Açlık Tokluk Metabolizması Yrd. Doç. Dr. Bekir Engin Eser Zirve Üniversitesi EBN Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya A.B.D. İştah ve Açlık Merkezleri • Besin alınımı vücudun metabolik faaliyetleri için gereken enerjinin karşılanması için bir ihJyaçKr • Vücudumuz bu ihJyacın karşılanması için fizyolojik ve piskolojik mekanizmalar kullanır • Besin alınımını etkileyen faktörler: -‐Beyinde bulunan açlık ve tokluk merkezleri -‐Besin alımı sonrası bu alımın kesilmesi için uyarı alma sistemi Açlık ve Tokluk Merkezleri • Açlık ve tokluk merkezleri hipotalamusta bulunur • Açlık merkezi hipotalamusun lateral bölgesinde, tokluk merkezi ise ventromedikal hipotalamustadır • Hipotalamusta bulunan nöronlar, endokanabinoidleri (neuro modulatory lipids) üreterek iştahı ve açlığı düzenlerler hVp://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/digesJon/pregastric/hypocenters.gif İştah ve Açlık Merkezleri • Açlık ve tokluk fizyolojik bir tepkidir • Ancak fizyolojik tepki tek başına yeterli değildir • Yiyecek alımı iştahla kontrol edilir • Fizyolojik gereksinimin yanında piskolojik gereksinim de önemlidir (tat alma zavki, lezzet, sosyal çevre gibi) • Ayrıca çeşitli hastalıklar ve alışkanlıklar da açlık ve tokluğu etkiler Doyma ve Açlık döngüsü besin alımı Açlık kan glikoz seviyesinin yükselmesi lateral hipotalamusun açılması kan glikoz seviyesinin düşmesi ventro medial hipotalamusun açılması Doygunluk hissi besin alımının durdurulması İnsulin ve Glukagon • Kandaki glikoz miktarı insulin ve glukagon adı verilen iki hormon tara[ndan düzenlenir • Bu hormonlar vücuVaki homeostazi için önemlidir • Bu iki hormon da pankreas tara[ndan üreJlip salgılanır • İnsulin ve glukagon üreJmindeki bozukluklar diabetes denilen hastalığı neJce verir hVp://www.endocrineweb.com/condiJons/diabetes/normal-‐regulaJon-‐blood-‐glucose İnsulin • PepJt yapısındaki bir hormondur • 51 amino asiVen oluşur • Pankreastaki beta-‐ hücreleri tara[ndan salgılanır • VücuVaki karbonhidrat ve yağ metabolizmasını düzenleyen önemli bir hormondur • Reseptörlere bağlanarak etkisini gösterir akJf formu Zn iyonlarının varlığında hekzamer oluşur – inakJf form kana difüzyonu yavaşKr İnsulin • Pankreastan her zaman az miktarda insulin salınımı olur • Kan şekerinin yükseldiği durumlarda ise salgılanması artarak kandaki glikozun hücrelere (kas, kırmızı kan ve yağ hücreleri) geçmesini sağlar • Bu şekilde kanda artmış olan glikoz düzeyi normal seviyelere geJrilmiş olur • Özellikle yemekten sonra kandaki glikoz düzeyinin artmasından dolayı salgılanması artar • Kan şekerinin düştüğü durumlarda (açlık gibi) ise insulin salgılanması düşer Glukagon • PepJd yapısındaki bir hormondur • 29 amino asiVen oluşur • Pankreastaki alfa hücreleri tara[ndan salgılanır hVp://www.diapedia.org/metabolism/glucagon crystal structure of glucagon Glukagon • Kandaki glikoz miktarı düştüğü zaman (özellikle açlık durumunda ve egzersiz yaparken) salgılanarak karaciğerde depo edilen glikozun (glikojen) kana geçmesini sağlar • Kısacası