Guncel Pediatri Kongre Sayisi

Çocukluk Ça¤› Kanserlerinde Kemik ‹li¤i Transplantasyonu
Volkan Hazar
Akdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi, Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, Pediatrik Hematoloji ve Onkoloji Bilim Dal›,
Pediatrik K‹T ünitesi, Antalya, Prof.Dr.
Hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HKHT), malign ve malign olmayan hastal›klarda 3 dekattan daha fazla süredir tedavi yaklafl›m› olarak baflar› ile kullan›lmaktad›r. HKHT, kök hücre kayna¤› olarak kemik ili¤i, periferik kan ya da kordon kan› kullan›larak elde edilen
kök hücrelerin, ço¤u zaman haz›rlay›c› bir rejim uygulamas› sonras›nda bazen de direkt olarak, hastaya intravenöz olarak verilmesiyle gerçeklefltirilmektedir. Son zamanlarda otoimmün hastal›klar, AL amiloidoz gibi durumlarda otolog, solid tümörlerde allojeneik transplantlar
gibi yeni endikasyonlar ortaya ç›km›flt›r. Ayr›ca imatinib gibi alternatif tedavilerin kullan›ma girmesi de, çok iyi bir allojeneik transplant endikasyonu olan kronik myeloid lösemilerde HKHT’nu ikinci plana atm›flt›r. Baz› moleküler genetik bulgulara ait veri birikimleri de yeni endikasyonlar yaratm›flt›r.
Transplantasyon tan›mlamalar›
Hematopoietik kök hücre transplantasyonu, bir vericiden al›nan hematopoietik kök hücrelerin (HKH) bir al›c›ya verilmesi ifllemidir.
HKH, üç çeflit kan hücresine (eritrositler, lökositler ve trombositler) de farkl›laflma özelli¤ine sahiptir. HKHT, otolog ya da allojeneik
olabilir.
Otolog HKHT: Bu transplantasyon yönteminde kullan›lan kök hücreler, hastan›n kendi kemik ili¤i ya da periferik kan›ndan elde edilir.
Toplanan hücreler, olas› tümörden ay›klama iflleminden (“purging”) geçirilebilir ve dondurularak saklan›r. Daha sonra olguya kemik ili¤ini yok eden haz›rlay›c› rejim (kemoterapi ve/veya radyoterapi) uygulan›r ard›ndan daha önce al›n›p dondurulmufl kök hücreler eritilerek damar yoluyla olguya geri verilir. Haz›rlay›c› rejim, al›c›da kalan tümör hücrelerini ortadan kald›rmak amac› ile kullan›l›r. Verilen kök
hücrelerin al›c›ya yaman›p fonksiyona bafllamas› için yaklafl›k 3-6 hafta geçer.
Allojeneik HKHT: Bu tedavi yaklafl›m›nda kök hücreler, al›c› ile HLA aç›s›ndan uyumlu bir vericinin periferik kan›ndan, kemik ili¤inden
ya da göbek kordon kan›ndan elde edilir. Daha sonra olguya kemik ili¤ini yok eden haz›rlay›c› rejim (kemoterapi ve/veya radyoterapi) uygulan›p ard›ndan kök hücreler verilir. Haz›rlay›c› rejim, al›c›da kalan tümör hücrelerini ortadan kald›rmak ve vericiden gelen hücrelere karfl› al›c›n›n immün yan›t›n› bask›lamak amac› ile kullan›l›r. Allojeneik transplantasyonda, otolog transplantasyonun aksine, toplanan kök
hücrelerle olas› bir tümör hücrelerinden bulafl riski yoktur. Fakat gerek akut graft versus host hastal›¤›na (AGVHH) gerekse bu hastal›¤›
önlemeye yönelik immün süpresif tedaviye ba¤l› olarak, morbidite ve mortalitesi otolog transplantasyona göre daha yüksektir.
Tandem HKHT: Bu transplantasyon yönteminde olgulara birden fazla HKHT uygulanmaktad›r. Daha yo¤un tedavi uygulanmas› nedeniyle olas› tümörün temizlenmesi daha fazla olmakla birlikte, yöntemin toksisitesi çok daha fazlad›r.
Transplantasyonda kullan›lan kök hücre kaynaklar›
GüncelPediatri
HKH’ler periferik kanda, kemik ili¤inde ve kordon kan›nda bulunmaktad›r. Otolog HKH, periferik kandan ya da kemik ili¤inden toplan›r.
Periferik kan HKHT: HKH’ler periferik kanda, çok az miktarlarda bulunurlar. Uygun ilaçlarla (granülosit koloni uyar›c› faktörler gibi),
kök hücrelerin kemik ili¤inden periferik kana geçiflleri artt›r›l›p, periferik kandan toplama ifllemi yap›l›r. Periferik kandan toplanan HKH’ler
ile yap›lan HKHT’da nötrofil ve trombosit yamanmalar› (“engraftment”) daha h›zl›, erken toksisite daha az, immün yeniden yap›lanma daha üstün olmaktad›r. Fakat bu yöntemle al›c›ya vericiden, kemik ili¤ine nazaran daha fazla T hücre verilmesi nedeniyle GVHH daha fazla geliflmektedir. Otolog HKHT’da kök hücre kayna¤› olarak periferik kan tercih edilmektedir.
Kemik ili¤i HKHT: Kemik ili¤i vericinin pelvis kemiklerinden, genel anestezi alt›nda, kemik ili¤i aspirasyonu ile toplan›r, süzülüp depolan›r. Hemen kullan›lmayacaksa dondurularak saklan›r. Kemik ili¤i kaynakl› HKH’in yamanma süresi daha uzundur. Anestezi alt›nda
al›nmas› nedeniyle, gönüllü vericiler taraf›ndan pek tercih edilmemektedir. Fakat GVHH riski, periferik kök hücreye dayal› HKHT’dan daha azd›r.
Göbek kordon kan› HKHT: Göbek kordon kan›, HKH aç›s›ndan oldukça zengindir. Fakat miktar olarak az oldu¤u için, özellikle eriflkin
hastalar için yeterli say›da HKH içermemektedir. Kordon kan› HKH’lerin avantajlar› ve dezavantajlar› flunlard›r:
Avantajlar
• Çok genifl verici bankas› vard›r.
• Kordon kanlar› daha önceden de¤erlendirilip, test edilip donduruldu¤u için, hemen kullan›ma haz›rd›r. HKH’ye ulaflmada zaman
aç›s›ndan daha k›sa sürede kayna¤a ulafl›labilir.
• Göbek kordon kanlar› hali haz›rda dondurulmufl haz›r bekledi¤i için, gönüllü vericinin vazgeçmesi gibi bir durum söz konusu de¤ildir.
