinodüler guvatr ve toksik adenomda otonomi kazanmış alanlara işaret eden sintigrafi ve artmış “uptake” söz konusudur. Düşük “uptake” Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 7 varlığında, iyoda bağlı hipertiroidi dışında, tiroid folikül epitel hücrelerinde aktivite artışı olmadığı için tiroid hormonu sentezini inhibe eden antitiroid ilaçların kullanımı fayda sağlamaz. Bu durumda hipertiroidi tanısında, antitiroid tedaviye başlamadan önce tiroid sintigrafisi ve “uptake” görülmelidir. Düşük” uptake” li tirotoksikozlarda sintigrafi boştur. Serum Tg düzeyleri: Serumda Tg ölçümü iyatrojenik ya da faktisiyöz hipertiroidiyi diğer düşük “uptake”li hipertiroidilerden ayıran tek testtir. Tiroid ultrasonografisi: Toksik adenom ya da toksik multinodüler guvatrda nodüllerin ve nodül dışı tiroid parenkiminin değerlendirilmesi açısından önemlidir. Hipertiroidiye yol açan sıcak nodüllerde malignite oranı < % 1 dir. Fakat toksik multinodüler guvatrda sıcak alanlar dışında kalan nodüllerde malignite oranının % 5-15 dolayında olduğu hatırlanmalıdır. Bu nedenle nodüler guvatr ve hipertiroidi varlığında, ultrasonografi sıcak nodül dışı nodüllerin ve tiroid parenkiminin değerlendirilmesinde önem kazanır. Tiroid otoantikorları: TSH reseptörüne karşı gelişen uyarıcı antikorlar Basedow-Graves hastalığına özgüdür (TSH reseptör antikorları). Bu antikorların bir kısmı blokan antikor olabilir. Ticari kitler, TSH nın reseptöre bağlanmasını inhibe eden antikorları (stimülan + blokan) ölçmektedir. Bunun dışında otoimmün kökenli Basedow-Graves hastalığında diğer tiroid antijenlerine karşı gelişen otoantikorlar (anti-tiroid peroksidaz ve anti-tiroglobülin antikorları) bulunabilir. Biyokimya tetkikleri: Hipertiroidi seyrinde, hiperkalsemi, hiperglisemi, kemik kökenli alkali fosfataz artışı, hipolipidemi, karaciğer enzimlerinde hipertiroidiye bağlı artış görülebilir. Tedavi 1. Antitiroid ilaçlar: Propiltiyourasil ve metimazol, TPO enzimi için iyot ile yarışmaya girerek tiroid hormon sentezini baskılarlar. Basedow-Graves hastalığının otoimmün niteliği göz önüne alındığında bu ilaçlar immünmodülatör etkileri ile remisyon sağlanmasına katkıda bulunmaktadırlar. Basedow-Graves hastalığında toplam tedavi süresinin 12-18 ay olması önerilir. Toksik multinodüler guvatr ya da toksik adenomda remisyon söz konusu olmadığı için bu ilaçlar radyoaktif iyot ya da cerrahi uygulanacak hastalarda bu tedavilerin öncesinde ötiroidinin sağlanması ve sürdürülmesi amacıyla kullanılırlar. Ha- 8 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları zırlıksız cerrahi ya da radyoaktif iyot tedavisi özellikle yaşlı hastalarda hipertiroidinin alevlenmesi sonucu olumsuz kardiyak sonuçlara yol açabilir, tiroid krizini tetikleyebilir. Antitiroid ilaçların % 1-2 oranında major toksik etkileri mevcuttur. Major toksik etkiler, agranülositoz, toksik hepatit, kolestatik hepatit, pANCA pozitif vaskülittir. Agranülositoz % 0.2-0.5 sıklıkta görülmektedir. Propiltiyourasil ile gelişen toksik hepatit, metimazole göre daha çok vakada hepatosellüler hasar ve fulminan hepatit gelişimine yol açmaktadır. Metimazol ile oluşan toksik hepatit, kolestatik formdadır. Bu nedenle gebe olan bireyler hariç tedaviye metimazol ile başlanması önerilir. Gebelikte ise özellikle ilk trimesterde metimazol kullanımı aplasia kutis, koanal/özofageal atrezi gibi anomalilerin (metimazol embriyopatisi) gelişimiyle ilişkilendirildiği için propiltiyourasil ile tedaviye başlanması önerilmektedir. Hafif orta dereceli hipertiroidide metimazol için başlangıç dozu 10-20 mg/gündür. Major toksik etki gelişimi antitiroid ilaç kullanımını ve ilaç değişikliğini kontrendike kılar. Fakat minor toksik etkilerin varlığında antihistaminiklere cevap veren kaşıntı, asemptomatik hafif (normalin üst sınırının 2-3 katından az) transaminaz artışı gibi] metimazol-propiltiyourasil değişimi yapılabilir. Propiltiyourasil için hafif orta dereceli hipertiroidide önerilen dozlar 150-300 mg/gündür. Metimazolün propiltiyourasile bir üstünlüğü de, günde bir kez kullanımda etkili olmasıdır. Propiltiyourasil günde 2-3 kez verilmelidir. Genellikle 3-4 hafta içinde tiroid hormon konsantrasyonlarının normale gelmesini takiben, ötirodiyi sağlayacak idame dozlara inilir. Genellikle başlangıç dozlarının yarısı ötiroidiyi sürdürmede yeterlidir. Major toksik etkiler idiosinkratiktir. Bir başka deyişle hastada tedavinin herhangi bir zamanında dozla ilişkisiz ortaya çıkabilir. Bu nedenle antitiroid ilaç başlanacak hastalarda bazal inceleme olarak tiroid hormonu düzeylerine ek, karaciğer fonksiyon testleri (AST, ALT) ve hemogram görülmelidir. Ayrıca hasta agranülositoz, toksik hepatite işaret edebilecek semptomlar geliştiğinde antitiroid ilacı kesip hekime başvurması konusunda sözlü ve yazılı olarak bilgilendirilmelidir. Örneğin: boğaz ağrısı, anjin ve yüksek ateş geliştiğinde ilaç kesilip doktora başvurulmalı, lökosit sayılmalı. Göz aklarında sararma, idrar renginde koyulaşma (çay rengi idrar) olduğunda ilaç kesilip doktora başvurmalı Vücutta döküntüler ( vaskülit işareti?), eklemlerde ağrı, şişlik geliştiğinde ilaç kesilip doktora başvurmalı. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 9 Takip 4-8 haftalık aralıklarla tiroid hormon düzeylerine göre antitiroid ilaç dozu titre edilerek sürdürülür. Rutin hemogram ve karaciğer fonksiyon testleri takibi önerilmemektedir. Başlangıçta ilaç dozunun yeterli olduğuna karar vermek için T3 (serbest T3) ve serbest T4 düzeylerinin normal sınırlara inmesi yeterlidir. Baskılı TSH düzeyinin toparlanması ayları bulabilir. Gebelikte annede serbest T4 düzeyini normal aralığın üst sınırında tutacak şekilde, 150-200 mg/gün ü aşmayacak dozlarda propiltiyourasil başlanmalıdır. Daha yüksek dozlar fetusa geçerek, fetal hipotiroidi, fetal guvatr ve buna bağlı olumsuz sonuçların gelişimine yol açabilir. 2. Radyoaktif iyot: 12-18 aylık tedavi sonrasında nüks eden Basedow-Graves hastalarında, toksik mültinodüler guvatr ya da toksik adenomda kalıcı tedavi seçeneği olarak kullanılır. Hastanın tercihi de dikkate alınmalıdır. 3. Cerrahi girişim (Tiroidektomi): Kalıcı tedavi seçeneği olarak nüks eden Basedow-Graves hastalarında, büyük, bası belirtisine yol açmış guvatr ya da büyüyen multinodüler guvatr, toksik adenom varlığında, nodüllerde kanser süphesi ya da ince iğne aspirasyon biyopsisi ile kanıtlanmış kanser varlığında şeçilir. Hastanın tercihi de dikkate alınmalıdır. Subklinik hipertiroidide yukarıdaki tedavi seçeneklerine (antitiroid ilaç, radyoaktif iyot, cerrahi girişim) karar vermede, etyoloji, TSH düzeyi, hastanın yaşı ve eşlik eden diğer hastalıklar dikkate alınır. Genellikle, semptomatik, 60 yaşın üzerinde, TSH > 0.1 mU/L bulunan, osteoporoz ya da osteopenisi mevcut, atriyal fibrillasyonu ya da atriyal fibrillasyon riskini artıran kardiyak sorunları mevcut hastaların tedavi edilmesi önerilmektedir. HİPOTİROİDİ Tiroid hormonlarının doku yüzeyinde eksikliği sonucu ortaya çıkan klinik tablodur. Hipotalamus-hipofiz-tiroid ekseninin herhangi bir noktasındaki aksama bu klinik sonuca yol açabilir. Tiroid bezinden hormon sentezi azalması sonucu oluşan tablo, primer hipotiroidi, TSH eksikliği sonucu gelişen tablo sekonder hipotiroidi, TRH eksikliği sonucu gelişen tablo tersiyer hipotiroidi olarak adlandırılmaktadır. Primer hipotiroidi tanısı TSH düzeylerine göre konulur. TSH 0.5-4.0 IU/L (gebe olmayan erişkinler için normal aralık) TSH > 4.0 IU/L, serbest T4, T4 normal, T3 (serbest T3) normalsubklinik hipotiroidi 10 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları TSH> 4.0 IU/L, serbest T4, T4 düşük, T3 (serbest T3) normal ya da düşük aşikar hipotiroidi T3 hipotiroidide ileri evrelere dek, periferde T4T3 dönüşümünün kompansasyon amaçlı artışı nedeniyle normal bulunabilir. Bu nedenle hipotiroidi tanısı T3 düzeylerine bakılarak konulmamalıdır. Belirtiler ve Bulgular: Halsizlik, bitkinlik, yorgunluk, soğuğa tahammülsüzlük, uykuya meyil, depresyon, unutkanlık, kilo artışı, kabızlık, eklem ağrıları, cilt kuruluğu, saç dökülmesi, adet düzensizliği, mental performansta azalma, terlemede azalma, parestezi, işitmede azalma sık rastlanan şikayetlerdir. Fizik muayenede cilt kuru, kalın soğuk ve soluktur. Hareketlerde yavaşlama, seste kalınlaşma, periorbital ödem dikkati çeker. Derin tendon refleksleri gevşeme zamanı uzamıştır. Saçlarda seyrelme, kaşlarda dıştan dökülme görülebilir. Ciltte karoten artışına bağlı sararma görülebilir. Tiroid altta yatan etyolojiye bağlı olarak büyük bulunabilir, nodüller içerebilir ya da palpe edilemeyecek kadar küçük olabilir. Kardiyak muayenede diastolik hipertansiyon, bradikardi dikkati çeker. Başta perikard olmak üzere seröz boşluklarda epanşman bulunabilir. Alopesi ve gode bırakmayan pretibial ödem (miksödem) bulunabilir. Etyoloji 1. Tiroid dokusunun azalmasına bağlı olarak gelişen hipotiroidi - Atrofik otoimmün tiroidit - İyot131 tedavisi sonrasında - Tiroidektomi sonrasında - Boyuna yönelik radyoterapi sonrasında - Tiroid agenezi, disgenezisi (konjenital 2. Tiroid dokusu boyutlarında artış (guvatr) ile birlikte olan hipotiroidi - Kronik otoimmün tiroidit (Hashimoto tiroiditi) - İnfiltratif hastalıklar - Tiroid hormon sentezinde herediter defektler (Pendred sendromu gibi) - Tiroid hormonu etkisinde herediter defektler (Tiroid hormonu direncibazı doku ve sistemlerin cevabı hipertiroidik olabilir) - İyot eksikliği/fazlalığı - Antitiroid ilaçlar Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 11 Tanı -Tiroid fonkiyon testleri: Primer hipotiroidinin tanısında birinci basamak test, TSH düzeyidir. Aşikar ve subklinik primer hipotiroidide TSH düzeyi artmıştır. Sekonder hipotiroidide TSH düzeyi normal ya da düşük iken serbest T4 ve T4 düşüktür. T3 ST3 T4 ST4 TSH Primer hipotiroidi Aşikar Primer hipotiroidi subklinik Sekonder hipotiroidi N/ N/ N N N N N/ N/ N/ Altta yatan etyolojiye bağlı olarak tiroid antiantikorları (öncelikle antiTPO) pozitif bulunabilir. Kronik otoimmün tiroidite bağlı hipotiroidisi olanlarda antiTg antikorları ve TSH reseptörüne karşı gelişmiş blokan antikorlar da bulunabilir. Tiroid sintigrafisinin tanıda faydası yoktur. Tiroid ultrasonografisi, tiroid boyutlarını belirlemede ve mevcutsa nodül özelliklerini değerlendirmede fayda sağlar. - Biyokimya tetkikleri: Normokrom normositer ya da makrositik anemi, hiponatremi, hiperlipidemi, CPK düzeylerinde artış görülebilir. EKG de bradikardi, düşük voltaj, ekokardiyografide perikard epanşmanı görülebilir. Tedavi Tiroid hormonu replasmanı öncesi kortizol düzeyleri görülmelidir. Birden fazla organa özgü otoimmün hastalık bir arada bulunabilir. Dolayısıyla otoimmün tiroidite bağlı primer hipotiroidiye, primer sürrenal korteks yetersizliği eşlik edebilir. Sekonder hipotiroidide TSH ile birlikte ACTH da eksik olabilir. Bu durumda primer ya da sekonder hipokortizolemi atlanarak, glukokortikoid verilmeden levotiroksin replasmanına başlanması, sürrenal krizini tetikler. Kortizol eksikliği bulunmayan hastalarda levotiron replasman tedavisi aşağıdaki gibi yapılır: 1. Farmakokinetik özellikleri nedeniyle tiroid hormonu replasman tedavisi günümüzde levotiroksin (T4) kullanılarak yapılmaktadır. T4 ün yarı ömrü bir haftadır. Uzun yarı ömrü nedeniyle günde bir kez alınabilmektedir. 12 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları 2. Primer hipotiroidisi mevcut erişkinlerde, artmış TSH düzeylerini normal sınırlara getirmede etkili ortalama T4 dozu 1.6 μg/kg/gündür. 3. T4 replasman tedavisine genç erişkinlerde, hesaplanan tam replasman dozuna yakın dozlarda başlanabilir. Kısa süreli ya da hafif hipotiroidisi olanlarda da başlangıç için tam replasman dozları seçilebilir. Bu hastalarda başlangıç için 50-75 μg/gün T4 seçilebilir. Uzun süreli hipotiroidisi olanlarda, hipotiroidisi ağır olanlarda, bilinen iskemik kalp hastalığı ya da kardiyak aritmi problemi olanlarda ve yaşlı hastalarda başlangıç dozu olarak düşük (12.5 -25 μg/gün gibi) T4 dozları seçilmelidir. Düşük başlangıç dozu, 4-6 haftalık aralıklarla, 12.5-25 μg/gün dozlarında, serum TSH düzeyi normal sınırlara gelene dek artırılabilir. 4. Replasman dozunda değişiklik yapıldığında, TSH düzeyindeki değişikliği belirlemek için 4-6 hafta geçmelidir. Daha önce TSH ölçümü yanılgılara yol açabilir. TSH nın normal sınırlara gelmesini sağlayan replasman dozlarına ulaşıldıktan ve bu dozların uygun olduğunu belirledikten sonra, serum TSH ve serbest T4 konsantrasyonlarının yılda bir ölçülmesi yeterli bulunmaktadır. 5. Hipotalamus-hipofiz-sürrenal ekseni sağlam olan primer hipotiroidik hastalarda replasman dozunun uygun olduğuna karar vermede TSH düzeyleri yol göstericidir. Levotiroksin replasman tedavisinde TSH hedefleri: Risk taşımayan gençler için 0.5-2.5 mU/L. Kardiyovasküler riski yüksek olan kişilerde, 65 yaş üzerinde, ileri osteoporozu olanlarda, atriyal fibrillasyon varlığında 1.0-4.0 mU/L Gebelerde: ilk trimester için üst sınır < 2.5 mU/L, ikinci ve üçüncü trimester için < 3 mU/L. 6. T4, oral yolla alındıktan sonra başlıca jejunumdan emilir. Aç olarak alınan dozun % 70 i emilmektedir. Zirve serum konsantrasyonlarına ilaç alındıktan 2-4 saat sonra ulaşılmaktadır. T4 alındıktan sonra serum konsantrasyonları % 20-40 artar. Bu durum T4 replasman dozu alındıktan sonra total ya da serbest T4 konsantrasyonları ölçülen hastalarda bilinmelidir. T4 asit pH da çözünmektedir. Emilimini etkileyen faktörler arasında, yağlı gıdalar, kahve, süt sayılabilir. Bu gıdalar L-tiroksin emilimini % 40 a kadar azaltabilmektedir. Bunun dışında, oral kalsiyum, safra asidi bağlayan reçineler, oral demir, proton pompa inhibitörleri, antasitler, sükralfat, fosfat bağlayıcılar, raloksifen, lifli gıdalar emilimle etkileşebilirler. İnflamatuvar barsak hastalıkları, Çölyak hastalığı, atrofik gastrit, laktoz intoleransı, Helicobacter pylori enfeksiyonu Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 13 gastrointestinal sistemden T4 emilimini bozabilen patolojiler arasındadır. Sonuç olarak T4, sabah, aç olarak, su ile kahvaltıdan 30-60 dakika önce alınmalıdır. Subklinik hipotiroidide TSH > 10 mU/l bulunan hastalar ya da TSH 4-10 mU/L iken guvatrı mevcut olan, tiroid otoantikorları pozitif olan, gebelik planlayan hastalar tedavi edilmelidir. Replasman için seçilecek dozlar tam replasman dozlarından daha düşüktür. Takip hedef TSH düzeylerine göre yukarıda belirtildiği gibidir. Sekonder Hipotiroidi: Primer hipotiroidide T4 replasman dozunun yeterliliğine karar vermede TSH düzeyleri yol göstericidir. Sekonder hipotiroidide ise doz ayarlamasında TSH düzeyleri kullanılamaz. Bu hastalarda, günlük ilaç dozu alınmadan önce bakılan serbest T4 düzeyi normal aralığın ortasından yüksek ya da 1/3 üst sınırda kalacak şekilde replasman dozu ayarlanmalıdır . Bu doz ile serbest T3 normal sınırlar içinde kalmalıdır. TİROİD NODÜLÜ VE TİROİD KANSERİ Tiroid nodülü tiroid içinde çevre tiroid parenkiminden farklı olarak tespit edilen ve radyolojik olarak da çevre tiroid parenkiminden ayrılabilen lezyonlara verilen isimdir. İyot eksikliği olmayan bölgelerde palpasyon ile tiroid nodülü bulma oranı kadınlar için % 5, erkekler için % 1 olarak bildirilmektedir. Ultrasonografi ile tiroidde nodül tespit etme oranı % 19-67 arasında değişir. Kadınlarda ve yaşlılarda nodül bulma olasılığı daha yüksektir. Tiroid nodüllerinin klinik önemi, bu nodüllerde, risk faktörlerine göre % 5-15 oranında tiroid kanseri tespit edilmesinde yatar. Multinodüler guvatrlarda ve tek nodül içeren guvatrlarda malignite oranları birbirine benzerdir. Büyük (> 4 cm) nodüller lokal bası semptomlarına yol açabilirler. Bir nodülde kanser bulunma riskini artıran faktörler aşağıda belirtilmiştir. 1. Birinci derece akrabalarda bir ya da daha fazla kişide papiller tiroid kanseri öyküsü ya da ailede tiroid kanserini de içeren sendrom (Cowden sendromu, familyal poliposis coli, Gardner sendromu gibi) öyküsü 2. Çocukluk çağı/adolesan döneminde baş-boyun bölgesine yönelik radyoterapi öyküsü 14 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları 3. Çocukluk çağı/adolesan döneminde iyonizan radyasyona maruz kalmak (Çernobil Nükleer reaktör kazası örneğindeki gibi) 4. Daha önce hemitiroidektomi yapılan bir hastada çıkarılan materyalde tiroid kanseri tespit edilmesi (özellikle papiller tiroid kanseri multifokal olma eğilimindedir). 5. Herhangi bir nedenle yapılan FDG-PET incelemesinde nodülde artmış FDG tutulumu saptanması 6. Ailede medüller tiroid kanseri ya da MEN 2 öyküsü ya da indeks vakada tespit edilen medüller tiroid kanserine yol açan RET protoonkogen mutasyonunu taşımak 7. Tiroid ultrasonografisi ile nodülde tiroid kanseri düşündüren kuşkulu bulguların varlığı (hipoekojen, solid, düzensiz kenarlı nodüller, mikrokalsifikasyon içeren nodüller, nodül içi damarlanmada artış, transvers düzlemde nodül boyunun, eninden fazla olması, nodül çevresinde halo olmaması) 8. Nodülde hızlı büyüme öyküsü 9. Fizik muayenede sert ve etrafa fikse nodül (yutkunmakla hareket etmez) 10. Eşlik eden lenfadenomegali varlığı 11. Vokal kord paralizisi ve diğer bası semptomlarının varlığı (yutma güçlüğü, inspirasyonda stridor, öksürük, nefes darlığı gibi) 12. Uzak metastaz varlığı 13. <20 yaş ve > 70 yaş döneminde tespit edilen nodül 14. Erkek cinsiyet 15. > 4 cm çaplı nodül (malignite oranı % 20 e varmaktadır) Nodül değerlendirmesinde ilk basamak, anamnez ve fizik muayenedir. Böylece malignite açısından riskli ve bası belirtileri mevcut nodüller ayırt edilmiş olur. Ardından TSH ölçümü yapılmalıdır. TSH nın baskılı (düşük) olduğu hastalarda tiroid sintigrafisi istenir. Böylece palpe edilen/ultrasonografide tespit edilen nodülün sıcak olup olmadığı (sıcak nodül: etrafı baskılayıp, kendisinin verilen radyoaktif maddeyi tutan nodül) anlaşılmış olur. Sıcak nodüllerde malignite oranı < % 1 dir. Bu durumda bu nodülleri hipertiroidi gelişimi açısından izlemek ve tedavi etmek gerekir. Nodül değerlendirmesinde tiroid ultrasonografisinin önemi açıktır. Nodül tespit edilen her hastada nodül dışı tiroid parenkiminin değerlendirilmesi ve nodülün malignite riskini artıran ultrasonografik özellikleri taşıyıp taşımadığının anlaşılması için deneyimli bir el tarafından tiroid ultrasonografisi yapılmalıdır. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 15 Tiroid ultrasonografisi tarama amaçlı kullanılmamalıdır. Tiroid kanseri riski düşük olan ve tiroid palpasyonunda anormallik tespit edilmeyen kişilerde rutin olarak kullanılması önerilmez. Tiroid nodüllerinin malignite açısından değerlendirilmesinde altın standart ince iğne aspirasyon biyopsisi (İİAB) dir. 1 cm den büyük, solid ve hipoekoik nodüllere ya da malignite açısından yüksek riske işaret eden bulguların varlığında > 5 mm lik nodüllere biyopsi yapılması önerilir. Ultrasonografi eşliğinde yapılan İİAB, yeterli materyal elde edilmesini, lokalizasyonu arkada olan nodüllere ulaşılmasını ve hangi nodülden biyopsi yapıldığının netleşmesini sağlar. Tiroid nodüllerine yapılan İİAB nin duyarlılığı % 88- 95 dolayındadır. Malignite tespit edilen nodüller için ilgili merkezlere hasta yönlendirilmelidir. TİROİD HASTALIKLARINDA TİROİD FONKSİYON TESTLERİNİN YORUMLANMASI Hipotalamus-hipofiz-tiroid ekseni sağlam olan bir kişide tiroid fonksiyonlarını değerlendirmede ilk basamak test duyarlı bir yöntemle TSH ölçümü olmalıdır. Primer hipotiroidi tanısı (subklinik ve aşikar) artmış TSH düzeylerine göre konulur. Hipertiroidi (subklinik ve aşikar) baskılanmış TSH düzeyi ile birliktedir. Bununla birlikte bazı seyrek rastlanan hipertiroidi nedenlerinde TSH düzeyi baskılanmamış olabilir. Hipertiroidi dışı başka nedenler TSH düzeyinin baskılanmasına yol açabilir. Bu durumda doğru tanı için serbest T4 ve TSH bir arada istenmelidir. Tiroid hormonları büyük oranda (% 99) plazmada bağlayıcı proteinlere bağlı bulunurlar. Bağlayıcı proteinler tiroksin bağlayan globulin (TBG), transtiretin (tiroksin bağlayan prealbümin) ve albümindir. Serum bağlayıcı protein konsantrasyonlarındaki değişiklikler, total hormon düzeylerini yansıtan total T3 ve T4 düzeylerinde değişikliklere yol açabilir. Örneğin: TBG glikozilasyonu yarı ömrünü etkilemektedir. Normalde yarı ömrü 5 gündür. Oral östrojen kullanımı ya da yüksek östrojen düzeyleri, TBG nin siyalik asit içeriğini artırır. Bu durumda karaciğer tarafından TBG yıkımı azalmaktadır. Sonuç olarak gebelikte görülen TBG artışa bağlı total hormon konsantrasyonlarındaki artış, başlıca TBG klirensinin azalmasına bağlıdır Bu durumda serbest hormon fraksiyonlarının ölçümü yol göstericidir. Fakat günümüzde kullanılan serbest T3 ve serbest T4 ölçüm yöntemleri de ilaçlardan ve bağlayıcı protein değişikliklerinden etkilenebilir. Bu durumda altın standart denge diyalizi yöntemi ile serbest T4 ölçümüdür. Denge diyalizi ile 16 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları serbest T4 ölçümü bazı özelleşmiş laboratuvarda yapılabilmektedir. Bazı ilaçlar tiroid hormonlarının plazma proteinlerine bağlanmasını değiştirebilirler. Aşağıdaki tabloda, belli hastalık ve patolojik durumların varlığında tiroid fonksiyon testleri ve bazı ilaç etkileşimleri özetlenmiştir. TABLO 1. Tiroid Fonksiyon Testlerinin Yorumlanması. Tanı TSH T4 T3 Serbest T4 Serbest T3 Aşikar hipotiroidi N/ N/ Subklinik hipotiroidi N N N N Aşikar hipertiroidi * * Subklinik hipertiroidi N N N N Proteine bağlanma artışı (gebelik, oral östrojen kullanımı, familyal disalbüminemik hipertiroksinemi gibi) N N N TSH salgılayan hipofiz adenomu/ tiroid hormonu direnci** N/ Proteine bağlanmanın azalması (nefrotik sendrom, karaciğer sirozu, TBG düzeyini azaltan androjen kullanımı gibi ilaçlar) N N N Glukokortikoid, dopamin, dobutamin kullanımı N*** N N N Sekonder hipotiroidi N/ N/ N/ T4 ün TBG e bağlanmasını azaltan N/ ilaçlar (salisilatlar,heparin, nonsteroid antiinflamatuvarlar, furosemid) N/ N N N: Normal *T3 toksikozu tablosunda T4 ve serbest T4 normal iken T3 artmıştır. ** TSH salgılayan hipofiz adenomu ve tiroid hormonuna direnç sendromunun ayırıcı tanısı, TSH salgılayan adenom mevcut hastalarda, a subunit/TSH mol oranının > 1 olması, TRH uygulamasına TSH cevabının olmaması, T3 ile TSH supresyonunun sağlanamaması, kliniğin hipertiroidik olması, hipofiz MR da adenom bulgusu ve aile öyküsünün olmaması ile yapılır. Tiroid hormonuna direnç sendromunda T3 b reseptörü geninde mutasyon vakaların % 85-90 nında tespit edilir. *** Glukokortikoidler TBG sentezini de azaltarak total T4 (ve T3) düzeyinin düşük bulunmasına neden olabilir. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 17 Tiroid fonksiyon testlerini yorumlamayı güçleştiren bir başka faktör heterofil antikorların varlığıdır. Heterofil antikorlar insanda hayvan immunglobülinlerine karşı gelişmiş antikorlardır. TSH, T3, T4 ölçüm yöntemlerinde hayvan monoklonal antikorları kullanıldığı için, ölçüm yapılan kişide heterofil antikorlar varsa, TSH, T3 ve T4 ün yanlış yüksek ya da düşük bulunmasına yol açabilir. Bazen T3 ve T4 e karşı gelişen otoantikorlar da ölçüm hatalarına yol açabilir. Heterofil antikorların varlığını, T3 ve T4 otoantikorlarının varlığını araştıran testler rutin uygulanmamakla birlikte mevcuttur. Ötiroid hasta sendromu, tiroid dışı ağır sistemik hastalıkların seyrinde tiroid fonksiyonunda görülen değişiklikleri içerir. Bu değişiklikler altta yatan tiroid hastalığına işaret etmez. Tanı laboratuar bulgularına dayanır. Sendroma özgü laboratuvar bulguları, düşük total (ve serbest) T3, normal ya da düşük total T4, artmış “reverse” T3 konsantrasyonları ile karakterizedir. Ötiroid hasta sendromunda serbest T4 düzeyleri sıklıkla normal sınırlardadır Fakat altta yatan patolojiye bağlı olarak düşük ya da hafifçe yüksek bulunabilir. TSH konsantrasyonu sıklıkla normal aralıklar içinde bulunur. Altta yatan hastalığın iyileşme döneminde TSH düzeyleri geçici olarak > 20 mU/L e varabilecek şekilde yükselebilir. Bu tabloda tiroid hormon replasmanı önerilmemektedir. Tablonun tanınması gereksiz girişimlerden kaçınılması açısından önemlidir. BÖLÜM 2 ADRENAL BEZ HASTALIKLARI SURRENAL YETERSİZLİĞİ Prof. Dr. Ferihan Aral Sürrenal yetersizliği, doğrudan sürrenal korteksinin hastalığı (primer sürrenal yetersizliği/Addison Hastalığı) veya hipofiz hastalıkları (sekonder sürrenal yetersizliği) ya da hipotalamus hastalıkları (tersier sürrenal yetersizliği) sonucunda ortaya çıkabilir. SEKONDER SURRENAL YETERSİZLİĞİ Ekzojen glukokortikoid veya ACTH kullanımı, hipotalamus-hipofiz-sürrenal aks süpresyonu yaparak sekonder sürrenal yetersizliğine neden olur (hipofizdeki kortikotrop hücrelerde atrofi ). Hipofiz ve hipotalamusun neoplazileri, enfeksiyonları, sarkoidoz ve kafa tabanı travmaları sekonder yetersizlik nedenleridir. Sekonder veya tersier olan sürrenal yetersizliğinde kortizol eksikliği ile birlikte başka hormonlara ait (tiroid hormonları, gonadal hormonlar, büyüme hormonu ) eksiklik bulguları da olabilir. Ancak bu hastalarda mineralokortikoid sekresyonu normaldir. PRİMER SURRENAL YETERSİZLİĞİ Nispeten nadir görülen bir hastalıktır. Görülme ihtimali dördüncü dekadda en yüksek, kadınlarda erkeklere göre daha sıktır. Sürrenallerin fonksiyonel kapasitesi güçlüdür ve glandın çok büyük bir kısmı hasara uğradıktan sonra yetersizlik bul19 20 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları guları aşikar hale gelir. Primer sürrenal yetersizliğinin nedenleri genellikle tüberküloz veya otoimmün adrenalitistir. Otoimmün nedenle olduğu zaman izole veya otoimmün poliendokrin sendromun (APS) bir komponenti olarak ortaya çıkar. Bunların dışında sürrenallerin infiltratif hastalıkları (granülomatöz, mikotik, hemorajik, tümöral nedenler) ve konjenital adrenal hiperplazi de sürrenal yetersizliği yapabilir. Sürrenal yetersizliği sınırda olan hastalarda bazı ilaçlar (ketokanazol, metirapon, aminoglutetimid, rifampisin, fenitoin gibi) kullanımları sırasında hipokortizolemiye neden olabilirler. İdiopatik sürrenal yetersizliklerin en büyük nedeni otoimmün adrenalitistir. Otoimmün nedenli adrenalitisi olan hastalarda adrenal antikorlar tespit edilebilir. Otoantikorlar, otoimmünitenin başlangıcında spesifik olarak 21 hidroksilaz, P450 scc (side chain cleavage), 17 hidroksilaz ve steroid üreten hücrelere karşı tespit edilebilirler. Bir hastada birden fazla otoimmün nedenli endokrin hastalık varsa bu durum Otoimmün Poliendokrin Sendrom (APS) olarak adlandırılır. Bu sendrom da Otoimmün Poliendokrin Sendrom Tip 1 (APS-1) ve Otoimmün poliendokrin sendrom Tip 2 (APS-2) olarak sınıflandırılır. Otoimmün poliendokrin sendrom tip 1 de başlangıçta genellikle cilt ve mukozaları tutan kandida enfeksiyonu vardır. Daha sonra hipoparatiroidi ya da Addison hastalığı eklenir. Otozomal resesif geçiş gösterir. Çocuk yaşta ortaya çıkar. Genellikle yaşamın ilk 20 yılında komponentler tamamlanır. Bu hastalıklardan başka, Tip 1 diyabet, hipogonadizm, pernisiyöz anemi, kronik aktif hepatit, malabsorbsiyon, alopesi ve vitiligo gibi otoimmün hastalıklar da tabloya eklenebilir. Otoimmün poliendokrin sendrom tip 2 ise daha çok yetişkinlerde 3. ve 4. dekadda görülür. Kadınlarda iki kat daha fazladır ve otozomal dominan geçiş gösterir. HLA-DR3 ile birlikteliği fazladır. Otoimmün poliendokrin sendrom tip 2 nin diğer komponentleri hipotiroidi, Tip 1 diyabet, pernisiyöz anemi, vitiligo, myastenia gravis, lenfositik hipofizitis, çöliak hastalığı ve diabetes insipidustur. Tüberküloza bağlı sürrenal yetersizliğinde, başlangıçta epiteloid granülomların olduğu büyük sürrenaller vardır. Hem korteks hem medulla tutulur. Fibrozis gelişerek zaman içinde sürrenaller küçülür. Geç dönemde vakaların yarısında kalsifikasyon tespit edilir. Sitomegalovirus ve fungal enfeksiyonlar da sürrenal yetersizliği yapabilir. Meme ve akciğer kanserleri her iki sürrenale metastaz yapıp yetersizliğe neden olabilirler. Mide, kolon, melanom metastazları ve bilateral primer sürrenal lenfomaları da sürrenal yetersizlik nedeni olabilirler. Amiloidoz, hemokromatoz ve bilateral intraadrenal hemoraji de yetersizlik nedeni olabilir. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 21 Adrenolökodistrofide sürrenallerde çok uzun zincirli yağ asidlerinin birikmesi ile sürrenal yetersizlik olabilir. İzole sürrenal yetersizliği olan genç erkeklerde etyolojiyi belirlemede mutlaka akla gelip araştırılmalıdır. ACTH’ya bağımlı Cushing sendromunun tedavisi ve bilateral feokromositoma nedeni ile yapılan bilateral sürrenalektomiler de sürrenal yetersizlik nedenidir. Klinik belirti ve bulgular Sürrenal yetersizliği genellikle yavaş yerleşir. Bazen sürrenal yetersizliği olduğu bilinmeyen bir hastada stres veya eklenen bir hastalık sonucunda sürrenal krizi şeklinde ortaya çıkabilir. Primer sürrenal yetersizliğinde kortizol (hidrokortizon), mineralokortikoid ve sürrenal androjen eksikliğine bağlı klinik bulgular vardır. Halsizlik, güçsüzlük, cilt renginde koyulaşma, bulantı, kusma, karın ağrısı, iştahsızlık, kilo kaybı, tuzlu yeme isteği, ayağa kalkınca baş dönmesi, artralji, miyalji, unutkanlık ve psikoza varan psikiyatrik bozukluklar görülebilir. Hastaların en belirgin şikayetleri iştahsızlık, kilo kaybı ve halsizliktir. Hiperpigmantasyon genellikle kıvrım yerlerinde, avuç içlerinde, meme başlarında, ağız mukozasında belirgindir. Kadınlarda sürrenal androjenlerinin azalmasına bağlı olarak aksiller ve pubik tüylenmede azalma olabilir. Laboratuvar bulguları Etyolojide tüberküloz veya malignite varsa eritrosit sedimantasyon hızı yüksek bulunabilir. Hemogramda normokrom normositer anemi, lenfositoz ve eozinofili tespit edilebilir. Hipoglisemiye eğilim vardır. Eğer hastanın dehidratasyonu varsa BUN-kreatinin seviyesi yükselmiş olabilir. Hiponatremi, hiperpotasemi ve hafif veya orta derecede hiperkalsemi tespit edilebilir. Hiponatreminin nedeni aldosteron eksikliğine bağlı olarak idrarla sodyumun kaybedilmesi ve ekstraselüler alandan intravasküler alana sodyumun geçişidir. Bunun sonucunda hipotansiyon olur. Hiperpotaseminin nedeni de aldosteron eksikliğidir. Glomerüler filtrasyon azalmıştır. Asidoz gelişebilir. Ağır dehidratasyon, hiponatremi ve hiperpotasemi ağır mineralokortikoid eksikliğini göstermesi bakımından önemlidir ve primer sürrenal yetersizliğini gösterir. 