karaciğerde glikojenin glikoza çevrilerek kana geçmesini sağlar • Kan şekerinin yüksek olduğu durumlarda alfa hücrelerinden glukagon salgısı olmaz (insulinden farklı olarak) • Glukagon aynı zamanda karaciğerde (alınan besinlerden) glikoz sentezini de etkiler Kan Şekeri Değerleri • Vücudumuzda kan şekeri seviyesi genellikle 70-‐110 mg/dl arasında tutulur • Üst seviye olan 110 mg/dl normal kabul edilebilir olmasına rağmen ancak besin alımından 2-‐3 saat sonrasında görülmesi normaldir • 70 mg/dl’nin alKndaki durumlara hipoglisemi; • 180 mg/dl veya üzerinde olduğu durumlara ise hiperglisemi adı verilir Tokluk Durumunda Metabolizma • Yemekten 2-‐4 saat sonra besinlerin emilimi başlar • Plazmada glikoz, amino asitler ve trigliseritlerin düzeyi yükselir • İnce bağırsak mukozasında şilomikron (lipoprotein) sentezi artar • Pankreastan insulin salgısı artarken glukagon salgısı azalır • Trigliserit, glikojen ve protein sentezi uyarılır • Genel olarak vücudun değişik kısımlarındaki metabolizmada değişiklikler olur Merkezi Molekül Olarak AseJl-‐KoA carbohydrates glycogen proteins glucose fats glycolysis pyruvate oxidation amino acids acetyl-CoA citric acid cycle fatty acids fatty acid oxidation fatty acid synthesis CO2 + energy Glucose in excess of metabolic needs results in fat deposition 1) EnzimaJk Değişiklikler • Enzim akJvitesinin regülasyonu yoluyla birtakım enzimlerin akJvitelerinin arKrılıp azalKlmasıdır. Aşağıdaki şekillerde olur: 1) Allosterik Düzenleme 2) Geri-‐beslemeli İnhibisyon 3) Kaskat Sistemler/Kovalent Modifikasyon 4) Enzim Sentezinin İndüksiyonu ve Represyonu 5) Proenzimler 1) EnzimaJk Değişiklikler • Allosterik etki: Glikoliz olayında oluşan fruktoz-‐2,6-‐difosfat molekülünün fosfofruktokinaz enzimini allosterik yolla akJve etmesi (poziJf efektör) • Kovalent modifikasyon: Birçok enzimim regülasyonu fosforilasyon/defosforilasyon olaylarıyla kontrol edilir • Enzim sentezinin İndüksiyonu ve Represyonu: İyi beslenme durumunda kandaki insüli düzeyinin artması 2) Karaciğerdeki Değişiklikler • Yiyeceklerin büyük kısmı sindirim ve besin emiliminden sonra karaciğere geJrilirler • Burada depo işlemi veya diğer dokulara dağıKm yapılır Karaciğerde Karbonhidrat Metabolizması • Besin yoluyla alınan glikoz karaciğerde glikojene çevrilir • Karaciğerdeki glikoz miktarının artması glikokinaz enzimini uyararak glikoz-‐6-‐fosfat sentezini arKrır • Glikoz-‐6-‐fosfat molekülü glikojen sentetaz enzimi vasıtasıyla depo maddesi olan glikojene çevrilir • Glikoz-‐6-‐fosfat molekülünün artması ayrıca karaciğerdeki glikozun %5-‐10 kadarının da metabolize edilmesini sağlar • Artan insulin miktarıyla ise glikozun aseJl-‐KoA’ya dönüşümü uyarılır; aseJl-‐KoA’dan enerji üreJmi ve yağ asidi sentezi gerçekleşir Karaciğerde Yağ Metabolizması • Besin sindiriminden sonra emilen yağ asitleri şilomikronlarla karaciğer kontrolüne girmeden periferal dokulara taşınırlar • Karaciğerde glikoz miktarının artması yağ asidi sentezini arKrır • Yağ asitlerinin sentezinden sonra 3 yağ asidi 1 gliserol molekülü