• Verici aç›s›ndan bir risk yaratmaz.
• Viruslarla bulafl riski düflüktür.
• Doku uyumu tam olmasa bile GVHH riski düflüktür.
69
Dezavantajlar
• Henüz vericide ortaya ç›kmam›fl olas› bir hastal›¤›n al›c›ya aktar›lma riski vard›r.
• Uzun vadedeki baflar›s› hakk›nda veri yoktur (yeni uygulama olmas› nedeniyle).
• HKH’lerin yamanma süreleri daha uzundur. Bu da al›c›da yamanma öncesi zaman aral›¤›n›n uzun olmas›na ve olas› infeksiyon riskinin artmas›na neden olmaktad›r.
GüncelPediatri
Donör tan›mlamalar›
70
Tam uyumlu kardefl donör (matched sibling donor-MSD): Genotipik ya da fenotipik (tek yumurta ikizi) olarak ayn› kardefl donör.
‹yi uyumlu akraba d›fl› donör (well matched unrelated donor-MUD): Yüksek çözünürlük tekni¤i ile bak›l›p, 9/10 ya da 10/10 uyumlu donör.
Uyumlu olmayan akraba d›fl› donör (mismatched unrelated donor-MMUD): Yüksek çözünürlük tekni¤i ile bak›l›p, 6-8/10 uyumlu donor.
Transplantasyon rehberinde önerilen transplant iflleminin s›n›flamas› (1)
Standart yaklafl›m (Standard of care-S)
Bu transplantlar›n sonuçlar›, transplant d›fl› tedavi sonuçlar›na göre daha iyidir.
Klinik opsiyon (Clinical option-CO)
Uygulanan transplant tekni¤i, hastan›n yafl›, komorbid durumu transplant sonucunu etkiler. Bu nedenle endikasyon için hasta baz›nda de¤erlendirme yap›lmal›d›r.
Araflt›rma/Gelifltirme (Developmental-D)
Bu grup transplantasyonlar hakk›nda çok s›n›rl› veri vard›r. HKHT endikasyonunu belirleyebilmek için daha ileri çal›flmalara gereksinim vard›r. Bunlar bir araflt›rma protokolü çerçevesinde yap›lmal›, bu araflt›rma tek merkezli ya da ulusal veya uluslararas› kat›l›mla yürütülmelidir. Bu transplantlar›n protokolleri lokal etik komiteler taraf›ndan onaylanmal›d›r.
Genel olarak önerilmeyen (Generally not recommended-GNR)
Bu grupta, erken evreli hastal›k olup, konvansiyonel tedavi sonuçlar› ile transplant iliflkili mortalitenin getirece¤i dezavantaj tam tart›lmam›flt›r. Ya da hastal›k o kadar ileri evrededir ki, transplant›n sa¤layaca¤› yarar ya hiç yoktur ya da çok azd›r. “GNR”, sinjeneik donor varl›¤› gibi özel durumlarda söz konusu olmayabilir.
Avrupa Kan ve Kemik ‹li¤i Transplantasyon Grubu (European Group for Blood and Marrow Transplantation-EBMT) ölçütlerine göre çocuklarda transplant endikasyonlar› (1)
Tablo 1-3’de endikasyonlar özetlenmifltir.
Akut myeloid lösemi (AML)
Yüksek riskli hastalar için, 1. tam remisyonda (CR-1), tam uyumlu kardeflten (matched sibling donor-MSD) allojeneik HKHT endikasyonu mutlakt›r. Tam uyumlu kardefl donör yoklu¤unda, indüksiyon tedavisi sonras› CR1’de, otolog HKHT konsolidasyon tedavisi olarak
önerilmektedir (2). Kemoterapi ya da otolog transplantla flans› az oldu¤u bilinen infant AML ve FAB s›n›flamas›na göre M0, M6 veya M7
AML’si olan çocuklarda akraba d›fl› donörden transplant (matched unrelated donor-MUD) endikasyonu vard›r. Do¤al öldürücü hücre
(natural killer-NK) alloreaktivitesinin etkinli¤inin gösterilmesi nedeniyle, çok yüksek risk AML hastalar›n›n erken faz tedavisinde haploidentik transplantasyon denenebilir (3, 4).
Akut lenfoblastik lösemi (ALL)
CR1’de ALL tan›l› hastalarda HKHT endikasyonu, olgular›n %8-10’unu oluflturan yüksek riskli ALL hastalar› için geçerlidir. Birçok çal›flma grubu verilerine göre bu grup hastalar›n olays›z sa¤kal›m h›zlar› %50’den daha düflüktür. HKHT’nun yararl› olaca¤›n› gösteren risk
faktörleri, baz› moleküler biyolojik belirteçler (minimal rezidüel hastal›k gibi) ya da kromozomal de¤ifliklikler [t(9;22), t(4,11) gibi], kötü
prednisolon yan›t› ve bafllang›ç tedavisine dirençtir. Erken kemik ili¤i relaps› geliflen hastalar›n, bafllang›çta konvansiyonel kemoterapiye yan›tlar› iyi olmas›na karfl›n k›sa sürede progressif hastal›k geliflmesi nedeniyle, prognozlar› kötüdür. Bu hastalarda CR2’de MSD ya
da MUD allojeneik HKHT endikasyonu vard›r. Bu donörler bulunamazsa alternatif olarak, kord kan›, tam uyumlu olmayan akraba d›fl› donör (mismatched unrelated donör-MMUD) ya da haploidentik aile içi donör kullan›labilir. Otolog HKHT endikasyonu, geç kemik ili¤i relaps› ya da ekstramedüller relaps geliflen hastalar için önerilebilir.
Kronik myeloid lösemi (KML)
MSD ya da tam uyumlu MUD’dan, tan›dan sonra ilk 6 ay içinde yap›lan transplant sonuçlar›, HKHT endikasyonunun oldu¤unu ve hastal›¤›n
erken fazlar›nda yap›l›rsa daha iyi sonuçlar al›nd›¤›n› göstermektedir. MSD ya da MUD bulunamayan çocuklarda imatinib gibi tirozin kinaz inhibitörlerinin tedavideki yeri, tam olarak aç›kl›¤a kavuflmam›flt›r. Bunun için ileriye dönük, karfl›laflt›rmal› çal›flmalara gereksinim vard›r.
Lenfomalar
Çocukluk ça¤› lenfomalar›nda tek bafl›na kemoterapi ya da radyoterapi ile beraber kemoterapi yaklafl›m› ile oldukça baflar›l› sonuçlar al›nmaktad›r. Bu yaklafl›ma dirençli ya da relaps yapm›fl olgularda da otolog HKHT ile uzun süreli olays›z sa¤kal›m h›zlar› bildirilmektedir. Yüksek transplant iliflkili mortalite h›z› ve graft-versus-lenfoma etkisinin tam olarak ayd›nlat›lamam›fl olmas›, bu hastalarda allojeneik HKHT endikasyonunu tam olarak aç›¤a ç›karamam›flt›r.