22 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Hormon profilinde, hastalığın başlangıcında rutin laboratuvar tetkikleri normal bulunabilir. Bazal kortizol salınımı normal kabul edilebilecek değerlerde olsa da stres sırasında gereken artış sağlanamayabilir. Primer sürrenal yetersizliğinde sabah saat 8 00 - 8 30 da bakılan kortizol düşük, ACTH yüksektir. Santral olan sürrenal yetersizliğinde ise hem kortizol hem de ACTH seviyesi düşüktür. Sabah kortizolü 3 μg/dl altında olan hastaları sürrenal yetersizliği olarak kabul edip daha sonra stimülasyon testleri ile kanıtlamak gerekir. Parsiyel sürrenal yetersizliğinde bazal kortizol ve ACTH normal sınırlar içinde olabilir. Klinik olarak yetersizlikten şüphe ediliyorsa sürrenal korteks rezervini belirleyebilmek için ACTH stimülasyon testini yapmalıdır. Hastalığı en iyi araştırma testi ACTH stimülasyon testidir. Hipotalamo-hipofizer-sürrenal aksı sağlam olan bir insanda, 250 μg cosyntrophin (sentetik ACTH) IM veya IV yapıldıktan sonraki 30. ve 60. dakikalardan birinde kortizol seviyesi 18 μg/dl nin üstüne çıkmalıdır. Eğer bu seviyenin altında kalıyorsa sürrenal yetersizliği vardır ve stres sırasında gerekli olan kortizol artışı sağlanamayacak demektir. Sekonder sürrenal yetersizliğinde ilk ACTH stimülasyonuna cevap olmayabilir (uzun zamandır ACTH olmadığı için sürrenaller tembeldir). Hipofiz ameliyatlarından sonra aksın değerlendirilmesi gerekiyorsa 4-6 hafta içinde ACTH testi yapılmalıdır. Bu süreden sonra sürrenal atrofisi geliştiği için uzamış ACTH testi yapmak gerekir. Uzamış ACTH testinde, sekonder yetersizlikte gecikmiş cevap vardır. Primer yetersizlikte ise hiçbir zamanda cevap yoktur. Primer sürrenal yetersizliğinde ACTH yüksek, sekonder yetersizlikte ise düşük veya kortizol seviyesine uymayan normal ACTH değeri vardır. Tedavi Glukokortikoid tedavisine bağlı olarak hipotalamus-hipofiz-sürrenal aksının baskılanması ile ortaya çıkan sürrenal yetersizlik tedavinin kesilmesinden sonra düzelir. Ama aksın toparlanması günler hatta ayları bulabilir. Aks düzelinceye kadar hastalar takip altında tutulmalı ve gereğinde glukokortikoid koruma protokolü uygulanmalıdır. Bunun dışındaki sekonder sürrenal yetersizlikli hastalar hayat boyu kortizol, primer yetersizliği olan hastalar ise hem kortizol hem de mineralokortikoid replasman tedavilerini hayat boyu almak zorundadırlar. Sekonder sürrenal yetersizliği olan hastalarda mineralokortikoid sekresyonu bozulmaz. Eğer primer yetersizlik nedeni otoimmünite ise kor- Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 23 teksin tabakaları seçici olarak etkilenebileceği için sadece fasikülata tabakası etkilenmiş, granüloza tabakası sağlam kalmışsa bu hastalarda mineralokortikoid gerekmeyebilir ama zaman içinde ortaya çıkma ihtimalini düşünerek hasta takiplerinde mineralokortkoid eksikliği de kontrol edilmelidir. Replasman tedavisi alan hasta ve hasta yakınlarına bu durumun önemi ve minör veya majör stres sırasında glukokortikoid dozundaki değişikliklerin nasıl yapılacağı hakkında bilgi verilmelidir. Hastaya tanı ve tedavisi hakkında bilgilerin olduğu kart taşıması önerilmelidir. Tedavinin amacı, hastanın şikayetlerini geçirmek, potansiyel sürrenal krizinden ve replasmanın yan etkilerinden korumaktır. Glukokortikoid idame tedavisinde tercih edilecek olan daha kısa etkili olması ve hiperkortizoleminin yan etkilerinden korunmanın daha mümkün olduğu hidrokortizondur. Hidrokortizon kullanılacaksa 15-20 mg/24 saat bölünmüş dozlar halinde verilmelidir. Diürnal ritme uygun olarak yetişkinler için 10 + 5 + 5 mg şeklinde düzenlenmelidir. İlaç piyasamızda Genkort adı altında 10 mg tabletleri bulunmaktadır. Eğer sentetik olanlar kullanılacaksa ( prednizolon, metilprednizolon ve dekzametazon) yarı ömürleri daha uzun olduğu için replasman dozlarında bile kas kitlesi ve kemik mineral yoğunluğunda azalma ile viseral yağ kitlesinde artış olabilir. Yetişkinlerde replasman idamesi için genelde prednizolon 5 mg/gün tercih edilmektedir. İlaç piyasamızda Deltacortril 5 mg tablet formunda bulunmaktadır. Replasman alan hastaların takibi sırasında doz fazlalığını kontrol etmek için obezite, stria, osteoporoz, kas güçsüzlüğü, hipertansiyon, hiperglisemi ve katarakt gelişmesi yönünden dikkat edilmelidir. Eğer hastalarda iştahsızlık, bulantı-kusma, karın ağrısı, asteni ve kilo kaybı varsa bu da replasman dozunun yetmediğini düşündürmelidir. Primer sürrenal yetersizliği olan hastalarda mineralokortikoid, intravasküler volüm ve hiperpotasemiyi düzeltmek için gereklidir. Bu nedenle sentetik mineralokortikoid olan fludrokortizon 0.05-0.2 mg/gün dozunda kullanılır. Sıcak yerlerde yaşayanlarda ve ağır egzersiz yapanlarda yemeğindeki tuz miktarı artırılmalıdır. Mineralokortikoid preparatları ülkemiz ilaç piyasasında yoktur. Yurt dışından Astonin-H 0.1 mg tablet veya Florinef 0.1 mg tablet adı altındaki preparatları getirtilerek kullanılmaktadır. Dozun yeterliliği bakımından hasta kontrollarında kan basıncı ve elektrolit düzeyi ölçülmelidir. Eğer hastada ayak bileklerinde ödem, hipertansiyon ve hipopotasemi tespit edilirse dozun fazla geldiği düşünülmelidir. Hidrokortizon alan hastalarda hidrokortizonun mineralokortikoid etkisi sebebi ile mineralokortikoid dozu daha düşük tutulabilir. 24 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları TABLO 2. Hidrokortizon Ve Sentetik Glukokortikoidlerin Eşdeğer Dozları. Antiinflamatuar etki Na+ tutucu etki Etki süresi Eşdeğer Doz (mg) Kortizol (Hidrokortizon) 1 1 Kısa 20 Kortizon 0.8 0.8 Kısa 25 Fludrokortizon 10 125 Orta - Prednizon 4 0.8 Orta 5 Prednizolon 4 0.8 Orta 5 Metilprednizolon 5 0.5 Orta 4 Triamsinolon 5 0 Orta 4 Betametazon 25 0 Uzun 0.60 Dekzametazon 25 0 Uzun 0.75 Primer sürrenal yetersizliği olan hastaların kortizol ve mineralokortikoid replasmanına rağmen hayat kaliteleri düşük kalabilmekte, kognitif fonksiyonlar ve hafıza yeteri kadar düzelmemektedir. Bu hastalarda DHEAS replasman tedavisinin yapılıp yapılmaması genel olarak belirlenmemiştir. DHEAS’nin 25-50 mg/ gün dozunda kullanılması kendini iyi hissetme ve libidoyu düzeltme yönünden faydalı olmakla beraber akne, hirsutizm, cilt yağlanması ve ses kalınlaşması gibi olumsuz etkileri de olabilmektedir. Sekonder sürrenal yetersizliğinde kortizol replasmanı primer yetersizlikte olduğu gibidir. Bu hastalarda mineralokortikoid replasmanına ihtiyaç yoktur. SURRENAL KRİZİ TEDAVİSİ Hayatı tehdit eden bir durumdur. Acil ve enerjik bir şekilde tedavi edilmesi gerekir. Daha önceden hastalığı bilinmiyor ve şüpheli bir durum varsa kortizol tayini için kan alınıp sonuç beklenmeden tedaviye başlanmalıdır. Daha sonra kortizol değeri öğrenildiği zaman sonuca göre değerlendirme yapılmalıdır. Genellikle kabul edilen; ağır stres sırasında bakılan kortizol < 15 μg/dl ise relatif kortizol eksikliğinin Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 25 olduğu, kortizol > 34 μg/dl ise yeterli kortizol seviyesinin bulunduğudur. Glukokortikoid tedavi başlamak için hastanın klinik durumu en belirleyici faktördür. Hastanın kritik durumu düzeldikten sonra durumu belirleyici testler yapılmalıdır. Sürrenal krizinde başlangıçta hemen yapılması gerekenler hipovolemiyi, elektrolit bozukluklarını düzeltmek ve kortizol eksikliğini yerine koymaktır. Sıvı replasmanı izotonik NaCl (hipoglisemiye eğilim varsa glukozlu tercih edilmeli) glukokortikoid eksikliği için de İV 100 mg hidrokortizon bolus ve daha sonra hidrokortizon 10 mg/saat dozunda devamlı infüzyon yapılmalıdır. Bir başka uygulama başlangıçtaki 100 mg hidrokortizon IV den sonra 100-200 mg hidrokortizon/24 saat içinde bölünmüş dozlar halinde uygulanmasıdır. Hastanın kardiyak monitorizasyonu da yapılmalıdır. Eğer bulantı ve kusma varsa ilk birkaç saat içinde NaCl solüsyonlarının verilmesi artırılmalıdır. Volüm replasmanı ve glukokortikoid kullanılmasına rağmen hipotansiyon düzelmiyorsa vazokonstriktör ajanlar düşünülmelidir. Hidrokortizon bulunamadığı zamanlarda eşdeğeri olacak dozlarda sentetik glukokortikoidler kullanılmalıdır (eşdeğer glukokortikoid aktivite dozları; 20 mg hidrokortizon = 5 mg prednizolon = 4 mg metilprednizolon = 0.75 mg dekzametazondur). Hastanın kriz durumunu presipite eden nedenler araştırılarak (enfeksiyon, ağrı, kanama, sıvı kaybı, psişik travma) bu nedenlerin de spesifik tedavileri yapılmalıdır. Hastanın kriz durumu ortadan kalktıktan sonra glukokortikoid dozu giderek azaltılır. Eğer hastanın primer sürrenal yetersizliği varsa glukokortikoid dozu 80- 100 mg hidrokortizon /gün dozuna inildiği zaman tedaviye mineralokortikoid eklenmelidir (100 mg hidrokortizon/gün veya eşdeğeri sentetik steroidlerin mineralokortikoid etkileri vardır). Sekonder sürrenal yetersizliği olan hastalarda mineralokortikoid eklemeye gerek yoktur. GEBELİKTE SURRENAL YETERSİZLİĞİ Gebelikte kortizol bağlayıcı globülinler özellikle gebeliğin sonuna doğru arttığı için hidrokortizon dozunu artırmak (% 50) gereklidir. Progesteronun antimineralokortikoid etkisi vardır. Kan basıncı ve serum potasyumuna göre mineralokortikoid dozu ayarlanmalıdır. Gebelikte plazma renin aktivitesi arttığı için, mineralokortikoid dozunu ayarlamada plazma renin aktivitesine bakmak yol gösterici olamaz. Doğum sürecinde 100 mg/gün hidrokortizon 48 saat uygulanmalı ve daha sonra hızla azaltılmalıdır. Sezaryen yapılacak ise o zamanda ameliyat şartlarını sağlayacak steroid dozu ve süresi planlanmalıdır. 26 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları TABLO 3. Stres sırasında glukokortikoid uygulaması. Minör Uygulama Inguinal herni ameliyatı Hafif bulantı, kusma Kolonoskopi Gastroenterit Sadece 25 mg hidrokortizon veya 5 mg metilprednizolon Hafif ateşli hastalık Orta Açık kolesistektomi Pnömoni Hemikolektomi Ağır gastroenterit Ateşli hastalık 50 – 75 mg hidrokortizon veya 1015 mg metilprodnizolon IV 1-2 gün içinde idame dozuna dönülür Ciddi Majör kardiotorasik cerrahi Karaciğer rezeksiyonu Whipple ameliyatı Pankreatit Ağır hasta Sepsise bağlı hipotansiyon / şok 100-150 mg hidrokortizon veya 20-30 mg metilprednizolon IV 1-2 gün içinde idame dozuna dönülür 50-100 mg hidrokortizon IV, her 6-8 saatte bir veya 0.18 mg/kg/ saat devamlı infüzyon + 50 μg/ gün fludrokortizon (şok tablosu düzelinceye kadar) Birkaç günden birkaç haftaya kadar zaman alabilir Vital bulgular ve serum sodyumu düzeldikten sonra giderek azaltılır Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 27 PRİMER HİPERALDOSTERONİZM (PRİMER ALDOSTERONİZM) Prof. Dr. Refik Tanakol Tanım Aldosteron salgılanmasının yüksek olduğu ve relatif olarak otonomi kazandığı durumlara primer aldosteronizm denir ve sodyum yüklemesi ile aldosteron baskılanamamaktadır. Aşırı aldosteron sekresyonu, renini baskılar, hipertansiyon, sodyum retansiyonu, potasyum ekskresyonu olur. Her yaşta görülür (çocuklar dahil) ve çocuklarda hiperplazi daha sıktır. Kadınlarda erkeklerden daha sık görülür. Günümüzde hipertansiyonlu popülasyonda PA sıklığı %5-13 arasında bulunmaktadır. Sekonder hipertansiyonlar arasında en sık neden primer aldosteronizmdir. Primer hiperaldosteronizm veya daha yeni ifade ile primer aldosteronizm (PA) düşündüren klasik bulgular: HİPERTANSİYON HİPOPOTASEMİ: İdrar potasyum atılımı > 30 mmol/24 s BASKILANMIŞ PLAZMA RENİN AKTİVİTESİ YÜKSEK ALDOSTERON Primer aldosteronizmin en sık karşılaşılan formları Aldosteron Salgılayan Adenom (ASA) ve İdyopatik Hiperaldosteronizmdir (İHA). Bilateral veya unilateral adrenal hiperplazisi kontrolsuz, otonom aldosteron salgısına yol açabilir. İHA’lı hastalarda unilateral veya bilateral sürrenalektomi ile hipertansiyon düzelmez. ASA’lı bütün hastalarda ameliyatla hipopotasemi düzelir, hipertansiyon kontrol altına alınabilir, %30-50 vakada hipertansiyon tamamen ortadan kalkar. Glukokortikoide cevaplı aldosteronizm çok daha nadir rastlanan kalıtsal bir hastalıktır. Glukokortikoide cevaplı aldosteronizm ve İHA medikal tedaviye yanıt verirler. ASA, multipl endokrin neoplazi tip 1 (MEN 1) komponenti olarak karşımıza çıkabilir. 28 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Etyoloji 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) Aldosteron Salgılayan Adenom (ASA) Unilateral hiperplazi İdyopatik Hiper Aldosteronizm (İHA) Glukokortikoide cevaplı aldosteronizm (GCA) Bilateral ASA Aldosteron salgılayan adrenokortikal karsinoma Ektopik aldosteron sekresyonu (malign over tm) Hiperaldosteronizmin (HA) tanı ve tedavisi niçin önemlidir? HA tedavisinin amaçları hipertansiyon, hipopotasemi ve kardiyovasküler hasara bağlı morbidite ve mortalitenin önlenmesidir. Aldosteron fazlalığı miyokard fibrozisine neden olur. Aldosteron fazlalığı kardiyak fibroblastlarda proliferasyon, vasküler fibrinoid nekroza yol açmaktadır. PA, esansiyel hipertansiyon ile karşılaştırıldığında daha büyük sol ventrikül kitlesine yol açar. Esansiyel hipertansiyonlu hastalarda inme %3,4; myokard infarktüsü %0,6; atrial fibrilasyon %0,6 iken HA’lı hastalarda inme %12,9; myokard infarktüsü %4, atrial fibrilasyon %7,3 olarak bulunur. PA kan basıncından bağımsız kardiyovasküler risk faktörüdür. Aldosteron, septum ve arka duvarda belirgin yeniden yapılanmaya (remodeling) ve diyastolik fonksiyonda azalmaya neden olur. Klinik ve laboratuvar belirti ve bulguları Metabolik alkaloz, aritmiler, nefrojenik diabetes insipidus, myopati, Mg eksikliği, parestezi, tetani, flask paralizi PA’nın en önemli klinik ve laboratuar bulgularıdır. PA’nın uyku apne sendromu ve metabolik sendroma yol açtığı bilinmektedir. Hipertansiyon ve spontan oluşan veya diüretiklerin indüklediği hipokalemi ile karşılaşıldığında PA akla gelmelidir. Üç antihipertansif ilaca rağmen tansiyonun kontrol altına alınamaması, evre 2 hipertansiyon (Sistolik > 160 mmHg, diastolik 100 > mmHg), evre 3 hipertansiyon (>180/100 mmHg), hipertansiyon ile birlikte tesadüfi bulunmuş sürrenal kitlesi, genç yaşta ortaya çıkan hipertansiyon, ailede çok erken hipertansiyon (< 40 yaş) veya serebrovasküler olay görülmesi PA araştırılmasını Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 29 gerekli kılar. PA’lı hastaların tüm hipertansif 1.derece akrabalarının da taramadan geçmesi gereklidir. Geçmişte PA araştırmak için spontan hipopotasemi ve hipertansiyon bulunması ve tüm antihipertansif ilaçların en az 2 hafta kesilmesi şartları aranırdı. O zaman PA sıklığı %0,5 olarak bildiriliyordu. Günümüzde hipokaleminin PA’da şart olmadığı anlaşıldı. Hipopotasemi PA’li hastaların % 9-37 sinde bulunur. Sabah 8-10 arasında yataktan kalkalı en az 2 saat olmuş hastada plazma aldosteron (ng/dl) /plazma renin aktivitesi (ng/ml/saat) (Aldo/PRA) oranına bakılarak tanı konulabilir. Testten önce hastaların tuz alımının kısıtlanmaması gerekir. Hastanın aldığı antihipertansif ilaçları kesmesine de gerek yoktur. Ancak spironolakton ve eplerenon, amilorid, renin inhibitörleri, diüretik kullanmakta ise bu ilaçlar 4-6 hafta kesilmelidir. ACE inhibitörleri, anjiotensin reseptör blokerleri, diüretikler PRA’yı artırabilirler. O zaman Aldo/PRA oranı düşük çıkabilir; ancak bu ilaçlar altında PRA düşükse PA şüphesi çok yüksektir. PA’lı hastaların %100’ünde PRA 1 ng/ml/saat düzeyinin altındadır. Beta adrenerjik blokerler ve alfa-2 agonistleri renin düzeylerini baskılarsa da aldosteronu da süprese ederler. Aldo/PRA oranı 30 üzerinde ise testin hassasiyeti %90, oran 20 üzerinde ise %91’dir. Günümüzde bu oranın 30 üzerinde olması daha sık kullanılmaktadır. Bazı araştırıcılar bu test sırasında aldosteron düzeyinin 15 ng/dl üzerinde olmasını da şart koşmaktadır. Aldo/PRA oranı bazal şartlarda veya captopril verilerek bakılır ve eğer oran yüksekse ileri testlere geçilir. Hipopotasemi mevcudiyetinde aldosteron salgısı azalacağından testlere başlamadan önce potasyumun düzeltilmesi gerekir. Aldo/PRA tarama amaçlı kullanılır. Ancak Aldo/PRA oranı yüksek olan hastaların %30-50’sinde normal aldosteron süpresyonu olmaktadır. PA tanısını kesinleştirmek için 4 test daha yapılır. Bunlar oral tuz yükleme, salin infüzyonu, fludrokortizon süpresyonu, kaptopril testidir. PA’lı hastalar genellikle yüksek kan basıncı ile başvurmaktadırlar. Bu yüzden ileri testler kalsiyum kanal blokerleri (verapamil) veya alfa-1 adrenerjik reseptör blokerleri kullanılırken yapılabilir. Oral Tuz Yükleme Testi: Hipertansiyon ve hipopotasemi kontrol edildikten sonra 3 gün boyunca günde 6 g sodyum klorür (218 mmol) verilir. Üçüncü gün 24 saat idrar toplanıp idrarda sodyum, aldosteron ve kreatinin ölçülür. İdrar sodyumu 200 mmol/gün olduğu sırada aldosteron atılımı 12-14 μg/24 saat üzerinde ise otonom aldosteron sekresyonu söz konusudur. Kaptopril Testi: Hastalar en az 1 saat dik pozisyonda bekledikten sonra Kaptopril 25-50 mg dozunda verilir. Hasta oturarak bekler ve 0, 1, 2. saatlerde kan alınır. Normal insanlarda plazma aldosteron düzeyi %30 ve üzerinde baskılanır. Fakat PA hastalarında aldosteron yüksek (>15 ng/dl), PRA baskılı kalır. Ancak İHA hastalarında aldosteron bir miktar baskılanır. 30 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Postür stimülasyon testi: ASA’lı hastalarda plazma aldosteron konsantrasyonu diurnal ritm gösterir. Buna karşılık İHA’lı hastalar anjiotensin II düzeylerindeki değişikliklere cevap verebilmektedir. Bu test ASA hastalarında %85 doğru netice verir, çünkü bazı ASA olguları da anjiotensin II düzeylerindeki değişikliklere cevap verebilmekte, buna karşılık bazı İHA vakalarında da aldosteron diurnal varyasyon göstermektedir. GLUKOKORTİKOİDE CEVAPLI ALDOSTERONİZM (GCA) veya FAMİLYAL HİPERALDOSTERONİZM TİP I: PA vakalarının %1’ini oluşturur. 20 yaş öncesi başlayan PA vakalarında ailede de PA varsa ve ailede 40 yaş öncesi inme hikayesi mevcutsa GCA aranmalıdır. Familyal hiperaldosteronizm tip I (FH-1) olarak bilinen bu hastalık otozomal dominan geçiş gösterir. PA vakalarının %1’ini kapsar. Glukokortikoid sentezinde yer alan 11 ß hidroksilaz (CYPB11B1) ile mineralokortikoid sentezinde yer alan aldosteron sentaz (CYP11B2) hibrid bir enzim oluştururlar. Bu enzim aldosteron sentezler ama ACTH kontrolu altındadır. 18 oxo-kortizol, 18 hidroksi-kortizol gibi hibrid steroidler üretilir. Genetik test tanı koydurucudur. Ailenin bazı fertleri normotensif, bazıları aldosteron fazlalığı, bazıları düşük plazma renin düzeyi ile başvururlar. Ailede rezistan ve çok erken başlayan hipertansiyon, erken yaşta geçirilen hemorajik inme hikayesi bulunan fertler vardır. GCA’lı hastaların %50’si 18 yaş altındadır. Deksametazon 0,1250,25 mg/gün ile tedaviye cevap alınır. FAMİLYAL HİPERALDOSTERONİZM TİP II: Familyal hiperaldosteronizm tip II de aldosteron deksametazon ile baskılanmaz. Ailenin değişik fertlerinde İHA veya ASA bulunabilir. Bu hastalık da otozomal dominant olup moleküler genetik araştırma yapılamamaktadır. GCA’dan çok daha sıktır (PA hastalarının %7’si). Görüntüleme Yüksek aldo/PRA oranı görülen her hastanın BT veya MRİ yaptırması gereklidir. Çünkü büyük bir adrenal kitle (>4 cm) görülmesi halinde adrenokortikal karsinom ihtimali vardır. BT veya MR ile bir tarafta > 1 cm fakat < 2 cm lezyon bulursak ve karşı sürrenal normalse ve hasta 35-40 yaş altında ise tek taraflı sürrenalektomi yapılır. Bunun dışında kalan durumlarda bilateral adrenal venöz örnekleme yapılır. İHA hastalarında sürrenaller normal veya mikronodüler bulunur. Yaşlı hastalarda fonksiyon göstermeyen tesadüfi bulunan adenomların da bulunabildiği hatırlanmalıdır. Bu sebeple PA bulunan bir hastada asıl sebep İHA olduğu halde Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 31 insidental bir adenom bulunup o tümör çıkarılırsa hastada bir düzelme olmayacaktır. Bu sebeple BT ancak %53 hastada doğru etyolojiyi ortaya koyabilmektedir. Bilateral Adrenal Venöz Örnekleme (BVÖ) İHA ve GCA adrenalektomiden yarar görmezler. Unilateral adrenal hiperplazi ve ASA ancak BVÖ ile İHA’dan ayırt edilebilir. BVÖ pahalı ve zahmetli bir işlem olduğu için PA tanısından kesin emin olmak gerekir. Unilateral aldosteron salgılanmasını göstermede BVÖ %95 sensitif ve % 100 spesifiktir. Sağ adrenal veni kateterize etmek zor olduğundan tecrübeli radyolog gerektirir. Örnekleme sırasında devamlı kosintropin (ACTH analoğu) verilirken bilateral adrenal venden ve vena kava inferiordan kortizol, aldosteron için kan alınır. İşlemden yarım saat önce saatte 50 μg kosintropin gidecek şekilde infüzyona başlanır ve işlem süresince devam edilir. Kosintropin giderken adrenal venin, periferik vene kortizol oranı hemen hemen 10 kat olur. KoŞEKİL 1: Yüksek aldo/PRA oranı olanlara yaklaşım planı. 32 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları sintropin olmaksızın adrenal /periferik ven kortizol oranı 3:1 dir (Bazılarına göre 10:1). Kortizole göre düzeltilmiş aldosteron oranının bir tarafta 4 kattan fazla olması unilateral aldosteron sekresyonuna işaret eder. O tarafa cerrahi müdahale düşünülür. Oranın 3:1 den az olması bilateral hiperplazi lehinedir. 4:1 ile 3:1 arasında kalan oranlar tanı koydurucu değildir. Klinik ve BT bulgularına göre karar verilir. Tedavi ASA ve unilateral hiperplazide unilateral adrenalektomi yapılır. Adrenalektomi öncesi hipopotasemi ve hipertansiyonun kontrolü gerekir. Bunun için mineralokortikoid reseptör antagonistleri verilir. Adrenalektomiyi takiben hipertansiyon her zaman kaybolmaz. Kan basıncı yüksekliğinin süresi, birinci derece akrabalarda birden fazla hipertansiyonlu kişinin bulunması, ikiden fazla antihipertansif ilaç kullanıyor olmak, daha ileri yaş, artmış serum kreatinini birlikte primer esansiyel hipertansiyon bulunduğunu gösterir. Bunlarda ameliyat sonrası hipertansiyon devam etmektedir, ama hipertansiyonun şiddeti kırılır. Eğer hipertansiyon 5 yıldan kısa sürmüşse, Aldo/PRA oranı yüksekse, operasyon öncesi spironolaktona çok iyi cevap alınmışsa ameliyat sonrası tansiyonun düzelme ihtimali çok daha yüksektir. Aldosteron kaynağı olarak tek taraflı adenom saptanmış olsa bile sadece adenom alınmamalı, o taraftaki tüm sürrenal çıkarılmalıdır. Çünkü vakaların %27’sinde büyük adenomun etrafında küçük mikroadenomlar saptanmıştır. Unilateral ASA vakalarının %10’unda bu nedenle operasyon sonrası tansiyon yüksekliği devam etmektedir. Ameliyat sonrası 1.günde potasyum replasmanı, antihipertansifler ve spironolakton kesilmeli, ameliyata cevap değerlendirilmelidir. Post op sıvılar normal salin olmalı, ameliyat sonrası hipopotasemi yoksa potasyumlu solüsyon verilmemelidir. Ağızdan beslenmeye geçildiğinde tuz bol verilmelidir. Çünkü kontrlateral sürrenal süprese olduğundan hiperpotasemi çıkabilir. Bazan geçici fludrokortizon tedavisine ihtiyaç duyulabilir. Ameliyattan sonra tansiyonun normalleşmesi 6 ay ile 1 seneyi bulmaktadır. İHA ve glukokortikoide cevaplı aldosteronizm medikal olarak tedavi edilmelidir. Ameliyat edilemeyen ASA’lı olgular da spironolakton ile tedavi edilebilir. Ancak spironolakton selektif aldosteron reseptör antagonisti olmayıp testosteron reseptörünü de bloke edebildiğinden hastalarda jinekomasti, impotans yapabilir. Kadınlarda menstrüel düzensizliklere yol açabilir. Amilorid ve spironolakton ile tedavi edilen vakaların %83’ünde bir süre sonra ( 5 yıl) başka antihipertansif Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 33 ilaçların eklenmesi gerekmektedir. Yardımcı olarak amilorid, tiramteren (distal sodyum epitelyum kanal blokerleri) veya küçük doz tiazid diüretik tedaviye eklenebilir. Bunlar göz önüne alındığında ameliyat ( bilhassa laparoskopik) daha yarar- maliyet etkindir. Eplerenon selektif aldosteron reseptör blokeridir. Antiandrojen ve progesteron agonisti etkileri yoktur. Mineralokortikoidlere bağlı hipertansiyonda kullanılabilir. Eplerenon, spironolaktonun %60 gücündedir. Yarılanma süresi kısa olduğu için günde iki defa verilmesi gerekir. Evre III böbrek hastalığında (GFR < 60 ml /dakika) eplerenon ve spironolakton hiperkalemi riski bakımından dikkatli kullanılmalı, evre IV hastalıkta hiç verilmemelidir. GCA’de potasyum ve tansiyonu dengeleyebilecek en küçük doz glukokortikoid verilmeli, mineralokortikoid reseptör blokerleri ilk tercih olmamalıdır. Deksametazon 0,125-0,25 mg veya prednisolon 2,5-5mg dozunda ve akşam yatarken verilmelidir. 34 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları FEOKROMOSİTOMA VE PARAGANGLİOMA Uzm. Dr. Nurdan Gül Feokromositoma ve paraganglioma nöral krest kaynaklı hücre ve organlardan kaynaklanan nadir nöroendokrin tümörlerdir. Feokromositoma adrenal medulla kaynaklı katekolamin salgılayan tümörlere verilen isimdir. Paragangliomaya göre daha sık (%80-85) görülmektedir. Paragangliomalar ise sempatik ve parasempatik paragangliyonlardan kaynaklanan ekstraadrenal yerleşimli tümörlerdir. Feokromositomaya göre daha nadirdir (%20-25). En sık baş-boyun bölgesi, renal venler civarı ve Zuckerkandl cisimciğinde görülmekle birlikte, kafa tabanından pelvise kadar her yerde olabilir. Klinisyen için önemi nedir? Feokromositoma ve paragangliomaların doğru tanı ve tedavi ile kür şansları var. Bununla beraber, tanı konulamadığında ya da uygun bir şekilde tedavi edilmediğinde ölümcül olabilir. Hastaların yaklaşık üçte birinde tanı ölümden sonra konabilir. Baş-boyun kaynaklı (parasempatik) olanların çoğu katekolamin salgılamaz. Tipik semptomlar görülmeyebilir. Feokromositoma ve paragangliomalar çoğunlukla sporadiktir. Ancak vakaların %35 kadarının kalıtsal olabileceği akılda tutulmalıdır. Feokromositoma ve abdominal paragangliomalar %10-20 oranında malignite riski taşırlar. Baş-boyun bölgesinden kaynaklanan paragangliomalar ise genellikle selim tümörlerdir. Epidemiyoloji Nadir görülen tümörler olan feokromositomaların yıllık insidansı yaklaşık 1-2/100,000’dir. Bu rakam vakaların yaklaşık %50’sinde tanının otopsi sırasında konması nedeniyle gerçekçi olmayabilir. Bazı otopsi serilerinde 1/2301 oranında görüldüğü bildirilmiştir. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 35 Prevalansı net olarak bilinmemekle birlikte %0.01-0.1 civarındadır. Hipertansiyon hastalarının %0.2-0.6’sında etyolojik neden feokromositomadır. Kadında ve erkekte benzer sıklıkta ve en sık olarak da 3. ve 5. dekadlarda ortaya çıkmaktadır. Klinik Bulgular Feokromositomanın klasik semptom triadı paroksismal çarpıntı (%60), terleme (%70) ve başağrısıdır (%80). Solukluk genellikle bu semptomlara eşlik eder. Hastaların %50’sinde hiçbir semptom olmayabilir. Bununla birlikte, bu tip şikayetleri olan kişilerin çoğunda da feokromositoma ya da paraganglioma olmayabilir. Zayıflama, hipertansiyon, taşiaritmi, anksiyete, tremor, ortostatik hipotansiyon gibi zengin klinik belirtilere yol açabilen bu hastalıkta, ani tansiyon yükselmeleri sonucunda hastaların %50’sinde kalp yetersizliği ve pulmoner ödem gelişebilir. Hastalar, karın ağrısı nedeniyle de doktora başvurabilirler. Karın ağrısı bu hastalıkta, splanknik vazokonstriksiyon, intestinal iskemi, kitle etkisi ve tümör içine kanama dışında, bu hastalarda sık görülen bir bulgu olan konstipasyon sonucu da gelişebilir. Hemorajik inme ve geçici iskemik ataklara bağlı nörolojik semptomlar ve tümörden ektopik peptid üretimine bağlı manifestasyonlar tabloyu zenginleştirir. Kafa tabanı ve boyun bölgesinde paraganglioması olan hastalar ise, boyunda ağrısız kitle, pulsatil çınlama ve iletim tipi işitme kaybı ile başvurabilirler. Biyokimyasal olarak salgılanan katekolaminin türü de hastanın kliniğini etkilemektedir. Örneğin; norepinefrin salgılayan tümörlerde sürekli hipertansiyon görülürken, epinefrin salgılayan tümörlerde hipertansiyon atakları ve ortostatik hipertansiyon gözlenebilir. Bununla birlikte, dopamin salgılayan tümörlerin varlığında ise hastalar çoğunlukla normotansiftir. Kimlerde feokromositoma ve paragangliomadan şüphelenelim? Aşağıdaki tabloda sıralanan durumlarda feokromositoma ya da paraganglioma şüphesi ile ileri tetkiklerin yapılması önerilmektedir: 36 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları TABLO 4. Feokromositoma Şüphelenilmesi Gereken Durumlar. Hiperadrenerjik ataklar Dirençli hipertansiyon varlığı MEN 2, NF1, VHL, SDHx Feokromositoma için pozitif aile öyküsü İnsidental adrenal kitle Hipertansiyon ve atipik diabetes mellitus Anestezi, cerrahi ve anjiyografik girişim sırasında hipertansiyon atağı 20 yaş öncesi başlayan hipertansiyon İdiyopatik dilate kardiyomiyopati Tetikleyici faktörler Ataklar spontan olabildiği gibi emosyonel stres, egzersiz, öne eğilme, yük kaldırma, yatakta dönme, batın palpasyonu, idrar yapma, cerrahi operasyon ve diğer invazif girişimler, gebelik gibi nedenlerle tetiklenebildiği bilinmektedir Tetikleyici ilaçlar Bazı ilaçların atakları tetiklediği bilinmektedir. Bu ilaç ya da kimyasallar arasında psödoefedrin, MAO inhibitörleri, kafein, glukagon, nikotin, beta-blokerler, amfetaminler, ACTH, kokain, kortikosteroidler, epinefrin (diş çekimi) ve İyonik intravenöz kontrast maddeler sayılabilir. Tanı testleri - Plazma fraksiyone metanefrin ve normetanefrin düzeyleri tanı için kullanılabilecek en hassas testlerdir, ancak fizik ve emosyonel stresde de artabilir. - Tanıda daha sık olarak kullandığımız diğer testler 24 saatlik idrarda katekolamin ve metanefrinlerin HPLC yöntemiyle tayinidir. Bu testler içerisinde idrar metanefrin ve normetanefrin düzeyleri tanı için daha değerlidir. - VMA testi spesifiktir, ancak hassas bir test değildir. Dopamin de özellikle malign tümörlerden salgılanmaktadır. - Tanı için kullanılan diğer bir test serum kromogranin A tayinidir. Kromogranin A, nöroendokrin hücrelerin yoğun çekirdekli salgılayıcı granüllerinde depolanır ve salgılanır. Feokromositomalı hastaların yaklaşık %80’inde serum düzeyleri Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 37 artar. Bu test özellikle katekolamin salgılamayan paraganglioması olan ve metastatik hastalar için önemlidir. Testi değerlendirirken kronik böbrek yetersizliğinde, proton pompa inhibitörü alanlarda yanlışlıkla yüksek değerler saptanabileceği akılda tutulmalıdır. Ayrıca medüller tiroid karsinomu, karsinoid tümör, akciğer, prostat, meme ve pankreas kanserlerinde de yükselebilir. Tanı Testlerinin Değerlendirilmesi Tanı testleri değerlendirilirken belirli durumların testleri etkileyebileceği akılda tutulmalıdır. İdrar katekolamin ve metanefrinlerini azaltan durumların en önemlisi böbrek yetersizliğidir. Beyin lezyonları, eklampsi, ağır egzersiz, emosyonel stres, akut hastalık, ağrı, uyku-apne sendromu gibi durumlarda ise katekolamin düzeyi artar. Bazı ilaç ve besinler de idrar katekolamin ve metanefrinlerini artırabilmektedir. Bunlar arasında asetaminofen, levodopa, amfetaminler, labetalol, bronkodilatörler, metoklopramid, buspiron, nitrogliserin, kaptopril, fenoksibenzamin, kokain, trisiklik antidepresanlar, simetidin, muz, kodein, kafein, fenfluramin, dekonjestanlar, kahve ve biber sayılabilir. Feokromositoma ve Paragangliomada Görüntüleme Yöntemleri - Bilgisayarlı Tomografi (BT) ve Manyetik Rezonans Görüntüleme (MR) BT ve MR sporadik feokromositomada tanı için oldukça hassas (%98-100) testlerdir, ancak %70 oranında spesifiktir. BT daha ucuz bir yöntemdir, ancak çekim sırasında hastalar radyasyona maruz kalırlar. BT’de feokromositoma 10 Hounsfield ünitesinden daha yoğun görüntü verir. MRI görüntüleme daha pahalı bir yöntem olmakla birlikte, hastalar radyasyona maruz kalmazlar ve bu yöntem ile feokromositoma diğer adrenal kitlelerden ayrılabilir. T2 ağırlıklı görüntülemelerde feokromositoma hiperintens, diğer adrenal tümörler ise karaciğerle karşılaştırıldığında izointens görülmektedir. - Metaiyodo benzil guanidin sintigrafisi (MIBG) ve FDG- Positron Emmision Tomografi (PET) Hastanın kliniği ya da biyokimyasal incelemeleri feokromositoma ve/veya paraganglioma ile uyumlu olmasına rağmen BT ve MRI görüntüleri negatif ise I123MIBG sintigrafisi yapılabilir. I123-MIBG-SPECT I131-MIBG’ye göre daha hassas 38 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları bir yöntemdir. Primer adrenal feokromositoma için %95, metastazları için %70 hassastır. Özellikle >10 cm adrenal feokromositomalarda ve metastaz ve/veya malignite riskinin arttığı paragangliomalarda endikasyonu vardır. FDG-PET ise metastatik hastalığı tespit etmede BT/MR ya da MIBG’ye göre daha hassas bir yöntemdir. Octreoscan ise diğer tanı yöntemleriyle tespit edilemeyen olağan dışı bölgelerdeki (örneğin kalp gibi) tümörleri görüntülemede faydalı olabilir. Feokromositoma ve Paragangliomada Genetik Tanı Feokromositoma ve paraganglioma sporadik olabildiği gibi genetik sendromlara da eşlik edebilir. Bu alanda pek çok çalışma yapılmakta ve bilinen genetik mutasyonlara giderek yenileri eklenmektedir. Paragangliomaların çoğunluğu süksinat dehidrogenaz enzim kompleksinin farklı subünitelerini kodlayan genlerdeki mutasyonlarla ilişkilidir. Feokromositoma ile ilişkili sendromlar Feokromositoma belirli sendromlara eşlik edebilir. Bu sendromlar ve özellikleri aşağıda sıralanmıştır: Von Hippel-Lindau (VHL) Von Hippel-Lindau Tip 1 (Feokromositoma ile ilişkili değil) Renal hücreli kist ve karsinoma Retinal ve MSS hemanjioblastoma Pankreatik neoplazm ve kistler Endolenfatik kese tümörleri Epididimal kistadenomlar Von Hippel-Lindau Tip 2 (3p25-26) VHL’da feokromositoma %10-20 oranında görülür ve bu hastalardaki feokromositomalar sadece noradrenalin salgılar. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları VHL Tip 2A: Feokromositoma Endolenfatik kese tümörleri Epididimal kistadenomlar 39 VHL Tip 2B VHL Tip 2C: Renal hücre kist ve karsinomları Sadece feokromositoma Retina MSS hemanjioblastomaları Pankreatik neoplazmlar ve kistler Feokromositomalar Endolenfatik kese tümörleri Epididimal kistadenomlar Multipl Endokrin Neoplazi, MEN 2 (RET-10q11.2) Adrenalin ve noradrenalin salgılar MEN 2A: Medüller tiroid karsinomu Feokromositoma (%40) Hiperparatiroidi Kütanöz liken amiloidozis MEN 2B: Medüller tiroid karsinomu Feokromositoma Multiple nöromalar Marfanoid habitus Nörofibromatozis Tip 1 (17q11.2) Adrenalin ve noradrenalin salgılarlar Deri ve mukozada multiple fibromlar Cafe au lait deri lezyonları Feokromositomalar (%5) Ailevi Paraganglioma Sendromları Genellikle noradrenalin salgılarlar SDHD (11q23) Paternal geçiş Baş-boyun paraganglioması Feokromositoma ve sempatik paraganglioma SDHB (1p36) Feokromositoma Sempatik paraganglioma (%40 metastaz yapar) Renal hücreli kanser, papiller tiroid karsinomu Nadir formlar: SDHC (1q2) ve SDHAF2 (11q12.2) Carney triadı Özellikle kadınlarda daha sık görülen, gastrointestinal stromal tümör, paraganglioma ve pulmoner kondromadan oluşan bir sendromdur. 40 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Carney-Stratakis ikilisi Otozomal dominant bir geçişli bir hastalıktır. Penetransı tam değildir. Gastrointestinal stromal tümörler ve paragangliomalar ile karakterizedir. Hastaların çoğunda SDHB, SDHC ve SDHD mutasyonları ile ilişkilendirilmiştir. Feokromositoma ve Paragangliomada Operasyona Hazırlık Alfa-blokerler kan basıncını kontrol altına alarak operasyon sırasında oluşabilecek hipertansif krizleri de engeller. Bu hastalarda volüm kontraksiyonu vardır. Alfa-blokerler kan hacminde artışa neden olur. Birkaç günlük ilaç tedavisi sonrasında hastaların >5000 mg/gün tuz alması önerilir. - Fenoksibenzamin bu amaçla tercih edilen alfa-blokerdir. Geri dönüşümsüz, uzun etkili ve nonspesifik alfa blokaj yapar. Düşük dozlarla başlanarak 100 mg/gün dozuna çıkılabilir. Yan etki olarak ortostatik hipotansiyon, burun tıkanıklığı, halsizlik ve erkeklerde retrograd ejekülasyon yapabilir. - Pirazosin ve doksazosin ise selektif alfa 1 adrenerjik blokaj yapar. Yan etkileri fenoksibenzamine göre daha azdır. Kalsiyum kanal blokerleri genellikle alfa-blokerlere ek olarak operasyona hazırlıkta kullanılabilir. Nifedipin, nikardipin ve amlodipin bu amaçla kullanılabilecek ilaçlardır. Beta-blokerler, hastalarda görülen taşikardiyi kontrol etmek amacıyla kullanılır. Alfa blokaj sağlanmadan beta-bloker verilmesi hipertansiyon atağını tetikleyebilir. Propranolol bu amaçla tercih edilen beta-blokerdir. Düşük dozla başlanarak (genellikle 6 saatte bir 10 mg) doz ihtiyaca göre artırılır. Kalp hızının 60-80/dk civarında tutulması hedeflenir. Metirozin katekolamin sentezini inhibe eden bir ilaçtır. Yan etkileri oldukça fazladır ve diğer tedavilerin yeterli olmadığı hastalarda kullanılır. Feokromositoma ve Paragangliomada Operasyon Operasyon öncesi genellikle 2 hafta süreli hazırlık dönemi gereklidir. Kan basıncı en az 24 saat süresince 160/90 mmHg (tercihan 130/80) altında olmalıdır. Ayakta kan basıncı 80/45 mmHg altına inmemelidir. EKG’de son bir hafta Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 41 içerisinde ST-T dalga değişikliği olmamalı ve ventriküler erken vuru sayısı <1/5 dakika olmalıdır. Laparoskopi 5 cm’den küçük tümörler için tercih edilen yoldur. Büyük tümörler ve paragangliomalar için açık yaklaşım tercih edilir. Postoperatif yoğun bakım şartları gereklidir. Operasyon sırasında kullanılan ilaçlar - İntravenöz sodyum nitroprussid kısa etkili olması ve etkisinin hızlı başlaması nedeniyle operasyon sırasında gelişen hipertansiyon ataklarının tedavisi için ideal vazodilatör ilaçtır. - Fentolamin kısa etkili, seçici olmayan bir alfa-blokerdir. 1 mg’lık test dozu verilir, ardından gerekli olursa 5 mg’lık boluslar ya da sürekli infüzyon şeklinde de verilebilir. Bolus sonrası etkisi 2-3 dakika içerisinde çıkar ve 10-15 dakika sürer. - İntravenöz nikardipin 5 mg/saat infüzyon hızında başlatılır. Kan basıncı kontrol altına alınamazsa infüzyon hızı 15 dakikada bir 2.5 mg/saat artırılarak maksimum 15 mg/saate çıkılabilir. - Magnezyum sülfat özellikle gebe hastalarda tercih edilebilecek bir tedavidir. - Operasyon sırasında ortaya çıkabilecek kardiyak aritmilerin tedavisinde ise intravenöz yolla lidokain (50-100 mg) ya da esmolol (50-200 mcg/kg/dk) kullanılabilir. Postoperatif komplikasyonlar - Hipotansiyon noradrenalin düzeyinde ani düşmeye bağlı ya da operasyon öncesi kullanılan antihipertansiflerin uzamış etkisi nedeniyle olabilir. Tedavide intravenöz sıvı, kolloid ve noradrenalin gerekebilir. - Hipoglisemi ise özellikle adrenalin salgılayan tümörlerde görülebilir ve bu nedenle tümör ligasyonundan hemen sonra %5 dekstroz verilmelidir. BÖLÜM 3 HİPOFİZ HASTALIKLARI HİPERFONKSİYONLU HİPOFİZ ADENOMLARINA YAKLAŞIM Prof. Dr. Sema Yarman Adenom Tipi Klinik Tanı Mamotrop adenom Somatotrop adenom Kortikotrop adenom Tirotrop adenom Prolaktinoma Akromegali Cushing hastalığı (CH) Hipertiroidi / guvatr KORTİKOTROP ADENOM Cushing sendromu (CS); endojen aşırı kortizol üretimi (hiperkortisolemi) sonucu ortaya çıkan klinik bir tablodur. Bu tablo iki nedenle ortaya çıkmaktadır. - ACTH- bağımlı ( Cushing hastalığı veya ektopik ACTH- sendromu ) veya - ACTH-bağımsızdır (adrenal nedenli olarak). ACTH-bağımlı Cushing sendromundaki en sık neden (%80) bir kortikotrop adenomdur. Bu adenoma bağlı olarak ortaya çıkan hiperkortisolemi tablosuna “Cushing hastalığı” denir. 43 44 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Cushing hastalığı orta yaşlarda ve kadınlarda daha fazla görülür. Adenom genellikle mikro (çap< 1cm) , nadiren makrodur ( >1cm). Cushing sendromundaki bulgu ve semptomlar (*) Hiperkortisolemide en değerli olanlarıdır. • • • • • • • • • • • • • • • • • Gövdesel (santral, trunkal) obezite * Anormal yağ dağılımı ( özellikle supraklaviküler ve temporal bölgelerde) * Kilo artışı Yorgunluk ve halsizlik Hipertansiyon (TA>150/90) Akne * Hirsutizm * Amenore * Libido azalması / infertilite * Ciltte geniş (>1cm) morumsu çatlak (Stria) * Ekimozlar * Proksimal miyopati* (oturup- kalkma veya merdiven iniş-çıkışta belirginleşen) Kişilik değişiklikleri (huzursuzluk, psikiatrik semptomlar, algılama- kavrama ve hafızada azalma, depresyon) Aydede yüzü (moon face) Pleatore Ödem Poliüri, polidipsi Cushing sendromu tanısında Anamnez çok önemlidir. (oral, parenteral, inhalar ve topikal kortikosteroid alımı mutlaka dışlanmalıdır) Fizik muayenede tipik bulgular araştırılmalıdır. (Eski fotografların seri olarak değerlendirilmesi tanıda yardımcı olabilir) Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları Cushing sendromu kimlerde araştırılmalıdır ? Glukokortikoid fazlalığına işaret eden tipik klinik bulguları olanlarda Yaş grubu ile uyumsuz klinik bulguları bulunanlarda; örn., Genç bir kişide • Travmasız kırık veya osteoporoz • Hipertansiyon • Cilt atrofisi (cildin incelmesi ve kolay ekimoz oluşumu) varlığında Metabolik sendromda (DM, hiperlipidemi, hipertansiyon, obezite) Sürrenal insidentalomada Kan şekeri kontrol altına alınamayan Tip 2 diyabette ACTH-bağımlı Cushing Sendromunda ayırıcı tanı Hipokalemi (K <3.2 mEq/L) Diabetes mellitus Ektopik ACTH % 95 Cushing Hastalığı % 10 % 78 % 38 45 46 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Cushing sendromu Deksametazon (DXM; Dekort 0.5 mg tbl) supresyon testleri A) TARAMA TESTLERİ 1 mg overnight DXM supresyon testi Gece (23 veya 2400) Dekort 2 tbl verilir. Ertesi günü 08 - 900 Kortizol < 1.8 μg/dl (Normal, HPLC ölçüm ile) > 1.8 μg/dl [ CS (?), Psödo-CS (?) ] Midnight kortizol ölçümü (diürnal ritmi gösterir) Gece (23 veya 2400 Kortizol < 1.8 μg/dl (Normal) > 1.8 μg/dl (uykuda ise = CS ) > 7.5 μg/dl (uyanık ise= CS ) UFC (24 saatlik idrarda serbest kortizol) Ölçüm HPLC ile 2-3 kez yapılmalıdır. UFC < 80-120 μg/24 st (Normal; üst sınır yönteme göre değişir) Patolojik > 4 x normalin üst sınırı CS > 250-300 μg/24 st * UFC taramada tek başına önerilmemektedir !!! B) KESİN TANI TESTLERİ Düşük doz DXM supresyon testi (2 gün 2 mg) (06-12-18-2400) 1. ve 2.gün : 6 saatte bir Dekort 1 tbl (0.5 mg) verilir. 3.gün 08-0900 Kortizol < 1.8 μg/dl (Normal ) > 1.8 μg/dl (CS) Yüksek doz DXM supresyon testi (2 gün 8mg veya tek doz 8 mg) 1. ve 2. gün: 6 saatte bir 4 tbl (2 mg) Dekort veya Gece (23/2400 ) bir kerede 16 tbl (8 mg) Dekort verilerek 3.gün veya ertesi gün 08-0900 Kortizol < %50 bazalin (+ yanıtlı) CH % 85 (+ yanıtlıdır) Ektopik ACTH % 2 (+ yanıtlıdır) NOT: Kesin tanı testleri (+) yanıtlı ise CH olasılığı çok yüksek olduğundan bundan sonraki basamak adenomun görüntülenmesidir. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 47 Sella veya Hipofiz görüntüleme (MRI) Adenom %70 görülür. Adenom görülmediğinde Mutlaka ektopik ACTH sendromu (yüksek doz DXM ile %2 pozitif yanıt verebileceğinden) ile ayırıcı tanıda • HRCT/Batın MRI, • Octreotid sintigrafisi, • IPSS (inferior petrozal sinüs örnekleme) yapılmalıdır. Adenom: sağda, oklar arasında. C) AYIRICI TANI TESTLERİ (ACTH-bağımlı CS’da) (Ektopik ACTH sendromu? CH ?) ACTH ölçümü ( 09°°) < 60 pg/dl ( Normal ) 30-150 pg/dl (CH) > 200 pg/ml (genellikle Ektopik) > 500 pg/ml ( = Ektopik ) Ektopiklerde ACTH ölçümü % 10 CH değerini verebilir !!!! IPSS ( inferior petrozal sinüs örneklemesi) 0.dk (ACTH için kan alınır) ardından 100 μg CRH-İV yapılır, 2., 5., ve 10.dk’larda ACTH ölçülür • Santral/Perifer ACTH 0.dk (bazal) CRH sonrası CH >2 >3 Ektopik-ACTH <2 <3 • IPSS sonucu CH’na işaret ettiğinde santral sol-sağ ACTH farkı >1.4 ise adenom % 75-80 yüksek ACTH değeri veren bölgededir. CH’da tedavi MRI’da adenom (+) ise transsfenoidal adenomektomi (deneyimli bir merkezde ve steroid koruma altında yapılmalıdır) Postop kortizol < 1.8 μg/dl (=kür; nüks çok nadirdir) 48 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Hipotalomo-hipofiz ve adrenal aksın toparlanması 12 aya kadar sürebilir. Bu dönemde kortizol değerleri takip edilerek düşük doz steroide devam edilmeli ve sabah kortizolü 10 μg/dl bulunduğunda replasman kesilmelidir. Ameliyat başarısız ise 2. ameliyat veya Radioterapi (gamma veya syber knife) ve etki ortaya çıkana kadar steroid hormon sentezini inhibe eden ilaçlar (örn; en sık Ketokanazol, Ketoral 200 mg tbl) verilir. MR’da adenom (- ) ve medikal tedaviye ( Ketoral gibi) rağmen hastalık aktif ve hiperkortizolemi çok ağır ise bilateral sürrenalektomi uygulanır. Olası “Nelson sendromuna “karşı hasta yakından izlenmelidir. Hipofiz MRI kontrolleri: Sürrenalektomiden ilk 6 ay sonra ve daha sonraları yılda bir mutlaka yapılmalıdır. Adenom tespit edildiğinde ise hipofize müdahale (operasyon/RT) edilmelidir. Takibi zor hastada sürrenalektomi öncesi hipofiz ışınlaması yapılır. Bilateral sürrenalektomili hastalar ömür boyu replasman alır. (Deltacortril 5 mg tbl/gün + Astonin-H 0. 1 mg tbl/gün ) Stres durumlarında sadece “glikokortikoid dozu” arttırılır. LAKTOTROP ADENOM Laktotrop adenomdan aşırı miktarda PRL salınımı sonucu ortaya çıkan klinik tabloya “prolaktinoma” denir. Erişkinde normal serum PRL değerleri Kadın 10-25 ng/mL (=g/L) Erkek 10-20 ng/mL Adenom çapına göre prolaktinoma sıklığı Mikroprolaktinoma (< 1cm) K / E = 20/1 Makroprolaktinoma ( >1 cm) K/ E = 1/1 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 49 Hiperprolaktineminin en sık nedenleri 1. Gebelik (mutlaka dışlanmalıdır) 2. İlaçlar (özellikle : anti-psikotik, nöroleptik, anti-depresan ve trankilizanlar) PRL ölçümü ilaç kesildikten 3 gün sonra tekrarlanır). 3. Primer hipotiroidi 4. Prolaktinoma PRL değeri genellikle tümör çapı ile ilişkilidir Makroadenomda PRL > 250 ng/mL PRL ile makroadenom arasında bir paralellik yok ise a. ADENOM’un PRL salgısı yoktur (nonfonksiyone adenom) (Hiperprolaktinemi adenomun sap basısına bağlıdır). b. “HOOK EFFECT - kanca etki ” söz konusudur (ölçüm tekniği ile ilişkili yalancı PRL düşüklüğüdür) Serum 1:100 sulandırılarak ölçüm tekrarlanır gerçek PRL değeri ortaya çıkar. Makroadenom + PRL ( N- hafif ) “Hook effect” akla gelmelidir. Prolaktinomalar farklı PRL yüksekliğinede yol açabilir (mikroadenomlarda çok yüksek değerler olamayabilir) Prolaktinomada semptom ve bulgular A) Hiperprolaktinemiye bağlı olanlar Kadınlarda Galaktore (%80) Amenore İnfertilite Libido azalması 50 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kilo artışı Hafif hirsutism Osteoporoz Primer amenore Erkeklerde Libido kaybı İmpotans İnfertilite Galaktore, jinekomasti (nadir) B) Adenomun basısına bağlı Baş ağrısı Görme alanı defektleri Hipopituitarism Hiperprolaktineminin di÷er nedenleri dÕúlandÕktan sonra Hipofiz MRI ødiopatik veya mikroadenom (<1cm) Semptom (-) Takip et Semptom (+) Makroadenom (>1cm) Tedavi et Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 51 Prolaktinomada tedavinin amacı Biyokimyasal parametreleri normale döndürmek. Klinik bulgu ve şikayetleri ortadan kaldırmak Optik kiazmaya ve hipofiz çevresi diğer yapılara zarar vermeden adenomu küçültmek , çevre dokulara basıyı ortadan kaldırmak ve hipofiz fonksiyonlarını korumak. Mortaliteyi sağlıklı popülasyon düzeyine indirmektir. Prolaktinomada tedavi Primer tedavi medikaldir (Dopamin agonistleri ile) Bromokriptin (Parlodel 2.5 mg tbl ; 2.5-7.5mg/gün, oral) Kabergolin (Dostinex 0.5 mg tbl; 0,5-3.0 mg/haftada 2 gün, oral ) % 80-82 % 90 % 70 PRL normale döner. Fertilizasyon sağlanır. Adenom küçülür. Tedavi altında MRI ve GA kontrolü o Makroadenomda küçülene kadar 6-12 ay ara ile sonra yılda bir o Mikroadenom yılda bir yapılır. Ameliyat indikasyonları o İlaç intoleransı o İlaca karşı direnç o Makroadenomu olanda gebelik istendiğinde kitlenin küçültülmesine (kiazmadan uzaklaştırmaya) yönelik yapılmalıdır. o İlerleyici görme kaybı (ilaçla PRL normal düzeyde olsa bile) o Tümör apopleksisi Radioterapi Postop PRL yüksek kalan BRC’e dirençli invaziv makroadenomlarda primer tedaviye ilave olarak uygulanır. 52 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Prolaktinomalı hastanın takibi Tedavi en az 1 yıl sürmelidir. o PRL düzeyi saatler ve günler içinde düşmeye başlar. o Adenomda küçülme ~ 6 hafta civarında olur. Minimum 3 yıl ilaç altında PRL normal düzeyde ve adenomda belirgin küçülme var ise ilaç dozu kademeli azaltılarak kesilebilir. Ancak !!!! bu esnada hiperprolaktinemi nüksü açısından çok dikkatli takip yapılmalı ve PRL yükselip semptomatik olur ise ilaç tekrar başlanmalıdır. Prolaktinoma ve Gebelik ilişkisi Mikroprolaktinoma Semptomatik büyüme olasılığı çok düşüktür (%1) Düzenli görme alanı kontrolü gerekmez (görme şikayeti olur ise istenir). İlaç kesilebilir. Laktasyonla adenom büyümez. Makroprolaktinoma Adenom daha fazla büyür Görme alanı kontrolü 2-3 ayda bir yapılır. Mutlaka gebelik isteniyorsa öncesinde ilaç tedavisi ± ameliyatla kitle küçültülmesi (kiazma basısının ortadan kaldırılması amaçlı) yapılır ve ardından mutlaka ilaca gebelik boyunca devam edilmelidir. Postpartum değerlendirildikten sonra ilaca başlanmalıdır. SOMATOTROP ADENOM Somatotrop adenomdan aşırı miktarda büyüme hormonu salınımı sonucu ortaya çıkan klinik tabloya Akromegali denir. Sıklığı : Kadın = Erkek Tanı yaşı: ort. 30 yaş (15 – 80) Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları Akromegalide klinik bulgular A)BH fazlalığına bağlı olanlar Uçlarda büyüme ( el,ayak) Frontal çıkıntıda belirginleşme Prognatizm, mandibulada büyüme ve alt kesici diş aralarının açılması. 53 54 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Yumuşak doku artışına bağlı olanlar Topuk kalınlığında, ayakkabı-eldiven numarasında ve yüzük ölçüsünde artış, Yüz hatlarında kabalaşma Burunda büyüme ve genişleme Diğer klinik bulgular Seste derinleşme ve kabalaşma Aşırı terleme Ciltte yağlanma Artropati, kifoz, Carpal tunnel sendromu Proksimal kas güçsüzlüğü ve yorgunluk Akantozis nigricans ki (d i k ) Skin tag (deri kıvrımı) Diğer organlarda büyüme Kardiomegali Makroglossi Guvatr Hepatomegali,splenomegali Prostat hiperplazisi Tükrük bezi hiperplazisi B) Adenomun kitle etkisine bağlı klinik bulgular Başağrısı ( >% 99 ) Bitemporal görme alan defekti Kafa çifti paralizisi (3 , 4, 6). Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları Temporal lob epilepsisi Rinore Hiperprolaktinemi Hipopituitarizm Hipogonadizm (LH,FSH eksikliği) Amenore, galaktore veya infertilite Libido azalması, impotans Hipotiroidi (TRH eksikliği) Hipokortizolemi (ACTH eksikliği) BH fazlalığının diğer sistemler üzerine etkileri Kardiovasküler sisteme(%30) Koroner kalb hastalığı Kardiomiyopati (aritmi) Sol ventrikül hipertrofisi Diastolik fonksiyon bozukluğu Hipertansiyon KKY Solunum sistemine (% 60) Sleep apne + ÜSY obstrüksiyonu Gastrointestinal sisteme Kolon polipi(1/3) ve kanseri Karbonidrat metabolizmasına İnsülin direnci Glukoz intoleransı (sık) Diyabet (% 25 ) Hipertrigliseridemi Protein sentezinde (+) Tubuler fosfat reabsorpsiyonunda (+) Su ve tuz tutulumunda (+) Akromegalide tanı Laboratuvar olarak OGTT (75/100 gr) BH > 0.4 veya 1ng/ml (g/L) (kullanılan GH standardına göre ) IGF-1 : (yaş ve cinse göre kıyaslamalı) 55 o 56 n o n Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Diğer ön hipofiz hormonları : PRL, sT4, TSH , LH, FSH, E2 ve testosteron, bazal kortizol ölçülmelidir (Kitle hipopituitarizme neden olabilir). Radyolojik olarak : Hipofiz MRI’da (aşağıdaki koronar ve sagittal kesitlerde olduğu gibi) adenom gösterilmelidir. Koronar ve sagittal kesitlerde sella içini dolduran invaziv makroadenom Akromegalide tedavi 1. Cerrahi (ilk seçenek ve deneyimli ellerde ) Transsfenoidal girişim (resim) Transfrontal girişim Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 57 2. Medikal tedavi Somatostatin analogları (SSAs) o Octreotid –LAR 10,20,30 mg, im /28 günde bir (Sandostatin –LAR) o Lancreotid-Autogel 60,90,120 mg, derin sc /28 günde bir (Somatulin - autogel) Dopamin Agonisti (DAs) o Bromocriptine (Parlodel) o Kabergoline (Dostinex) BH-Reseptör Antagonisti (Pegvisomant :Somavert) 3. Radyoterapi Stereotactic RT (Gamma-knife, proton beam, linear acceleration) Konvansiyonel (external) RT Akromegalide Tedavi Planı Hipofiz adenomu Cerrahi SSAs HastalÕk aktif SSAs YanÕt yetersiz Direnç geliúirse HastalÕk kontrol altÕnda Doz arttÕrÕlÕr ±DAs veya GH-R Antagonisti ±SSAs HastalÕk kontrol altÕnda de÷il ise Tekrar ameliyat ± RT Medikal tedavinin ilk seçenek olabileceği özel durumlar İleri yaşlılık Ameliyatın kontrindike olması (solunum/kalb sorunları) Ameliyatla adenomun kontrol altına alınamayacak olması (örn., kavernöz sinüs invasyonunun bulunması) 58 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Adenoma bağlı GA defektinin olmaması Hipofiz fonksiyonları korunmak isteniyor ise (özellikle fertilite isteyenlerde) Hastanın tercihi Medikal tedavinin takibi Adenomun çapı, GH ve IGF-1 düzeyleri: 3-6 ay aralarla kontrol edilmeli. Tedavinin etkisiz kalması veya adenomun büyümeye devam etmesi halinde mutlaka ameliyat edilmelidir. Akromegalide ameliyat sonrası “Kür” tayini Postop 1 hafta sonra (erken dönemde) OGTT ile GH < 0.4 μg/L (tanısal doğruluğu %100) Postop 3 ay sonra (geç dönemde ) IGF-1 : N ( yaş ve cins uyumlu ) TİROTROP ADENOM (TSHoma) Oldukça nadir bir hipofiz adenomudur. Genellikle makroadenom (%88) ve invaziv karakterli (>%60) olmakla birlikte çoğunlukla selimdir. Aşırı TSH salınımına bağlı hipertiroidi kliniği ortaya çıkar. Adenomdan diğer hormonlarda (GH,PRL ve nadiren ACTH) salgılanabilir. Klinik bulguları Adenomun kitle etkisine bağlı ( GA defekti, kafa siniri felçleri, başağrısı) Hipertiroidi semptom ve bulguları (çarpıntı, aritmi, kilo kaybı, tremor ve sinirlilik) veya guvatr . Laboratuvar bulguları Serum TSH : N - T3,T4 ve α-subünit : Hipofiz MRI Makroadenom (+) Tedavi SSAs ile hipertiroidi kontrol altına alındıktan sonra cerrahidir. BÖLÜM 4 METABOLİK KEMİK HASTALIKLARI OSTEOPOROZ Doç. Dr. Ayşe Kubat Üzüm Düşük kemik kitlesi ve kemik dokusunun mikromimari yapısının bozulması sonucu kemik kırılganlığının artması ile karakterize bir metabolik kemik hastalığıdır. Kemik mineral yoğunluğunun (KMY) ölçümü için dual X-Ray absorbsiometri (DEXA) ve kantitatif computarize tomografi (QCT) kullanılmaktadır. Ancak günlük pratikte kullanılan metod DEXA’ dır. Ölçüm için önerilen anatomik bölgeler L1-L4 lomber vertebralar ve femur boynudur. Bu anatomik bölgelerin ölçümünün mümkün olmadığı durumlarda (ör: protez varlığı, obezite) veya primer hiperparatiroidi mevcut ise radius 1/3 distal ölçümü de yapılmalıdır. T skoru: Hastanın KMY ölçümlerinin aynı cinsteki genç erişkinlerin KMY ölçümlerinin ortalamasının kaç standart sapma altında veya üstünde olduğunu gösterir. Postmenopozal kadınlarda ve >50 yaş erkeklerde DEXA ölçümü T skoruna göre değerlendirilmelidir. Z Skoru: Hastanın KMY ölçümlerinin aynı cins ve yaştaki KMY ölçümlerinin ortalamasının kaç SD altında veya üstünde olduğunu gösterir. Premenopozal kadınlarda, <50 yaş erkeklerde ve çocuklarda Z skoru dikkate alınmalıdır. Özellikle genç yaştaki osteopeni/osteoporoz saptandığında zirve kemik kitlesine ulaşılamamış olabileceği de akılda bulundurulmalıdır. 59 60 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları TABLO 4: T skorunun değerlendirilmesi T skoru Normal -1.0 SD ve üstü Osteopeni -1.0 SD-2.5 SD Osteoporoz -2.5 SD ve altı Ciddi osteoporoz -2.5 SD + frajilite kırığı varlığı Laboratuvar tetkikleri Serum kalsiyum, fosfor, PTH ve 25OHD ölçülmelidir. İdrar kalsiyum ekskresyonu 24 saatlik idrarda kalsiyum ölçümü veya ikinci idrarda Ca/kreatinin oranı ile tayin edilir. Anamnez ve fizik muayeneye göre sekonder osteoporoz düşünülüyor ise daha ayrıntılı tetkik edilmelidir. Hemogram, sedimentasyon, protein elektroforezi, tiroid hormon düzeyleri, gençlerde veya hipogonadizm bulguları olanlarda gonadal fonksiyonlar, düşük kilolu olanlarda gluten enteropatisi ve diğer malabsorbsiyon sendromlarına yönelik tetkikleri planlanmalıdır. Kemik Döngü Belirteçleri Kemik metabolizmasını değerlendirmek için kullanılan biyokimyasal belirteçlerin tanıda yeri yoktur. Ancak bifosfonat tedavisinin etkinliğini değerlendirmek için kullanılabilirler. TABLO 5: Kemik Döngü Belirteçleri Kemik formasyonunu gösteren belirteçler Kemik rezorbsiyonunu gösteren belirteçler Serum kemik spesifik ALP İdrar ve serum cross-linked N-telopeptid Serum osteokalsin İdrar veserum cross-linked C-telopeptid Serum tip 1 prokollagen propeptid İdrar deoksipiridinolin İdrar hidroksipirolin Serum tartrat rezistan asid fosfataz Serum kemik sialoprotein Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 61 Kimler osteoporoz açısından taranmalıdır? 1. 65 yaş üstü tüm kadınlar ve 70 yaş üstü tüm erkekler 2. Kırık için risk faktörü taşıyan genç postmenopozal kadınlar ve 50-69 yaş arası erkekler; Frajilite kırığı En az 3 ay ≥5 mg/gün prednisolon veya eşdeğeri steroid kullanımı Sigara Artmış alkol tüketimi Düşük beden kitle indeksi (<20 kg/m2) veya majör kilo kaybı Romatoid artrit Osteoporoz ile ilişkili hastalık öyküsü Osteoporoz açısından yüksek riskli ilaç kullanım öyküsü Direkt grafilerde kırık varlığı 3. <50 yaş kadın ve erkekler için yukarıdaki risk faktörlerinin herhangi birinin varlığı veya hipogonadizm veya prematür menopoz varlığı 4. Sekonder osteoporoz nedenlerinin varlığı POSTMENOPOZAL OSTEOPOROZ Postmenopozal dönemde görülen osteoporozdur. Altmış beş yaşın üzerindeki tüm postmenopozal kadınlar ve <65 yaş olup ilave bir risk faktörü olan postmenopozal kadınların KMY’ larının DEXA ile değerlendirilmesi gerekmektedir. İlk değerlendirmede KMY normal saptanan hastada ek risk faktörü yoksa 2 yılda bir DEXA tekrarlanmalıdır. FRAX programı hastada 10 yıllık kırık riskini belirleyen bir bilgisayar programıdır. Tüm osteoporotik postmenopozal kadınların kırık riskini FRAX programı ile belirlemek gerekmektedir. (http://www.shef.ac.uk/FRAX/) Tedavi 1. Egzersiz: Yerçekimine karşı yapılan ağırlık taşıyıcı egzersizler (ör: tenis, merdiven çıkma, koşu, ağırlık kaldırma) önerilir. 2. Sigara ve alkol alımının kesilmesi gereklidir. 62 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları 3. Düşme riskini azaltan önlemlerin alınması gerekir. 4. Günlük 1200 mg elemental kalsiyum alınması önerilmektedir. 5. Günlük 1500-2000 IU D vitamini alınmalıdır. Serum 25OHD düzeyinin >30 ng/mL olması önerilmektedir. 6. Farmakolojik tedavi - Femur veya vertebra kırığı varsa - FRAX ile 10 yıllık kalça kırık riski >%30 veya 10 yıllık osteoporoza bağlı major kırık riski >%20 ise - T skoru -1.0-2.5 SD ve ilave bir risk faktörü varsa uygulanmalıdır. Bir kontrendikasyon yok ise tedavide ilk seçenek bifosfonatlardır. Hormon replasman tedavisi, selektif östrojen reseptör modülatörleri (SERM), kalsitonin, teriparatide de kullanılabilir. PREMENOPOZAL OSTEOPOROZ Premenopozal dönemde tespit edilen düşük kemik kitlesi, kemik kitlesinde kayıptan ziyade doruk kemik kitlesine ulaşılamamış olmasının bir göstergesi olabilir. Premenopozal dönemde saptanan osteoporozda Z skoru kırık riskini her zaman doğru göstermeyebilir. Hastalar sekonder osteoporoz nedenleri açısından sorgulanmalıdır. Menarş, adet düzeni, beslenme alışkanlıkları, aile öyküsü, doğum sayısı, laktasyon süresi, kırık olup olmadığı sorgulanmalıdır. Fizik muayenede mavi sklera, hiperelastisite, bağ doku hastalıkları veya hiperkortizolemiyi düşündürecek klinik bulguların varlığı önemlidir. Tedavide sekonder nedenler var ise; nedene yönelik tedavi planlanmalıdır. Yerçekimine karşı egzersiz önerilmeli, kalsiyum ve D vitamini desteği verilmelidir. Bifosfonatlardan net fayda sağlanacağı düşünülmedikçe kullanılmamalıdır. SERM’ ler premenopozal kadında kemik üzerine östojenin olumlu etkisini kaldırdığı için kontrendikedir. ERKEK OSTEOPOROZU Erkek osteoporozunda kemik mikromimarisinde bozulma, kemik kitlesinde kayıp ve kırık riskinde artış söz konusudur. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 63 Erkek osteoporozunda sekonder nedenler daha sık görüldüğünden etyolojiye yönelik araştırma önemlidir. Cushing sendromu, egzojen glukokortikoid kullanımı, hipogonadizm, alkol kullanımı, hipertiroidi, hiperparatiroidi, beden kitle indeksinin düşük olması (<19 kg/m2), hiperkalsiüri, malabsorbsiyon sendromları, romatoid artrit, ankilozan spondilit, myelom, osteogenesis imperfecta, antiandojen tedaviler erkek osteoporozuna sebep olabilirler. Kemik mineral yoğunluğu değerlendirilirken >50 yaş erkeklerde T skoru, < 50 yaş erkeklerde Z skoru dikkate alınır. Tedavi: Etyolojiye yönelik tedavi, hayat tarzı değişikliği, alkol alımının kısıtlanması (<20g/gün), kalsiyum 1000-1500 mg/gün ve D Vitamini (1500-2000 IU/ gün) desteği önerilir. T skoru <-2.5 SD olanlarda, T skoru -1.0 ile -2.5 SD arasında olup kırık riski artmış olan hastalara ve ≥50 yaş olup kalça veya femur fraktür öyküsü olan erkek hastalarda tedavi planlanmalıdır. Tedavide ilk tercih bifosfonatlardır. Bifosfonatların uygulanamadığı hastalarda stronsiyum ranelat düşünülebilir. Vertebra fraktürü olup T skoru<-3.5 olan hastalarda ise teriparatide kullanılabilir. GLUKOKORTİKOİD OSTEOPOROZU Sekonder osteoporozun en sık nedenidir. Kemik rezorbsiyonu artmış, kemik formasyonu azalmıştır. Glukokortikoidler idrarla kalsiyum atılımını arttırır, intestinal kalsiyum absorbsiyonunu azaltır. Osteoblast ve osteosit apopitozunu arttırırken osteoklast apopitozunu önler. Gonadal hormon yapımını inhibe eder. En çok trabekuler kemik etkilenir. Ancak femur ve humerusta da aseptik nekroza neden olur. Benzer KMY olan postmenopozal kadınlarla kıyaslandığında glukokortikoid osteoporozunda kırık riski daha fazla bulunmuştur. Kırık riski steroid tedavisi başladıktan birkaç ay sonra başlar, tedavinin kesilmesi ile de azalır. Tedavide bifosfonatlar, teriparatide, kalsitonin kullanılabilir. OSTEOPOROZ TEDAVİSİNDE KULLANILAN AJANLAR Bifosfonatlar: Kemik mineraline bağlanan pirofosfat analogudur, kemik rezorbsiyonunu inhibe eder. Oral ve parenteral kullanılabilen farklı molekülleri vardır. 64 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Alendronate 10 mg/gün veya 70 mg/haftada bir kez olarak uygulanabilir. Andante, Bonemax, Fosamax, Osteomax, Vegabon adlı preperatların günlük 10 mg ve haftalık 70 mg.’ lık tabletleri mevcuttur. Risedronate 5mg/gün, 35 mg/hafta veya 75 mg (ayda iki ardışık gün) olarak kullanılan formları vardır. Actonel 5-35 ve 75 mg formları, Arilex 35 mg dozları mevcuttur. Zoledronik asid 5 mg (Zometa ve Aclasta 5 mg) intravenöz olarak yılda bir kez uygulanmaktadır. İbandronik asid 150 mg ayda bir kez uygulanan oral formu ve 3 mg 3 ayda bir intravenöz olarak uygulanan formu mevcuttur (Bonviva 150 mg tb ve 3mg iv). Oral formlarının emilimlerinin kötü olması nedeni ile sabah aç ve su ile alınmaları önerilir. En önemli yan etkileri gastrointestinal sistemle ilişkilidir, özofajjite neden olabileceğinden haftalık formlar daha fazla tercih edilir. Bu yan etkiyi en aza indirebilmek için ilacı aldıktan sonra hastalara 30 dakika kadar dik pozisyonda kalmaları önerilir. Eğer yine de gastrik problemler oluyor ise parenteral formlar tercih edilmelidir. Bifosfonat tedavisinden önce 25OHD düzeyinin 30 ng/mL üzerinde olması önerilmektedir. Bifosfonatların en önemli yan etkilerinden biri çene osteonekrozudur. İntravenöz uygulamalarda, ağız hijyeni kötü olan hastalarda daha fazla görülür. Oral/ parenteral bifosfonat tedavisi başlanacak olan tüm hastalara tedavi öncesinde diş muayenesi yaptırılmalı, diş çekiminden 3 ay sonra tedaviye başlanmalıdır. Bifosfonatlar kullanılmadan önce renal fonksiyonlar değerlendirilmelidir. Kreatinin klirensi<35 ml/dak olan hastalarda kullanılmamalıdırlar. İntravenöz uygulamalardan önce ve sonra hasta hidrate edilmelidir. İntravenöz uygulamalarda grip benzeri bir tablo gelişebilir; uygulamadan önce parasetamol verilmesi ile semptomlar hafifler. Ortaya çıkabilecek hipokalsemi için de kalsiyum desteği infüzyon uygulanan günlerde artırılmalıdır. Bifosfonatlar 10 yıl süre ile kullanılabileceğine dair veriler mevcuttur. Hormon Replasman Tedavisi (HRT): Yapılan çalışmalarla HRT’ nin kemikte kırık riskini azalttığı, buna karşılık kardiyovaskuler hastalık, meme kanseri, tromboemboli riskini arttırdığı gösterilmiştir. Kar-zarar hesabı yapıldığında HRT, ancak bifosfonatların kullanımının kontrendike olduğu vakalar veya başka bir nedenle HRT almak zorunda olan hastalarla sınırlandırılmalıdır. Maksimum 5 yıl kullanılmalıdır. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 65 Selektif Östrojen Reseptör Modülatörleri (SERM): Postmenopozal osteoporozda kullanılır. Kemikte östrojen benzeri etki, memede östrojen antagonisti etki gösterir. Evista 60 mg. lık tablet olarak piyasadadır. Kalsitonin: Kemik rezorbsiyonunu inhibe eder, kemik kitlesini arttırır. Analjezik etkilerinin de olması nedeni ile özellikle vertebra fraktürlerinde tercih edilir. Miacalcic 200 IU nasal spray ve 100 IU ampul formları (subkutan uygulanır) mevcut olup ülkemizde son bir kaç yıldır bu ürünlerin temin edilmesi güçleşmiştir. Teriparatide: Özellikle glukokortikoid osteoporozunda faydalıdır. Günde bir kez uygulanır. Trabeküler kemik kitlesinde artış sağlar. (Forsteo 20 mg, subkutan enjeksiyon) Stronsiyum ranelat: Kemik yıkımını azaltıp kemik yapımını artırabilen bir ilaçtır. Postmenapozal osteoporozun tedavisinde ilk basamakta ullanılacak ilaçlar arasındadır. Stronsiyum tedavisi sırasında kemik mineral yoğunluğundaki artışın önemli bir kısmı stronsiyumun kemik dokusundaki fiziksel etkisine bağlıdır. Bu yüzden kemik mineral yoğunluğundaki artışın düzeyi kırık riskindeki aynı ölçüde azalmayı göstermez. Nadir olarak hipersensivite sendromu gelişebilir. Yanlızca Avrupada osteoporoz kullanımında onay almıştır. Protelos 2 gr/gün; şase formu mevcuttur. 66 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları OSTEOMALASİ Doç. Dr. Ayşe Kubat Üzüm Osteomalasi, erişkinde yeni oluşan osteoidin mineralizasyonunda bozulma ve mineralize olmamış osteoidin kemikte birikmesi ile karakterize bir metabolik kemik hastalığıdır. Osteomalasinin en önemli nedeni vitamin D eksikliğidir. Vitamin D Metabolizması D vitamini, güneş ışığına maruz kalma sonucu deriden sentez yoluyla, diyet ve diyet ekleri aracılığıyla alınır. Deride, ultraviyole B (290-315 nm dalga boyunda) etkisi ile 7-dehidrokolesterolden previtamin D3 sentez edilmektedir. Previtamin D3 hızlıca ısı etkisi ile vitamin D3 (kolekalsiferol)’ e dönüşür. Bu sırada oluşan previtamin D3 ve vitamin D’ den oluşan inaktif ürünler, güneş ışığına fazla maruz kalma sonucu gelişebilecek D vitamini intoksikasyonunu engeller. Oluşan D vitamini “vitamin D bağlayıcı protein” ile karaciğere taşınır. Karaciğerde 25 hidroksilasyon, böbrekte 1-α hidroksilasyon basamaklarıyla aktif D vitaminine (1,25 dihidroksi D vitamini) dönüştürülür. Böbrekteki 1-α hidroksilasyon aşaması, parathormon, serum kalsiyum ve fosfor konsantrasyonları ile kontrol edilmektedir. Parathormon konsantrasyonunun artışı, renal 1-α hidroksilaz enzim aktivitesini artırır. Hipokalsemi ve hipofosfatemi de renal aktif D vitamini sentezini uyarmaktadır. Belli birkaç besinde D vitamini konsantrasyonu yüksektir: yağlı balıklar gibi. Et ve diğer hayvan ürünlerinde D vitamini konsantrasyonu düşüktür. Bazı besinlerin (süt ve süt ürünleri gibi) D vitamini ile zenginleştirilmesi ülkemizde de uygulanmaktadır. Klinik D vitamini eksikliği çocukluk döneminde gelişme geriliği, iskelet deformitelerine neden olurken; erişkinlerde osteomalasi, osteopeni/osteoporoz, proksimal kas gücünde azalma, kalça kırığı riskinde artışa neden olur. Osteomalasi, lokal veya yaygın kemik ağrısına yol açar. Kemik ağrısının nedeni, periost altında mineralize olmamış jelatin matriksin su çekmesi sonucu peri- Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 67 ostun gerilmesidir. Bu durumda sternum ya da tibia üzerine basınç uygulamada aşırı hassasiyet, tanıda yol gösterici olabilir. Osteomalasi Nedenleri 1. D vitamini eksikliğine yol açan nedenler Deriden sentez aşamasında azalma: - Güneşe maruz kalmada eksiklik - Yaşlanmaya bağlı deride 7-dehidrokolesterol konsantrasyonunun azalması - Deride artmış melanin pigment konsantrasyonuna bağlı ultraviyole B ışının etkisinin azalması - Güneşlenme sırasında güneş kremi/koruyucu kullanma - Mevsim ve yerleşme bölgesine bağlı UV B ışınlarının dünyaya ulaşmasının azalması Malabsorpsiyon D Vitamini katabolizmasında artış - Antikonvülsanlar, glukokortikoidler, hipertiroidi 25 hidroksi D Vitamini sentezinde azalma - Karaciğer parenkim yetersizliği Aktif D vitamini sentezinde azalma - Akiz:: Kronik böbrek yetersizliği, hipoparatiroidi - Konjenital: - 1α hidroksilaz enzim aktivitesinde defekt (D vitaminine bağımlı raşitizm-tip 1) - D vitamini reseptör geninde defekt (D vitaminine bağımlı raşitizmtip 2) 2. Mineralizasyon bozuklukları - Kronik böbrek yetmezliği - Osteogenesis imperfecta - Hipofosfatazya - İlaçlar: Aluminyum, flor ve bifosfonatlar 3. Hipofosfatemi - Otozomal dominant hipofosfatemik raşitizm (FGF23 geninde peptidin yıkımını engelleyen mutasyon) 68 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları - X e bağlı hipofosfatemik raşitizm (FGF 23 yıkımını sağlayan enzimi şifreleyen PHEX geninde mutasyon) - Onkojenik osteomalasi (tümör dokusunda FGF23 yapımı ile) - Fanconi sendromu, sistinoz - Primer hiperparatiroidi Laboratuvar Hipokalsemi Hipofosfatemi Artmış paratiroid hormon ve alkalen fosfataz konsantasyonları Raşitizm veya osteomalasinin klinik bulguları ile karakterizedir. D Vitamini eksikliği tanısı nasıl konur? DÜZEY Serum 25 hidroksi D vitamini konsantrasyonları ölçülerek değerlendirilir. D vitamini düzeyinin HPLC veya likid kromatografi ile ölçülmesi önerilmektedir. Ciddi eksiklik Eksiklik Yetersizlik Önerilen İntoksikasyon <10 ng/mL <20 ng/mL 20-30 ng/mL 30-60 ng/mL >150 ng/mL Tedavi D vitamini eksikliğinin özellikle ülkemiz koşullarında en kolay tedavi şekli, etkin güneşlenmedir. Kol ve bacakların 5-30 dakika, saat 10:00 ve 15:00 arasında haftada iki kez güneşe maruz kalması, D vitamini eksikliğini önlemede yeterlidir. Kol ve bacaklarda hafif eritem oluşması yaklaşık 20 000 IU D vitamini dozuna eşdeğer kabul edilmektedir. Güneşlenme sırasında “faktör 8” den daha yüksek koruyucu içeren güneş kremi kullanımı, D3 vitamini sentezini % 97 oranında azaltmaktadır. D vitamini eksikliğinin tedavisinde D vitamininin kullanım şekli ve dozu, eksikliğin derecesine gore ayarlanmalıdır. Her 40 IU D3 vitamininin serum 25 hidroksi D vitamini konsantrasyonlarını 0.3-0.4 ng/mL artırdığı hatırlanmalıdır. Serum 25 hidroksi D vitamini düzeyi, 20-30 ng/mL olanlarda 800-1000 IU günlük D vitamini alımı, ortalama 3 aylık bir süre içinde 25 hidroksi D vitamini düzeylerini 30 ng/mL dolayına getirebilir. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 69 Serum 25 hidroksi D vitamini düzeyi <20 ng/mL olan hastalarda başlangıç için 50 000 U D vitamini, haftada bir kez, 6-8 hafta süre ile uygulanabilir. Ardından günde 800-1000 IU D vitamini ile devam edilir. Intramusküler 300 000 IU D vitamininin yılda 1 ya da 2 doz uygulanması da optimum D vitamini düzeylerine ulaşılması için yeterli bulunmaktadır. Ancak intramuskuler uygulama emilim kusuru olmadıkça tercih edilmemektedir. Malabsorpsiyon tablolarında, günlük D vitamini dozu, absorpsiyon kapasitesine bağlıdır. Bu durumda günde 10 000- 50 000 IU D vitamini gerekebilir. D vitamini eksikliği tanısı ile tedavi edilen tüm hastalara 1000-1200 mg kalsiyum verilmesi gerektiği hatırlanmalıdır. Vitamin D replasmanına başladıktan sonra 3. ayda serum 25OHD düzeyi ölçülmelidir ve hedef 25OHD düzeyi 30-50 ng/mL olmalıdır. Ayrıca takipte serum kalsiyum, fosfor, ALP, PTH ve 24 saatlik idrar kalsiyum atılımı kullanılır. Gebelerde D Vitamini hangi dozda önerilmelidir? Gebe kadınlarda yüksek dozlara ait yeterli güvenlik verileri oluşana dek, 8001000 IU günlük D vitamini alımı önerilmektedir. Gebe kadınlarda üriner kalsiyum atılımı arttığı için, özellikle böbrek taşı öyküsü olan gebelerde, üriner kalsiyum atılımı kontrol edilmelidir. D vitamini kullanımının en önemli yan etkisi, D vitamini intoksikasyonu gelişimidir. Vitamin D intoksikasyonunun ilk bulguları hiperkalsiüri ve hiperkalsemidir. Bu tablo sıklıkla 25OHD vitamini konsantrasyonu >88 ng/mL iken gerçekleşir. Bildirilen güvenli günlük alım sınırı, 2000 IU olarak bildirilmiştir. Tedavi sırasında, kullanılan D vitamini türevlerinin yarı ömrü de dikkate alınmalıdır. Konvansiyonel D vitamininin yarı ömrünün 6-8 hafta, 25OHD vitamininin yarı ömrünün 2-3 hafta, 1,25(OH)2 D vitamininin yarı ömrünün 6 saat olduğu hatırlanmalıdır. 70 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları TABLO 6. Piyasada Bulunan D Vitamini Preperatları. Etken Madde Preperat Adı Kolekalsiferol Devit 3 damla 50 000 IU (oral) Devit 3 damla 300 000 IU (im) Kalsitriol Rocaltrol kapsül 0.25-0.5 μg Calcijex amp 1-2 μg İV Alfakalsidiol One Alpha 0.25-1 μg BÖLÜM 5 DİABETES MELLİTUS Prof. Dr. Nevin Dinççağ, Prof. Dr. İlhan Satman, Prof. Dr. Kubilay Karşıdağ, Prof Dr. M. Temel Yılmaz DİYABETTE TANI KRİTERLERİ Son 15 yıl içinde diabetes mellitus (DM) tanı ve sınıflamasında glukoz metabolizmasındaki diğer bozuklukları da kapsayacak şekilde değişiklikler yapılmıştır. Önce 1997 yılında Amerikan Diyabet Birliği(ADA) yeni tanı ve sınıflama kriterleri yayınlamış, ardından 1999 yılında Dünya Sağlık Örgütü(WHO) yayınlanan kriterleri küçük revizyonlarla kabul etmiştir. 2003 yılında ADA, bozulmuş açlık glisemisi(IFG) tanımını ekleyerek diyabet tanımında revizyona gitmiştir. WHO ve Uluslararası Diyabet Federasyonu(IDF) ise 2006 yılındaki raporlarında 1999 kriterlerinin korunmasını benimser iken; ADA ve Avrupa Diyabet Çalışma Birliği(EASD) 2007 yılındaki son konsensus raporunda 2003 yılındaki düzenlemenin değişmemesi gerektiğini savunmaktadır. Günümüzde diyabet tanımlaması için geçerli olan bu düzenlemedir. (Tablo 7) 71 72 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları TABLO 7. Diabetes mellitus ve glukoz metabolizmasının diğer bozukluklarında tanı kriterleri(*). APG (≥8 St açlıkta) Aşikar DM İzole IFG** İzole IGT IFG+IGT DM Riski Yüksek ≥126 mg/dl 100-125 mg/dl <100 mg/dl 100-125 mg/dl - <140 mg/dl 140-199 mg/dl 140-199 mg/dl - OGTT 2.stPG ≥200 mg/dl (75 g glukoz) Rastgele PG ≥200 mg/dl + Diyabet semptomları A1C*** ≥%6.5 (≥48 mmol/mol) - - - - %5.7-6.4 (39-46 mmol/mol) *Glisemi venöz plazmada glukoz oksidaz yöntemi ile ‘mg/dl’ olarak ölçülür. ‘Aşikar DM’ tanısı için dört tanı kriterinden herhangi birisi yeterli iken ‘İzole IFG’. ‘İzole IGT’ ve ‘IFG + IGT’ için her iki kriterinin bulunması şarttır. **2006 yılı WHO/IDF Raporunda normal APG kesim noktasının 110 mg/dl ve IFG 110-125 mg/dl olarak korunması benimsenmiştir. ***Standardize metodlarla ölçülmelidir. DM: Diabetes mellitus, APG: Açlık plazma glukozu, 2.st PG: 2. saat plazma glukozu, OGTT: Oral glukoz tolerans testi, A1C: Glikozillenmiş hemoglobin A1C IFG: Bozulmuş açlık glukozu (imparied fasting glucose), IGT: Bozulmuş glukoz toleransı (impaired glucose tolerance), WHO: Dünya Sağlık Örgütü, IDF: Uluslararası Diyabet Federasyonu. DİYABET SINIFLANDIRILMASI Diyabet tanısı alan hastada sınıflama, klinik ve laboratuvar bulgularına göre yapılır. Tablo 8 de özetlenen diyabet sınıflamasında dört klinik tip yer almaktadır. Bunların üçü [Tip 1 diyabet(T1DM), Tip 2 diyabet(T2DM) ve Gestasyonel diyabet(GDM)] primer, diğerleri(spesifik diyabet tipler) sekonder diyabet formları olarak bilinmektedir. İyi bir glisemik kontrol sağlayabilmek için herşeyden önce diyabet tiplemesinin doğru yapıldığından emin olmak gerekir. Yeni tanı almış 5102 T2DM hastasının 20 yıl izlendiği Birleşik Krallık İleriye Dönük Diyabet Çalışmasında (United Kingdom Prospective Diabetes Study: UKPDS) hastaların %11’inde pankreas adacık antikorlarının bulunduğu ve bu vakaların çoğunda ilk birkaç yıl içinde insülin gereksiniminin ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu nedenle ileri yaşta ortaya çıkan, zayıf diyabetlilerde Latent Autoimmun Diabetes of Adults (LADA) ya da yavaş seyirli tip 1 diyabet (veya Tip 1.5) adı verilen bu tanımlama akla getirilmelidir. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 73 TABLO 8. Diyabette etyolojik sınıflandırma I. Tip 1 diyabet (T1DM) Genellikle mutlak insülin noksanlığına sebep olan ß-hücre yıkımı A. İmmun aracılıklı B. İdyopatik II. Tip 2 diyabet (T2DM) İnsülin direnci zemininde ilerleyici insülin sekresyon defekti ile karekterizedir. III. Diğer spesifik diyabet tipleri A. ß-hücre fonksiyonlarının genetik defekti (monogenik diyabet formları) • 20.Kromozom, HNF-4 (MODY1) • 7.Kromozom, Glukokinaz (MODY2) • 12.Kromozom, HNF-1 (MODY3) • 13.Kromozom, IPF-1 (MODY4) • 17.Kromozom, HNF-1ß (MODY5) • 2.Kromozom, NeuroD1 (MODY6) • 2.Kromozom, KLF11 (MODY7) • 9.Kromozom, CEL (MODY8) • 7.Kromozom, PAX4 (MODY9) • 8. Kromozom, BLK, (MODY 11) • 11.Kromozom, INS (MODY10) • Mitokondriyal DNA • 11.Kromozom, Neonatal diyabet (Kir6.2,ABCC8, KCNJ11 mutasyonu) • Diğerleri B. İnsülinin etkisindeki genetik defektler Tip A insülin direnci, Leprechaunism, Rabson-Mendenhall sendr., Lipoatrofik diyabet vd. C. Pankreasın ekzokrin doku hastalıkları Fibrokalkulöz pankreatopati, Hemokromatoz, Kistik fibroz, Pankreatit, Travma/pankreatektomi, Neoplazi, D. Endokrinopatiler Akromegali, Aldosteronoma, Cushing sendr., Feokromositoma, Glukagonoma, Hipertiroidi, Somatostatinoma, E. İlaç veya kimyasal ajanlar Atipik anti-psikotikler, Anti-viral ilaçlar(HIV tedavisi), ß-adrenerjik agonistler, Diazoksid, Fenitoin, Glukokortikoidler, -İnterferon, Nikotinik asit, Pentamidin, proteaz inhibitörleri, Tiyazidler, Tiroid hormonu, Vacor (posttransplant diyabet) F. İmmun aracılıklı nadir diyabet formları Stiff-man sendr., Anti–insülin reseptör antikorları G. Diyabetle ilişkili genetik sendromlar (Monogenik diyabet formları) Down sendr., Klinefelter sendr., Turner sendr., Wolfram (DIDMOAD) sendr., Friedreich tipi ataksi, Huntington korea, Laurence-Moon-Biedl sendr., Miyotonik distrofi, Porfiria, Prader-Willi sendr., Alström sendr. H. İnfeksiyonlar: Konjenital rubella, sitomegalovirus, Coxacki B, Diğerleri (adenovirus, kabakulak) IV. Gestasyonel diabetes mellitus (GDM) Gebelik sırasında ortaya çıkan ve genellikle doğumla birlikte düzelen diyabet. HNF-1: Hepatosit nükleer faktör-1, MODY1-10: Gençlerde görülen erişkin tipi diyabet formları 1-10 (maturity onset diabetes of the young 1-10), HNF-4 Hepatosit nükleer faktör-4, IPF-1: İnsülin promotör faktör-1, HNF-1ß: Hepatosit nükleer faktör-1 ß, NeuroD1: Nörojenik diferansiyasyon 1, DNA: Dezoksi-ribonükleik asit, HIV: İnsan immun eksiklik virüsü, DIDMOAD sendr.: Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optik atrofi ve sağırlık (deafness) ile seyreden sendrom (Wolfram sendromu).KLF-1 Kruppellike factor-11, CEL: carboxyl esterlipase(bile-saly dependent lipase, PAX4: paired box4, ABCC8:ATP-binding cassette C8, KCNJ11: Potassium inwrdly-rectifying channel J11, INS: İnsülin 74 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Ayrıca günümüzde obezitenin genç ve adolesan yaşlara kayması fenotipik olarak T2DM’ye uyan vakalar ile de karşılaşmamıza yol açmaktadır. Literatürde Tip 3 diyabet, dual diyabet, hibrid diyabet, duble diyabet gibi adlarla tanımlanan bu vakaların da tanınması ve tedavileri özel bir dikkat ve beceri gerektirmektedir. Tip 1 ve Tip 2 diyabet ile aynı belirti ve bulguları saptanabilen Tip 3 diyabet tanısında dikkate alınması gereken özellikler şunlardır: Hastada obezite ile ilişkili olarak insülin direnci belirtileri yanısıra otoimmünite ile ilişkili olarak pankreas adacık hücrelerine karşı otoantikorlar da mevcuttur ve tedavide insülin ve insülin direncine yönelik ajanların beraber kullanımı gerekebilir. Diyabet sınıflandırılmasında: Tanısı DM olarak doğrulanmış bir kişide bir sonraki basamak, hangi tip diyabet olduğunun belirlenmesidir. Diyabet tipleri ayırıcı tanısında belirleyici olan aşağıdaki kriterler dikkate alınmalıdır. - Yaş - Ailede diyabet öyküsünün sorgulanması, - Bireyin Beden-Kitle-Indexi (BKI), - İnsülin Direnci Sendromu(IRS) komponentlerinden (obezite, hipertansiyon, dislipidemi, PKOS, KVH v.s) biri ya da birkaçının araştırılması, - Endojen insülin (C-peptid düzeyi) ve otoimmunite göstergeleri (otoantikorlar) tetkiki Kriterler tiplemede yetersiz kaldığında, spesifik diyabet tipleri düşünülerek dikkatli sorgulama ve ileri genetik analizler gerekecektir. Diyabet tipinin belirlenmesinde dikkate alınması gereken parametreler Tablo 9 da gösterilmiştir. TABLO 9. Diyabet Tiplemesinde Ayırıcı Tanı Kriterleri. Özellikler Tip 1 DM Tip 2 DM MODY LADA (Tip 1.5) Erişkin Yaş Her yaşta, sıklıkla genç Genç (yaş<30 ) Ailede diyabet Yok Her yaşta sıklıkla erişkin Var BKI Zayıf/ normal Obez IRS belirteçleri Yok Var Yok/nadir Yok Var C-peptid düzeyi Azalmış/ yok Yüksek Yüksek/normal Azalmış Azalmış Otoantkorlar (ICA, antiGAD v.s) (+) (-) (-) (+) (+) Birden fazla nesil- Yok de, genç yaşta Normal/ hafif Zayıf kilolu Tip 3 Dual, duble DM Her yaşta Var Obez Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 75 DİYABET TİPLERİ VE TARAMA TESTLERİ I. TİP 1 DİYABET(T1DM): Fizyopatolojisi: Mutlak insülin eksikliği vardır. Hastaların %90’ında otoimmun (tip1A), %10 kadarında nonimmun(tip1B) beta hücre yıkımı vardır. Tip 1A diyabet: Riskli doku grubu yatkınlığı zemininde çevresel tetikleyici faktörler(virüs, toksin, emosyonel stres, v.s) ile tetiklenen otoimmunitenin pankreas beta hücrelerini harabetmesi sonucu gelişir. Beta hücre hasarı ilerleyicidir. Beta hücre kitlesi %80-90 oranında azaldığında diyabet semptomları klinik olarak aşikar hale geçer. Başlangıçta otoantikorlar pozitif olarak saptanır, yıllar ilerledikçe negatifleşir. Tip1B diyabet: Otoimmunite dışındaki bazı nedenlerden dolayı mutlak insülin eksikliği sonucu gelişir. Otoantikorlar saptanmaz. Özellikleri: İlerleyici beta hücre harabiyetinin yıkım hızı diyabetin ortaya çıkış yaşını belirler. Genellikle 30 yaşından önce başlar. Okul öncesi, puberte ve geç adelosan olmak üzere üç yaş grubunda pik yapar. Ancak yıkımın daha yavaş olduğu durumda klinik belirtilerin ortaya çıkışı daha ileri yaşlara kayar. İleri yaşta görülen bu formu LADA ya da tip 1.5 olarak tanımlanır; azımsanmayacak sıklıkta olup çocukluk çağı diyabete yakın oranda görüldüğü bildirilmektedir. Genelde ailede diyabetli yoktur. Hiperglisemiye ilişkin semptomlar ve bulgular aniden ortaya çıkar. Hastalar genellikle zayıf ya da normal kilodadır. Diyabetik ketosidoz (DKA)’a yatkındırlar. Tedavisi: Mutlak eksik olanı, yani insülini yerine koyma tedavisidir. 1911 de insülinin keşfi, T1DM’li bireye yaşama hakkı sağlamıştır. İnsülin injeksiyonları (injektör, kalem ya da pompa) yanı sıra eğitim, Tıbbi Beslenme Tedavisi (TBT), egzersiz önemli tedavi basamaklarıdır. İnsülin tedavisi ileri bölümlerde detaylı aktarılacaktır. T1DM’liler için tanımlanan ve önerilen diyabet bakım algoritması “ilk değerlendirme, yıllık izlem ve düzenli izlem” başlıkları altında Tablo 10 de gösterilmiştir. 76 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları T1DM YAKINLARINDA TARAMA YAPILMALI MI? Rutin tarama için indikasyon yoktur. Ancak çeşitli toplumlarda araştırma amaçlı aile taramaları yapılmaktadır. Yöntem tip 1 diyabet birinci derece akrabalarında otoantikor araştırılmasıdır. Klasik semptom be bulguları olanlarda tanı amaçlı glukoz ölçümü yapılmalıdır. Diyabet belirtileri akut başlamış ya da kilo kaybı ön planda olan zayıf kişiler erişkin yaşta da olsalar tip 1 diyabet açısından araştırılmalıdır. II. TİP 2 DİYABET(T2DM) Fizyopatolojisi: İlerleyici bir hastalık olan T2DM’de poligenetik olarak formatlanmış başlıca iki temel defekt söz konusudur: Bunlar, insülin direnci(IR) ve TABLO 10. Tip 1 diyabetli erişkinlerde diyabet bakımı. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 77 β-hücresinde insülin sekresyon defektidir. Son yıllarda inkretin hormonların eksikliğinin yol açtığı glukagon yüksekliğinin de T2DM fizyopatolojisinde üçüncü bir defekt olarak rol aldığı gösterilmiştir. Kural olarak IR olan hastalarda diyabetin aşikar hale gelmeden önceki döneminde İnsülin Direnci Sendromu (IRS) veya Metabolik Sendrom (MS) mevcuttur. IRS veya MS olarak tanımlanan klinik tabloda bazı klinik ve biyokimyasal özellikler; örneğin santral (viseral) obezite, hipertansiyon, dislipidemi (yüksek TG, düşük HDL-kol., yüksek LDL-kol), disglisemi ve hiperürisemi gibi durumların biri ya da birkaçı birlikte saptanabilir. MS üzerinden gelişen farklı mekanizmalar endotel disfonksiyonuna yol açarak hiperkoagulabilite, vasküler inflamasyona sebep olur; bu da diyabeti preklinik dönemden başlayarak kardiyovasküler hastalık eşdeğeri haline getirir. Hastalığın doğal seyri, sağlıklı yaşam biçimine dönüşüm tedbirleri ile durdurulamazsa, süreç içinde β-hücrelerinin yıkımı artacak, yüksek kan şekeri değerleri yalnızca postprandiyal dönemde değil, açlık ve yemek öncesinde de saptanır hale gelecektir. Tablo kontrolsüz hiperglisemi haline dönüştüğünde, ateroskleroz hızlanacak, bulguları da kardiyovasküler hastalık kliniği olarak karşımıza çıkacaktır. Bu dönem öncesinde riskli hastaları tarama ve tanılama önemlidir. Tanı başlangıcında T2DM li hastaların % 80 inde IR vardır; beta hücre fonksiyonu % 50 kaybolmuştur. Klinik özellikleri: Çoğunlukla 30 yaşından sonra başlar; ancak son yıllarda obezite artışının sonucu olarak çocukluk ya da adelosan döneminde ortaya çıkan T2DM vaka sayısında artış vardır. Güçlü genetik yatkınlık söz konusudır ve ailede diyabetli sayısı artıkça hastalığın ortaya çıkış yaşı küçülmektedir. Hastalar sıklıkla obez ya da kiloludur. (BKI>25kg/m2) Genellikle sinsi başlangıçlı olup, pek çok hastada uzun yıllar hiçbir semptom yoktur. Bazı hastalar bulanık görme, kaşıntı, el ve ayaklarda uyuşma ve karıncalanma, ayak ağrıları, tekrarlayan mantar infeksiyonları veya yara iyileşmesinde gecikme nedeniyle başvurabilir. Başlangıçta DKA’a yatkınlık yoktur. Uzun süreli hiperglisemik seyirde ya da beta hücre rezervinin azaldığı dönemlerde DKA görülebilir. 78 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Tedavisi: T2DM tedavisinde temel amaç, en erken dönemde metabolik kontrolün sağlanması; yani gün içerisinde glisemik kontrolün sağlanması, akut komplikasyon gelişim riskinin azaltılması, mikrovasküler ve makrovasküler kronik komplikasyonların önlenmesi, eşlik eden obezite, hipertansiyon gibi diğer sorunların düzeltilmesi ve böylelikle diyabetlide yaşam kalitesinin yükseltilmesidir. Bu nedenle günümüzde tüm dünyada daha erken ve daha agresif tedavi önerilmektedir. Tedavide ilk basamaktan itibaren her aşamada, egzersiz ve vücut ağırlığının normale gelmesini sağlayan TBT ön planda ele alınmalıdır. TBT ile, hastanın tüm hayatı boyunca uygulayabileceği en ideal ve kişiye özel beslenme düzeninin sağlanması hedeflenmelidir. T2DM de kullanılan ilaçlar oral antidiyabetik (OAD) lerdir. OAD lerin detayları tedavi bölümünde anlatılacaktır. T2DM AÇISINDAN TARAM GEREKLİ Mİ? KİME? Prediyabet döneminde tanınması gereken bireylerin, yani T2DM açısından değerlendirilmesi gereken riskli adayların özellikleri şöyle sıralanabilir. Yöntem Tablo 11 de gösterilmiştir. Obez veya kilolu (ülkemizde >95.5 cm) (BKI≥25kg/m2) (ülkemizde> 90.5 cm) ve özellikle santral obezitesi (bel çevresi kadında >88cm, erkekte>102cm) olan kişilerde, 45 yaşından itibaren, 3 yılda bir, tercihen APG ile diyabet taraması yapılmalıdır. Ayrıca BKI≥25kg/m2 olan kişilerin aşağıdaki risk gruplarından birine mensup olmaları halinde, daha genç yaşlardan itibaren ve daha sık araştırılmaları gerekir. - Birinci derece yakınlarında diyabet bulunanlar - Diyabet prevalansı yüksek etnik gruplara mensup kişiler - İri bebek doğuran veya obstetrik öyküsünde GDM olanlar - Polikistik Over Sendromu(PKOS) olan kadınlar - Hipertansif bireyler (Kan basıncı≥ 140/90 mmHg) - Dislipidemisi bulunanlar(HDL-kolesterol≤35 mg/dl veya trigliserid≥250mg/dl) - Daha önce IFG veya IGT saptanan bireyler - IRS ile ilişkili klinik hastalığı ya da bulgusu(acanthosis nigricans) olanlar - Koroner, periferik veya serebrovasküler hastalığı bulunanlar - Düşük doğum tartısı ile doğmuş olanlar - Sedanter yaşamı ya da fizik aktivitesi az olan bireyler - Doymuş yağlardan zengin ve posa miktarı düşük beslenme alışkanlığı olanlar - Şizofreni veya başka bir sebeple antipsikotik ilaç kullanan kişiler - Solid organ(özellikle renal) transplantasyon yapılmış olan hastalar Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 79 TABLO 11. Erişkinlerde tip 2 DM Taraması Ve Tanılama. III. GESTASYONEL DİYABET(GDM) Gebelikte başlayan, genellikle doğumla birlikte sonlanan diyabet olarak tanımlanır. Aslında, genetik yatkınlık zemininde esasen varolan ve plasental kaynaklı hormonlar nedeniyle dekompanse hale geçen insülin direncinin yol açtığı karbonhidrat intoleransıdır. Sıklığı ve önemi gereği sınıflandırmada ayrı bir grup olarak tanımlanmaktadır. Genellikle asemptomatiktir. Ancak anne adayında yaşın≥ 25 olması, gebelik öncesinde obezite, birinci derece akrabalarında diyabet öyküsü veya kötü obstetrik hikaye varlığı GDM gelişmesinde risk faktörleridir. Bu nedenle her gebede, özellikle riskli olanlarda tarama testi ile araştırılmalıdır. Tedavisi, TBT ve egzersiz programıdır. İzlemde hedef glisemi AG<95 mg/dl, 1.st PPG< 130 mg/dl olmalıdır. Hedef glisemisi TBT ile kontrol altına alınamayan 80 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları vakalarda insülin uygulanır. Doğumla birlikte 1/3 olguda GDM düzelir, kalan 2/3 de aşikar diyabet ya da glukoz intoleransı(IFG ya da IGT) devam edebilir. Bu nedenle postpartum dönemde 6-12. haftada 75 g glukozlu OGTT ile karbonhidrat metabolizması tetkik edilmelidir. Çünkü GDM öyküsü ileri dönemlerde T2DM için önemli bir risk faktörüdür. GDM DE TARAMA İlk prenatal muayeneden itibaren risk değerlendirilmesi yapılmalı ve APG ölçülmelidir. APG> 126 mg/dl olanlarda A1C ölçülmelidir. A1C çok yüksek ise gebe pregestasyonel diyabet (PGDM) olarak kabul ve tedavi edilmelidir. PGDM için risk faktörleri obezite, daha önce GDM öyküsü, glukozüri varlığı, birinci derece akrabalarında diyabet varlığıdır. Bu risklerden herhangi birine sahip olanlarda gebeliğin başlangıcında AG tetkik edilmeli, değer <126 mg/dl bile bulunsa diyabet araştırması yapılmalıdır. Araştırma testleri tek ya da iki basamaklı yöntemle yapılabilir. GDM taramasında halen obstetrisyenlerin rutininde kabul gören iki basamaklı yöntemdir. 