ile esterleşJrilerek lipid depo maddesi olan trigliseritler sentezlenir • Sentezlene trigliseritler VLDL ve LDL içerisinde kan yoluyla diğer dokulara gönderilirler (başta adipoz dokular) Yağ Asitlerinin Sentezi • Yağ asitlerinin sentezi sitoplazmada gerçekleşir ve lipogenez olarak da isimlendirilir • Lipogenez birçok dokuda yapılabilir (karaciğer, böbrek, beyin, akciğer, adipoz doku) • Yağ asidi sentezindeki ilk basamakta ase@l-‐KoA molekülünün bikarbonat molekülü aracılığıyla karboksilasyonu sonucu malonil-‐KoA oluşur • Bu reaksiyonu gerçekleşJren enzim ase@l-‐KoA karboksilazdır (Reaksiyon için biyoJn ve ATP’ye ihJyaç duyulur) • Malonil-‐KoA molekülü oluştuktan sonra yağ asidi sentetaz enzim kompleksi (7 enzimden oluşur) tara[ndan her döngüde iki karbon atomu takılarak zincir uzaKlır • 16 Karbonlu (palmitat) yağ asidine gelindiğinde sentaz kompleksinden ayrılma olur ve sentez bu aşamada sonlanır Yağ Asidi Sentezi ÖzeJ acetyl-‐CoA + 7 malonyl-‐CoA + 14 NADPH palmitate + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 CoA hVp://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?seJd=1c12b44c-‐f074-‐4a14-‐efad-‐4a6c743613cf&type=display Triaçilgliserol Sentezi • Triaçilgliseroller yağların vücudumuzdaki depo şeklidir • Triaçilgliseroller, omurgalıların karaciğer, bağırsak ve yağ dokusu (adipoz) hücrelerinde akJf olarak sentez edilir • Sentez için gliserol 3-‐fosfat ve açil-‐KoA molekülleri gereklidir (açil-‐KoA, yağ asitlerinin akJf halidir) gliserol 3-‐fosfat Karaciğerde Amino Asitlerin Oksidasyonu (Yıkımı) • Amino asitlerin yıkımı mitokondride gerçekleşir • Amino asitlerin yıkımındaki ilk basamak azotun uzaklaşKrılmasıdır (deaminasyon) • Amino asitler sitrik asit döngüsüne kaKlacak moleküllere parçalanırlar (AseJl-‐KoA moleküllerine) • Bu şekilde proteinlerden enerji elde edilebilir • VücuVa protein depolanması olmaz 3) Yağ dokusu • VücuVaki yağ oranı normalde %20-‐25 civarında iken % 70’e ulaşabilir • Vücut yağının artmasında ve obezite oluşumunda birçok sebep vardır: -‐Fiziksel akJvite azlığı -‐GeneJk yatkınlık -‐Enerji etkinliği sorunu Adipoz Doku (Yağ dokusu) Beyaz Adipoz Doku 1) Beyaz adipoz doku 2) Kahverengi adipoz doku (yağ hücresi – adiposit) (depo edilen yağ büyük tek bir damla halinde bulunur) çekirdek ve sitoplazma köşeye sıkışmışKr Yağ dokusunda Metabolizma • Yağ dokusu (adipoz) vücudumuzda lipitlerin özellikle trigliseritler şeklinde depolandığı dokulardır • Genelde olmasa da bazı durumlarda aseJl-‐KoA’dan yağ asidi sentezi adipoz dokularda gerçekleşebilir • Adipozlara sağlanan lipitlerin çoğu besin yoluyla alınan yağlardan şilomikronlar ve VLDL aracılığıyla gelir • Enerji gereksinimi durumunda trigliseritler lipaz enzimleri vasıyasıyla metabolize edilerek serbest yağ asitleri oluşturulur • İyi beslenme durumunda glikoz düzeyi yükselir ve trigliseritlerin depolanması artar 4) İskelet Kasları: Karbonhidrat Metabolizması • Kaslar yüksek oranda ATP harcayan dokulardır • Vücudun oksijen tükeJminin %30’u kaslarda olur; egzersiz durumunda bu oran % 90’a kadar çıkabilir • Karbonhidratlı yiyecek alımı sonrası kanda glikoz ve insülin oranları yükselir • Bunun neJcesinde kas dokularına da glikoz girişi artar • Glikoz fosfatlanarak glikos-‐6-‐fosfata dönüştürülür ve metabolize edilerek enerji elde edilir (glikoliz ve oksidaJf fosforilasyon) 4) İskelet Kasları: Yağ ve Protein Metabolizması • Yağ asitleri ise kaslar için ikincil enerji kaynağıdır • Yağ asitleri lipoprotein lipaz enzimi vasıtasıyla şilomikronlardan ve VLDL’den serbest bırakılır • Dallı zincirli amino asitlerin kaslarda tutumu yüksekJr ve bunlar hem protein sentezi hem de enerji kaynağı olarak kullanılırlar 5) Beyin • Beyin vücut ağırlığının %2 ‘sini oluşturur • Dinlenme halinde beyinin kullandığı oksijen miktarı vücuVaki bazal oksijenin %20 ‘sidir • Beyin tara[ndan kullanılan enerji sabivr • Beyine enerji veren moleküllerin beyin hücrelerine ulaşmaları için kan-‐beyin bariyerini geçmeleri gerekir (blood-‐brain barrier) • Beyindeki enerji üreJmi için glikoz başlıca kaynakKr • Ayrıca uzun süreli açlık durumlarında keton cisimcikleri de enerji ihJyacı için beyin tara[ndan kullanılırlar Keton Cisimcikleri • Yağ asidi oksidasyonu sırasında karaciğerin üretmiş olduğu bir molekül grubudur • 3-‐hidroksibü@rat (beta-‐hidroksibüJrat), asetoasetat ve aseton olmak üzere 3 adet suda çözünebilen molekülden oluşur • Yağ asidi oksidasyonu (yıkımı) esnasında keton cisimciklerinin oluşmasına ketogenez (ketogenesis) denir hVp://eaJngacademy.com/nutriJon/ketosis-‐advantaged-‐or-‐misunderstood-‐state-‐part-‐i Keton grubu Beyindeki Karbonhidrat Metabolizması • Beynimiz günde yaklaşık olarak 140 g glikozu enerji üreJmi için kullanır • Bu glikozun tamamı oksidaJf fosforilasyonla CO2 ve suya yükseltgenir • Beyinde glikojen deposu yoktur ve glikoz tamamen kandan alınarak harcanır Beyindeki Yağ Metabolizması • Beyinde yağ deposu (trigliserit) yoktur • Kandan gelen yağ asitlerinin oksidasyonuyla beyinde enerji üreJmi çok azdır • Bunun sebebi kandan sağlanan yağ asitlerinin kan-‐beyin bariyerini aşamamalarıdır Tokluk Durumundaki Metabolizma ÖzeJ • Yiyecek alımı sonrası kanda glikoz ve amino asitlerin seviyelerinin yükselmesi pankreastan insülin salgılanmasını uyarır; glukagon salgılanması ise inhibe edilir 1) Kasların glikoz alımı uyarılır 2) Karaciğer ve kaslarda artan glikoz, glikojen sentezini uyarır 3) Glikoz düzeyinin yükselmesi, dokulardaki trigliserit sentezini uyarır 4) Protein sentez hızındaki yükselme doku amino asit oluşumunu uyarır Besin Alımından Sonra Kan Şekerini Düzenleyen Faktörler 1. 2. 3. 4. 5. 6. Alınan besinin bileşimi ve miktarı Besinin mideden ince bağırsağa geçme hızı Sindirim ve emilimin etkinliği Pankreastan insülin salınım miktarı Karaciğerde glikoz ve insülinin metabolizması Glikozun beyin, kas ve yağ dokusu tara[ndan kullanımı 7. Kandan idarara şeker geçişi Açlıkta ve Oruç Durumunda Metabolizma • Açlıkta plazmadaki glikoz, amino asit ve trigliserit değerleri düşer • İnsülin salgısı azalırken, glukagon seviyesi yükselir • Katabolik devre başlar • Yağ (adipoz) dokudan yağ asidi mobilizasyonu başlar • Keton cisimcikleri enerji eldesi için kullanılır Açlık Durumundaki Yakıt Depoları • 70 kg vücut ağırlığına sahip bir insanda yaklaşık 55 kg protein, 14-‐15 kg yağ ve 0.2 kg civarında glikojen deposu bulunur • Öncelikle glikojen depoları daha sonra ise yağ depoları enerji üreJmi için kullanılır • Açlığın ilk saatlerinde karbonhidrat depoları boşalır (12 saat kadar); daha sonra ise yağlar ve proteinler enerji üreJmi için kullanılmaya başlar • Proteinlerin vücuVa işlevleri olduğu için yıkımları tercih edilmez; ancak enerji ihJyacı durumunda proteinlerin yıkılmasıyla da enerji ihJyacı karşılanır (Sadece 1/3’ü hayaJ fonksiyonları tehlikeye sokmadan kullanılabilir) Enerji Metabolizması Glukozdan Enerji Eldesi • Bir glukoz molekülünden; glikoliz, sitrik asit ve oksidaJf fosforilasyon olayları sonucu toplam 40 ATP oluşur • Bu olaylar esnasında iki yerde ATP kullanılır: 1) Glikolizin ilk basamağında glukozun akJfleşJrilmesi için her glukoz başına 2 ATP harcanır 2) Glikoliz sonucu oluşan NADH’ların mitokondriye taşınması için her NADH başına 1 ATP harcanır; Glukoz başına 2 NADH oluştuğu için toplam 2 ATP harcanmış olur Ne@ce i@bariyle toplam 40 ATP oluşup 4 ATP de harcandığı için oluşan net ATP sayısı 36’dır NET 36 ATP MOLEKÜLÜ OLUŞUR Yağ Asidi Oksidasyonu ve ATP üreJmi • Yağ asitlerinin oksidasyonu sonucu çok sayıda ATP molekülü, yani enerji üre@lir • Örneğin; bir mol palmiJk asidin (16 karbon atomlu yağ asidi) oksidasyonu (yıkımı) sonucu 106 mol ATP üreJmi yapılır: 1) Her yıkım döngüsü sonucu 5 ATP molekülü oluşur – 7 yıkım döngüsü (7 x 5 = 35 ATP) 2) Oluşan her aseJl-‐KoA molekülü sitrik asit döngüsüne girerek her oksiadsyon sonucu 12 ATP molekülü oluşur (12 x 8 = 96 ATP) 3) Yağ asidinin ilk akJvasyonu esnasında 2 ATP molekülü harcanır 96 ATP + 35 ATP – 2 ATP = 129 ATP 1) EnzimaJk Değişiklikler • Enzim akJvitesinin regülasyonu yoluyla birtakım enzimlerin akJvitelerinin arKrılıp azalKlmasıdır. Aşağıdaki şekillerde olur: 1) Allosterik Düzenleme 2) Geri-‐beslemeli İnhibisyon 3) Kovalent Modifikasyon (özellikle fosforilasyon) 4) Enzim Sentezinin İndüksiyonu ve Represyonu -‐Açlık durumunda substratlar besin yoluyla alınamadığı için dokuların yıkılmasıyla elde edilir 2) Karaciğerdeki Metabolizma: Karbonhidrat Metabolizması • Açlık durumunda kan şekerinin düşmesi glukagon hormonunun salınımının artmasına neden olur • Glukagon/insulin oranı yükseldiği için karaciğerde bulunan glikojen depoları harekete geçirilerek glikoza parçalanır (glycogenolysis) • Karaciğerde bulunan glikojen açlığın 10-‐18. saatlerinde tükenir • Bunun sonucunda glikonogenez (glikoz sentezi-‐ gluconeogenesis) artar hVp://images.tutorvista.com/cms/images/81/glycogenolysis-‐process.png Glikojenoliz (Glycogenolysis) 3) Karaciğerdeki Metabolizma: Yağ Metabolizması • Karaciğerde yağ asidi yıkımı (beta-‐oksidasyon) artar • Keton cisimciklerinin sentezi artar • Açlık durumunda kan dolaşımında dokular için enerji üretmeye yarayan keton cisimciklerinin bulunması