Myelodisplastik sendrom (MDS)
MSD’den yap›lan allojeneik HKHT, konvansiyonel kemoterapi sonuçlar›n›n kötü olmas› nedeniyle, MDS ve sekonder AML olgular› için
standart tedavidir. Bu olgulara prognozun kötü olmas› nedeni ile MUD da düflünülebilir. Fakat otolog HKHT’nun yeri halen tart›flmal›d›r.
Primer immün yetmezlikler
Oldukça heterojen bir grup hastal›¤› kapsar. Allojeneik HKHT’nun tam tedavi sa¤lad›¤› ve birço¤unun transplant yap›lmad›¤› takdirde fatal komplikasyonlara neden olabilece¤i bu hastal›k grubunda, ciddi kombine immün yetmezlik (severe combined immunodeficien-
cies-SCID), ciddi T hücre immün yetmezli¤i, Wiscott-Aldrich sendromu, lökosit adezyon defektleri ve kronik granülomatöz hastal›k gibi
fagositik hastal›klar, ailesel lenfohistiositozis gibi hemofagositik sendromlar, Chediak-Higashi sendromu, Gricelli hastal›¤› ve X’e ba¤l›
geçifl gösteren lenfoproliferatif hastal›k yer al›r. Bu tür hastal›klarda MSD ya da MUD’dan yap›lan HKHT sonuçlar› oldukça yüz güldürücüdür (5-7). MSD ya da alternatif donörlerden yap›lan HKHT endikasyonu vard›r.
SCID
SCID’li bir hastaya mümkün olan en k›sa zamanda transplantasyon yap›lmal›d›r. Do¤umdan hemen sonra yap›lan transplantlarda baflar› oran› %90’lardad›r. MSD kullan›ld›¤›nda haz›rlay›c› rejime ve daha sonra graft versus host hastal›¤› (GVHH) profilaksisine gerek yoktur. Transplant sonras›nda h›zl› bir T hücre fonksiyon kazan›m› gerçekleflir. B(+) hastalar›n hemen hemen tamam›nda B hücre fonksiyon
kazan›m› olurken, B(-) hastalar›n sadece %40’›nda B hücre fonksiyon kazan›m› görülür. MSD yoksa alternatif donörler önerilmelidir. Bu
durumlarda haz›rlay›c› rejim uygulamas›, B(-) hasta grubunda sa¤kal›ma olumlu etki yaparken, di¤er gruplarda olumlu etki gösterilememifltir (1).
Metabolik hastal›klar
Bu grup hastal›klar›n ço¤u, lizozomal depo hastal›klar›d›r. Transplantasyonun baflar›s›, engraftmana, donörün enzim düzeyine, sa¤lanan kimerizmin idame ettirilebilmesine ve normal donör enzimine karfl› oluflabilecek immün yan›ta ba¤l›d›r. Santral sinir sistemi tutulumu olan hastalardaki bulgular›n gerilemesi, donörün mikroglial hücrelerinin ortaya ç›kmas› ile olur. Bu da 15 aya kadar uzayabilir. Bu
nedenle bu tür hastalar›n yaflam kalitelerinin de¤erlendirilmesi transplant sonras› 18. ayda yap›lmal›d›r.
Aplastik anemi, sadece k›rm›z› küre aplazisi (Blackfan-Diamond) ve Fankoni anemisi
Akkiz aplastik anemili çocuklar›n tedavisinde, tam uyumlu aile içi donörden transplantasyon yer almal›d›r. Uygun donör yoksa yo¤un
immünsüpresyon (ATG ve siklosporin A) uygulan›rken, di¤er yandan da MUD taramas› yürütülmelidir. Blackfan-Diamond anemili çocuklarda, steroide yan›t yoksa ya da bu ilaca ba¤›ml› olarak yafl›yorsa, ilerideki olas› ciddi steroid yan etkileri nedeniyle, MSD varsa transplant yap›lmal›d›r. Fankoni anemili hastalarda, tam uyumlu aile içi donör varsa transplant yap›lmal› aksi takdirde MUD ya da kord kan›
uygulamalar› ile transplant gerçeklefltirilmelidir.
Hemoglobinopatiler
Pesaro risk kriterlerinin kullan›lmas›, yeni haz›rlay›c› rejimlerin ve destek tedavilerinin devreye girmesiyle, beta talassemide HKHT
baflar›s› artm›flt›r (8, 9). MSD ya da aile içi kord kan› kullan›m›, bugün için HKHT kaynaklar›n› oluflturmaktad›r. MSD’ü olmayan olgular
için, MUD kullan›lmas› halen araflt›rma safhas›nda olup, ilk veriler baz› alt gruplar için yüz güldürücüdür (10). Konvansiyonel tedavideki
geliflmeler, orak hücreli anemi hastalar›n›n hem yaflam sürelerinde hem de yaflam kalitelerinde belirgin düzelmelere yol açm›flt›r. Bu nedenle MSD kullan›m› ile HKHT, sadece yüksek riskli hastalara önerilmektedir. MUD HKHT ile ilgili veriler oldukça s›n›rl› olup, bu konuda
daha fazla araflt›rmalara gereksinim vard›r.
Otoimmün hastal›klar
Kötü prognostik özelliklere sahip jüvenil idiopatik artritli hastalarda otolog HKHT’nun yeri vard›r. Bu yaklafl›mla hastalar›n büyük bir
bölümünde uzun, ilaçs›z yaflam sürelerine ulafl›labilmektedir. Di¤er romatolojik hastal›klarda HKHT, araflt›rma protokollerinde yer almaktad›r.
Tablo 1. EBMT taraf›ndan hematolojik malignitelerde önerilen HKHT endikasyonlar›
Allojeneik HKHT
Hastal›k
MSD
MUD / 1 Ag
uyumsuz akraba
AML
ALL
KML
NHL
Hodgkin hastal›¤›
GNR
S
S
S
CO
GNR
S
S
S
S
S
GNR
CO
S
GNR
CO
S
GNR
CO
S
S
D
GNR
CO
S
S
S
S
GNR
CO
S
GNR
D
S
GNR
GNR
CO
S
D
GNR
CO
CO
CO
D
D
GNR
GNR
CO
GNR
GNR
D
GNR
S
GNR
S
GNR
GNR
GNR
CO
CO
D
GNR
GNR
CO
CO
GNR
S
GNR
S (standard of care): Standart tedavi, genellikle uygun hastalar›n hepsinde endikedir; CO (clinical option): Klinik opsiyon, yarar/zarar tayini yap›ld›ktan sonra karar verilmeli; D (developmental):
Araflt›rma safhas›nda, daha fazla veriye gereksinim var; GNR (generally not recommended): Önerilmemekte; CR1, 2: Birinci, ikinci tam remisyon; mm (mismatched): Uyumsuz, AML: Akut
myeloblastik lösemi; ALL: Akut lenfoblastik lösemi; KML: Kronik myelositik lösemi; NHL: Non-Hodgkin lenfoma; MDS: Myelodisplastik sendrom.Bu s›n›flama sinjeneik donörü olan hastalar› kapsamamaktad›r.