24-28. haftalarda gebenin aç ya da tok oluşuna bakılmaksızın 50 gram glukoz içirilir, 1 st sonra bakılan değer >140 mg/dl ise gebeye 100 gram glukozlu OGTT planlanır. Ölçülen dört değerden ikisinin varlığı gebenin GDM olduğunun işaretidir (ADA kriterleri) 50 gram glukozlu tarama testinde 1.st> 180 mg/dl olması durumunda OGTT yapılmasına gerek yoktur. Son yıllarda International Diabetes and Pregnancy Study Group(IDPSG), tek basamaklı tarama testi olan 75 gram glukoz ile OGTT önermektedir. Açlık 1.st 2.st 3.st 100g OGTT ≥95 ≥180 ≥155 ≥140 75 g OGTT ≥95 ≥180 ≥155 - ≥92 ≥180 ≥153 - ≥126 - ≥200 - ADA kriterleri* IDPSG kriterleri 75 g OGTT** WHO kriterleri 75 g OGTT * Tanı için 2 değerin pozitif olması kabul edilir. ** Tanı için tek değer pozitiflik kabul edilir. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 81 TABLO 12. TEMD nin önerdiği “GDM taraması ve tanı test algoritması” Ülkemizde TEMD’in önerisi (Tablo 12) iki basamaklı olup; 1.st> 140 olanlara ikinci basamakta 75 gram glukozlu OGTT uygulamayı ve değerlendirmede ADA kriterlerini esas almaktadır; 3 kesim noktasından ikisinin aşılması GDM tanısı koydurur. Sadece 1 rakamı kesim noktasını geçen vakalar gesstasyonel intoleransı kabul edilerek GDM gibi yakından takip gerektirir. Gebelik sonrası tarama: GDM tanısı almış kadınlarda kalıcı T2DM riski yüksektir. Doğumdan 6-12 hafta sonra 75 gram glukozla, 3 saatlik OGTT yapılmalı ve gebe olmayanlardaki gibi yorumlanmalıdır. GDM öyküsü olan kadınlara ömür boyu sağlıklı yaşam tarzı girişimleri uygulaması ve gerekiyorsa metformin kullanmaları önerilir. IV. SPESİFİK DİYABET TİPLERİ Diyabet tanısı alan bir bireyde, yaklaşımda ikinci basamak, hangi tip diyabet olduğunun kararıdır. Kriterlerin T1DM ya da T2DM yönünde net olmadığı durumlarda akla getirilmesi gereken Tablo 8 de belirtilen spesifik diyabet tipleridir. 82 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Sıklığı hiç de az olmayan formlar arasında MODY (Maturity Onset Diabetes of Youngs) başı çekmektedir. - MODY monogenik diyabet formlarındandır. Bilinen 11 tipi mevcuttur; her birinde farklı bir kromozomun bir bölgesinde otosomal, dominant iletilen bir defekt mevcuttur. MODY olan bir diyabetlide en önemli özellikler şöyle özetlenebilir. • Hastalar genellikle genç(diyabet başlangıç yaşı <25) , ailesinde iki ya da daha fazla kuşakta diyabet bulunan(otozomal dominant geçiş) , normal kilolu kişilerdir. • Birinci derece akrabalarda benzer diyabet tablosu vardır. • Hastalarda ağır obezite yoktur (bazen kilolu veya hafif obez olabilir); ayrıca Metabolik Sendrom, hipertansiyon, hiperlipidemi, polikistik over sendromu gibi insülin direnci belirtileri yoktur veya nadirdir. • Bazı tiplerinde 6 aylıktan önce başlayan kalıcı neonatal diyabet veya tip 1 diyabet tablosu olabilirse de genelde tip 2 diyabet kliniği gibi hafif-orta düzeyde hiperglisemi (130-250 mg/dl) ile seyreder. • Genelde beta hücre rezervi iyi olup insülin ihtiyacı azdır (<0.3 Ü/kg/gün); bu nedenle tedavide genellikle OAD yeterlidir. • Hasta ve ailesinde adacık otoantikorları(ICA) ve diğer otoimmun hastalıkların otoantikorlar (örneğin tiroidit, pernisioza anemi v.s) bulunmaz • Hasta ve yakınlarında kistik böbrek hastalığı bulunabilir. • Genç yaşta diyabet saptanan, insülin direnci olmayan, sulfonilüre grubu ilaçlara aşırı duyarlılığı olan diyabetlilerde MODY akla gelmelidir. Böyle kişilerde genetik tarama yapılması mümkündür. Ancak uygulama yapan laboratuvar sayısı kısıtlı olup, pahalı testlerdir. Sık rastalanan MODY tiplerinden HNF-1 mutasyonuna bağlı olan MODY3 te yüksek duyarlılıklı CRP(hsCRP) düzeyi diğer MODY tiplerinden, hatta tip 1 ve tip 2 diyabetten daha düşük bulunur. Bu bilgi bazı MODY düşünülen vakalarda tanı açısından yarar sağlayabilir. - Monogenik diyabet formlarına bir başka örnek, mitokondriyal diyabettir. Mitokondriyal diyabet, mitokondriyal genomdaki mutasyonlarla ilişkili insülin sekresyon bozukluğu ile seyreden monogenik diyabet formudur. Özellikleri şöyle özetlenebilir. • Maternal kalıtım gösterir, çoğunlukla kadınlarda görülür. • Klinik olarak asemptomatik vakalardan yavaş seyirli ya da hızla insülin gereksinimine ilerleyen β-hücre defektine kadar değişebilen farklı tablolar gösterebilir. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 83 • Sensoriyel hipoakuzi gibi ekstrapankreatik belirtiler karakteristiktir. Bu nedenle MIDD (maternally inherited diabetes with deafness) olarak adlandırılır. • MIDD’te en sık görülen mutasyon, mitokondriyal genomun m.3243 A>G pozisyonundaki nokta mutasyondur; MIDD, farklı bir sendrom olan MELAS (mitokondriyal miyopati, ensefalopati, laktik asidoz ve stroke benzeri ataklar) ile de ilişkilendirilmektedir. - Spesifik diyabet tiplerine sıkça rastladığımız bir başka örnek ilaçların yol açtığı diyabet formudur. Özellikle stresin günlük yaşantımızın bir parçası haline gelmesi ile birlikte, giderek daha çok insan genç yaşlardan itibaren depresyon ve psikoz gibi sorunlarla karşılaşmakta ve antipsikotik ilaçların kullanımı artmaktadır. Bu ilaçları IR başta olmak üzere, metabolik yan etkilerinin hekimler tarafından iyi bilinmemesi ya da hasta yoğunluğu nedeniyle hastaların uyarılmaması nedeniyle acil polikliniklere ilk kez DKA ile ortaya çıkan, T2DM kliniğinde genç hastaların başvurusunu artırmıştır. DİYABETTE TEDAVİ Tedavinin ana unsurları eğitim, Tıbbi Beslenme Tedavisi(TBT) ve Medikal tedavidir. Tedaviye başlamadan önce hastanın vücut ağırlığı, boyu, Beden Kitle İndeksi(BKI), Bel/Kalça Oranı(BKO) bilinmelidir. Tedavi metabolik hedef bireyselleştirilerek uygulanmalıdır. Hedef değerler aşağıda gösterilmiştir. Yaşam beklentisi düşük, diyabet süresi uzun, tekrarlayan ciddi hipoglisemi atakları, eşlik eden mikro ve makrovasküler komplikasyonları veya eşlik eden diğer hastalıkları olanlarda ya da diyabet kontrolü uzun süredir kötü ise glisemik kontrol daha esnek tutulabilir. Özellkle 65 yaş üzerindeki bireylerde sıkı glukoz kontrolü önerilmez. Yapılan klinik çalışmalarda(ACCORD, VADT) diyabet süresi 10 yılın üzerinde olanlarda sıkı glisemik kontrol ile kardiyovasküler komplikasyonların artmış olduğu; sebebin de hipoglisemi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Yaşam beklenti süresi 5 yıldan az olanlarda A1C değeri için önerilen değerlerin % 8.5 civarında tutulmasıdır. Gebelik planlayan diyabetlilerde prekonsepsiyon döneminde A1C hedefi normal kabul edilen üst değerin maksimal 2 standart sapmasını(< % 6.5; hatta iyi motive hastalarda <% 6) aşmamalıdır. 84 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Hedef* Gebelikte ≤%6.5 (≤48 mmol/mol) ≤%6.5 (tercihen ≤%6; ≤42 mmol/mol) 70-120 mg/dl 60-95 mg/dl Öğün sonrası 1.stPG - <140 mg/dl** (tercihen <120 mg/dl) Öğün sonrası 2.stPG <140 mg/dl <120 mg/dl A1C APG ve öğün öncesi PG *Glisemik hedefler bireyselleştirilmelidir. Hastanın yaşam beklenti süresi, diyabet yaşı, hipoglisemi riski, diyabet komplikasyonları ve eşlik eden diğer hastalıklarına göre belirlenmeli, gerekirse daha esnek glisemik kontrol hedeflenmelidir. **Gebelerde öğün sonrası 1.st PG takip edilmelidir. ‘‘A1C: HbA1C, APG: Açlık plazma glukozu, 1.stPG ve 2.stPG: 1.st ve 2.st plazma glukozu.’’ I. EĞİTİM: Eğitim ile diyabetli bireye hastalığının ne olduğu, hangi belirti ve bulgularla seyredeceği; ideal tedavinin dayandığı esaslar ve uygulanması anlatılmalı; yetersiz tedavide gelişebilecek sorunlar ve önlenmesi ile ilişkili bilgilerle birlikte hastalıkla başedebilmenin yolları öğretilmelidir. Diyabetli hasta öncelikle beslenme, egzersiz ve ilaç tedavisi üçgeni arasındaki dengeyi iyi kurabilmelidir. Sağlık ekibiyle diyalogunu sürdürmeli, hangi şartlarda hastaneye başvurması gerektiğini bilmelidir. Eğitimde esas olan evde kendi kendine glukoz ölçümünü (SMBG) yapabilmeyi sağlamaktır. Konuyla ilişkili Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Derneği(TEMD)nin önerileri aşağıda sıralanmıştır. 1. İnsülin kullanan diyabetli bireylerde SMBG diyabet öz-yönetiminin esas bileşenlerinden biridir 2. Uluslararası otoriteler (örneğin IFCC) tarafından onaylanmış ve PG düzeylerine göre kalibre edilmiş glukoz ölçüm cihazları kullanılmalı, cihazın doğru ölçüm yaptığından emin olmak için en azından yılda bir kez ve ayrıca kuşkulu durumlarda açlık venöz plazma ile eş zamanlı ölçüm yapılmalıdır 3. Tip 1 diyabetliler, gebe (GDM veya pregestasyonel) diyabetliler ve bazal-bolus insülin tedavisi kullanan tip 2 diyabetli hastalarda günde 3-4 kez öğün öncesi ve kişiye göre gerektiğinde öğün sonrasında, ayrıca haftada bir gün gece Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 4. 5. 6. 7. 8. 85 yatarken ve ayda bir gün sabaha karşı st 02-04 arasında glukoz ölçümü takip edilmelidir. Yalnızca bazal insülin ile birlikte OAD kullanan tip 2 diyabetli hastalarda en azından günde 1 kez ana öğün öncesi ve 2 st sonrasında ve değişik günlerde SMBG yapılmalıdır TBT ve OAD ile izlenen tip 2 diyabetlilerde glisemik kontrol düzeyi, tedavi şekli ve kişisel özelliklere göre haftada 2-4 kez SMBG önerilmelidir Gebelerde açlık ve 1.st tokluk PG ölçümleri tercih edilmelidir. Tedavi değişikliği yapılan dönemlerde, akut hastalık ve özel durumlarda, ve ayrıca insülin pompası kullananlarda daha sık aralıklar ile hem açlık, hem toklukta SMBG yapılmalıdır. Devamlı Glukoz Ölçüm Yöntemi(CGMS), tekrarlayan ciddi hipoglisemisi olan ve insülin pompası kullananlarda yararlı olabilir. II. EGZERSİZ Tüm diyabetli hastalara, her hastanın özelliklerine uygun, komplikasyonlarına adapte edilerek planlanmış düzenli fizik aktivite önerilir. Egzersiz öncesinde hastanın yaşına bakılmaksızın, - Kronik komplikasyonların varlığı araştırılır; - Glisemik kontrol düzeyi ve A1C gözden geçirilir; - Kardiyak değerlendirme yapılır. 35 yaşından büyük olanlara, diyabet süresi> 10 yıl olan tip 2 veya >15 yıl olan tip 1 diyabetlilere, yaşı 25’ten büyük kişilere, koroner arter hastalığı risk faktörleri bulunan diyabetlilere, periferik damar hastalığı, mikrovasküler hastalık veya otonom nöropatisi bulunanlara efor testi yapılmalıdır. - Nörolojik ve kas-iskelet sistemi muayenesi, ayak muayenesi, fundus incelemesi yapıldıktan sonra uygun egzersiz belirlenir. İdeal olan egzersiz: kişisel gereksinimler, sınırlamalar ve kişisel performansa göre bireyselleştirilendir. 1. Egzersiz programı mümkünse bir egzersiz uzmanı tarafından, bireye uygun olarak düzenlenmeli ve başlangıçta uzman gözetimi altında yapılmalıdır. 2. Tip 2 diyabetlilerin kilo vermeye yönelik olarak planlanan kalori kısıtlaması ile birlikte haftada toplam en az 150 dakika orta derecede aerobik fiziksel aktivite (örneğin, tempolu yürüme) programı uygulamaları gereklidir 86 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları 3. Egzersiz programı haftada en az 3 gün olmalı ve egzersizler arasında 2 günden fazla boşluk olmamalıdır 4. Egzersiz sırasında hastaya kalp hızını izlemesi ve maksimal kalp hızının (Maksimal kalp hızı = 220 – yaş) %60-75 civarında ayarlanması önerilir 5. Egzersiz esnasında baş dönmesi, sendeleme, göğüste sıkıntı, dolgunluk ve ağırlık hissi, bulantı, beklenmedik nefes darlığı olursa egzersiz derhal sonlandırılmalıdır. 6. Egzersiz süresince hastanın diyabetli olduğunu belirtir bir takı (bilezik,kolye)kullanması veya kimlik kartı taşıması sağlanmalıdır. 7. Egzersiz öncesinde ve sonrasında ısınma ve soğuma egzersizleri ihmal edilmemelidir 8. Egzersiz süresine göre enerji açığının kapatılması (½ saati aşan egzersiz için 15 gram karbonhidrat ) gerekir, bu bilgi hastaya verilmelidir. 9. Kan glukoz düzeyleri ayarsız olan (Ölçüm<80 ve >250 mg/dl), duyu kaybına yol açan nöropatisi bulunan, kardiyovasküler hastalığı, proliferatif retinopatisi ve hipoglisemiden haberdarsızlık (Hypoglycemia unawareness) olanlarda egzersiz yapılması sakıncalıdır. III. BESLENME DÜZENİ* (Tıbbi Beslenme Tedavisi =TBT) TBT, kişiye özeldir. Düzenlenirken beslenme alışkanlığı, boy, ağırlık, sosyoekonomik durum bilinmelidir. Tip 1 ve tip 2 diyabetli tanıyı izleyen ilk ay, GDM li ise tanıyla birlikte ilk hafta içinde mümkünse diyabet ekibindeki diyetisyen tarafından değerlendirilmelidir. Basılı diyet listelerinin geçerliliği, güvenilirliği yoktur. Temel besin ögeleri karbınhidrat, protein ve yağdır. Karbonhidrat(KH): Sağlıklı olmak için gerekli beslenme modeli, tam taneli tahıllar, meyveler, sebzeler ve düşük yağlı süt gibi KH’lı besinleri içermelidir. Diyabet tedavisinde, günlük KH alımını 130 g’ın altında tutan düşük KH’lı diyetler önerilmez. Önerilen günlük besin kapsamında KH oranının % 60-70 oranda olmasıdır. *(Prof. Dyt Emel Özer’in TEMD kılavuzu için hazırladığı yazıdan alıntılar yapılarak, izniyle hazırlanmıştır.) Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 87 KH sayımı, değişim listeleri veya deneyime dayalı hesaplama yolu ile KH alımının izlenmesi, glisemik kontrolün sağlanmasında kilit noktadır. Alınan günlük toplam KH miktarı yanında, KH’lerin glisemik indeks ve glisemik yükünün dikkate alınması glisemik kontrolde ek yarar sağlayabilir. Sukroz içeren besinler, öğün planı içinde KH miktarı denk bir besinin yerine kullanılabilir, eğer öğün planına bir yer değiştirme olmadan ilave edilirse insülin veya OAD dozu ayarlanmalıdır. Sukroz ve sukroz içeren besinler, aşırı enerji alımından sakınılması gerektiği de unutulmadan sağlıklı diyet kapsamında 30 gram/gün miktarında tüketilebilir. Posa tüketimi desteklenmelidir, ancak diyabetli bireylere genel popülasyona önerilen miktarlardan daha fazla miktarlarda posa tüketimi önermek gerekmez. Yağ ve kolesterol Doymuş yağ alımı toplam kalorinin %7’sinden az olacak şekilde sınırlandırılmalıdır. Trans yağ alımı çok azaltılmalıdır. Diyabetli bireylerde kolesterol alımı günde 200 mg’ın altında olmalıdır. Haftada 2 veya daha fazla porsiyon balık, omega-3 (n-3) çoklu doymamış yağ asitleri sağlar ve bu miktarda tüketim önerilmelidir. Protein Genel toplumda günlük enerjinin %15-20’sinin proteinlerden karşılanması önerilmektedir. Renal fonksiyonlar normal ise diyabetli bireylerde bu öneriyi modifiye etmeye gerek yoktur. Tip 2 diyabetli bireylerde proteinlerin sindirimi kan glukoz konsantrasyonunu artırmaksızın insülin yanıtını artırabilir. Bu nedenle proteinler akut hipoglisemide veya gece hipoglisemilerinin tedavisinde kullanılmamalıdır. Ağırlık kaybını sağlamak için yüksek proteinli diyetler önerilmez. Enerjinin %20’sinden fazla protein alımının diyabet tedavisi ve komplikasyonları üzerine etkisi bilinmemektedir. Bu tip diyetler kısa dönemde ağırlık kaybı sağlayabilir ve glisemiyi iyileştirebilir. Ancak bu faydaların uzun dönemde de sağlandığı saptanmamıştır. 88 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Yapay tatlandırıcılar 1. Enerji değeri azaltılmış tatlandırıcılar (şeker alkolleri; poliyoller): Eritritol, izomalt, laktilol, maltilol, sorbitol, mannitol, ksilitol, tagatoz ve hidrojenize nişasta hidrolizatları kalorisi azaltılmış (enerji değerleri 0.2-3.0 kcal/g arasında değişen), Amerikan Gıda ve İlaç Araştırmalarını İzleme Dairesi (FDA) tarafından onaylanmış tatlandırıcılardır. Früktoz içeren tatladırıcılar fazla miktarda kullanıldığında hipertrigliseridemiye yol açabilir. Mannitol ve sorbitol çocuklarda diyareye neden olabilir. 2008 yılında stevia(rebaudiside A) nın gıda katkısı olarak kullanımı, FDA tarafından emniyetli bulunmuştur. 2. Enerji içermeyen tatlandırıcılar: Asesulfam K, aspartam, neotam, sakkarin ve sukraloz enerji içermeyen (besleyici olmayan) tatlandırıcıların FDA tarafından önerilen maksimum günlük miktarları Tablo-13 ’de verilmiştir. Aspartam türevleri fenilketonürili çocuklarda hastalığı alevlendirebilir. Diyabet tedavisinde alkol Diyabetli bireylere alkol önerilmez. Alkol alımı glisemik kontrolü bozuk, hipoglisemi riski yüksek veya kontrolsüz hiperlipidemisi olan diyabetli hastalarda çeşitli (ağır hipoglisemi, ketoz, akut KV olaylar, pankreatit, karaciğer yağlanması vb gibi) sağlık sorunlarına yol açabilir. Yukarıda bahsedilen riskleri olmayan diyabetli bir yetişkin alkol kullanmayı tercih ediyor ise, haftada 2 günü geçmemesi koşulu ile kullanabilir, önerilen günlük alım miktarı kadınlar için 1 birim erkekler için 2 birimdir. 1 Birim: 7.9 g saf alkol(etanol) olarak tanımlanmaktadır. Ancak alkolün sıvı olması nedeniyle hacimle ölçümü daha kolaydır; 1 birim alkol 10 ml alkol demektir. Bu oran kabaca yarım bardak bira, 25 ml votka, viski, cin, 50 ml güçlendirilmiş Porto/İspanyol şaraba denk gelmektedir. TABLO 13. Enerji içermeyen tatlandırıcıların FDA tarafından önerilen max. dozları. Maksimum doz Sakkarin/Siklamat Aspartam Asesulfam-K mg/tb 2.5 11 50 tb/gün(*) 8 19 175 (*) 70 kg vücut ağırlığı olan bir kişi için. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 89 Diyet ürünleri: Gereksizdir Posa tüketimi desteklenmelidir, ancak diyabetli bireylere genel popülasyona önerilen miktarlardan daha fazla miktarlarda posa tüketimi önermek gerekmez. ÖĞÜN PLANLAMA YÖNTEMLERİ Diyabetli bireylere öğün planlamasının nasıl yapılacağı öğretilmelidir. Bunun için önerilen, mevcut modellerden hastanın yaşam tarzı, eğitim düzeyi ve uygulama becerilerini göz önüne alarak uygun olanı kullanmaktır. Modeller, değişim listeleri, tabak yöntemi, KH sayımıdır. Tabak yöntemi: Sağlıklı beslenme prensiplerinin anlatılmasında, KH alımının sınırlandırılmasında görsel olarak kullanılan ve kısa sürede bilgi aktarmayı sağlayan bir yöntemdir. Salata 90 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Karbonhidrat(KH) Sayımı Tekniği: KH sayımı, daha iyi glisemik kontrol sağlamak için öğünde tüketilecek olan KH miktarının ayarlanmasına, tüketilecek KH miktarına uygun insülin doz ayarı yapılmasına veya öğün öncesi kan glukoz düzeyine göre insülin dozunun ayarlanmasına olanak sağlayan bir öğün planlama yöntemidir. Yöntem, başlangıç, orta ve ileri düzeyde ; birbirini takip eden 3 basamaktan oluşur. Herbir düzeyin öğretilmesi için diyetisyen diyabetli birey ile 1-3 kez görüşmelidir. 1. basamakta(başlangıç düzey) hastaya KH içeren besinler, tüketilen ve tüketilmesi gereken KH miktarı, porsiyon ölçüsü ile KH arasındaki ilişki, hergün benzer saatlerde gereken miktarda KH tüketiminin önemi anlatılır. 2. basamakta (orta düzey) yiyeceklerin porsiyon ölçüsü, KH tüketimindeki artma ya da azalmaya bağlı olarak insülin doz ayarlaması gerekliliği, yağ, protein ve posanın beslenmedeki rolü öğretilerek hastanın besin tüketimi ile medikal tedavi ve aktivite düzeyi arasındaki ilişkiyi anlamasına yönelik eğitime odaklanır. 3. basamak (ileri düzey) besin tüketimi, insülin ve aktivite düzeyi ile ilişkili bireysel yanıt üzerine odaklanır. Bu düzey eğitime başlayabilmek için bireyin glisemi kontrolünün sağlanmış ve bazal insülin dozunun ayarlanmış olması şarttır. Sık aralıklı insülin kullanan ya da pompa tedavisinde olan diyabetliler için uygundur. Bu düzeyde eğitim alması için diyabetli, ilk iki basamağı öğrenmiş olmalıdır. Karbonhidrat/Insülin Oranı(KH/I) ve İnsülin Duyarlılık Faktörü(IDF) nü hesaplaması ve kullanılması öğretilmelidir. KH/I = 500/Total günlük insülin dozu formülü ile hesaplanır. Saptanan değer 1 Ünite insülin için tüketilmesi gereken KH miktarıdır. Örneğin günlük toplam 40 Ü insülin kullanan bir diyabetlinin 1 Ü regüler insülin için yemesi gereken KH miktarı 500/40= 13 gramdır. IDF = 1500/ Total günlük insülin dozu formülü ile hesaplanır. 1 Ünite kısa etkili insülinin azalttığı kan glukoz miktarını (mg/dl) tanımlar. Kullanılan insülin analog insülinler ise sabite 1500 değil, 1800 olarak alınmaktadır. Örneğin günlük toplam 40 Ü insülin kullanan bir diyabetlide 1 Ünite regüler insülin ile kan şekeri 1500/40=38 mg/dl; 1 Ü hızlı-kısa etkili analog insülin ile 1800/40=45 mg/dl azalır. KH/I ile birlikte IDF nin hesaplanması sonucunda - Öğün öncesinde kan glukoz düzeylerine bağlı olarak insülin dozu veya öğünde tüketilecek KH miktarı artırılır ya da azaltılır. - Öğünde tüketilmesi gereken KH miktarına göre insülin dozu ayarlanır. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 91 Hastanın deneyimli bir diyetisyenden eğitim almasının mümkün olmadığı durumlarda 15 gram KH a eşdeğer gelen gıdalar (örneğin 25 gram ağırlığında 1 dilim ekmek, 2 kaşık pilav, 3 kaşık makarna , 300 ml yoğurt, 1 adet orta boy meyva v.b) üzerinden KH sayımı hakkında basitçe bilgi verilebilir. IV. MEDİKAL TEDAVİ: İnsülin ve oral antidiyabetik(OAD) ilaçlardır. A) İnsülin tedavisi ilkeleri İnsülin, anabolizan bir hormondur. Metabolik etkileri yanı sıra damar yapısı, trombosit, otonom sinir sitemi ve su- elektrolit dengesi üzerine olumlu etkileri vardır. İnsülinin etki mekanizması • Glukozun hücre içine girişini sağlar. • Glikojen depolanmasını artırır. • Hepatik glukoz çıkışını baskılar. • Yağ ve proteinlerin yıkımını inhibe eder. İnsülin endikasyonları • Klasik tip 1 diabetes mellitus ve yavaş seyirli tip 1( LADA) olguları • Hiperglisemik aciller [Hiperozmolar hiperglisemik durum (HHD) veya ketotik koma (DKA)] • Diyet ile kontrol altına alınamayan GDM • Bazı durumlarda tip 2 diabetes mellitus • OAD ile iyi metabolik kontrol sağlanamaması • Aşırı kilo kaybı • Ağır hiperglisemik semptomlar • Akut miyokard infarktüsü • Akut ateşli, sistemik hastalıklar • Major cerrahi operasyon • Gebelik ve laktasyon • Böbrek veya karaciğer yetersizliği • OAD’lere alerji veya ağır yan etkiler • Ağır insülin rezistansı (akantozis nigrikans) 92 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İnsülin kullanım yolları • Genel kullanımda insülinler cilt altına (S.C.) injekte edilir. • Hızlı/kısa etkili insülinler, acil durumlarda intramüsküler ve intravenöz infüzyon şeklinde de verilebilir. İnsülinin absorbsiyonu Aşağıda sıralanan nedenlerle insülin absorbsiyonu hastadan hastaya değişebilir: • İnsülin kaynağı: İnsan insülini hayvansal kaynaklı insülinlere göre daha kısa etkilidir. • Üreticiden kaynaklanan farklılıklar (NovoNordisk, Eli Lilly ve SanofiAventis) • İnjeksiyon yeri: En hızlı etkiliden yavaş etkiliye doğru: abdomen, kol, uyluk ve kalçaya s.c. injeksiyon yapılabilir. • Ortam ısısı: Sıcakta insülin absorbsiyonu daha çabuk, soğukta daha yavaştır. • Egzersiz, sistemik ateş veya injeksiyon bölgesine masaj uygulanması insülinin emilim hızını artırır. İnsülin kaynakları • Recombinant DNA tekniği (insan insülini, insülin analogları) • Sığır ve domuz insülini ile domuzdan elde edilen semisentetik insülin (Ülkemizde kullanılmamaktadır) İnsülin preparatları - İnsülinin etki gücü Dünyada global olarak U-100 (1 ml’de 100 IU bulunan) insülinler kullanılmaktadır (Ayrıca bazı Avrupa ülkeleri ve Amerika Birleşik Devletleri’nde insülin gereksinimi çok yüksek olan insülin dirençli hastalar için U-500 insülinler bulunmaktadır, U300 insülin faz3 çalışmaları sürdürülmektedir). - İnsülinin tipi ve etki profili Halen kullanılmakta olan insülin preparatları ve etki profilleri aşağıdaki tabloda görülmektedir (Tablo 13). İnsülinler plasentadan geçmemekle beraber, uzun etkili analog insülinlerin gebelikte kullanımlarına dair yeterli veri mevcut değildir. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 93 Tablo 13. İnsülin Tipleri ve Etki Profilleri . İnsülin tipi Jenerik Adı Piyasa Adı Etki Başlangıcı Pik etki Etki Süresi 2-4 st 5-8 st 30-90 dk 3-5 st 8 st 12-16 st Piksiz 20-26 st Piksiz 40 st Değişken 10-16 st Değişken 10-16 st Prandiyal (bolus) insülinler Kısa etkili (Human regüler) Kristalize insan insülin Hızlı etkili (prandiyal analog) Glusilin insülin Actrapid HM 30-60 dk Humulin R Apidra Lispro insülin Humalog Aspart insülin NovoRapid 15 dk Bazal insülinler Orta etkili (Bazal human NPH) Uzun etkili * (Bazal analog) Ultra uzun etkili** (Bazal analog) NPH insan insülin Humulin N 1-3 st İnsulatard HM Glargin insülin Detemir insülin Degludec insülin Lantus 1 st Levemir Tresiba 2 st Hazır karışım (bifazik) insülinler Hazır karışım human (Regüler + NPH) Hazır karışım analog (Lispro + NPL) %30 kristalize + %70 NPH insan insülin Humulin M 30-60 dk 70/30 Mixtard HM 30 %25 insülin lispro + %75 insülin lispro protamin Humalog Mix 10-15 dk 25 %50 insülin lispro + %50 insülin lispro protamin Humalog Mix 50 Hazır karışım analog (Aspart + NPL) %30 insülin aspart + %70 insülin aspart protamin NovoMix 30 10-15 dk Değişken 10-16 st Hazır karışım analog (Aspart + Degludec)** %30 insülin aspart + %70 insülindegludec Ryzodeg 30 10-15 dk Değişken 40 st *Uzun etkili (bazal) analog insülinler eşdeğer etkili değildir. Bazal insülin olarak glargin kullanıldığında insülin gereksinimi, detemir’e göre %25-35 daha azdır. Detemir insülinin günden güne varyasyonu ve kilo aldırıcı etkisi glargin’e göre (0.5-1 kg) biraz daha azdır. Düşük dozlarda detemir (bazı vakalarda glargin) insülinin etki süresi kısalır, bu nedenle özellikle tip 1 diyabetlilerde, bazal insülin gereksinimi < 0.35 IU/kg/gün ise ikinci bir doz gerekebilir. **Avrupa ülkelerinde kullanılmaktadır. 94 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İnsülin tedavi protokolleri a) Bazal-Bolus İnsülin Replasmanı =İntensif = Yoğun insülin tedavisi Tip 1 diyabetlilerde, diyet ile kontrol altına alınamayan gebelik diyabetinde ve endojen insülin rezervi azalmış tip 2 diyabetlilerde uygulanmalıdır. Aşağıdaki şekillerde uygulanabilir: - Multipl (çoklu) doz insülin injeksiyonları (sık aralıklı insülin tedavisi) Günde 3 kez öğün öncesi hızlı/kısa etkili (bolus) insülin + günde 1 kez (tercihen gece) orta/uzun etkili (bazal) insülin Günde 3 kez öğün öncesi hızlı/kısa etkili (bolus) insülin + günde 2 kez orta/ uzun etkili (bazal) insülin Bazal-bolus insülin tedavisini 2 farklı insülin preparatı ile uygulamakta zorluk çeken bazı tip 2 diyabetli kişilerde günde 3 doz analog karışım insülin seçeneği düşünülebilir. - Sürekli cilt altı insülin infüzyonu (SCİİ) İnsülin pompası ile bazal, bolus ve düzeltme dozlarının yapılmasıdır. b) İnsülin Destek Tedavisi Komplikasyonlu veya hipoglisemi riski yüksek yaşlı tip 1 diyabetlilerde, diyetle kontrol altına alınamayan hafif GDM’de ve tip 2 diyabette önerilmektedir. - Bifazik karışım insülin tedavisi Günde 2 doz orta/uzun etkili + hızlı/kısa etkili karışım insülin: Hazır karışım insülin preparatları kullanılabilir. Alternatif olarak hasta iki ayrı insülini ayrı ayrı injekte edebilir. - Bazal insülin desteği Günde 1 veya 2 doz orta/uzun etkili (bazal) insülin yapılmasıdır (tip 2 diyabetlilerde ve bazı GDM olgularında). Uzun etkili insülin analoglarından glarginin gebelikte kullanımına dair yeterli kanıt yoktur, detemir insülinin gebelikte kullanımı için FDA onayı alınmıştır. İnsülin dozunun hesaplanması ve ayarlanması Başlangıçta vücut ağırlığına göre kg başına ayarlanır. Ayrıca tip 2 diyabetli bireyin fenotipi ve fiziksel aktivite durumu ile diyabet komplikasyonları da göz Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 95 önüne alınmalıdır. İnsülin dozunun hesaplanması için örnekler Tablo-14’de verilmiştir. Genel olarak tip 1 ve tip 2 diyabetli bireyler için idame insülin dozları aşağıdaki gibidir: • Tip 1 diyabette 0.5-1.0 IU/kg/gün • Tip 2 diyabette 0.3-1.5 IU/kg/gün • Bazal-bolus insülin rejimlerinde günlük gereksinimin yaklaşık yarısı (%4060) bazal, geri kalan yarısı (%40-60) ise bolus olarak hesaplanır. • Bazal insülin desteği için 0.1-0.2 IU/kg/gün insülin başlanabilir. İnsülin injeksiyon zamanı İnsülin tipine göre değişir. • Hızlı etkili insülinler yemekten 5-15 dakika önce, kısa etkililer ise yemekten 30 dakika önce uygulanmalıdır. • Kan glukoz düzeylerine göre de insülin injeksiyon zamanı değiştirilebilir. Örneğin öğün öncesi PG hedeflenen değerden yüksek ise yemek zamanı biraz geciktirilebilir. • Mide boşalma zamanı aşırı uzamış diyabetli bireylerde, hipoglisemilerden korunmak için insülin injeksiyonu yemekten sonraya geciktirilebilir. TABLO 14. Tiroidİnsülin dozunun hesaplanması. Fenotip İnsülin dozu (IU/kg/gün) Normal kilolu Fizik aktivitesi yoğun Fizik aktivitesi orta derece Fizik aktivitesi hafif 0.3 0.4 0.4 Obez Fizik aktivitesi yoğun Fizik aktivitesi orta derece Fizik aktivitesi hafif 0.5 0.6 0.8 Böbrek yetersizliği -0.2 Hipoglisemi riskini artıran durumlar -0.2 Fazla yemek yiyenler +0.1 Yeni başlayan tip 1 diyabet (< 30 yaş) 0.3 96 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İnjeksiyon yöntemleri Kalem Pratik, güvenli ve doğru insülin uygulama olanağı sağlar, bu nedenlerle daha çok tercih edilmektedir. 