önemlidir • Keton cisimciklerinin sentezi aynı zamanda proteinlerin glukoz eldesi için yıkımını azalKr 4) Yağ Dokusunda Metabolizma: • Yağ dokusuna glukoz girişi bakılanır • Yağ asidi ve triaçilgliserol sentezi azalır • Triaçilgliserol yıkımı hızlanır (serbest yağ asidi mobilizasyonu) • Yağ asitlerinin yağ dokularından salınımı artar 4) Yağ Dokusunda Metabolizma: • Yağ asitleri plazmadaki albumin proteinlerine bağlanarak enerji ihJyacı olan dokulara taşınır • Serbest kalan gliserol ise karaciğerde glukoz sentezinde kullanılır • Yağ dokularının yağ asidi alımı azalır (lipoprotein lipaz enziminin akJvitesi düşer) hVp://www.intechopen.com/source/html/40639/media/image8_w.jpg 5) İskelet Kasında Metabolizma: • İskelet kası hücrelerine glukoz girişi baskılanır • Açlık durumunun ilk 2 ha|ası yağ asitleri ve keton cisimcikleri kullanılır • Daha sonra ise keton cisimciklerinin kullanımı azalarak tamamen yağ asitleri kullanılmaya başlar • Açlığın ilk günlerinde hızlı bir kas proteini yıkımı olur (glikojenik amino asitler oluşur) 6) Beyinde Metabolizma: • Beyine enerji veren moleküllerin beyin hücrelerine ulaşmaları için kan-‐beyin bariyerini geçmeleri gerekir (blood-‐brain barrier) • Beyindeki enerji üreJmi için glikoz başlıca kaynakKr • Beyinde glikojen ve triaçilgliserol depoları yoktur • Açlık durumunun ilk sa}alarında (ilk günler) beyin sadece glukozu kullanmaya devam eder • Açlık durumu sürdükçe keton cisimcikleri beyin tara[ndan yakıt olarak kullanılmaya başlar • Ketonlar oksitlenerek enerji elde edilir Keton Cisimcikleri • Yağ asidi oksidasyonu sırasında karaciğerin üretmiş olduğu bir molekül grubudur • 3-‐hidroksibü@rat (beta-‐hidroksibüJrat), asetoasetat ve aseton olmak üzere 3 adet suda çözünebilen molekülden oluşur • Yağ asidi oksidasyonu (yıkımı) esnasında keton cisimciklerinin oluşmasına ketogenez (ketogenesis) denir hVp://eaJngacademy.com/nutriJon/ketosis-‐advantaged-‐or-‐misunderstood-‐state-‐part-‐i Keton grubu Keton cisimciklerinin metabolizması -‐Fazla aseJl-‐KoA’ların bir kısmı keton cisimciklerine çevrilir -‐Karaciğer hücrelerinin mitokondrilerinde gerçekleşir hVp://philschatz.com/anatomy-‐book/contents/m46462.html CYP Enzimleri • Sitokrom P450 enzimleri olarak da ifade edilen enzim grubudur • İnsan vücudunda yaklaşık 60 adet farklı CYP enzim çeşidi bulunur • Karaciğer hücreleri başta olmak üzere birçok hücre çeşidinde bulunur • Vücudumuzda birçok molekülün sentezlenmesinde ve parçalanmasında (breakdown) görev alırlar CYP Enzimleri • CYP enzimleri oksido-‐ redüktazlar (redoks) grubundandır • Hem grubu içerirler (Demir + porfirin) • Elektron kaynağı olarak da değişik kofaktörler kullanırlar (NADPH başta olmak üzere) • CYP enzimlerinin en yaygın ve bilinen reaksiyonu monooksijenaz reaksiyonudur RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+ pubs.acs.org hVp://pubs.niaaa.nih.gov/publicaJons/arh294/images/koopfig3.gif CYP Enzimlerinin Sentez Rolü • CYP enzimlerinin bir kısmı steroid hormonlar, birtakım yağlar ve safra tuzları gibi moleküllerin