GüncelPediatri
MSD
CR1 (düflük risk)
CR1 (yüksek risk)
CR1 (çok yüksek risk)
CR2
>CR2
CR1 (düflük risk)
CR1 (yüksek risk)
CR2
>CR2
Kronik faz
‹leri faz
CR1 (düflük risk)
CR1 (yüksek risk)
CR2
CR1
‹lk relaps, CR2
OtologHKHT
MMUD / >1 Ag
uyumsuz akraba
71
Solid tümörlerde HKHT endikasyonlar›
Nöroblastoma: Yüksek riskli nöroblastom olgular›n›n, gerek tan› gerekse relaps s›ras›nda, sa¤kal›m h›z› %10-40 aras›ndad›r. Standart
tedaviye göre daha yo¤un dozlarda yap›lan konsolidasyon kemoterapisiyle daha uzun progresyonsuz ve genel sa¤kal›m h›zlar›na ulafl›lm›flt›r. Tedaviye ba¤l› morbidite ve mortalite h›zlar› da daha yüksektir. Var olan literatür verileri, yüksek riskli nöroblastom olgular›nda
(bak›n›z Tablo 1) otolog HKHT kullan›m›n› desteklemektedir (11-14). Otolog HKHT için aday olamayanlarda, öncelikle aile içi donörden
(en az 5/6 HLA uygunlu¤u sa¤lanmak flart› ile), allojeneik HKHT denenebilece¤i belirtilmektedir (15-17). Tandem otolog HKHT oldukça
toksiktir. Fakat tolere edebilen hastalarda yüz güldürücü sonuçlar elde edilmifltir (18-20).
Rabdomyosarkoma: Tan› s›ras›nda, 10 yafl alt› embriyonel histopatolojik alt grup haricindeki metastatik hastal›¤› ya da andiferansiye
histopatolojik alt grubu olan olgular yüksek risk grubu olarak tan›mlanmaktad›r. Bu grup hastal›¤›n prognozu kötüdür. Gerek yüksek risk
grubu olgular›nda, gerekse nükseden olgular›n tedavisinde HKHT kullan›lm›flt›r. Elde edilen sonuçlar çerçevesinde yüksek riskli pediatrik rabdomyosarkomlu hastalar›n tedavisinde HKHT kullan›lmas›n› destekleyen yeterli veri yoktur (21-23).
Ewing ailesi tümörleri: Ewing ailesi tümörleri çocuk ve genç eriflkinlerin en s›k ikinci kemik tümörüdür. Ayn› tümör özelliklerinde hem
kemikte hem de yumuflak dokuda geliflebilir. Yumuflak dokuda, kemik d›fl› Ewing tümörü, primitif nöroektodermal tümör (PNET), periferik primitif nöroepitelioma ya da Askin tümörü (gö¤üs duvar›n›n PNET’i) olarak görülebilir. Lokalize ve metastatik Ewing ailesi tümörlerinde yüksek doz kemoterapi ve otolog HKHT’nun yeri tam olarak netlik kazanmam›flt›r. Olgu say›s› çok olmayan, kemi¤in lokal Ewing tümörü tedavisinde HKHT sonuçlar›n›n umut vaat etti¤ini gösteren pek çok çal›flma vard›r. Fakat bunlar dikkatle de¤erlendirilmelidir. Çünkü bu çal›flmalarda, sadece bafllang›ç standart tedaviye iyi yan›t veren olgulara HKHT düflünülmektedir. Ayr›ca randomize çal›flmalar›n
olmamas›, olgular›n ve tedavi yaklafl›mlar›n›n oldukça heterojen olmas› nedeniyle, yüksek riskli Ewing ailesi tümörlerindeki baflar›l›
HKHT sonuçlar›n›n detayl› de¤erlendirilmesi gerekti¤i vurgulanmaktad›r. Relaps yapan ya da bafllang›çta standart tedaviye karfl›n progTablo 2. EBMT taraf›ndan solid tümörlerde önerilen HKHT endikasyonlar›
Allojeneik HKHT
Hastal›k
MSD
MUD / 1 Ag
uyumsuz akraba
Germ hücreli tümör
Ewing sarkomu
(Yüksek risk veya >CR1)
Yumuflak doku sarkomu
(Yüksek risk veya >CR1)
Nöroblastom(yüksek risk)
Nöroblastom >CR1
Wilms tümörü >CR1
Osteosarkom
Beyin tümörleri
OtologHKHT
MMUD / >1 Ag
uyumsuz akraba
GNR
D
GNR
D
GNR
GNR
GNR
GNR
CO
S
D
D
D
GNR
CO
CO
CO
GNR
GNR
GNR
CO
CO
GNR
GNR
GNR
GNR
D
GNR
GNR
GNR
GNR
D
GNR
GNR
GNR
S
S
CO
D
CO
S (standard of care): Standart tedavi, genellikle uygun hastalar›n hepsinde endikedir; CO (clinical option): Klinik opsiyon, yarar/zarar tayini yap›ld›ktan sonra karar verilmeli; D (developmental):
Araflt›rma safhas›nda, daha fazla veriye gereksinim var; GNR (generally not recommended): Önerilmemekte; CR1: Birinci tam remisyon; mm (mismatched): Uyumsuz.