300 IU’lik (3 ml hacimli) insülin içeren, kartuşu değişebilen veya disposible olarak kullanılabilen insülin kalemleri kullanılmaktadır. Kalemler 1 IU’lik aralıklara göre ayarlanmıştır, çocuklar için 0.5 IU’lik kalemler mevcuttur. İnsülin kalem iğneleri 4 mm, 6 mm, 8 mm veya 12 mm’liktir. Genel kullanımda 8 mm’lik iğneler tercih edilirse de hastaya özel uygulama gereklidir. 4 mmlik iğne cilde herhangi bir açı olmaksızın dik uygulanır. Obez hastalarda 12 mm’lik iğnelerin kullanılması gerekebilir. İnjektör Bu yöntem gelişmiş ülkelerde ve ülkemizde giderek daha az kullanılmaktadır. 0.3, 0.5 ve 1 ml’lik injektörler mevcuttur. İnjektörler 1 IU taksimatlıdır. Çocuklar ve insüline duyarlı bireyler için 0.5 IU’ye ayarlanmış injektörler de mevcuttur. Genel olarak 8 mm’lik. iğneli injektörler kullanılmaktadır, ayrıca 6 ve 12 mm’lik iğneli injektörler de bulunmaktadır. İnjektörler, 10 ml’lik (1000 IU insülin içeren) flakonlar için gereklidir. Pompa Sürekli cilt altı insülin infüzyon pompaları kullanılmaktadır. İnsülinin saklanma koşulları Açılmamış insülin flakon ve kartuşları son kullanım tarihine kadar buzdolabında 2-8°C’de saklanabilir. Açılmış kartuş ve flakonlar, aşırı sıcak olmamak koşulu ile oda ısısında 30 güne kadar kullanılabilir. Orta/uzun etkili veya karışım insülin preparatları açıldıktan 15 gün sonra biyolojik aktivitelerini hafifçe yitirmeye başlar. Hasta ve hastalıktan kaynaklanan şartlar değişmediği halde glisemik kontrol bozulmaya başlarsa bu faktör göz önünde bulundurulmalıdır. İnsülin preparatlarının karıştırılarak kullanılabilir mi? Kısa etkili ve NPH insülinler aynı enjektöre çekilerek uygulanabilir; insülinler karıştırıldıktan bekletilmeden, hemen sonra kullanılmalıdır (bazı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 97 kaynaklar ise bu karışımların buzdolabında 2 haftaya kadar muhafaza edilebileceklerini bildirmektedir). Glargin ve detemir insülinler diğer insülinler ile karıştırılmamalıdır. İnsülin etkisini değiştirebilen ilaçlar Tablo- 15’de görülen bazı ilaçlar insülin etkisini artırarak hipoglisemiye, diğer bazı ilaçlar ise insülin etkisini azaltarak (bazıları insülin direnci yaratarak) hiperglisemiye yol açabileceğinden insülin dozlarının ayarlanmasını gerektirirler. TABLO 15. İnsülin ile etkileşime giren ilaçlar. A. Hipoglisemik etkiyi artıran ve glisemiyi düşüren ilaçlar B. Hipoglisemik etkiyi azaltan ve glisemiyi yükselten ilaçlar ACE-İ Alkol Anabolik steroidler b-blokerler(*) Disopramid Fenil butazon Floksetin Guanitidin Kalsiyum Klofibrat Klonidin Klorokin Lityum karbonat Monoamin oksidaz inhibitörleri Mebendezol OAD Pentamidin(**) Piridoksin Propoksifen Salisilat Somatostatin analogları (Octreotide) Sulfinpirazon Sulfonamidler Tetrasiklin Asetazolamid AIDS vb. kullanılan antiviraller Albuterol Asparaginaz Danazol Dekstrotiroksin Diazoksit Diltiazem Diüretikler Dobutamin Epinefrin Etakrinik asit Fenitoin İzoniazid Kalsitonin Kortikosteroidler Lityum karbonat Morfin sülfat Niasin Nikotin Oral kontraseptifler Östrojenler Siklofosfamid Somatropin Terbutalin Tiyazid grubu diüretikler Tiroid hormonları (*) Hipogliseminin düzelmesini geciktirebilir. Bazen hipoglisemiyi takiben hiperglisemi olur. (**) 98 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İnsülin dozunun ayarlanması Amaç • Tip 1 diyabette vücudun normal bazal-bolus insülin sekresyonunu taklit etmek (insülin replasmanı) • Tip 2 diyabette ise bazı durumlarda (bazal) insülin desteği gerekebilir, zamanla insülin replasmanına ihtiyaç ortaya çıkar. İnsülin tedavisinin komplikasyonları • Hipoglisemi: İnsülin tedavisinin en önemli ve en sık görülen komplikasyonudur. Sıkı glisemik kontrol ve uzun diyabet süresi ile ilişkilidir. Bazal-bolus insulin tedavisi uygulanan tip 1 diyabetlilerde daha sık görülür. DCCT çalışmasında yoğun insülin tedavisi grubunda hipoglisemi sıklığı konvansiyonel tedavi grubuna gore 3 kat daha fazla görülmüştür. İnsülin analogları ile hipoglisemi riski, insan insülinlerine göre biraz daha düşüktür. • Kilo artışı: İnsülin tedavisinin başlangıcında kaybedilmiş yağ ve kas dokusunun yeniden kazanılması, su ve tuz tutulumu olması ve glukozürinin azalmasına bağlı olarak birkaç kg kadar artış beklenir. Daha sonra hipoglisemi korkusu ve dengesiz beslenme kilo artışının sürmesine neden olabilir. • Masif hepatomegali: Glikojen depolarının dolmasına bağlıdır, günümüzde nadir görülmektedir. • Ödem: Ozmotik diürezin azalması ve Na+ tutulumuna bağlı başlangıçta ödem görülebilir. • Anti-insülin antikorları ve alerji: Günümüzde insan insülinleri ve analog insülin kullanımı ile artık nadir görülen bir komplikasyondur. • Lipoatrofi: Nadir görülen immünolojik bir olaydır. • Lipohipertrofi: Sürekli aynı bölgeye injeksiyon yapılması sonucu görülebilir, injeksiyon bölgesini değiştirmekle tedavi edilir. • Kanama, sızma ve ağrı: İnjeksiyonun kapiller damarlanmanın görünmediği bir bölgeye yapılması ile kanama önlenir. İnjeksiyon bittikten sonra iğnenin 5-10 saniye kadar cilt altında bekletilmesi veya uzun iğne kullanılması ile insülinin sızması azaltılabilir. Özellikle asit insülinler (örneğin glargin) ile injeksiyon sırasında hafif ağrı hissedilebilir, önemsizdir. • Hiperinsülinemi ile ateroskleroz ve kanser riski: Deneysel çalışmalar hiperinsülinemi – ateroskleroz ilişkisine işaret etse de bu konudaki klinik kanıtlar yeterli değildir. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 99 İnsülin anabolizan bir hormondur. İnsülin reseptörleri yapısal olarak insülin benzeri büyüme hormonlarına (örneğin IGF-1) benzer. İnsülinin etki gücü reseptöre afinitesi ile paraleldir. Güçlü insülinlerin insülin ve IGF-1 reseptörlerine afinitesi yüksektir. Bu nedenle uzun yıllar insülin kullanımı ile kanser riski arasında ilişki olabileceği ileri sürülmektedir. Kesitsel çalışmalara dayalı çelişen veriler nedeniyle konu hakkında tartışmalar sürmektedir. Bununla beraber bu konuda yapılmış klinik randomize çalışmalar yoktur. B) Oral antidiyabetik ilaç(OAD) tedavi ilkeleri Medikal tedavide kullanılan oral antidiyabetik ilaçlar yaşam tarzı önerilerine ilave olarak kullanılır. Gebelerde kontrindikedir. Ülkemizde etki mekanizmasına göre 4 grup bulunmaktadır. Ayrıca yeni geliştirilen glukoz ko-transporter 2 inhibitörleri(SGLT2-İ) klinikte kullanım alanı bulmaya başlamıştır. 1) Glukoz emilimini inhibe eden İlaçlar (-Glukozidaz) inhibitörleri İnce barsak fırçamsı kenarlarında lokalize alfa glukozidaz enzimiyle kompetisyona girerek polisakkaridlerin parçalanmasını engeller. Böylelikle; barsaktan glukoz absorpsiyonunu geciktirirler. Postprandiyal hiperglisemi tedavisinde etkilidirler. Bu grupta yer alan ilaçlardan, yalnızca akarboz ülkemiz piyasasında bulunmaktadır (Tablo-16). TABLO 16. -glukozidaz İnhibitörleri. Jenerik adı Ticari adı Günlük doz Alınma zamanı Akarboz Acariss. Acnor, Arokan, Glucar, Glucobay, Glynose 50, 100 mg tb 25-300 mg Günde 3 kez yemeklerde ilk lokma ile birlikte Miglitol* Glyset 50, 100 mg tb 25-300 mg Günde 1-3 kez, yemeğin başlangıcından *Ülkemizde yok 100 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları -glukozidaz inhibitörlerinin yan etkileri • Şişkinlik, hazımsızlık, diyare • Karaciğer enzimlerinde reversibl artış • Nadiren demir eksikliği anemisi -glukozidaz inhibitörlerinin kontrindikasyonları • İnflamatuvar barsak hast. • Kronik ülserasyon • Malabsorbsiyon • Parsiyel barsak obstruksiyonu • Siroz • Gebelik • Laktasyon • 18 yaş altı 2) İnsülin Duyarlılaştırıcı (Sensitizer) İlaçlar Bu grupta biguanid ve tiazolidinedion (glitazon) olmak üzere iki alt grup ilaç yer alır (Tablo-17). Biguanidler karaciğer düzeyinde, glitazonlar ise daha ziyade yağ dokusu düzeyinde insülin duyarlılığını artırıcı etki gösterirler. TABLO 17. İnsülin duyarlılaştırıcı (sensitezer) ilaçlar. Jenerik adı Ticari adı Günlük doz Alınma zamanı Metformin Glucophage, Matofin, Metfull eff 500, 850, 1000 mg; Glifor, Diaformin, Glange, Gluforce, Glukofen 850,1000 mg; Gluformin retard, Glukofen retard 850,1000 mg tb 500-3000 mg Günde 1-3 kez, yemekte veya tok karnına Metformin uzun salınımlı Diaformin XR*, Glifor SR*, Matofin XR 500 mg; Glucophage XR*, Glumetza* 500,1000 mg tb 500-2000 mg Günde 1 kez, yemekte veya tok, tercihen akşam 15-45 mg Günde 1 kez yemekten bağımsız A. Biguanidler B. Tiazolidindionlar (TZD’ler, Glitazonlar) Pioglitazon *Ülkemizde yok Actos 15, 30 mg; Dialic 15, 30, 45 mg eff; Dropia, Dyndion, Glifix, Pioforce, Piogtan, Piondia, Pixart 15, 30, 45 mg tb Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 101 İnsülin duyarlılaştırıcı ilaçların yan etkileri: Metformin Gastrointestinal irritasyon (gaz, şişkinlik) Kramplar Diyare Ağızda metalik tad B-12 vitamini eksikliği Laktik asidoz (1/100.000 hst.yılı) Glitazonlar: • Ödem • Anemi • Konjestif kalp yetersizliği (Özellikle yoğun insülin tedavisi ile birlikte kullanıldığında) • Sıvı retansiyonu • Kilo artışı • LDL-kolesterol artışı (ROSI için) • Postmenapozal kadın ve ileri yaş erkekte fraktür riski • Mesane ca(?) İnsülin duyarlılaştırıcı ilaçların kontrindikasyonları: Metformin Renal fonksiyon bozukluğu (serum kreatinin >1.4 mg/dl Veya eGFR <30 ml ise kullanılmamalı 30-45 ml/dk ise doz yarı uygulanmalı) Hepatik fonksiyon bozukluğu Laktik asidoz öyküsü Kronik alkolizm KV kollaps, akut miyokard infarktüsü Ketonemi ve ketonüri Tedaviye dirençli Konjestif kalp yetmezliği Kronik pulmoner hastalık (kronik obstrüktif akciğer hastalığı) Periferik damar hastalığı Major cerrahi girişim Gebelik ve emzirme dönemi İleri yaş(>80) G Glitazonlar: • Alanin amino transferaz (ALT) >2.5 X normal üst sınır • New York Kalp Derneği kriterlerine göre sınıf I-IV Konjestif kalp yetersizliğinde olmak • Kronik ağır böbrek yetersizliği • Gebelik • Tip 1 diyabet • Adolesan ve çocuklarda glitazon grubu ilaçlar kullanılmamalıdır. 102 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları 3) İnsülın Salgılatıcı (Sekretogog) İlaçlar Bu grupta pankreas -hücrelerinden insülin salınımını artıran sulfonilüreler ile etki mekanizması benzer, ancak etki süresi daha kısa olan glinidler (meglitinid analogları) yer alır (Tablo-18). TABLO 18. İnsülin salgılatıcı ilaçlar (sekretogoglar). Jenerik adı Ticari adı Günlük doz Alınma zamanı Minidiab 5 mg tb 2.5-40 mg Günde 2 kez, kahvaltıda ve akşam yemeğinde Glipizid kontrollü salınımlı formu GlucotroL XL 2.5, 5, 10 mg tb 5-20 mg Günde 1 kez. kahvaltıdan önce veya kahvaltıda Gliklazid Betanorm. Diamicron. Glikron, Glumikron. Oramikron 80 mg tb 80-240 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) Gliklazid modifiye salınımlı formu Diamicron MR 30, 60 mg; Betanorm MR, Efikas MR, Hipoglis 30 mg tb 30-90 mg Günde 1 kez, kahvaltıdan önce veya kahvaltıda Glibenklamid Dianorm. Gliben 5 mg; Diyaben 3.5 mg tb 1.25-20 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) Glimepirid Amaryl, Diaglin, Diameprid, Glimax, Glirid, Sanprid 1, 2, 3, 4 mg; Mepiriks 1, 2, 3 mg; Tideca 6, 8 mg tb 1-8 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) Glibornurid Glutril 25 mg tb 12.5-75 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) Glurenorm 30 mg tb 15-120 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) A. Sulfonilüreler (II. Kuşak SU) Glipizid Glikuidon B. Glinid grubu (Meglitinidler, GLN, kısa etkili sekretogoglar) Repaglinid Diafree, Novonorm, Novade, Repelit, Replic, 0.5, 1,2 mg; Repafix 0.5, 1, 2 mg eff tb 0.5-16 mg Günde 3 kez, yemeklerden hemen önce Nateglinid Dialix. Natelix. Teglix 120 mg; İncuria, Starlix, 120, 180 mg; Naglid 60, 120 mg tb 60-360 mg Günde 3 kez, yemeklerden hemen önce Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 103 İnsülin salgılatıcı ilaçların yan etkileri • Hipoglisemi • Kilo artışı • Alerji • Deri döküntüleri • Alkol flushing (özellikle uzun etki süresi nedeniyle, günümüzde artık yaygın olarak kullanılmayan klorpropamid ile görülmektedir) • Hepatotoksisite • Hematolojik toksisite (agranülositoz, kemik iliği aplazisi) İnsülin salgılatıcı ilaçların kontrendikasyonları • Tip 1 diabetes mellitus (Özellikle LADA ile ayırıcı tanının iyi yapılması gerekir) • Sekonder diyabet (pankreas hastalıkları vd. nedenler) • Hiperglisemik acil durumlar (DKA, HHD) • Gebelik • Travma, stres, cerrahi müdahale • Ağır infeksiyon • Sulfonilüre alerjisi • Ağır hipoglisemiye yatkınlık • Karaciğer ve böbrek yetersizliği 4) İnsulinomimetik İlaçlar Bu yeni grup içinde amilin agonistleri ve inkretin mimetik ilaçlar ve yeni geliştirilmekte olan ajanlar yer alır. Genel olarak endojen insülin sekresyonunu artırarak etkili olmaktadırlar (Tablo-19). a) Amilin analogları Bir -hücre hormonu olan ‘amilin’in sentetik analoğu olan pramlintid insülin tedavisine destek amacıyla Amerika Birleşik Devletleri’nde kullanılmaktadır. Tokluk glukoz düzeylerine etkilidir, günde 3 kez subkütan injeksiyon gerektirir. b) İnkretin bazlı ilaçlar Tip 2 diyabette önemli defektlerden birisi de inkretin hormonların (GLP-1 ve GIP) düzeyi ve/veya etkisinin azalması ve glukagon sekresyonunun inhibe edi- 104 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları lememesidir. Bu grupta yer alan ilaçlar inkretin hormonları taklid etmek(GLP-1 agonistleri= inkretinmimetik) ya da inkretinlerin degredasyonunu inhibe etmek(DPP-4 inhibitörleri_inkretin artırıcı) üzere geliştirilmiştir. Monoterapide hiperglisemiye yol açmazlar, sekretogog ya da insüline ilave edildiklerinde hipoglisemi görülebilir. Her iki grubun farkları aşağıda belirtilmiştir. İnkretin mimetikler (GLP-1 analogları) İnkretin artırıcılar (DPP-4 inhibitörleri) Uygulama Subkütan Oral GLP-1 düzeyi Farmakolojik Fizyolojik GLP-1reseptör stimülasyonunda ana mekanizma Hedef organ/hücre reseptörlerine yönelik Afferent sinirlerdeki reseptörlere yönelik Diğer mediatörler yok GIP Mide boşalımına etkisi azaltır nötr İştah üzerine etkisi azaltır etkiler Vücut ağırlığına etkisi azaltır nötr Yan etkiler Bulantı, kusma, pankreatit, antikor oluşumu ÜSYE, Cilt reaksiyonları, KC enzim artışı, pankreatit b.1) İnkretinmimetikler (GLP-1 agonistleri) Endojen inkretin olan glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1)’ i taklid ederler. Örnek: GLP-1 reseptör (GLP-1R) agonistleri (Eksendin-4: Eksenatid, eksenatid LAR, liraglutid), subkütan injekte edilirler. Eksenatid: USA’da 2005 yılından beri, AB ülkelerinde ise 2006, ülkemizde 2009 yılından beri kullanılmaktadır. Tip 2 diyabetli hastalarda kullanılan eksenatid, ülkemizde Byetta ismiyle piyasadadır. Günde 2 kez injeksiyon gerektiren ve tokluk glisemisini düşürmede daha etkili olan bu ilaç, diğer anti-hiperglisemik ilaçlar ve insülinin aksine, ortalama 2-4 kg kilo kaybı sağlamaktadır. İndikasyonları: Özellikle BKİ ≥35 kg/m2 olan kişilerde metformin, sulfonilüre veya TZD grubu ilaçlarla kombine olarak kullanılması önerilmektedir. Ancak emniyet açısından 18 yaş altındaki obez tip 2 diyabetlilerde kullanılmamalıdır. Eksenatid kullanan hastalarda bir yıllık tedavi ile A1C’de %1 azalma olmamış ise Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 105 ve 6 aylık tedavi ile vücut ağırlığında en az %3 azalma sağlanamamışsa tedaviye devam edilmemelidir. Yan etkisi: Bu grup ilaçlarda en önemli yan etki bulantıdır. Eksenatid piyasaya verildikten sonra akut pankreatit riskinde artış bildirilmişse de diyabetin kendisinin de pankreatit riskini artırması nedeniyle bu konu kesinlik kazanmamıştır. Ancak FDA’nın isteği ile 2008 yılında ilaç prospektüsüne bu konuda bir uyarı konulmuş ve hekimin eksenatid kullanan hastalarında akut pankreatit kuşkusu (şiddetli karın ağrısı, bulantı-kusma, amilaz/lipaz yükselmesi ve radyolojik bulgular) varsa ilacın hemen kesmesi önerilmiştir. Eksenatid LAR: Benzer etkili olan ve FDA’den henüz kullanım onayı alan Eksenatid LAR ise haftada bir injeksiyon şeklinde kullanılmak üzere tasarlanmıştır. 2012 yılından beri dünya piyasasındadır, ülkemizde henüz yoktur. Liraglutid: Yurt dışında henüz kullanıma sunulmuş olan bu ilaç eksenatide benzer şekilde etkilidir, günde 1 kez injeksiyon gerektirmektedir. Kullanım endikasyonları ve yan etkileri eksenatid gibidir. Liraglutid kullanımında da pankreatit vakaları bildirilmiştir; deneysel çalışmalara dayanarak tiroid bezinde C hücreli hiperplaziyi artırdığı yönündeki kuşkular nedeniyle hastada tedavi öncesi kalsitonin düzeyi bakılması; normal olanlarda takiple başlanması önerilmektedir. Victosa adı ile piyasaya verilmiştir, henüz geri ödeme kapsamında değildir. Liksisenatid: Yurdumuzda yok, Avrupa’da 2013’de onay almıştır. b.2) İnkretin artırıcı ajanlar (DPP-4 inhibitörleri) Endojen inkretinler GLP-1 ve GIP’in yıkımını sağlayan DPP-4’ü inhibe ederler (sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin), oral olarak verilmek üzere geliştirilmiştir. Bu grup ilaçlar genellikle günde 1 (gerekirse 2) kez kullanılır, kilo açısından (MF ve akarboz gibi) nötr etkilidir. Sitagliptin, ülkemizde 2008 yılında Januvia, vildagliptin 2010’da Galvus, saxagliptin ise 2011’de Onglyza adıyla kullanıma sunulmuştur. İndikasyonları: Glukoz-bağımlı etki gösterdikleri için hipoglisemiye sebep olmazlar. DPP-4 inhibitörleri SU, MF veya TZD grubu ilaçlarla birlikte kullanılabilirler. Bu durumda hipo riski olabilir; ilaç dozu düşürülmelidir. Sitagliptinin insülin ile birlikte kullanılmasına FDA onay vermiştir. Ülkemizde SGK geri ödeme koşullarına göre MF ve SU ler ile yeterli kontrol sağlanamamış diyabetlilerde 2. veya 3. seçenek olarak kullanılmasına izin verilmektedir, hepsi geri ödeme kapsamındadır. Yan etkileri: Klinik çalışmalarda bu grup ilaçların önemli bir yan etkisi bildirilmemiştir. Ancak pazara sunulduktan sonra bazı hastalarda gripal infeksiyona benzer bir klinik tabloya yol açtıkları görülmüştür. Ayrıca Eylül 2009’da akut 106 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları pankreatit vakalarının bildirilmesi nedeniyle FDA tarafından ilaç prospektusüne uyarı konulması istenmiştir. Bununla beraber, konuyu destekleyen klinik kanıtlar bulunmamaktadır. Aynı şekilde yakın zamanda eksenatid ve sitagliptin kullanımında pankreas kanseri riskinin arttığı yönündeki kuşkuları da destekleyen kesin veriler mevcut değildir. Son yıllarda Alogliptin ve Linagliptin gibi yeni formlar geliştirilmektedir. TABLO 19. İnsulinomimetik ilaçlar. İlaç grubu Jenerik adı Ticari adı Günlük doz Alınma şekli İnkretin mimetik (GLP-1A) Eksenatid Byetta 5, 10 μg kartuş Günde 2 kez 5-10 μg Günde 2 kez, sabah ve akşam yemekten 0-60 dk önce, s.c. injeksiyon Eksenatid LAR* Bydureon 2 mg flakon Haftada 1 kez 2 mg Haftada 1 kez, yemekten bağımsız s.c. injeksiyon Liraglutid Victoza 0.6, 1.2, 1.8 mg kartuş Günde 1 kez 1.2-1.8 mg Günde 1 kez, yemekten bağımsız, s.c. injeksiyon Amilin mimetik Pramlintid* Symlin flakon veya kartuş İnkretin artırıcı (DPP4-İ) Sitagliptın Januvia 100 mg tb 50-200 mg Günde 1 kez, kahvaltıda veya kahvaltıdan önce Vildagliptin Galvus 50 mg tb 50-100 mg Günde 1-2 kez, yemeklerden bağımsız Saksagliptin Onglyza 2.5, 5 mg tb 2.5-5 mg Günde 1 kez, yemeklerden bağımsız Linagliptin* Tradjenta 5 mg tb 5 rng Günde 1 kez, yemeklerden bağımsız Günde 2-3 kez, ana Tip 1 diyabette yemeklerden önce, s.c. günde 3 kez injeksiyon 15-60 μg (2.510 u) Tip 2 diyabette günde 3 kez 60120 μg (5-20 U) *Ülkemizde mevcut değildir. **İnsülin dozları %50 azaltılmalı, karbonhidrat miktarı artırılmadır. GLP-1A: Glukagone benzer peptid-1 agonistleri, DPP4-İ: Dipeptidil peptidaz 4 inhibitörleri, Eksenatid LAR: Uzun salınımlı (etkili) eksenatid. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 107 Tip 2 diyabette tedavi algoritmi Esas aynı kalmakla birlikte son yıllarda tip 2 diyabetli hastaların tedavisine yaklaşım biçimi büyük ölçüde değişmiştir. Yeni önerilere göre glisemik kontrol hedeflerin daha aşağı çekilmesi ve geleneksel basamaklı tedavinin yerine insülin ve kombinasyon tedavilerine daha erken başlanması benimsenmiştir. Anti-hiperglisemik tedavi seçiminde glukoz düşürücü etkinin yanında ekstra-glisemik etkiler, güvenlik,tolerabilite ve maliyet de göz önünde bulundurulmalıdır. Güncel öneriler doğrultusunda ülkemiz gerçekleri de dikkate alınarak “Tip 2 diyabet tedavi algoritması” yeniden düzenlenmiştir. Yeni algoritma aşağıda görülmektedir. *Tedavi değişikliği için A1C >%7 veya bireysel hedefin üstünde olmalı. **Monoterapide MET tercih edilir, ancak MET kontrendike veya intolerans varsa diğer oral anti-diyabetiklerden biri başlanabilir. ***Bazal insülin tercih edilmeli, gerekirse bifazik insülin de başlanabilir. (MET: Metformin, DPP4-İ: Dipeptidil peptidaz 4 inhibitörü, SU: Sulfonilüre, GLN: Glinid, PİO: Pioglitazon, GLP-1A: Glukagon benzeri peptid 1 analoğu, AGİ: Alfa glukozidaz inhibitörü). 108 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları DİYABETLİYE POLİKLİNİKTE YAKLAŞIM- İLK VİZİT ANAMNEZ Diyabetli olduğu düşünülen ya da bilinen bir hastada anamnez alınırken bilinen anamnez şablonu uygulanmalı; ancak şu hususlar özellikle dikkate alınmalıdır. İlk vizitte Tablo-20 de yazılanları sorgulamak gerekli ve önemlidir. TABLO 20. İlk laboratuvar sorgulanması ve hasta dosyasına kaydedilmesi gerekenler. SORGULAYINIZ.. √ Diyabet tanısı ile ilişkili semptomlar Klasik semptomlar: poliüri, polidipsi, polifaji veya iştahsızlık, halsizlik, çabuk yorulma, ağız kuruluğu, noktüri Daha az sıklıkta görülen semptomlar bulanık görme, açıklanamayan kilo kaybı, inatçı infeksiyonlar, tekrarlayan mantar infeksiyonları √ Önceden yapılmış olan laboratuvar sonuçları ya da muayene bulgularını kapsayan rapor bilgileri ya da epikriz √ Daha önceki Hemoglobin A1c (HbA1c, A1C) değeri √ Yemek yeme düzeni ve alışkanlıkları, kilo öyküsü, egzersiz detayları √ Daha önceki tedavi programlarının detayları √ Beslenme düzeni ve uyumu olup olmadığı, √ Evde kendi-kendine şeker ölçümü (Selfmonitoring blood glucose=SMBG) yapılıp yapılmadığı, √ Ailevi ya da bölgesel alışkanlık ve sağlığa ilişkin inançları √ Akut komplikasyonların (Diyabetik ketoasidoz, Nonketotik hiperosmolar hiperglisemi, Hipoglisemi) görülme sıklığı, derecesi ve nedenleri √ Kronik komplikasyonlarla ilişkili (Böbrek, göz, sinir, genitoüriner, gastrointestinal, kalpdamar sistemleri) belirtiler ve önceki tedavi detayları √ Daha önceki veya başvurudaki cilt, ayak, diş, genitoüriner, akciğer ile ilişkili fokal ya da sistemik infeksiyonların varlığı √ Halen almakta olduğu diyabet tedavisi(Oral antidiyabetik veya insülin), öğün planı, SMBG sonuçları KAYDEDİNİZ… Anamnez bilgilerine ek olarak hasta dosyasına kayıtlanması gerekenler: √ Diyabet ve diğer endokrin hastalıklar yönünden aile yükü varlığı √ Yeme davranışını etkileyen endokrin bozukluklar ve diğer hastalıkların varlığı √ Glukoz düzeyini etkileyebilecek diğer ilaçları kullanıp kullanmadığı √ Kronik komplikasyonlarla ilişkili belirtiler, önceki tedavi detayları √ Sigara, hipertansiyon, obezite, dislipidemi, aile öyküsü gibi aterosklerozun diğer risk faktörlerinin varlığı √ Diyabet takip ve tedavisini etkileyebilecek sosyokültürel, psikolojik ve ekonomik faktörler, yaşam tarzı ve eğitim √ Sigara ve alkol alışkanlığı, madde bağımlılığı, kullandığı tüm ilaçlar √ Kontrasepsiyon, reprodüktif yaşam, cinsel fonksiyon anamnezi. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 109 FİZİK MUAYENE 1. Boy- a÷ÕrlÕk 2. Bel- kalça çevresi 3. Çocukta puberte evresi; Eriúkinde seksüel geliúim 4.Cilt muayenesi (acanthosis nigricans, insülin enjeksiyon yerleri, hemakromatoz rengi) 5.Göz dibi muayenesi 6. A÷Õz içi muayenesi 7.Tiroid muayenesi 8. Kardiyak muayene (her iki koldan tansiyon ölçümü, ortostatik hipotansiyon 9. Periferik nabÕzlar (palpasyon , oskültasyon) 10. El (sklerodaktili, dupuytren kontraktürü, tetik parmak v.s) ve Ayak (deformite, tÕrnak bozukluklarÕ, mikotik lezyonlar v.s) muayenesi 11.Nörolojik muayene SINIFLAMA TanÕ için, anamnez ve fizik muayene yanÕsÕra laboratuvar testlerine gereksinim vardÕr. LABORATUVAR TESTLERİ 1. Glukoz ölçümü ve değerlendirmesi Venöz plazma örne÷inde, Glukoz oksidaz metoduyla, mg/dl olarak de÷erlendirilen AçlÕk Glukozu(AG) En az 2 ölçümde t 126 100- 125 < 100 Bozulmuú AçlÕk Glukozu (IFG) Diyabet Normal 75 gram glukoz ile Oral Glukoz Tolerans Testi (OGTT) yapÕlÕr. 2. saat glukoz de÷eri t 200 Diyabet 140- 199 Bozulmuş Glikoz toleransı (IGT) IFG ve IGT, Prediyabet olarak kabul edilmektedir. < 140 Normal 110 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Tanı kriterlerinde esas alınan değerler, venöz plazmada, glukoz oksidaz yöntemiyle yapılan ölçüme dayandırılmaktadır. Klinikte veya hastaların evde glisemi takibinde kullandıkları glukoz çubukları ile yapılan tam kan ölçümlerinde saptanan değerler % 11, kapiller kandakiler % 7 ve serum ölçümleri % 5 daha düşüktür. Örneğin venöz plazmada 126 mg/dl olarak ölçülen glukoz düzeyi tam kanda 112 mg/dl (~%11), kapiller kanda 118 mg/dl (~%7), serumda ise 120 mg/dl (~%5) olarak ölçülür. Dünya Sağlık Örgütü(WHO) ne göre açlık kapiller tam kanın glukoz düzeyi venöz plazmadakine eşittir, ancak toklukta kapiller kanda glukoz düzeyi plazmadakinden yaklaşık olarak %10 daha düşük kabul edilmektedir. 2. HbA1c(A1C) ölçümü ve değerlendirme: Ölçümden önceki ortalama 3 aylık glukoz kontrolünü yansıtır. Bu testi yaptırmak için hastanın aç olması gerekmez. • Diabetes Complications Control Trial(DCCT) çalışmasında kullanılan ‘yüksek performanslı likid kromatografi (HPLC)’ yöntemine göre normal sınırlar % 4.0-6.0 arasında olup bu yöntemde A1C’nin non-diyabetik üst sınırı % 6.0’dır (ortalama % 5.9 ± 2 standart sapma). • A1C, standardizasyonundaki sorunlar ve tanı eşiğindeki belirsizlik nedeniyle uzun yıllar tanı için önerilmemişti. Ancak son yıllarda standardizasyon konusundaki çabalar ve prognostik değerinin artışı nedeniyle A1C nin tanı testi olarak kullanılması gündeme gelimiştir. ADA, EASD; IDF ve Uluslararası Klinik Kimyacılar Federasyonu(IFCC) temsilcilerinden oluşan bir kurul, laboratuar ölçümlerininin National Glucohemoglobin Standardization Programı”na göre sertifikalandırılmasını ve altın standart kabul edilen HPLC yöntemi ile yapılmasını şart koşarak diyabet tanısı için A1C kesim noktasını % 6.5 (48mmol/mol) olarak belirlemiştir. • A1C değerinin > % 6.5 olması diyabet ; % 5.7- 6.4 arasında kalan değerler prediyabet olarak kabul edilir. • Tablo-21 de DCCT çalışması ile sonuçları 2008 yılında açıklanan ‘A1C’den türetilen ortalama glukoz (ADAG*)’ çalışmasına göre standardize edilmiş ölçümlerde A1C’ye karşılık gelen tahmini ortalama glukoz düzeyleri görülmektedir. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 111 TABLO 21. Glisemi ve A1C ilişkisi. A1C (%) DCCT ortalama glukoz (mg/dl) ADAG(*) ortalama glukoz (mg/dl) 5 100 97 6 135 126 7 170 154 8 205 183 9 240 212 10 275 240 11 310 269 12 345 298 (*) ADAG: A1C- derived average glucose. *ADAG ortalama glukoz = 28.7 X A1C -46.7’ formülünden veya ilgili web sitesinden otomatik olarak da hesaplanabilir (http://professional.diabetes.org/eAG). • A1C’nin % 50’si son bir ayda, % 30’u ölçümden önceki ikinci ayda ve geri kalan % 20’si ölçümden önceki üçüncü ayda oluşan glisemik değişiklikleri yansıtır. • A1C arttıkça açlık gliseminin katkısı daha çok artar. Buna karşılık A1C normale yakın bir değerde ise tokluk glisemisinin katkısının daha ön planda olduğu düşünülür. • IFCC nin önerisi ile önümüzdeki yıllarda, Dünya genelinde A1C nin halen kullanılmakta olan % yerine mmol/mol birimi ile ifade edilmesi düşünülmektedir. (Tablo 21) • A1C nin mmol/mol birimine otomatik dönüştürülmesi için aşağıdaki formülden ya da web sitesinden yararlanabilir. IFCC-A1C(mmol/mol) = [DCCT-A1C(%) - 2.15]X 10.929 www.diabetes.org.uk/Professionals/Publications-reports-and-resources/Tools/Changes-to-HbA1c-values 112 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları TABLO 21. A1C “%” biriminin mmol/mol olarak karşılğı. DCCT - A1C IFCC - A1C (mmol/mol) 6.0 42 6.5 48 7.0 53 7.5 58 7.5 58 8.0 64 8.5 69 9.0 75 9.5 75 10.0 86 A1C (mmol/mol = (A1C (%) - 2.15) x 10.929 Kaynak: Hoelzel W, et al. Clin Chem 2004;50:166-74. • A1C, Glisemik kontrol hedeflerine ulaşılıncaya kadar 3 ayda bir, metabolik kontrolü stabil hastalarda ise 6 ayda bir A1C ölçülmelidir. 3. Fruktozamin(FRMN): Plazmadaki glikozillenmiş proteinleri (%90 glikozillenmiş albumin) gösterir. Ölçümden önceki 1-3 haftalık glukoz kontrolünü yansıtır. • Gebelikte kısa süreli glukoz kontrolünü değerlendirmek amacı ile gebeliği veya hemoglobinopatisi olan diyabetlilerde kullanılabilir. 4. İdrarda glukoz varlığı: Tanıda yeri yoktur. Diğer testler ile belirlenmiş olan tanıyı desteklemek ya da geniş serilerde diyabet taraması yapmak için kullanılır. 5. Ketonüri ve ketonemi testleri: Keton cisimleri, -hidroksi bütirik asit, aseto asetik asit ve aseton olup yağ metabolizmasının yan ürünleridir. Keton cisimlerinin varlığı insülin eksikliği nedeniyle gıdaların iyi metabolize edilemediğini veya yetersiz karbonhidrat alımını düşündürür (açlıkta hafif keton görülebilir). • İdrar/kanda fazla keton bulunması DKA’nın habercisi olabilir. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 113 • Tip 1 diyabet, PGDM ve GDM periyodik olarak izlenmelidir. • Hiperglisemi semptomlarına bulantı, kusma, karın ağrısı ve ateş eşlik ettiğinde; ayrıca solukta aseton kokusu hissedildiğinde; PG >300 mg/dl (gebelikte PG >200 mg/dl) olduğunda; organizmada stres yaratan akut hastalık, travma ve operasyonlarda keton bakılmalıdır. Yöntem • Keton cisimleri (b-hidroksi bütirik asit hariç), test stripleri (çubukları) ile idrara batırma veya çubuk üzerine kan damlatma yöntemi ile kalitatif olarak ölçülebilir. b-hidroksi bütirik asit bu yöntem ile ölçülemediğnden DKA tedavisinin izleminde yanılgıya düşebiliriz. DKA da klinik bulgular düzelmesine rağmen seyir süresince b-hidroksi bütirik asit, asetoasetik asid ve asetona dönüşür; ölçüm çubukları da esasen asetoasetik asidi ölçtüğünden, tedavi ile klinik tabloda olumlu gidişe rağmen test pozitifliği, başlangıçtakinden daha yoğun ölçülür. Bu durum, yanıltıcı olarak tablonun düzelmediğini düşündürebilir. • 6. Diğer testler: Tanıdan ziyade sınıflamada yararlı olan tetkikler C-peptid ve otoantikorların araştırılmasıdır. - C-peptid, pankreas beta hücre yedeğini yansıtır; ancak rutinde ölçümünün yeri yoktur. Diyabet sınıflamasında zorlanıldığı ya da insüline geçilmesi düşünülen tip 2 diyabet olgularında ölçülmesi faydalıdır. Ölçümün doğruluğu açısından, tetkik esnasında hastanın aşırı hiperglisemik değerlerde olmamasına dikkat edilmelidir. - Adacık antkorları, anti-glutamik dekarboksilaz antikor(Anti-GAD), adacık hücresi sitoplazmik antikoru(islet cell antibody; ICA), insülin otoantikoru(insulin autoantibody; IAA) ile antitirozin fosfataz, anti-fogrin antikorları(IA2 ve IA2-ß) ve çinko transporter-8 antikoru(anti-ZnT8) dir. Panele son yıllarda çinko transporter-8 ‘e karşı olan antikorlar(antiZnT8) eklenmiştir. Tip 1 diyabetlide rutinde ölçümü gerekmez; MODY ya da LADA şüphesi olanların belirlenmesinde yararlıdır. BÖLÜM 6 ENDOKRİNOPATİLİ HASTALARDA CERRAHİ Doç. Dr. Ayşe Kubat Üzüm HİPERTİROİDİLİ HASTADA OPERASYON Hipertiroidik hastanın ameliyata hazırlanması intraoperatif ve postoperatif dönemde tiroid krizi gelisimini önlemek ve tiroid bezinin kanlanmasını azaltmak amacıyla gereklidir. En güvenilir yol, propiltiourasil, metimazol gibi tiyoüre türevi antitiroid ilaçlardan birisini ß-blokerle kombine etmektir. Bu amaçla en yaygın kullanılan yöntem; yüksek doz antitiroid kullanılarak ötiroidizm sağlandıktan sonra ötiroidiyi koruyacak minimum doza geçilmesidir. Hastanın operasyon sırasında klinik ve biyokimyasal olarak ötiroid olması sağlanmalıdır. Tablo 22’de cerrahiye hızlı hazırlanması gereken bir hastada kullanılabilecek ilaçlar, önerilen dozlar ve etki mekanizmaları verilmiştir. 115 116 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları TABLO 22. Hipertiroid Bir Hastayı Cerrrahiye Hızlı Hazırlarken Kullanılabilecek İlaçlar. İlaç Günlük Önerilen doz (tb) Etki mekanizması Propylthiouracil 50-300 mg (3x1) Tiroid hormon sentezini inhibe eder. T4’ ün periferde T3’ e dönüşümünü inhibe eder. Metimazol 5-30 mg (3x1) Tiroid hormon sentezini inhibe eder. Propranolol 10-80 mg (4x1) Periferde T4’ ün T3’ e dönüşümünü azaltır. adrenerjik semptomları kontrol altına alır. Tiroid hormonlarının periferik etkilerini bloke eder. İyot SSKI 3x1-3 damla Lugol 3x5-10 damla Tiroid hormon sekresyonunu azaltır. İopanoik asid, sodyum ipodat 500 mg (4x1) T4’ ün T3’ e dönüşümünü azaltır. Tiroid hormonlarının dokuda ‘uptake’ ini azaltır. Tiroid bezinin TSH’ya olan cevabını baskılar. Tiroid bezinden tiroid hormon salınımını azaltır. Deksametazon 0,5 mg (4x1) Graves hastalığında T4’ ün T3’ e dönüşümünü azaltır. Tiroid hormon salınımını azaltır. Kolestiramin 4 g (3 x 1) Tiroid hormonlarının enterohepatik dolaşımını artırır. Lityum 4 x 300 mg/gün Tiroid bezinden T4 salınımını azaltır. Toksik ve terapötik doz aralığı dardır. SSKI: Sature potasyum iyodur İyot; tedaviye propylthiourasil, metimazol gibi antitiroidlerden sonra eklenmelidir. Toksik multinodüler guatr ve toksik adenoma bağlı hipertiroidide kanlanma artışı olmadığından, ayrıca hipertiroidinin alevlenmesine neden olabileceğinden iyotun yeri yoktur. Basedow-Graves hastalığında hipertiroidinin acil kontrolü dışında, tiroid glandının kanlanmasını azaltmak amacıyla iyot kullanılabilir. Antitiroid ilaçların kullanılamadığı durumlarda ya da hipertiroidik hastada acil cerrahi girişim gerektiğinde iyot+β-bloker kombinasyonu, lityum, iopanoik asid ve sodyum ipodat, glukokortikoidler, kolestiramin kullanılabilir. Bunların etkili olamadığı veya hızla ötiroid hale getirilerek operasyona verilmesi gereken vakalarda tedavi seçeneklerinden biri plazmaferezdir. Plazma T4, T3 ve Tiroksin Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 117 bağlayıcı globulin konsantrasyonlarında azalma ve tiroid hormonlarının hücre içi kompartmandan plazmaya yer değiştirmesini sağlar. Hipertiroid bir hastayı cerrahiye güvenle vermek için tiroid hormon konsantrasyonlarının normale gelmesi ve klinik olarak ötiroid olması hedeflenir. TSH’ nın supresyondan kurtulmasını beklemek gereksiz bir yaklaşımdır. HİPOTİROİDİLİ HASTADA OPERASYON Hipotiroid hastaların peri-postoperatif komplikasyon riskini azaltmak için mümkün olduğunca ötiroidik opere edilmeleri uygundur. Ancak acil durumlarda veya T4 tedavisine başlanmasını riskli kılacak düzeyde koroner arter hastalığı olan hastalarda koroner arter bypass cerrahisinin bile hipotiroid durumda iken güvenle uygulanabileceği bildirilmektedir. Soğuk intoleransı, hipoksi ve hiperkarbiye solunum cevabının baskılanması, makroglossi nedeni ile entübasyon güçlüğü, anesteziden uyanmada gecikme, bradikardi, gastrik boşalmada gecikme, ileus, perioperatif hipotansiyon, akkiz Von Willebrand Hastalığı hipotiroid hastanın operasyonu sırasında karşılaşılabilecek güçlüklerdir. Hipotiroidide ilaçların absorbsiyonu, metabolizması ve atılımı yavaşlar. Bu nedenle digoksin, fenitoin, sedatifler, narkotikler gibi ilaçlar dikkatle kullanılmalı, doz ayarlaması uygulanmalıdır. Hipotiroid hastalarda K vitaminine bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin klirensinin yavaşlaması nedeniyle ‘warfarin’ preperatlarını’ daha yüksek dozlarda uygulanması gerekebilir. Serbest su klirensi (su yüklenmesine renal cevap) azalmıştır; bu nedenle peripostoperatif sıvı replasmanı kontrollü yapılmalı ve hiponatremi riski nedeniyle hipotonik solusyonların uzun süreli infüzyonundan kaçınılmalıdır. Subklinik hipotiroidinin cerrahi ve anestezi riskini arttırmadığı kabul edilmektedir. ADRENAL YETERSİZLİĞİ OLAN HASTADA OPERASYON Major cerrahi, sepsis, travma, yanık gibi ciddi akut stresler sırasında immun sistem hipotalamo-pituiter-adrenal ekseni uyarır (HPA; immun-adrenal eksen). Monositlerden tümör nekroz faktör (TNF), interlökinler (IL-6, IL-1 , IL-1 ) gibi inflamatuvar sitokinler salınır ve kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) ve/ 118 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları veya arginin vasopressin (AVP) salınımını uyararak adrenokortikotropin hormonu (ACTH) artırırlar. Stres sırasında kortizol sekresyonu normal günlük üretimin 5-10 katına çıkabilir. Diürnal ritm kaybolur. Cerrahiden sonraki ilk 24 saat içinde kortizol sekresyonu 200 mg/gün’ ü nadiren aşar. Plazma kortizol konsantrasyonları komplikasyonsuz cerrahiden sonraki 24-48 saat içinde pek çok hastada normale gelir. Primer veya sekonder adrenal yetmezliği olan hastalara cerrahi işlem öncesi ve işlem sırasında steroid koruması uygulanmalıdır. Hipotalamus-hipofiz eksenindeki patolojilere bağlı sekonder hipokortizolemik olduğu bilinen hastalarda major cerrahi girişim sırasında uygulanacak glukokortikoid protokolünde hidrokortizon veya eşdeğeri bir başka glukokortikoid kullanılabilir. Ancak primer adrenal yetmezlikte (Adisson Hastalığı veya bilateral sürrenalektomili hastalar gibi) cerrahi hazırlığında seçilen glukokortikoid Hidrokortizon olmalıdır. Hidrokortizon; 100 mg.’ ın üzerindeki dozlarda mineralokortikoid aktiviteye sahiptir. Hidrokortizon dozu <100 mg/gün düzeyine indiğinde mineralokortikoid preperatı (fludrocortisone) tedaviye eklenmelidir. Eş değer glukokortikoid aktiviteye sahip steroid dozları Hidrokortizon 20 mg = Metilprednisolon 4 mg = Prednisolon 5 mg = Deksametazon 0.75 mg Major cerrahiler için önerilen şema şu şekildedir: - 50 mg hidrokortizon operasyon sabahı premedikasyon esnasında I.M. ya da İ.V., - 100 mg hidrokortizon tüm operasyon süresince infüzyon şeklinde, - Operasyon tamamlandıktan sonra 6-8 saatlik aralıklarla 25-50 mg hidrokortizon İ.V. olarak uygulanır. Böylece operasyon günü toplam 200 mg/gün hidrokortizon uygulanır. Cushing Hastalığı dışındaki vakalarda doz her gün % 50 oranında azaltılır ve 3-5 gün içerisinde idame dozlara ulaşılır. Cushing hastalığı nedeni ile opere edilen vakalarda glukokortikoid dozu % 25 oranında azaltılmalıdır. Ancak operasyon sonrasında komplikasyon varlığında (enfeksiyon, ateş ya da hipotansiyon) doz azaltılmaz ve 200 mg/gün dozunda hidrokortizon uygulanacak şekilde değiştirilir. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 119 EKZOJEN GLUKOKORTİKOİD KULLANAN HASTALARDA CERRAHİ Kronik glukokortikoid kullanan hastalarda perioperatif ve postoperatif dönemde glukokortikoid uygulaması standart hale gelmiştir. Hipotalamo-hipofiz-adrenal eksenin supresyonu için gerekli glukokortikoid dozu ve süresi konusunda da fikir ayrılığı mevcuttur. 20-30 mg/gün hidrokortizon veya eşdeğer prednizolon 5 günden fazla kullanıldığında eksenin toparlanma süresi 5 gündür. 20-30 mg/gün hidrokortizon veya 7.5 mg/gün prednisolon veya 0.75 mg Dexametazon/gün 3 haftadan uzun süre kullanıldığında HPA eksenin suprese olduğu kabul edilmelidir. Eksenin toparlanması total kullanım süresi ve total dozla ilişkilidir. Suprafizyolojik dozlarda birkaç hafta süreli kullanımda supresyon tedaviden sonraki 1 yıl devam edebilir. Glukokortikoid kullanma öyküsü olan bir hastada operasyon gerektiğinde HPA ekseni değerlendirmek gereklidir. Bu amaçla yapılması gereken ilk test bazal kortizol tayinidir. - Sabah 08:00 ve 08:30’ da ölçülen kortizol >18 g/dL (>500 nmol/L) ise eksen intakt, - <3 g/dL ise kesin yetersizlik mevcuttur. - 3-18 g/dL arasındaki değerlerde kısa ACTH (cosyntropin) stimulasyon testi gereklidir. Bazı yazarlar kortizol>20 g/dL olduğunda kortizol yanıtının yeterli olduğunu kabul etmektedir. Kortikotropin stimulasyon (Kısa ACTH) testi: Ekzojen glukokortikoid 24 saat süre ile kesilir. ACTH 250 g/dl intramuskuler veya intravenöz olarak uygulanır. 30. ve 60. dakikalarda kortizol seviyesinde (bazale göre) > 9 g/dl artış olması veya test sırasında kortizol düzeyinin > 18 g/dl. bulunması HPA eksenın intakt olduğunu, hastanın major stres varlığında vücut için gerekli kortizolü sekrete edebileceğini düşündürür. Kısa ACTH testinin; sensitivitesi % 67, spesifitesi % 100’ dür. Düşük doz kortikotropin stimulasyon testi (1 g/dl ): 250 g ACTH uyarısının fizyolojik olmadığı düşünülerek, daha düşük dozda ACTH uygulanması ile gerçekleştirilen bu testin sekonder sürrenal yetersizliğinde sensitivitesi % 73, spesifitesi % 92 dir. Yine 0-30-60. dakikalarda kortizol yanıtına bakılır. Rutinde henüz yaygın olarak kullanılmamaktadır. Günümüzde perioperatif glukokortikoid kullanımının HPA eksenin suprese olup olmamasına, uygulanacak cerrahi girişimin niteliğine ve süresine bağlı olduğu bilinmektedir. Ancak bu konuda oluşmuş net bir protokol yoktur. 120 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Salem ve ark. farklı merkezlerin 42 yıllık deneyimlerini, major cerrahiler sırasında plazma kortizol ve/veya adrenal ven kateterizasyonu ile elde edilen kortizol düzeylerini değerlendirmişler ve major cerrahi streste dahi kortizol salınımının 200 mg/gün’ ü aşmadığını bildirmişlerdir. Bu retrospektif değerlendirmenin ışığında perioperatif glukokortikoid korumasını şu şekilde önermişlerdir . Minör cerrahi girişimlerde ( lokal anestezi altında gerçekleştirilecek, 1 saatten kısa sürecek operasyonlar ) hedef glukokortikoid dozunun 25 mg hidrokortizon olması yeterlidir. Ör: Bronşial astım nedeni ile 5 mg prednisolon almakta olan hastaya inguinal herni operasyonu uygulanacak ise; hastanın operasyon sabahı rutin glukokortikoid dozunu alması yeterlidir. Orta derecede cerrahi girişimde (nonlaparoskopik kolesistektomi, total eklem protezi, abdominal histerektomi gibi) 50-75 mg hidrokortizonun 1-2 gün süre ile uygulanması önerilmiştir. Ör: Sistemik lupus eritematozis nedeni ile 10 mg. prednisolon almakta olan hastaya abdominal histerektomi uygulanacak ise; hastanın operasyon sabahı rutin almakta olduğu 10 mg. prednisolonu oral (veya parenteral eşdeğerini) alması, operasyon süresince 50 mg. hidrokortizon intravenöz infüzyonu yeterlidir. Postoperatif 1. gün 8 saat ara ile 20 mg. hidrokortizon uygulanması, postoperatif 2. gün rutin doza geçilmesi önerilmiştir. Major cerrahi girişimlerde (koroner arter bypass cerrahisi, total proktokolektomi, pankreatoduodenektomi, vs) 100-150 mg hidrokortizon, 2-3 gün süre ile uygulanması önerilmiştir. Çalışmalar göstermiştir ki; konvansiyonel olarak reçete edilen ‘stres dozları’ aslında gerekenden daha fazla süre ve yüksek dozda uygulanmaktadır. Renal transplantasyon hastalarında sepsis veya cerrahi gibi stresler geliştiğinde, uygulanmakta olan 5-10 mg/gün steroid tedavisinin dahi yeterli olduğu bildirilmiştir. Ancak bu konuda daha fazla bilgiye ihtiyaç vardır. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 121 DİYABETLİDE CERRAHİ OPERASYON Prof. Dr. Nevin Dinççağ Diyabetli hastada cerrahi girişime karar verildiğinde hastaya yaklaşımda ve tedavinin belirlenmesinde cevaplanması gereken sorular şunlardır: 1. 2. 3. 4. Cerrahi girişim indikasyonu acil mi, elektif mi? Uygulanacak girişim major bir girişim mi ? Yoksa minör mü? Diyabet hangi tip ? Tip 1 mi? Tip 2 mi? Sekonder sebeplerden mi? Halen mevcut metabolik kontrol ve diyabetik komplikasyonlar hangi düzeyde? Operasyon zamanlamasının önemi: Diyabetlilerde acil girişim nondiyabetiklere oranla daha sık gerekebilir; tüm ameliyatların % 5 nin acil şartlarda yapıldığı bildirilmiştir. Bu tür operasyonların sık oluşunun sebepleri akut vasküler olaylar ve infeksiyonlardır. Acil major girişimlerin 1/3 ünün sebebi akut apandisittir. Minör cerrahi girişimlerin de % 40 ı alt ekstremitelerde uygulanan insizyon, debridman ya da amputasyonlardan oluşmaktadır. Acil nedenlerle hastaneye başvuran diyabetli hastada kanama dışındaki diğer durumlarda hastayı değerlendirmek ve operasyona hazırlamak için 3-5 saatlik süre vardır; hidratasyon ve kan kimyası(şeker, elektrolitler v.s) bu süre içerisinde düzeltilmelidir. Organ perforasyonları, abseleri, amfizematöz kolesistit ya da ekstremite gangrenleri sıklıkla diyabetik ketoasidoz(DKA) ile komplike olabilir. Ancak akut batın olmadığı halde yalnızca DKA tablosunda da çok şiddetli karın ağrısı ve hassasiyet olacağı unutulmamalı; öncelikle glisemi, elektrolitler, kan pH sı kontrol edilmeli; tam idrar analizi yapılmalıdır. Hidrasyon değerlendirilerek varsa sıvı açığı giderilmelidir. DKA ile komplike olsa bile bir diyabetlide kanama dışındaki tüm acil operasyonlar 4-6 saat ertelenebilir. Ancak ertelemenin getireceği sepsis riski de daima göz önünde bulundurulmalıdır. Acil operasyon öncesi ve sırasında metabolik kontrolün sağlanması esastır. Normal kişide sabit ve bazal koşullarda kan şekeri periferik hücrelerdeki glukoz kullanımı ile karaciğerden üretilen glukoz arasındaki bir dengenin sonucu olarak normol düzeylerde tutulmaktadır. Pankreastan saatte 1 ünite olarak salgılanan insülin; aynı süreçte yani saatte 5-10 gram(ortalama 8) olarak karaciğerden salınan glukozun kullanılmasını sağlayarak normoglisemi devam ettirilmektedir. 122 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bu fizyolojik bilgilerden yola çıkarak acil operasyon sırasında pek çok diyabetlide saatte 1-2 ünite insülin ve 5- 10 gram glukoz infüzyonu yapılarak normoglisemi sağlanabilir. Ancak renal transplantlı, kortikosteroid kullanmakta olan hastalarda insülin ihtiyacı daha yüksek olabilir. Operasyon sırasında, örneğin kardiyopulmoner operasyonlarda kullanılan sempatikomimetik ilaçlar, glukozdan zengin pompalar ve hipotermi de insülin ihtiyacını artıracaktır. Acil operasyonlarda sıvı ve insülin infüzyonları ayrı yol yöntemiyle verilmelidir. İnfüzyon miktarları hastanın hemodinamik durumuna ve metabolik dekompansasyon derecesine göre ayarlanır. Hastanın almakta olduğu insülin ya da oral antidiyabetik ilacın en son alınma zamanı ve dozu dikkatle sorgulanmalıdır. Glukoz düzeyleri saatlik takiplerle izlenir; glisemi seviyesinin 200 mg/dl düzeyine inmesiyle sıvıya dekstroz ilave edilir. Ciddi asidozda bikarbonat verilebilir. Elektif cerrahi girişimler, hastanın tetkiklerinin dikkatle ve özenle tamamlanmasından sonra yani optimal koşullarda yapılmalıdır. Glisemi düzeyleri 120-180 mg/dl ve HbA1c < % 8 olan hastalarda operasyon yapılabilir. Operasyon büyüklüğünün önemi: Lokal anestezi ile yapılabilen, batın ve toraks boşluğunun açılmadığı; ameliyattan 3-4 saat sonra oral gıdaya geçilebilen tüm operasyonlar minör cerrahi girişimlerdir. Bu grupta metabolik dengesizlik ihmal edilebilir düzeydedir. Oysa vücut boşluklarına yönelik uygulamalar olan major operasyonlarda katabolizma hızlanmaktadır. Bu nedenle operasyondan önceki dönemde glisemi, hidratasyon ve elektrolit kontrolü yanı sıra diyet düzeni, kardiyak, renal, pulmoner fonksiyonlar tetkik edilmeli; diyabetik komplikasyonlar araştırılmalıdır. Operasyonda diyabet tipinin önemi: Diyabet tipinden ziyade almakta olduğu tedavi ve metabolik kontrolün yeterli olup olmayışı önemlidir. Cerrahi operasyon kararı alınmış bir diyabetlide yapılması gerekenler ameliyat öncesi(preop.), ameliyat sırası(perop.) ve ameliyat sonrası(postop.)başlıkları altında aşağıda sıralanmıştır. Preoperatuvar değerlendirme Operasyona karar verilen diyabetlide 2-3 gün öncesinden ön hazırlıklar yapılmalı, diyabet komplikasyonları araştırılmalıdır. Çünkü operasyon mortalitesini artıran önemli faktörler metabolik kontrolsüzlük, yani hiperglisemi ve diyabetik komplikasyonların varlığıdır. Tablo 23 de preoperatuvar dönemde diyabetli has- Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 123 taya yaklaşım özetlenmiştir. Diyabetlide özellikle glisemi kontrolsüz ise damar yapısındaki yapısal ve fonksiyonel değişiklikler ve koagülabilitedeki artış tromboemboliye yatkınlık hazırlayan zeminlerdir. Bu nedenle preoperatuvar dönemde iyi hidrasyon ve optimal metabolik kontrolün sağlanması, ayrıca antibiyotik ve tromboemboli profilaksisi yapılması postoperatuvar komplikasyonları ve infeksiyon azaltacak, yara iyileşmesini hızlandıracaktır. Preoperatuvar dönemde yapılması gereken ön tetkikler şöyle özetlenebilir. Kardiyak durumun değerlendirilmesi: Hastanın hikayesinde, fizik muayenesinde ya da EKG sinde iskemi lehine şüpheler varsa eforlu EKG, Ekokardiyografi, SPECT miyokard sintigrafisi, koroner anjiografi v.s gibi ileri tetkikler planlanmalı; sonuçlarına göre gerekli uygun tedaviyle cerrahi girişim için güvenli bir ortam hazırlanmalıdır. Renal fonksiyonların değerlendirilmesi: Bu değerlendirme için kanda üre, kreatinin tetkiki ile tam idrar analizi yeterlidir. Bazı durumlarda Glomeruler filtrasyon hızının (GFR) bilinmesi gereklidir. GFR cokcroft formülü ya da MDRD formülü ile hesaplanabilir. Diyabetik nefropatisi olanlarda cerrahi öncesi hazırlıklarda radyoopak ilaç kullanımı gerekiyorsa kullanılacak ilaçlar hidrasyon sağlanarak, kreatinin kontrolüyle verilmeli, nefrotoksik ajanlardan kaçınılmalı; mutlak indikasyonlarda renal fonksiyonlar ve ilacın seviyesi kontrol edilmelidir. Serebral fonksiyonların değerlendirilmesi: Diyabet süresi 10 yılın üzerinde olan, özellikle major cerrahi girişim yapılacak olanlarda serebral fonksiyonları değerlendirmek şarttır. Nörolojik semptomları olanlarda tetkikler karotis arteri darlığı açısından derinleştirilmelidir. Periferik ve otonom nöropati mevcudiyeti postoperatuvar dönemde mortalite ve morbiditeyi etkilediğinden mutlaka operasyon öncesindeki dönemde tetkik edilmelidir. Solunum fonksiyonlarının değerlendirilmesi: Sigara içenlere operasyondan 1 hafta öncesinden başlayarak sigarayı bırakması tenbih edilmeli, solunum fonksiyonu yeterli olmayanlara preoperatuvar ve postoperatuvar dönemde solunum egzersizleri yaptırılmalıdır. Gastrointestinal durumun değerlendirilmesi: Diyabet süresi 10 yılı aşanlarda otonom nöropatiye bağlı olarak gelişen gastrik atoni, kronik konstipasyon ya da diyare görülebilir. Kilo kaybı, diyare ya da kusma hastanın beslenmesini engellediğinden parenteral yolla beslenme ve prokinetik ilaçlar gerekebilir. Yapılan retrospektif değerlendirmelerde safra taşlarına bağlı safra kesesi perforasyonlarının diyabetlilerde daha sık olduğu ; böylelikle mortalitenin % 20 daha fazla arttı- 124 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları ğı bildirilmiştir. Pankreatit ve pankreas kanseri görülme sıklığı da diyabetlilerde daha sıktır. İnfeksiyon varlığının araştırılması: Diyabetiklerde infeksiyon sıktır, atipik seyirlidir, bu nedenle tanısı ve tedavisi daha zordur. Gizli infeksiyonların tedavi edilmeden operasyon başlatılması mortalite ve morbiditenin artışına yol açabilir. Bu nedenle ameliyat öncesinde infeksiyon varlığının tesbiti önem kazanmaktadır. TABLO 23. Preoperatuvar hazırlık dönemi. Tüm hastalar • • • • Operasyon tarihi belirlenmeli Anestezist, cerrah, diyabetolog(iç hast. uzmanı) işbirliği gerekli Glisemi kontrolü (HbA1C, ev ölçümleri) Kardiyak, nörolojik, renal fonksiyonlar ve diyabetik komplikasyonlar değerlendirilmeli • EKG, Teleradyografi, elektrolitler tetkik edilmeli İnsüline bağımlı olmayan (Tip 2)hastalar İnsüline bağımlı (Tip 1) hastalar Minör cerrahi Metabolik kontrolü iyi Major cerrahi veya Metabolik kontrolü kötü • Uzun etkili sulfonilüreler, metformin kesilir • Operasyondan 1 gün önce hospitalizasyon • Uzun etkili sulfonilüreler, metformin kesilir • Operasyondan 1 gün önce hospitalizasyon • Operasyondan 3-5 gün önce hospitalizasyon • Glisemik kontrol sağlanmalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 125 Operasyonda (peroperatuvar) uygulanacak tedavi Anestezide kullanılan yeni farmakolojik ilaçların glukoz metabolizmasına etkileri minimaldir. Ameliyat süresince hedef, optimal metabolik, hidrasyonel ve nutrisyonel ortamı sağlamaktır. Diyabetlilerde operasyonda uygulanacak yol Tablo 24 te özetlenmiştir. TABLO 24. Operasyon sırasında(peroperatuvar) uygulama. İnsüline bağımlı olmayan hastalar (Tip 2 diyabet) İnsüline bağımlı hastalar (Tip 1 diyabet) • Minör cerrahi • İyi kontrollü • Major cerrahi veya • Kötü kontrollü • • • • • Mümkünse ilk operasyon • IV insülin ve glukoz(GIK ya da ayrı yol yöntemi) • Aç olmalı, sabah insülini yapılmamalı • Saatlik glukoz takibi Mümkünse ilk operasyon Aç olmalı, OAD almamalı Laktatlı sıvı verilmemeli 2 saatte bir glukoz ölçümü* * KŞ < 200 ise izleme devam, > 200 ise GIK protokolü 126 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İnsüline bağımlı olmayan, metabolik regülasyonu iyi (HbA1C< %8) olan bir diyabetlide minör cerrahi girişim (örneğin diş çekimi, inguinal herni v.s.) yapılacaksa takip edilmesi gereken yol şudur. 1. Operasyon mümkünse sabah ilk vaka olarak ameliyata alınır 2. Operasyon sabahı aç olmalı, oral antidiyabetik ilacını (OAD) almamalıdır. Kullandığı OAD metformin ise ilaç 48 saat önceden kesilmelidir. 3. Ameliyat süresince glukozlu sıvı verilerek kan glukozu yakın, saatte bir takip edilmelidir. 4. İlk öğünle birlikte OAD ilacı verilmelidir. İnsüline bağımlı olmayan, metabolik regülasyonu kötü (HbA1C>%8) veya major cerrahi uygulanacak bir hastada: 1. Hasta opersayondan 5-7 gün önce hospitalize edilerek metabolik durum ve komplikasyonlar değerlendirilmelidir 2. Hastanın tıbbi beslenme tedavisi sağlanmalıdır. 3. 0.3-0.8 U/kg/gün aralığında değişen (belirleyici olan hastanın fenotipi ve aktivitesidir) bir dozda orta etkili/mikst insülin konvansiyonel olarak başlanır; günlük glisemi profili takibiyle dozlar ayarlanır. Operasyonun çabuklaştırılması istenen hallerde bazal-bolüs insülin rejimi (günde 4 kez) uygulanır. 4. Operasyon sabahı ilk vaka olarak alınmalıdır. 5. Operasyon süresince Glukoz+İnsülin+Potasyum (GIK) protokolü (Tablo 25) uygulanır. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 127 İnsüline bağımlı diyabetlilerde uygulanması gereken protokol ameliyat şekli gözetilmeden aynı şekilde uygulanır. 1. Minör ya da major cerrahi ayırımı yapmadan hastada GIK protokolü veya ayrı yol infüzyonuyla insülin ve glukoz uygulanır.(Tablo-25 ve Tablo-26) 2. Operasyon süresince saatte bir glukoz takip edilir. 3. GIK solusyonu 5 saatte bir değiştirilmelidir. 4. Hasta oral beslenmeye geçinceye dek glukoz ve insülin infüzyonu sürdürülür. İlk öğünle birlikte hastanın rutinde uygulamakta olduğu başlangıç tedavi şemasına dönülür. 5. 24 saati aşan infüzyon uygulamalarında günlük elektrolit tayini (özellikle potayum) takibi gereklidir. TABLO 25. GlK protokolü. Amaç: Oral gıdaya geçinceye dek glisemi düzeyini 120-180 mg/dl civarında tutarak, hastanın hipoglisemiye girmeden beslenmesini sağlamak Hazırlanışı* : 500 ml % 10 Dekstroz solüsyonu içine 15 U kısa(regüler) veya hızlı-kısa etkili insülin, 10 mEq potasyum konur. Uygulanışı: 100 ml/saat dozunda başlanan infüzyon, hızı saatte bir bakılacak kan şekeri düzeyine göre ayarlanarak sürdürülür. Glisemi(mg/dl) >270 270-220 220-180 180-120 120-80 < 80 GIK infüzyon hızı(ml/saat) 140 120 100 80 60 infüzyon 2 saatliğine durdurulur. *İnsülin direncinin varolduğu hallerde , kardiyopulmoner operasyonlarda infüzyona konulan insülin miktarı daha fazladır (Bkz Tablo 26) 128 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları TABLO 26. Ayrı yol yöntemiyle glukoz ve insülin uygulaması. - Hastada iki ayrı damar yolu açılır - Birinden infüzyon pompası ile saatte 100 ml % 10 dekstroz solüsyonu verilirken, diğerinden perfüzatör yardımıyla 2-4 U /saat dozunda regüler(kısa etkili) insülin verilir. - Bu metodun avantajı gereken dozları uygularken fleksibilite sağlamasıdır; dezavantajı ise iki ayrı damar yoluna ihtiyaç göstemesi, yollardan birinin işlememesi halinde ciddi hiper ya da hipoglisemi gelişme riskidir. - Hemodinamik ve metabolik durumun bozuk olduğu hallerde; örneğin acil şartlarda yapılan ameliyatlarda, insülin direncine yol açan ilaç etkileşimi ya da hastalık söz konusu olduğu durumlarda infüzyona konulacak insülin miktarı fazla olmalı (20-45 U); infüzyon dozu dekompansasyon derecesine göre ayarlanmalıdır. Diyabetlilerde perioperatif komplikasyon riskini artıran faktörler hastanın yaşı, operasyonda oluşan stresin büyüklüğü, makrovasküler sorunların varlığı, infeksiyonlar, yara iyileşmesinin gecikmesi, diyabetik otonom nöropati ve nefropati varlığıdır. Postoperatif dönemde takip Diyabetiklerde postoperatif morbidite riski % 15-25 arasında değişmektedir. Sıklıkla karşılaşılan morbidite yara infeksiyonudur. Yara iyileşmesinde gecikme, üriner sistem infeksiyonları takibeden morbidite sebepleridir. Mortel olan komplikasyonlar ise miyokard infarktüsü ve akciğer embolisidir. Bu sorunları en aza indirmek için önerilen preoperatuvar hazırlığın iyi yapılması; yanı sıra postoperatuvar dönemde solunum jimnastiğinin uygulanması ve hastanın erken mobilize edilmesidir. Ayrıca postop. dönemde beslenmedeki düzensizlik ve yetersizlik, glisemi düzeylerindeki oynak seyir, cerrahi stres, ağrı ve immobilizasyon insülin ihtiyacını arttıracak; sağlanamadığı takdirde komplikasyonları hızlandıracaktır. Etkin ve güvenilir glisemi düzeyinin sağlanması için yatak başı glukoz ölçümlerinin sık olarak takibi gereklidir. Operasyon günü 2 satte bir yapılması gereken ölçüm sıklığı postop. dönemde günde en az 4 kez olmalıdır. Postoperatuvar dönemde tedavi yaklaşımı Tablo 27 de özetlenmiştir. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 129 TABLO 27. Postperatif dönemde uygulama. İnsüline bağımlı olmayan hastalar (Tip 2 diyabet) İnsüline bağımlı olmayan hastalar (Tip 2 diyabet) • Minör cerrahi • İyi kontrollü • Major cerrahi veya • Kötü kontrollü • Glisemi kontrolü • İlk öğünle birlikte OAD başlanmalı • Glisemi profili • Glisemi stabil değilse subkütan insüline devam • Glisemi stabil ise OAD ye geçilebilir • Glisemi takibi • İlk öğünle birlikte SC insüline geçilebilir Bazı özel cerrahi durumlarda ne yapmalı ? Acil operasyon: Acil nedenlerle hastaneye başvuran diyabetli hastada kanama dışındaki diğer durumlarda hastayı değerlendirmek ve operasyona hazırlamak için 3-5 saatlik süre vardır; hidratasyon ve kan kimyası(şeker, elektrolitler v.s) bu süre içerisinde düzeltilmelidir. Hidrasyon değerlendirilerek varsa sıvı açığı giderilmelidir. DKA olanlarda kanama dışındaki tüm acil operasyonlar 4-6 saat ertelenebilir. Ancak ertelemenin getireceği sepsis riski de daima göz önünde bulundurulmalıdır. Acil operasyon öncesi ve sırasında metabolik kontrolün sağlanması esastır. Normal kişide sabit ve bazal koşullarda kan şekeri periferik hücrelerdeki glukoz kullanımı ile karaciğerden üretilen glukoz arasındaki bir dengenin sonucu olarak normol düzeylerde tutulmaktadır. Pankreastan saatte 1 ünite olarak salgılanan insülin sayesinde; aynı süreçte yani saatte 5-10 gram(ortalama 8) olarak karaci- 130 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları ğerden salınan glukoz kullanılarak normoglisemi devam ettirilmektedir. Bu fizyolojik bilgilerden yola çıkarak acil operasyon sırasında pek çok diyabetlide saatte 2-4 ünite insülin, ve 5- 10 gram glukoz infüzyonlarıyla normoglisemi sağlanabilir. Acil operasyonlarda sıvı ve insülin infüzyonları ayrı yol yöntemiyle verilmelidir. İnfüzyon miktarları hastanın hemodinamik durumuna ve metabolik dekompansasyon derecesine göre ayarlanır. Hastanın almakta olduğu insülin ya da oral antidiyabetik ilacın en son alınma zamanı ve dozu dikkatle sorgulanmalıdır. Glukoz düzeyleri saatlik takiplerle izlenir; glisemi seviyesinin 200 mg/dl düzeyine, inmesiyle sıvıya dekstroz ilave edilir. Ciddi asidozda bikarbonat verilebilir. Açık kalp ameliyatları: Kardiyak cerrahi ve kardiyopulmoner bypass ameliyatlarında diyabetlinin insülin ihtiyacı daha da artacaktır. Bunun sebebi bypass pompalarında kullanılan sıvıların dekstroz ihtiva etmesi, operasyonların hipotermik şartlarda yapılması, katekolamin benzeri etkili inotropik ajanların kullanılmasıdır. Bu şartlar anlık glisemi değişkenliklere yol açacağından operasyon süresince önerilen rejim GIK değil; ayrı yol yöntemi ile insülin ve glukoz verilmesidir. Günümüz şartlarında diyabetiklerde yapılan kardiyak cerrahi operasyon sonuçları nondiyabetlidekilerdeki gibidir. Laparoskopik cerrahi: Bu yaklaşımın açık operasyonlara oranla daha az cerrahi stres yarattığı düşünülürse de, kolesistektomi gibi operasyonlar batın içi girişimlerdir. Yol açtığı insülin direnci derecesi ve metabolik bozuklukların açık operasyondakilerden farkı yoktur. Uygulanacak rejim, major operasyonlardaki gibi olmalıdır. BÖLÜM 7 DİYABETLİDE ACİL SORUNLAR Prof. Dr. Nevin Dinççağ Hiperglisemik komalar Diyabetlide karşılaşılan hiperglisemi ile karakterize tablolar, Diyabetik ketoasidoz (DKA) veya Nonketotoik Hiperosmolar Hiperglisemi (NKHH) dir. DKA, insülinin ciddi eksikliğinden kaynaklanan akut bir tablo olup, hiperglisemi (250mg/dl), asidozis (arteriyel pH<7.5; serum bikarbonat (HCO3)<15 mEq/lt) ve ketozisin(orta derecede ketonemi ve ketonüriye yol açan asetoasetat, 3-hidroksibutirat ve aseton varlığı) birlikte olması halidir. NKHH ise relatif insülin eksikliğine bağlı gelişen acil bir tablodur; glukoz > 600 mg/dl, ketonemi ve ketonüri bulunmaması arteriyel pH> 7.5, HCO3- >15 mEq/lt kriterleri ile tanınır. Tablo 28, 29 ve 30 da hiperglisemik komalara yaklaşım özetlenmiştir. 131 132 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları TABLO 28. Hiperglisemi komasına yaklaşım. • Hızlı anamnez ve fizik muayene(Hastaların 1/3ü diyabetinin farkında olmayabilir) • Yatak başında glukoz oksidaz yöntemine dayalı test çubukları ile hiperglisemi hızla tanınır. • İdrarda glukoz ve daha önemlisi keton cisimleri test çubukları(ketostix) ile aranmalıdır. Semikantitatif olarak nitroprussid orijinli bu test çubukları asetoasetata spesifiktir; keton cisimlerinden 3-hidroksibutirat ile reaksiyon vermez; aseton ile zayıf reaksiyona girer. Bu nedenle izlemde yanıltıcı olabilir, tedavi ile iyileşme sürecinde; 3-hidroksibutirat asetoasetata dönüşmektedir; ketostix ölçümünde pozitifliğin devam edişi (hatta artışı) ketoz tablosunun düzelmediğini düşündürebilir. (Yanlış algı) • Glukoz, üre, sodyum, potasyum, HCO3 ve tam kan sayımı için venöz kan örneği; ciddi şokta olan hastalarda hipoksi açısından, pO2 ölçümü için arter kan örneği alınmalıdır. - DKA, Anyon açığı artmış bir asidozdur. Anyon açığı=Sodyum(Na+ )- [Klorür(Cl-)+ Bikarbonat(HCO3-)] formülüyle hesaplanır. - Osmolarite, dehidratasyonun derecesini ve tablonun prognozunu yansıtır Efektif osmolarite=2Na(mEq/l)+glukoz(mg/dl)/18 formülü ile hesaplanır - Asidozun ciddiliği pH, pCO2 ve HCO3 düzeyleri ile belirlenir. • • Başlangıçta dikkate alınması gereken hususlar unutulmamalıdır: - Sıklıkla “yalancı hiponatremi” bulunabilir. Gerçek Na düzeyi için düzeltme yapılmalıdır. Bunun için 100 mg/dl nin üzerindeki her 100 mg /dl lik glukoz ölçümü için başlangıç Na değerine 1.6mEq eklenir. - Asidoz, dehidratasyona bağlı prerenal faktörler ve insülin eksikliğinin K’u hücre dışına çıkarması nedeniyle “yalancı hiperpotasemi” bulunabilir. - Plazma kreatinin düzeyi, dehidratasyona bağlı olarak ve ölçümde asetoasetatın interferans yaratması nedeniyle yalancı yükseklik gösterebilir. - Serum transaminaz ve kreatinin kinaz artışı akut miyokarda infarktüsü belirtisi olarak algılanabilir. CK-MB ya da troponin ölçümü ayırıcı tanıda yardımcıdır. Her hastada mutlaka EKG çekilmelidir - ~ 15.000/mm3 düzeyindeki lökositoz varlığı infeksiyon delili değildir. Altta yatan sebep mutlaka araştırılmalıdır.. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 133 TABLO 29. Hiperglisemi komasında tedavi. • İlk hedef dehidratasyonun düzeltilmesidir. Hastadaki sıvı açığı ortalama vücut ağırlığının % 10 u kadardır. İhtiyacı kapatmak için %0.9 NaCl ilk 2 saatte 2 lt olacak şekilde hızlıca verilir. Geri kalan toplam miktar 24 saate yayılarak günlük ihtiyaç tamamlanır. Glukoz düzeyleri DKA da 200, NKHH de 300 mg/dl düzeylerine indiğinde verilmekte olan izotonik sıvıya 150-250 ml/st % 5 Dextroz eklenir. Hidratasyon sağlanana dek, oral beslenmeye geçene dek sıvı tedavisi sürdürülür. • Tedavide sıvı replasmanı ile birlikte hayat kurtarıcı olan insülin tedavisidir. Seçilecek insülin kısa etkili=regüler=kristalize (HumulinR ya da Actrapid HM 100 U/ml şişe ya da kartuş formlarında) ya da hızlı-kısa etkili (Humalog, Apidra ya da Novorapid 100 U/ ml kartuş formunda) human insülinler olmalı, etkisi daha çabuk başladığı, hipoglisemi geliştiğinde plazma düzeyleri daha kolay ayarlanabildiği için intravenöz infüzyon uygulaması tercih edilmelidir. • İnsülin infüzyonu 150 cc Mediflex %0.9 luk NaCl içine 30 U kısa ya da hızlı-kısa etkili insülin konarak hazırlanır. Saatte 0.1U/kg/st dozunda; pratik bir yaklaşımla saatte hastanın vücut ağırlığının yarısı dozundaki damla sayısı ile infüzyona başlanır; 2 saatte bir ölçülen glukoz düzeyine göre hızı ayarlanır. • Başlangıçta ve insülin tedavisi süresince K+ düzeyi takibi önemlidir ve başlangıçtaki rakam esas alınarak önerilen K+ tedavisi dozu, değişen serum düzeyine göre düzenlenir. Potasyum ampulleri % 7.5 luk KCl ampulleri 10 ml.olup, 10 mEq potasyum içerir.; Bir günde ortalama 1-3 mEq/kg K replasmanı yapılabilir, bolüs verilmez; 1 lt sıvıya en fazla 40 mEq KCl konabilir; 1 saatte en fazla 40 mEq KCl uygulanabilir; Anürik hastaya K+ verilmemelidir; 2 saatte bir K+ düzeyleri takibedilmelidir • Asidoz ağır değilse rutinde HCO3- tedavisinin yeri yoktur TABLO 30. Hiperglisemi tedavisi süresince dikkat ediniz ! • İdrar miktarı takibi yapılmalı, • Sıvı yüklenmesi takibi, yaşlı ve kardiyak hastalarda santral venöz kateter uygulanmalı, • Bilinç kayıp ise havayolu ve nazogastrik tüp, idrar sondası takılmalı, etyoloji araştırılmalı, • İnfeksiyon düşünülüyor ise kan-idrar, boğaz kültürleri alınmalı, geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi başlanmalı ; infeksiyon yoksa antibiyoterapiye yer yok, • Hiperkoagülasyonu artıran durum olması nedeniyle tromboemboli riski olanlarda (yaşlı,ağır dehidratasyon) heparin verilebilir,(Rutin tedavide yeri yok) • Nörolojik bulgular sıvı tedavisine rağmen gerilemiyor ise etyoloji araştırılmalı, • Serebral ödem, akut respiratuvar distres sendromu, nonkardiyojenik pulmoner ödem, hipoglisemi tedavinin önemli komplikasyonlarıdır. Tablonun düzeltilmesi aciliyet gerektirir, ancak sıvı-elektrolit düzeni hızla ve kısa sürede yapılmamalıdır. 134 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Hipoglisemi koması Hipoglisemi, glukoz düzeyinin<50 mg/dl olarak saptanması ve klinik belirtilerin oral ya da IV glukoz uygulanması ile kaybolması durumudur. Belirtiler glukoz düzeyindeki düşüş hızına bağlıdır. Glukoz düzeyindeki düşüş kısa sürede, hızla olmuşsa otonom sinir sistemi aktivitesi artışına bağlı adrenerjik belirtiler (halsizlik, terleme , titreme, çarpıntı, sinirlilik huzursuzluk, açlık hissi, ağız çevresi ve parmaklarda uyuşukluk) görülürken; glisemide düşüş yavaş ve uzun sürede gerçekleşmiş ise santral sinir sistemi aktivitesinin azalmasıyla gelişen nöroglikopenik belirtiler (Başağrısı, hipotermi, görme bozukluğu, konfüzyon, amnezi, istemdışı hareketler, konvulsiyon ve koma) ortaya çıkar. Bazan glukozun çok yüksek bir değerden normale inmesi de aynı belirtilere yol açabilir. Hipoglisemi koması her türlü nörolojik belirti ve bulgu gösteren tabloyu taklid edebilir. Hipoglisemi tedavisi • Şuurun açık olduğu hafif- orta hipoglisemi tablosunda oral yolla 15-20 gram glukoz, sukroz (3-4 adet kesme şekeri) ya da karbonhidrat (meyva suyu, meyva, ekmek) verilir, 15 dakika sonra glisemi düzelmemişse kompleks karbonhidrat miktarı artırılır. • Ciddi hipoglisemilerde şuuru kapalı olan hastaya oral yolla gıda verilmemeli, ev şartlarında ise öncesinde diyabet eğitimi verilmiş yakınları tarafından glukagon (Glukagen flakon 1mg) subkütan ya da intramuskuler uygulanmalıdır; ya da acilen götürüldüğü hastanede parenteral glukoz (% 10-50 Dekstroz) verilmelidir. Unutmayınız • Akarboza bağlı hipoglisemilerde oral sukrozun etkisi yoktur; tablo süt ya da saf glukoz tablet ile düzeltilebilir. • Glukagon etkisini hepatik glukojenoliz ile sağladığından hepatik bozukluğu olanda ve sulfonilürelere bağlı hipoglisemide etkili değildir. Tekrarlayan dozlarda etkinliğini yitireceğinden 2 kezden fazla uygulanması fayda sağlamaz. • Sulfonilüre hipoglisemisi ile başvuran yaşlı tablo düzeldikten sonra evine gönderilmemeli, 24-48 saat süreyle klinikte izlenmelidir. Hafif hipotansiyon Serum Na+ normal 150-250 ml/st % 5 Dextroz ekle Serum glukoz DKA da 200 mg/dl; NKHH da 300 mg/dl düzeyine düútü÷ünde 250-500 ml/st %0.45 NaCl Serum Na+ yüksek NKHH Serum K+ <3.3 mEq/l 20-30 mEq/st K+ ekle •SC uygulamanÕn ilk 2 saatinde infüzyon sürdürülür. 103 Serum K+ : 3.3 - 5.0 mEq/l ise Her 1 litre sÕvÕya 20-30 mEq ekle Serum K+ > 5 mEq/l K+ verme, 2 saatte bir kontrol 300 mg/dl düútü÷ünde ønfüzyon 0.02-0.05 U/kg/st azalt Hedef glukoz 200-300 mg arasÕnda kalacak úekilde, tedaviye devam 2/3 ü kadar dozda SC insülin, çoklu doz (bazal-bolüs rejimi) tedavisine geçilir DKA 200 mg/dl düútü÷ünde ønfüzyon 0.02-0.05 U/kg/st azalt (ya da 2 st de bir SC insülin 0.1U/kg) DKA düzelinceye dek hedef glukoz 150-200 arasÕnda kalacak úekilde tedaviye devam Potasyum 1 amp=%7.5 KCl , 10 ml, 10 mEq Yeterli Böbrek perfüzyonu sa÷la ødrar çÕkÕúÕ ~50 ml/st •Her 2-4 saatte elektrolit, BUN, venöz pH, glukoz takibi •Tablo düzelip, oral beslenme baúladÕ÷Õnda, komayÕ düzelten günlük toplam insülin dozunun 250-500 ml/st %0.9 NaCl Serum Na+ düúük 0.14U/kg/st IV infüzyon* ølk 1.saatte glisemide baúlangÕca göre % 10 düúme yok ise ønfüzyon dozunu 2 katÕna arttÕr veya Bolüs dozunu tekrarla 0.1U/kg/st IV infüzyon* 0.1 U/kg bolüs KÕsa=regüler / hÕzlÕ-kÕsa etkili insülin HumulinR Humalog 100 U/ml Actrapid HM Novorapid 100 U/ml 400 ml H2O içinde (100 mmol HCO3 ve 20 mEq KCl ) 2 st süreyle infüzyon 2 saatte bir K+ ve pH takibiyle pH > 7 oluncaya dek 2 saatte bir tekrarlanÕr HCO3gerek yok pH< 6.9 Bikarbonat pH 7.0 Hemodinamik izlem Kardiyojenik úok Düzeltilmiú Na+ hesapla (Her 100 mg glukoz de÷eri için 1.6mEq ekle) 1 lt %0.9 NaCl Ciddi hipovolemi Hidratasyonu de÷erlendir øntravenöz(IV) sÕvÕ Anamnez, fizik muayene, laboratuvar tetkikleri tamamlandÕktan sonra 1lt/st %0.9 NaCl baúla Hiperglisemi koması (DKA / NKHH) protokolü Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 135 BÖLÜM 8 KISALTMALAR -hCG: Beta human koryonik gonadotropin ®1.125IOHI2D: 1,25 dihidroksi vitamin D 2. st PG: 2. saat plazma glukozu 25(OH)2D: 25 hidroksi vitamin D 3. st PG: 3. saat plazma glukozu A1C: Glikozillenmiş hemoglobin A1c(HbA1c) ABI: Ayak bileği - brakiyal indeksi ACE-İ: Anjiyotensini dönüştürücü enzim inhibitörü ACE: Anjiotensin dönüştürücü enzim ACE/AACE: Amerikan Endokrinoloji Koleji ve Amerikan Klinik Endokrinologlar Birliği (American College of Endocrinology and American Association of Clinical Endocrinologists) ACOG: Amerikan Obstetrik ve Jinekologlar Birliği (American College of Obstetricians and Gynecologists) ACTH: Adrenokortikotrop Hormon ADA: Amerikan Diyabet Birliği (American Diabetes Association) ADH: Antidiuretik Hormon AGİ: Alfa glukozidaz inhibitörleri AIDS: Adult immune deficiency syndrome AK: Adrenal karsinom AKS: Akut koroner sendrom ALP: Alkalen fosfataz ALT: Alanin Aminotransferaz Anti-GAD: Anti-gİutamik asit dekarboksilaz antikoru Anti-Tg: Anti-tiroglobulin antikoru Anti-TPO: Antitiroid Peroksidaz Antikor Anti-VEGF: Anti-vasküler endotelyal büyüme faktörü (anti-vascular endothelial grovrth factor) Anti-ZnT8: Çinko transporter-8 antikoru (zinc transporter-8 antibody) APG: Açlık plazma glukozu APS: Otoimmun Poliendokrin Sendrom ARB: Anjiyotensin reseptör blokeri ARDS: Erişkinin sıkıntılı solunum sendromu (adult respiratory distress syndrome) ASH: Amerikan Hipertansiyon Cemiyeti (American Society of Hypertension) AST: Aspartat Aminotransferaz ATP: Adenozin trifosfat BAH: Bilateral adrenal hiperplazi BİAH: Bilateral idiopatik adrenal hiperplazi BKİ: Beden kitle indeksi BT: Bilgisayarlı tomografi BUN: Kan üre azotu CBG: Kortizol bağlayıcı globulin CEA: Karsinoembriyojenik Antijen CGM: Cilt altı glukoz takip sensörü (Continuous glucose monitoring sensor) CPK: Kreatinin Fosfokinaz CRH: Kortikotrop salgılatıcı hormon CRP: C-reaktif Protein DCCT: Diyabet Kontrolü ve Komplikasyonları Çalışması (Diabetes Control and Complications Trial) DEXA: Dual energy x-ray absorptiometry DHEA: Dihidroepiandrostenodion DHEAS: Dihidroksi epiandrosteron sülfat DHT: Dihidrotestosteron DIDMOAD sendr.: Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optik atrofi ve sağırlık (deafness) ile seyreden sendrom (Wolfram sendromu) dk: Dakika DKA: Diyabetik ketoasidoz DOC: Deoksikortikosteron DPP-4: Dipeptidil peptidaz-4 DPP: Yaşam tarzı düzenlemeleri ve farmakolojik tedavi ile tip 2 diyabeti önleme çalışması (Diabetes Prevention Program) DPP4-İ: Dipeptidil peptidaz 4 inhibitörleri 137 138 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları DPS: Yaşam tarzı değişikliği ile tip 2 diyabeti önleme çalışması (Diabetes Prevention Study) DREAM: Ramipril ve Rosiglitazon ile diyabet riskinin azaltılması (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication trial) E2: Estrojen E2: Ostradiol EASD: Avrupa Diyabet Çalışma Birliği eGFR: Tahmini glomerüler filtrasyon hızı (estimated glomerular filtration rate) EKG: Elektrokardiyografi EMA: Avrupa İlaç Kurumu (European Medicines Agency) EMG: Elektromiyografi ENDIT: Avrupa’da nikotinamid ile tip 1 diyabeti önleme çalışması (European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) FDA: Gıda ve İlaç İdaresi FDG PET: [18F]-fluorodeoksiglukoz Positron Emisyon Tomografisi FHH: Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi FRAX: Fracture Assessment Tool FSH: Follikul uyaran hormon GCA: Glukokortikoide cevaplı aldostezonizm GDM: Gestasyonel diabetes mellitus GFR: Glomerül filtrasyon hızı GİK: Glukoz-insülin-potasyum solüsyonu GİS: Gastrointestinal sistem GLN: Glinidler GLP-1: Glukagona benzer peptid-1 (glucagon like peptid-1) GLP-1A: Glukagona benzer peptid-1 reseptör agonistleri (glucagon-like peptide-1 receptor agonists) GnRH: Gonadotropin salgılatıcı hormon HAPO: Hiperglisemi ve Gebeliğin Olumsuz Sonuçları Çalışması (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes Study) HBO: Hiperbarik oksijen HBV: Hepatit B aşısı (hepatitis B vaccine) hCG: Human koriyonik gonadotropin Hct: Hematokrit HDL-kolesterol: Yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol HHD: Hiperozmolar hiperglisemik durum HIV: İnsan immun eksiklik virusu (human immune deficiency virüs) HL: Hiperlipidemi HNF-1: Hepatosit nükleer faktör-1 HNF-1: Hepatosit nükleer faktör-1 HNF-4: Hepatosit nükleer faktör-4 HPA: Hipotalamik pituter adrenal HPG: Hipotalamik pituter gonadal HPLC: High performance liquid chromatography hsCRP: Yüksek duyarlıklı C-reaktif potein HT: Hipertansiyon HT: Hormon Tedavisi İ 131: iyot 131 I.M.: İntramüsküler i.v: intravenöz IA2-b: Anti-fogrin antikoru IA2: Anti-tirozin fosfataz antikoru IAA: İnsülin otoantikoru (insulin autoantibody) İADPSG: Uluslararası Diyabetik Gebelik Çalışma Grupları Birliği (International Association of Diabetes in Pregnancy Study Group) ICA: Adacık hücresi sitoplazmik antikoru (islet cell antibody) İDF: İnsülin duyarlılık faktörü IDF: Uluslararası Diyabet Federasyonu (International Diabetes Federation) IDSA: Amerikan İnfeksiyon Hastalıkları Cemiyeti (Infectious Disease Society of America) IFCC: Uluslararası Klinik Kimyacılar Federasyonu (International Federation of Clinical Chemistry) IFG: Bozulmuş açlık glukozu (impaired fasting glucose) IGF-1: İnsülin benzeri büyüme faktörü-1 (Insulin like growth factor-1) IgG: İmmunglobulin G IGT: Bozulmuş glukoz toleransı (impaired glucose tolerance) IHA: Idyopatik hiperaldostezonizm İİAB: İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi IPSS: Inferiör petrozal sinüs örneklenmesi IRMA: İmmunoradyometrik assay İRMA: İntraretinal mikrovasküler anormallikler IU: internasyonal ünite İV: İntravenöz IVF: İnvitro fertilizasyon JNC-7: Amerikan Birleşik Ulusal Komitesi Yedinci Raporu (Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure) KAH: Konjenital adrenal hiperplazi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları KAH: Koroner arter hastalığı KB: Kan basıncı KBY: Kronik böbrek yetersizliği kcal: Kilokalori KCY: Karaciğer yetersizliği KH: Karbonhidrat KH/İ: Karbonhidrat /İnsülin oranı KİT: Kemik iliği transplantasyonu KKY: Konjestif kalp yetersizliği KMY: Kemik mineral yoğunluğu KT: Kemoterapi KV: Kardiyovasküler KVH: Kardiyovasküler hastalık LA: Laktik asidoz LDL-kolesterol: Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol LDL: Low density lipoprotein LH: Luteinizan Hormon MDRD: Diyetin Değiştirilmesi ve Böbrek Hastalığı (Modification of Diet and Renal Disease) çalışması MEN Tip 2: Tip 2 multipl endokrin neoplazi sendromu MEN: Multipl Endokrin Neoplazi MET: Metformin Mg: Magnezyum Mİ: Miyokard infarktüsü MMI: Metimazol MNG: Multinodüler Guatr MODY: Gençlerde görülen erişkin tipi diyabet formları (maturity onset diabetes of the young) MR: Manyetik rezonans MRG: Magnetik Rezonans Görüntüleme MRI: Manyetik resonans görüntüleme NAVIGATOR: Bozulmuş glukoz toleransında Nateglinid ve Valsartan ile kardiyovasküler sonuç çalışması (Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance (IGT) Outcomes Research trial) NAYKH: Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı NeuroD1: Nörojenik diferansiyasyon 1 NGSP: Amerikan Ulusal Glikohemoglobin Standardizasyon Programı (National Glycohemoglobin Standardization Program) NICE: İngiltere Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmellik Enstitüsü (National Institute for Health and Clinical Excellence) NIH: Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüleri (National Institutes of Health) 139 Non-DKKB: Non-dihidropiridin kalsiyum kanal blokeri NSAI: Steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar OAD: Oral antidiyabetik OGTT: Oral glukoz tolerans testi p.o: Peroral PA: Plazma aldosteron PET-CT: Pozitron emisyon tomografisiKomputarize Tomografi Serbest PET-CT: Pozitron emisyon tomografisiKompütarize Tomografi PH: Primer Hiperaldosteronizm PİO: Pioglitazon PKOS: Polikistik over sendromu PPAR: Peroxisome proliferator-activated receptor PRA: Plazma renin aktivitesi PRL: Prolaktin PSA: Prostat spesifik antijen PTH: Parathormon PTU: Propiltiyourasil QCT: Kantitatif kompütarize tomografi RA: Romatoid artrit RAAS: Renin-Anjiotensin-Aldosteron Sistemi RAİ: Radyoaktif İyot RAM 31: Radyoaktif iyot 131 RANKL: Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand RAS: Renin-anjiyotensin sistemi RECORD: Diyabette kardiyovasküler sonlanım ve glisemi regülasyonu çalışması (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcome and Regulation of Glycaemia in Diabetes trial) RT: Radyoterapi s.c: Cilt altı (subcutaneous) SD: Standart sapma SERM: Selektif estrojen reseptör modülatörleri SGK: Sosyal Güvenlik Kurumu SGLT2-İ: Sodyum glukoz ko-transporter 2 inhibitörleri SHBG: Seks Hormon Bağlayıcı globulin SLE: Sistemik lupus eritematozus SMBG: Evde kan glukoz ölçümü (self monitoring of blood glucose) SOsm: Serum ozmolalitesi st: Saat sPSA: Serbest Prostat Spesifik Antijen SSRI: Selektif serotonin re-uptake inhibitörleri sT3: Serbest T3 sT4: Serbest T4 140 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları STOP-NIDDM trial: Akarboz ile tip 2 diyabetin önlenmesi çalışması (study to prevent NIDDM) SU: Sulfonilüreler SUT: Sağlıkta Uygulama Tebliği SVB: Santral venöz basınç T3: Triiyodotreonin T4: Tetraiodotreonin TBAb: TSH Reseptörü Blokan Antikoru TBG: Tiroid Bağlayıcı Globülin TBT: Tıbbi beslenme tedavisi TEMD: Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Tg: Tiroglobülin TİD: Günlük toplam insülin dozu Tip 1 DM: Tip 1 Diabetes Mellitus TPO2: Transkütan oksijen basıncı (transcutaneous oxygen tension) TRH: Tirotropin Salgılatıcı Hormon TSH: Tiroid Stimulan Hormon TVS: Total vücut suyu TZD: Tiazolidindion UAE: Üriner albumin ekskresyonu UAH: Unilateral adrenal hiperplazi UFC: İdrarda serbest kortizol düzeyi UKPDS: İngiltere Prospektif Diyabet Çalışması (United Kingdom Prospective Diabetes Study) USG: Ultrasonografi VKI: Vücut kütle indeksi WHO: Dünya Sağlık Örgütü (World Health Organization) XENDOS: Obez kişilerde xenical ile diyabetin önlenmesi (XENical in the prevention of diabetes in obese) BÖLÜM 9 ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA HASTALIKLARI BİLİM DALI (soyadı sırasına göre alfabetik olarak yazılmıştır) Başkan Prof. Dr. İlhan Satman Öğretim Üyeleri Prof. Dr. Ferihan Aral Prof. Dr. Adil Azezli Prof. Dr. Nevin Dinççağ Prof. Dr. Kubilay Karşıdağ Prof. Dr. Refik Tanakol Prof. Dr. Neşe Çolak Özbey Doç. Dr. Ayşe Kubat Üzüm Prof. Dr. Sema Yarman Prof. Dr. M.Temel Yılmaz Uzmanlar Uz. Dr. Nurdan Gül Uz Dr. Gülşah Yenidünya Uz. Dr. Seher Tanrıkulu Uz. Dr. Sakin Tekin Diyet Uzmanı Dyt. Cemile Çakmakçı Servis Sorumlu Hemşiresi Hemşire Hacer Kalay Diyabet Hemşiresi Uzm. Hemşire Selda Gedik 142 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Laboratuvar Sorumluları Fatma Kısmet Laborant Halime Çelenk Laborant Gülen Şakın Fatma Sungur Servis Sekreterleri Sevil İnan Görkem Kıldız Poliklinik Sekreterleri Ahmet Doğan Dursun Keloğlu Sema Işıksal Feyzullah Koyun Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 143 ÇALIŞMA DÜZENİ Bilim Dalımızın eğitim ve sağlık hizmetleri, rotasyonlu iş bölümü çerçevesinde belirlenen bir öğretim üyesinin sorumluluğunda sürdürülmektedir. Eğitim, hazırlanan programlar doğrultusunda hasta, intörn, asistan ve yan dal uzmanlarına yönelik olarak gerçekleştirilmektedir. Sağlık hizmetleri ise, yardımcı sağlık personeli desteğinde; servis, poliklinik ve laboratuvar çalışmaları olarak yürütülmektedir. I. RUTİNDEKİ SAĞLIK HİZMETLERİ Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalına başvuran hastalara, yataklı kurum ve poliklinik hizmetleri verilmektedir. A) SERVİS HİZMETLERİ İç Hastalıkları Anabilim Dalı Binası B Blok 1. ve 2. katlarında, Bilim Dalımıza ait toplam 40 yatak bulunmaktadır. B) POLİKLİNİK HİZMETLERİ Bilim Dalımızda ayaktan hasta hizmetleri, haftanın her günü, İç Hastalıkları Binası B Blok 2. ve A Blok 3. bodrum katlarındaki poliklinik odalarında Tablo 1 de belirtilen düzen kapsamında sürdürülmektedir. B Blok 2. bodrum katındaki Genel Endokrinoloji polikliniği haftada 2 gün olmak üzere, Pazartesi günleri 08.30-17.00 saatleri arasında uzmanlar tarafından yürütülmekte, spesifik polikliniklerden Tiroid Kanseri, Hipofiz ve Osteoporoz Poliklinikleri ilgili öğretim üyelerinin sorumluluğunda (Bkz Tablo 1) ve gözetiminde Pazartesi, Salı günleri 13.30-17.00; Çarşamba günü 09.30-16.00 saatleri arasında gerçekleştirilmektedir. Diyabet polikliniği, A Blok 2. bodrumda Çarşamba ve Cuma günleri olmak üzere haftada 2 gün, 8.30-16.30 saatleri arasında genel poliklinik olarak, Salı günü 13.30-15.30 saatlerinde spesifik konularda (gebelik, diyabetik ayak, dislipidemi, diyabetli eğitimi v.s.) hizmet vermektedir. Hastalar polikliniğimizde mevcut 4 muayene odasında o dönemin sorumlu öğretim üyesinin (Bkz: Tablo 1) gözetiminde ve danışmanlığında asistan doktorlar tarafından değerlendirilmekte ve tedavileri programlanmaktadır. 144 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları C) LABORATUVAR HİZMETLERİ B Blok 2. ve A Blok 3. bodrumlardaki laboratuvarlarda genel hormon paneline yönelik rutin tetkikler yanı sıra, spesifik testler de yapılmaktadır. II. EĞİTİM HİZMETLERİ A) HASTA EĞİTİMİ Serviste yatmakta olan diyabetik hastalara her 2 haftada bir diyabet eğitimi verilmektedir. Eğitim programı, hekim, hemşire ve diyetisyenden kurulu bir ekip tarafından B B Blok 1. kattaki “Ergin Sencer Seminer Odası”nda sürdürülmektedir. Ayaktan izlenen hastaların eğitimi ise, her hafta Cuma günleri saat 14.00-16.00 arasında Diyabet Polikliniğindeki “Seminer Odası”nda yürütülmektedir. Eğitim alacak olan hastalar randevu sistemi ile belirlenmekte olup 20-25 kişiden oluşan hastalara grup eğitimi verilmektedir. B) TIPTA UZMANLIK ÖĞRENCİSİ (ASİSTAN) ÇALIŞMA DÜZENİ: Asistan, ilgili öğretim üyesinin gözetiminde servis ve poliklinik işleyişinden sorumludur. Hastaların hastaneye yatışı, serviste izlenmesi ve taburculuk işlemleri için belirlenen kurallara uymak zorundadır. Bu bağlamda asistan, Bilim Dalımıza yeni başladığı gün servis sorumlusu öğretim üyesi tarafından servis ve poliklinik düzeni konusunda bilgilendirilmektedir. C) 6. YIL ÖĞRENCİ (İNTÖRN) ÇALIŞMA DÜZENİ: 6. yıl İç Hastalıkları Anabilim Dalı rotasyon çizelgesinde belirtilen şekilde Bilim Dalımıza staja gelen 6. yıl öğrencilerin (intörn doktor) uygulamalara aktif olarak katılmaları, hasta sorumluluğunu üstlenmeleri amaçlamaktadır. Öğrenci, yönetmeliğin öngördüğü devam koşulları açısından eğitimden sorumlu öğretim üyesi ya da belirlenen uzman veya asistan tarafından denetlenecektir. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 145 İntörnler, Perşembe günleri 9.30-11.30 arasında tüm asistan, uzman ve öğretim üyeleri ile gerçekleştirilen “Genel Vizit”e ; “Ergin Sencer Seminer Odası”nda her hafta perşembe günleri saat 12.00-13.30 arasında Nükleer Tıp, Genel Cerrahi ve Radyoloji Anabilim Dalları katılımıyla gerçekleştirilen “Bilim Dalı Hasta Tartışma Konseyi”ne ve yine aynı gün saat 14.30-15.30 arasında düzenlenen “Dergi Kulübü” toplantısına katılmak zorundadırlar. İntörnlerin çalışma düzeni kitapçığın son sayfasındaki tabloda gösterilmiştir. 4 hafta süreyle Bilim Dalımızda çalışacak olan intörnler 2 hafta genel polikliniklerde, 2 hafta da serviste çalışacaklardır. Serviste oldukları haftalarda birlikte çalıştıkları asistanın gözetiminde hasta izlemini üstleneceklerdir; sabahları vizite katılarak sorumlu oldukları hastaları sunmakla yükümlüdürler. Çalışma dönemlerinin son haftasında iki grup oluşturarak servisimizde takip ettikleri iki hastayı ve hastalıklarının detaylarını hazırlayarak ve her hafta Perşembe günleri gerçekleştirilen “Bilim Dalı Seminer Programı”nda sunmak zorundadırlar. Çalışma dönemi süresince hergün kendilerine verilen yoklama formunu çalıştıkları öğretim üyesi ya da uzmana eksiksiz imzalatmış olanlar devam almaya hak kazanır. Servisteki Sorumlulukları: İntörn doktorlar stajın ilk günü sorumlu öğretim üyesinden görev dağılımını öğrenecektir. Serviste görevlendirilen intörnlerin çalışma programı her sabah sorumlu olduğu hastanın vizitini yapmakla başlar. İntörn doktor hastasının muayenesinin yapılması, dosyasının hazırlanması, laboratuvar tetkik sonuçlarının izleminden asistanıyla birlikte sorumludur. Takip ettiği hasta için asistanla birlikte dış hasta vizitleri, ön bilgi toplama ve konsültasyonlara katılır. Hergün günün sorumlu öğretim üyesiyle 09.30-10.30 arasında yapılan vizite katılır. Vizitlerde hastanın sunumunu yapar ve tartışmalara katılır. 146 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Poliklinik Sorumlulukları: Poliklinikte görevli intörn doktorlar her gün Tablo 1 de gösterilen polikliniklere katılmak zorundadırlar. Poliklinikte çalışan öğretim üyesi, uzman ve asistanla birlikte çalışarak hasta dosyasını hazırlayarak tedavi ve izlem kriterlerini öğrenirler. 13.30-16.00 Spesifik Endokrin Pol. Yer: B Blok 1.Bodrum Öğretim üyesi Uzman POLiKLiNiK 8.30- 16.00 Genel Endokrinoloji Pol. Yer: B Blok 1.Bodrum Uzman Poliklinik Asistanları ViZiT 9.30-11.30 Öğretim üyesi + Uzman + Servis Asistanları 8.30-9.30 İntörn Her ayın ilk haftasında rotasyona gelen intörn grubunun sorumlu öğretim üyesi ile tanışması, çalışma programın öğrenilmesi Pazartesi Spesifik Hipofiz Polikliniği Yer: B Blok 1.Bodrum Öğretim üyesi Uzman POLİKLİNİK 13.30-16.00 Spesifik Gebelik Polikliniği Yer: A Blok 3. Bodrum Öğretim üyesi Uzman Poliklinik asistanı EĞiTiM 11.00- 12.00 İç Hast.A.D. Salı Toplantısı (C. Abaoğlu Anfisi) ViZiT 8.30-10.30 Öğretim üyesi + Uzman + Servis Asistanları SALI 8.30-16.00 Spesifik Endokrin Polikliniği B Blok 1. Bodrum Uzman POLiKLiNiK 8.30- 16.00 Genel Diyabet-Lipid Polikliniği Yer: A Blok 3. Bodrum Öğretim üyesi Uzman Poliklinik Asistanları ViZiT 9.30-11.30 Öğretim üyesi + Uzman + Servis Asistanları ÇARŞAMBA POLiKLiNiK Spesifik D.Ayak Polikliniği 13.30-14.30 Yer: Hiperbarik Oks. Ünitesi Öğretim üyesi 14.30-16.00 Dergi Kulübü (Ergin Sencer Seminer Odası) 1.hft Uzman sunumu 2. hft Yandal uzmanı sunumu 3.hft asistan sunumu 4.hft İntörn sunumu EĞİTİM 12.00-13.00 Konsey Vaka Toplantısı Yer: Ergin Sencer Seminer Odası Tüm öğt üyeleri Tüm uzmanlar ve asistanlar ViZiT 9.30-12.00 Genel Vizit PERŞEMBE POLiKLiNiK 8.30- 16.00 Genel Diyabet-Obezite Polikliniği Yer: A Blok 3. Bodrum Öğretim üyesi Uzman Poliklinik Asistanları ViZiT 9.30-11.30 Öğretim üyesi + Uzman + Servis Asistanları CUMA İ.Ü. ITF. ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA HASTALIKLARI B.D ÇALIŞMA PROGRAMI
© Copyright 2024 Paperzz