sentezinde rol oynar • Sentezde rol oynayan CYP enzimleri genelde mitokondrilerde bulunur CYP Enzimlerinin Katabolik Yönü • CYP enzimlerinin bir kısmı vücuVa bulunan (internal) ve dışarıdan alınan (external) maddelerin parçalanıp metabolize edilmesinde rol oynar • İç maddeleri parçalayan CYP enzimleri mitokondride, dış maddeleri parçalayan CYP enzimleri ise endoplazmik redikulumda bulunur • Dış maddeler genelde ilaçları ve çevresel toksik maddeleri kapsar • VücuVa ilaçları metabolize eden enzimlerin %70-‐80’I sitokrom P450 (CYP) enzimleridir • CYP Enzimleri hidroksilasyon gibi oksidasyon reaksiyonlarını katalizleyerek ilaçları metabolize ederler (genelde karaciğerde olur) CYP Enzimlerinin Katabolik Yönü Sitokrom P450 (CYP) Enzimleri Katabolik Rol (molekül yıkımı) İç moleküller (Mitokondride) Anabolik Rol (molekül sentezi-‐ mitokondri) Dış Moleküller (Endop. Red.) CYP Enzimlerindeki Varyasyonlar (Polimorfizm) • CYP enzim grubundaki varyasyonlar bu enzimlerin fonksiyonlarını etkiler • Bu enzimlerin fonksiyonlarındaki farklılıkların en belirgin şekilde yansıdığı olay ilaçların metabolize edilme (yıkılma) olayıdır • CYP genlerindeki varyasyonlara göre bir insanın ilaçları metabolize etme hızı yüksek veya düşük olabilir CYP Enzimlerindeki Varyasyonlar (Polimorfizm) • Bir CYP enzimi herhangi bir ilacı düşük hızda metabolize ediyorsa, o ilacın vücuVa akJf halde kalma süresi artar • Tam tersine, bir CYP enziminin herhangi bir ilacı parçalama hızı yüksekse bu ilacın vücuVa akJf kalma süresi azalır • Bu durum ilaçların dozajının ayarlanmasında önemlidir CYP Enzimlerindeki Mutasyonlar • Bu enzimlerdeki mutasyonlar CYP enzimlerinin fonksiyonlarını etkiler (enzim akJvitesi, substrat seçiciliği, substrat afinitesi gibi özellikler etkilenir) • Bunun sonucunda zararlı maddelerin vücuVan aKlmalarında problemler olabilir – zararlı madde birikimi • Aynı zamanda faydalı birtakım moleküllerin sentezinde de problemler oluşur Gene@cs Home Reference includes these condi@ons related to genes in the CYP gene family: 21-‐hydroxylase deficiency aromatase deficiency aromatase excess syndrome autoimmune Addison disease Biev crystalline dystrophy cerebrotendinous xanthomatosis congenital adrenal hyperplasia due to 11-‐beta-‐hydroxylase deficiency corJcosterone methyloxidase deficiency early-‐onset glaucoma familial hyperaldosteronism Ghosal hematodiaphyseal dysplasia mulJple sclerosis Peters anomaly vitamin D-‐dependent rickets hVp://ghr.nlm.nih.gov/geneFamily/cyp İlaçların Metabolize Edilmesi • İlaçların metabolize edilmesindeki amaç ilaçları detoksifiye etmek ve onların vücuVan aKlmasını sağlamak-‐suda çözünür veya yağda çözünür yaparak Faz I Faz 2 First-‐Pass Metabolizması • İlaçların sindirim sistemine geçJkten sonra karaciğere geldiklerinde ilk uğradıkları yıkım olayı (CYP enzimleri tara[ndan) • İnce bağırsakta da birtakım CYP enzimleri olduğu için burada da kısmi “first-‐pass” metabolizması görülür • First-‐pass metabolizmasından geçJkten sonra ilaçlar dolaşıma kaKlır
© Copyright 2024 Paperzz