GüncelPediatri
Tablo 3. EBMT taraf›ndan benign hastal›klarda önerilen HKHT endikasyonlar›
Allojeneik HKHT
Hastal›k
MSD
MUD / 1 Ag
uyumsuz akraba
72
Primer immün yetmezlikler
Talassemi
Orak hücre anemisi (Yüksek risk)
Aplastik anemi
Fankoni anemisi
Blackfan-Diamond anemisi
MPS-I H Hurler
MPS-I H Hurler-Scheie (a¤›r klinik)
MPS-VI
MPS-VI Maroteaux-Lamy
Maroteaux-Lamy
Osteopetrozis
Osteopetrozis
Di¤er
Di¤er depo
depo hastal›klar›
hastal›klar›
Otoimmün
Otoimmün hastal›klar
hastal›klar
S
S
S
S
S
S
S
GNR
CO
S
GNR
GNR
S
CO
CO
S
S
CO
S
GNR
CO
S
GNR
GNR
OtologHKHT
MMUD / >1 Ag
uyumsuz akraba
S
GNR
GNR
CO
CO
GNR
CO
GNR
CO
S
GNR
GNR
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
GNR
GNR
S (standard of care): Standart tedavi, genellikle uygun hastalar›n hepsinde endikedir; CO (clinical option): Klinik opsiyon, yarar/zarar tayini yap›ld›ktan sonra karar verilmeli; D (developmental): Araflt›rma
safhas›nda, daha fazla veriye gereksinim var; GNR (generally not recommended): Önerilmemekte; NA (not applicable): Uygulanmaz; mm (mismatched): Uyumsuz; MPS: Mukopolisakkaridoz.
resyon gösteren Ewing ailesi tümörlerinin prognozu çok kötüdür. Bu olgu grubunda yüksek doz kemoterapiyi takiben otolog ya da allojeneik hemapoietik kök hücre deste¤i ile standart tedavi yaklafl›mlar›na göre daha iyi sonuçlar al›nd›¤› bildirilmektedir (24-26). Bu olgular için HKHT düflünülebilir.
Wilms tümörü: Bafllang›ç tedavisi sonras›nda relaps yapan olgular›n prognozu kötüdür. Bu hasta grubunda kontrollü randomize çal›flmalar olmamakla birlikte var olan literatür ›fl›¤› alt›nda, otolog HKHT’nun standart tedavilere göre sa¤kal›m üstünlü¤ü sa¤lad›¤› belirtilmektedir (27, 28).
Kranium d›fl› germ hücreli tümörler: Bu hasta grubunun tedavi
yaklafl›m›nda HKHT, otolog HKHT’nun sa¤kal›m üstünlü¤ü sa¤lad›Tablo 4. Nöroblastomada yüksek risk grubu kriterleri
¤›n› gösteren verilerin yetersiz olmas› nedeni ile, deneysel aflamaYüksek risk grubu
• 1 yafl ya da üzerindeki, “unfavorable his
dad›r (29).
tology” sahip ve MYC-N kopya say›s›
Retinoblastom: Metastatik retinoblastoman›n prognozu çok köartm›fl, Evre 2A veya 2B olgular
tüdür. Olgu sunumu serilerine dayal› HKHT sonuçlar›, standart te• MYC-N kopya say›s› artm›fl Evre 3 olgular
daviye dayal› tarihsel kontrol gruplar›na göre sa¤kal›m avantaj›
• 1 yafl ya da üzerindeki, “unfavorable
sa¤lad›¤›n› göstermektedir. Hastal›¤›n nadir görülmesi ve fatal sehistology” sahip fakat MYC-N kopya say›s›
yirli olmas› nedeniyle randomize, kontrollü çal›flma yapma olana¤›
artmam›fl Evre 3 olgular
görünmemektedir. Bu nedenle flu anki veriler ›fl›¤› alt›nda, HKHT
• 1 yafl ya da üzerindeki Evre 4 olgular
metastatik retinoblastoma olgular› için etkin bir tedavi yaklafl›m› gi• 1 yafl alt›, MYC-N kopya say›s› artm›fl Evre
bi durmaktad›r (30-33).
4 olgular
Rabdomyosarkom d›fl› yumuflak doku sarkomlar›: Bu olgu gru• MYC-N kopya say›s› artm›fl Evre 4S olgular
bunun tedavisinde HKHT’nun kullan›labilece¤ini gösteren veri yoktur. Lokalize hastal›¤›n cerrahi eksizyonla prognozu oldukça iyidir.
Fakat metastatik hastalarda, gerek konvansiyonel tedavilerle geTablo 5. ASBMT taraf›ndan lösemilerde önerilen HKHT endikasyonlar›
rekse HKHT ile sa¤kal›mda belirgin art›fl gösterilememifltir (34).
Akut Myeloblastik Lösemi
HKHT bu olgular için deneysel olarak devam etmektedir.
• Monozomi 5 ya da 7
Çocuklarda azalt›lm›fl haz›rlay›c› rejim ile allojeneik HKHT
• Tan› s›ras›nda yafl <2
Baflka tedavi seçene¤i olmayan baz› hastalar (ciddi infeksiyon,
• ‹ndüksiyon tedavisine yan›ts›zl›k
ikinci
transplantasyon gibi) için, azalt›lm›fl ya da en aza indirgenMSD olan CR1 olgular
mifl
haz›rlay›c›
rejim ile allojeneik transplantasyon yap›labilir. Ama
≥CR2
pediatrik
yafl
grubunda
halen araflt›rma safhas›ndad›r.
Yüksek Riskli Akut Lenfoblastik Lösemi
Amerikan
Kan
ve
Kemik
ili¤i Transplantasyon Toplulu¤u
• ‹ndüksiyon tedavisine yan›ts›zl›k
(American
Society
for
Blood
and Marrow Transplantation• Ph (+)
ASBMT)
ölçütlerine
göre
lösemili
çocuklarda transplant endi• Tan› s›ras›nda beyaz küre >100 000/mm3
kasyonlar›
(35,
36)
• 11q23 yeniden yap›lanmas›
Tablo 5’de endikasyonlar özetlenmifltir.
• Mature B-hücre fenotipi (Burkitt lenfoma)
Akut myeloid lösemi (35, 37)
• ‹nfant ALL
• CR1’de, otolog HKHT ile kemoterapi (KT) sonuçlar› ayn›d›r.
CR1 süresi <18 ay
Yaflam
kalitesi, ikincil maligniteler ve di¤er geç yan etkiler aç›s›n≥CR3
dan
yeterli
veri olmad›¤› için biri di¤erine daha üstündür denemez.
Kronik myeloid lösemi
•
CR1’deki
hastalarda, genel sa¤kal›m ve lösemisiz sa¤kal›m
• Imatinib bafllang›c›ndan 3 ay sonra hiç hematolojik yan›t
h›zlar›,
allojeneik
HKHT uygulananlarda, hem sadece KT uygulaal›namamas› ya da minor sitogenetik yan›t al›nmas›
nanlara
göre
hem
de otolog HKHT yap›lanlara göre daha yüksek• Imatinib bafllang›c›ndan 6-12 ay içinde tam sitogenetik
yan›t›n al›namamas›
tir. Bu nedenle CR1’de uyumlu aile içi donör (matched related do• Hastal›¤›n ilerlemesi
nor-MRD) ile yap›lan allojeneik HKHT ve kök hücre kayna¤› olarak
• Akselere faz
da kemik ili¤i kullan›lmas› önerilmektedir. ‹leriye dönük risk alt
• Blastik kriz (myeloid ya da lenfoid)
gruplar› belirlendikçe bu öneri daha sonra de¤iflebilir.
Tablo 6. ALL-BFM 2003 Protokolünde CR1’de HKHT endikasyonlar›
Sadece minimal rezidüel hastal›k izlemi
“Klasik”
Çok Yüksek Risk Kriterleri
TP2 ≥10-3
MD
+
#
+
+
+
#
#
#
MMD
*
*
+
*
+
*
*
*
MSD: Tam uyumlu (10/10) kardefl; MD: 9/10 ya da 10/10 uyumlu donör; MMD: ≤8/10 uyumlu donör; K‹A: kemik ili¤i aspirasyonu; PPR: prednisolona kötü yan›t; PGR: prednisolon iyi yan›t # minimal
rezidüel hastal›k ≥10-3 ise* minimal rezidüel hastal›k ≥10-2 ise **MRD ile standart risk de¤il ise
GüncelPediatri
“Favourable” grup
33.gün K‹A remisyon yok
PPR + t(4;11)
PPR + t(9,22)
PPR + proB hücre fenotipi
PPR + T hücre fenotipi
PPR + 15.gün K‹A M3
MSD
+
#
+
+
+
#
#
#
73
• CR2’de, MRD ile yap›lan allojeneik HKHT ile sadece kemoterapi verilmesini karfl›laflt›ran tedavi yaklafl›mlar› hakk›nda yeterli veri
yoktur. Fakat MRD varsa allojeneik HKHT önerilmektedir. MRD yoksa, MUD ve di¤er alternatifler klinik çal›flmalar çerçevesinde düflünülebilir.
• Yeterli veri olmamas› nedeniyle, MUD uygulamalar›nda tercihen hangi tekni¤in kullan›lmas› (T hücre deplesyonu, kord kan› vs periferik kan HKHT vs kemik ili¤i HKHT, gibi) hakk›nda bir öneride bulunulamamaktad›r.
• Aralar›nda genel sa¤kal›m, lösemisiz sa¤kal›m ve geç yan etkiler aç›s›ndan belirgin bir fark olmamas› nedeniyle, haz›rlay›c› rejim
hakk›nda bir öneri yoktur.
• Akut promyelositik lösemide HKHT’nun KT’ye göre daha iyi sonuçlar›n›n olmamas› nedeniyle, CR1’de HKHT önerilmez. CR2’de allojeneik HKHT önerilir. MRD, MUD ya da di¤er alternatif donörler bulunamazsa otolog HKHT önerilir. Haploidentik HKHT ile otolog HKHT
karfl›laflt›rmas› klinik araflt›rma çerçevesinde yürütülmelidir.
Akut lenfoblastik lösemi (36, 38)
• CR1’de, MRD allojeneik HKHT çok yüksek riskli Ph(+) olgularda, sadece kemoterapi ile tedaviden daha iyi sonuç verdi¤i için, önerilmektedir.
• ≥CR2’de, MRD allojeneik HKHT, özellikle CR1’i k›sa olanlarda, sadece KT yaklafl›m›na efl de¤er ya da daha uzun yaflam h›zlar›na
sahiptir. MUD allojeneik HKHT vs sadece KT hakk›nda yeterli veri olmad›¤› için öneride bulunulamamaktad›r.
• Baz› geç relaps gösteren ALL’li hastalarda toplanan üründe temizleme yap›ld›ktan sonra (purging) yap›lan otolog HKHT ile uzam›fl
lösemisiz sa¤kal›m h›zlar›na ulafl›lm›flt›r. Fakat bu grup hastalar için bu yöntemin sadece KT yaklafl›m›ndan daha iyi oldu¤unu gösteren
veriler yetersizdir. Erken relaps gösteren olgularda temizleme iflleminden sonra yap›lan otolog HKHT sonuçlar› pek ümitli görünmemektedir.
Tablo 7. ALL-BFM 2003 Protokolüne göre ≥CR2’de HKHT endikasyonlar›*
≥CR2’de allojeneik HKHT kriterleri
Remisyon
Risk grubu
MRD/relaps bölgesi
(F2 sonras› ya da
Prot II-IDA veya R2 öncesi)
CR2
S2 K‹
MRD<10-3
Alt grup
A
B/C
A
B/C
A/B/C
D
D
MRD sonucu yok
MRD<10-3
MSS, tek tarafl› testis
Çift tarafl› testis
S3
S4
>CR2
Transplantasyon grubu
MSD
MD MMD
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
*MRD, minimal kal›nt›l› hastal›k; K‹, kemik ili¤i; ‹EM, izole ektramedüller; MSS, merkezi sinir sistemi
Tablo 8. ALL-BFM 2003 Protokolünde göre S2 kolu risk gruplar›n›n belirlenmesi*
Relaps yeri
‹zole K‹
Relaps zaman›
geç
Relapsta periferik blast say›s›/μL
<1/μL
A
1-<10 000/μL
B
≥10 000/μL
C
bcr/abl +
C
Kombine
geç erken
‹zole EM
erken/çok erken
A
B
D
C
C
*K‹, kemik ili¤i; EM, ektra medüller
Tablo 9. ALL-BFM 2003 Protokolünde göre izole MSS relaps›nda
HKHT endikasyonlar›
Cinsiyet
?
?
Tan› s›ras›ndaki yafl ≥6
<6
≥6
<6
GüncelPediatri
‹mmünfenotip
74
T
çok erken
H
H
erken
nonT
çok erken
H: Yüksek risk, S: standart risk
H
H
S
• Pediatrik ALL’li olgularda temizleme ifllemi yap›lmaks›z›n uygulanan otolog HKHT hakk›nda yeterli veri yoktur.
• MRD ya da MUD ile yap›lan allojeneik HKHT’yi karfl›laflt›ran çal›flmalar yetersiz oldu¤u için bu konuda öneride bulunulmamaktad›r.
• Otolog ya da allojeneik yap›lan HKHT’yi karfl›laflt›ran çal›flmalar yetersiz oldu¤u için, bu konuda öneride bulunulamamaktad›r.
• Tüm vücut ›fl›nlamas› (total body irradiation-TBI) içeren haz›rlay›c› rejimlerle TBI içermeyen haz›rlay›c› rejimlere göre daha
iyi sonuçlar al›nd›¤›ndan, haz›rlay›c› rejimde TBI olmas› önerilmektedir.
Tablo 10. Türk Pediatrik K‹T Alt Komitesi hematolojik malignansilerde HKHT endikasyonlar›
Hastal›k
Risk ve
evresi
Allojeneik HKHT
(uygun aile içi donör)
Allojeneik HKHT
(alternatif donör)
Otolog
HKHT
AML
CR1, düflük risk
CR1, yüksek risk
CR1, çok yüksek risk
CR2
>CR2
0
1
1
1
2
0
2
1
1
0
0
1
0
1
0
ALL
CR1, düflük risk
CR1, yüksek risk
≥CR2
0
1
1
0
2
1
0
0
2
KML
Kronik faz
‹leri evre
1
1
1
1
0
0
1
1
0
Dirençli olgu
1
0
2
Non-B CR1
0
0
0
Non-B CR2
1
0
2
B-NHL CR1
0
0
0
B-NHL CR2
1
0
2
Dirençli olgu
CR1
Erken relaps
Geç relaps-CR2
> CR2
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
2
0
1
2
2
MDS
NHL
HH
0: önerilmez; 1:rutin veya standart tedavi yaklafl›m› olarak önerilir; 2: rutin olarak de¤il fakat alternatif tedavi seçene¤i olarak önerilir; AML: Akut myeloblastik lösemi;
ALL: Akut lenfoblastik lösemi; KML: Kronik myelositik lösemi; MDS: Myelodisplastik lösemi; NHL: Non-Hodgkin lenfoma; HH: Hodgkin hastal›¤›; CR: Tam remisyon (complete remission).
Tablo 11. Türk Pediatrik K‹T Alt Komitesi solid tümörlerde HKHT endikasyonlar›
Hastal›k
Allojeneik HKHT (uygun aile içi donör)
Allojeneik HKHT (alternatif donör)
Otolog HKHT
Germ hüc. tümör, ≥CR2
0
0
2
Ewing sarkomu
(Yüksek riskli/>CR1)
0
0
1
Yumuflak doku sarkomu
(Yüksek riskli/>CR1)
0
0
2
Nöroblastom
(Yüksek riskli/>CR1)
2
0
1
Wilms tümörü, ≥CR2
0
0
2
Osteosarkom, ≥CR2
0
0
0
Beyin tümörleri, ≥CR2
0
0
2
0: önerilmez; 1:rutin veya standart tedavi yaklafl›m› olarak önerilir; 2: rutin olarak de¤il fakat alternatif tedavi seçene¤i olarak önerilir
BFM-ALL ve BFM-Rez ALL Protokolüne Göre
HKHT Endikasyonlar›
GüncelPediatri
ALL tedavisinde, hem Avrupa ülkelerindeki (ALLIC-BFM ile birçok k›tadaki çeflitli ülkelerde), hem de ülkemizdeki birçok merkezin kulland›¤› BFM protokollerinde, HKHT endikasyonlar›nda rol oynayan en önemli faktörlerden birisi minimal kal›nt›l› hastal›k (minimal residual disease) takibidir. Minimal kal›nt›l› hastal›k izlemi yapamayanlar (ALLIC-BFM protokolünde oldu¤u gibi) di¤er parametreleri kullanarak, transplant endikasyonlar›n› koymaktad›rlar. Tablo 6’da CR1’deki, Tablo 7’de ≥CR2’deki transplant endikasyonlar› verilmifltir. Tablo 8’de S2 kolu alt gruplar›, Tablo 9’da izole merkezi sinir sistemi (MSS) relaps› risk gruplar› belirtilmifltir. ‹zole MSS relaps›nda yüksek
risk grubunda otolog HKHT önerilmektedir.
Türk Pediatrik K‹T alt komitesi transplantasyon endikasyonlar›
‹lk kez 2001 y›l›nda, pediatrik HKHT yapan 8 merkezin (‹stanbul Üniversitesi Çapa T›p Fakültesi, Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi,
Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Akdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi, Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, GATA T›p Fakültesi, Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi ve SSK Tepecik Hastanesi) kat›l›m› ile ülkemizde yap›lacak pediatrik HKHT endikasyonlar› belirlenmifltir. Ayn› alt
komite, aralar›na Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi’nin de kat›l›m›yla 2007’de tekrar toplanm›fl ve endikasyonlar yeniden gözden geçirilmifltir. Tablo 10-12’de bu endikasyonlar gösterilmifltir.
75
Tablo 12. Türk Pediatrik K‹T Alt Komitesi benign hastal›klarda HKHT endikasyonlar›
Hastal›k
Allo HKHT
Allo HKHT
Allo HKHT
Allo HKHT
Tam uyumlu aile içi donör
1 Ag uyumsuz aile içi donör
Tam uyumlu aile d›fl› donör
Haploidentik
SCID
1
1
1
1
Wiscott-Aldrich send.
1
2
2
2
HLA-class II eksik.
1
2
2
2
Hiper IgM sendromu
1
1
1
2
Kr. granülomatöz has.
2
0
0
0
LAD
1
2
2
2
Chediak-Higashi send.
1
1
2
0
Gricelli send.
1
1
2
0
Ailesel Hemofag. send.
1
1
2
2
Osteopetrozis
1
1
2
0
Hurler hastal›¤›
1
2
2
0
MLD
1
0
0
0
ALD
1
2
2
0
Talasemi
1
1
0
0
Aplastik anemi
1
1
2
0
FAA
1
1
2
0
0
0
0
0
Orak hücreli anemi
Düflük risk
1
0
0
0
Blackfan-Diamond anemisi
Yüksek risk
1
0
0
0
Otoimmün hastal›klar
0
0
0
0
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
GüncelPediatri
15.
76
16.
17.
18.
Ljungman P, Urbano-Ispizua A, Cavazzana-Calvo M, et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: definitions and current practice in Europe. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 439-49.
Anak S, Saribeyoglu ET, Bilgen H, et al. Allogeneic versus autologous versus peripheral stem cell transplantation in CR1 pediatric AML patients: a single
center experience. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 654-9.
Ruggeri L, Mancusi A, Burchielli E, et al. Natural killer cell recognition of missing self and haploidentical hematopoietic transplantation. Semin Cancer Biol 2006; 16: 404-11.
Miller JS, Cooley S, Parham P, et al. Missing KIR ligands are associated with less relapse and increased graft-versus-host disease (GVHD) following unrelated donor allogeneic HCT. Blood 2007; 109: 5058-61.
Seger RA, Gungor T, Belohradsky BH, et al. Treatment of chronic granulomatous disease with myeloablative conditioning and an unmodified hemopoietic
allograft: a survey of the European experience, 1985-2000. Blood 2002; 100: 4344-50.
Antoine C, Müller S, Cant A, et al; European Group for Blood and Marrow Transplantation; European Society for Immunodeficiency. Long-term survival and
transplantation of haemopoietic stem cells for immunodeficiencies: report of the European experience 1968-99. Lancet 2003; 361: 553-60.
Notarangelo LD, Forino C, Mazzolari E. Stem cell transplantation in primary immunodeficiencies. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006; 6: 443-8.
Giardini C, Galimberti M, Lucarelli G. Bone marrow transplantation in thalassemia. Annu Rev Med 1995; 46: 319-30.
Gaziev J, Lucarelli G. Stem cell transplantation and gene therapy for hemoglobinopathies. Curr Hematol Rep 2005; 4: 126-31.
La Nasa G, Argiolu F, Giardini C, et al. Unrelated bone marrow transplantation for beta-thalassemia patients: The experience of the Italian Bone Marrow
Transplant Group. Ann N Y Acad Sci 2005; 1054: 186-95.
Philip T, Ladenstein R, Lasset C, et al. 1070 myeloablative megatherapy procedures followed by stem cell rescue for neuroblastoma: 17 years of European
experience and conclusions. European Group for Blood and Marrow Transplant Registry Solid Tumour Working Party. Eur J Cancer 1997; 33: 2130-5.
Berthold F, Boos J, Burdach S, et al. Myeloablative megatherapy with autologous stem-cell rescue versus oral maintenance chemotherapy as consolidation treatment in patients with high-risk neuroblastoma: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2005; 6: 649-58.
Trahair TN, Vowels MR, Johnston K, et al. Long-term outcomes in children with high-risk neuroblastoma treated with autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2007; 40: 741-6.
Verdeguer A, Munoz A, Canete A, et al. Long-term results of high-dose chemotherapy and autologous stem rescue for high-risk neuroblastoma patients:
a report of the Spanish working party for BMT in children (GETMON). Pediatr Hematol Oncol 2004; 21: 495-504.
Hirayama M, Azuma E, Araki M, Komada Y, Nakagawa A. Evidence of graft-versus-tumor effect in refractory metastatic neuroblastoma. Transplantation
2006; 82: 142-4.
Ladenstein R, Lasset C, Hartmann O, et al. Comparison of auto versus allografting as consolidation of primary treatments in advanced neuroblastoma over
one year of age at diagnosis: report from the European Group for Bone Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 1994; 14: 37-46.
Matthay KK, Seeger RC, Reynolds CP, et al. Allogeneic versus autologous purged bone marrow transplantation for neuroblastoma: a report from the Children’s Cancer Group. J Clin Oncol 1994; 12: 2382-9.
Grupp SA, Stern JW, Bunin N, et al. Tandem high-dose therapy in rapid sequence for children with high-risk neuroblastoma. J Clin Oncol 2000; 18: 2567-75.
19. Sung KW, Kee SH, Yoo KH, et al. Tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell rescue in patients over 1 year of age with stage 4 neuroblastoma. Bone Marrow Transplant 2007; 40: 37-45.
20. George RE, Li S, Madeiros-Nancarrow C, et al. High-risk neuroblastoma treated with tandem autologous peripheral-blood stem cell-supported transplantation: long-term survival update. J Clin Oncol 2006; 24: 2891-6.
21. Weigel BJ, Breitfeld PP, Hawkins D, Crist WM, Baker KS. Role of high-dose chemotherapy with hematopoietic stem cell rescue in the treatment of metastatic or recurrent rhabdomyosarcoma. J Pediatr Hematol Oncol 2001; 23: 272-6.
22. Carli M, Colombatti R, Oberlin O, et al. European Intergroup Studies (MMT4-89 and MMT4-91) on childhood metastatic rhabdomyosarcoma: final results
and analysis of prognostic factors. J Clin Oncol 2004; 22: 4787-94.
23. Matsubara H, Makimoto A, Higa T, et al. Possible benefits of high-dose chemotherapy as intensive consolidation in patients with high-risk rhabdomyosarcoma who achieve complete remission with conventional chemotherapy. J Pediatr Hematol Oncol 2003; 20: 201-10.
24. Burdach S, Meyer-Bahlburg A, Laws HJ, et al. High-dose therapy for patients with primary multifocal and early relapsed Ewing’s tumors: results of two
consecutive regimens assessing the role of total-body irradiation. J Clin Oncol 2003; 21: 3072-8.
25. McTiernan A, Driver MP, Michelagnoli A, Kilby M, Whelan JS. High dose chemotherapy with bone marrow or peripheral stem cell rescue is an effective
treatment option for patients with relapsed or progressive Ewing's sarcoma family of tumours. Ann Oncol 2006; 17: 1301-5.
26. Al-Faris N, Al Harbi T, Goia C, Pappo A, Doyle J, Gassas A. Does consolidation with autologous stem cell transplantation improve the outcome of children
with metastatic or relapsed Ewing sarcoma? Pediatr Blood Cancer 2007; 49: 190-5.
27. Pein F, Michon J, Valteau-Couanet D, et al. High-dose melphalan, etoposide, and carboplatin followed by autologous stem-cell rescue in pediatric highrisk recurrent Wilms’ tumor: a French Society of Pediatric Oncology study. J Clin Oncol 1998; 16: 3295-301.
28. Campbell AD, Cohn SL, Reynolds M, et al. Treatment of relapsed Wilms’ tumor with high-dose therapy and autologous hematopoietic stem-cell rescue: the
experience at Children’s Memorial Hospital. J Clin Oncol 2004; 22: 2885-90.
29. De Giorgi U, Rosti G, Slavin S, et al. Salvage high-dose chemotherapy for children with extragonadal germ-cell tumours. Br J Cancer 2005; 93: 412-7.
30. Namouni F, Doz F, Tanguy ML, et al. High-dose chemotherapy with carboplatin, etoposide and cyclophosphamide followed by a haematopoietic stem cell
rescue in patients with high-risk retinoblastoma: a SFOP and SFGM study. Eur J Cancer 1997; 33: 2368-75.
31. Dunkel IJ, Aledo A, Kernan NA, et al. Successful treatment of metastatic retinoblastoma. Cancer 2000; 89: 2117-21.
32. Rodriguez-Galindo C, Wilson MW, Haik BG, et al. Treatment of metastatic retinoblastoma. Ophthalmology 2003; 110: 1237-40.
33. Kremens B, Wieland R, Reinhard H, et al. High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue in children with retinoblastoma. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 281-4.
34. Ogose A, Yazawa Y, Ueda T, et al. Alveolar soft part sarcoma in Japan: multi-institutional study of 57 patients from the Japanese Musculoskeletal Oncology Group. Oncology 2003; 65: 7-13.
35. ASBMT Position Statement. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of acute myeloid leukemia in children. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13: 500-1.
36. ASBMT Position Statement. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of acute lymphoblastic leukemia in
children. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12: 370-1.
37. Oliansky DM, Rizzo JD, Aplan PD, et al. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute myeloid leukemia in children: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13: 1-25.
38. Hahn T, Wall D, Camitta B, Davies S, et al. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukemia in children: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11: 823-61.
GüncelPediatri
77

Download Report