TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HematoLog 2013: 3■2 Dr. İrfan Yavaşoğlu Adnan Menderes Üniversitesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Aydın, Türkiye e-posta: [email protected] Anahtar Sözcükler Erişkin T hücreli lösemi, Lenfoma, Enteropati ilişkili T lenfoma, Ekstranodal naturel killer (Nk)/T hücre, Lenfoma/ nazal tip, Hepatosplenik T-hücreli lenfoma, Subkutan pannikülit benzeri T hücreli lenfoma ERİŞKİN T HÜCRELİ LÖSEMİ-LENFOMA ÖZET Erişkin T hücreli lösemi-lenfoma (ETLL) 1977 yılında Uchiyama ve ark. (1) tarafından Japonya’da olası viral etyolojinin neden olduğu klinik durum olarak tanımlanmıştır. Sonrasında ETLL tanılı hastalarda yeni retro RNA virusu, insan T hücrelilenfotrofik virus tip 1 (HTLV-1) izole edilmiştir. Karsinojenik ilişki nettir. Anne sütü, seksüel geçiş, kan transfüzyonu ile bulaşabilir. Japonya’da HTLV1 taşıyıcılarında hayat boyu ETLL gelişme riski %1-5’tir. Yaş ortalaması 60’dır. Japonya dışında ise 40’tır. Bu durum başka karsinogenez mekanizmalarının da rol oynadığını düşündürür. Hastalık akut, lenfoma, kronik, smoldering olarak 4 alt tipte incelenir. HTVL-1 geni gag, pol ve env olmak üzere 3 yapısal ve tax gibi düzenleyici proteinleri kodlar. Bunlar bazı hücresel genlerin salınımı ve viral replikasyonu sağlar. Salınan proteinler ETLL’da çok basamaklı karsinogenezi meydana getirebilir. HTLV-1 yeni viral faktörü “basic zip factor” mRNA’da kodlama ile viral replikasyon ve T hücre proliferasyonu sağlar. ETLL hücreleri yardımcı T hücre (CD3+, CD 4+, CD8-) karakterindedir. Son zamanlarda düzenleyici T hücreler olabileceği belirtilmektedir. CD25/ CCR4, fox 3 pozitifliği bunu açıklayabilir. Saldırgan ETLL’da fas pozitiftir. Akut formda daha fazla olmak üzere kromozom anormallikleri görülür. Kronik formda anöplöidi, 14q, 3p değişikleri görülebilirken, akut formda komplex anomaliler görülür (2,3). HTLV-1 taşıyıcılarında ETLL gelişimi için tanımlanmış risk faktörleri belirsizdir. Birkaç çalışmada viral yük vurgulanmıştır. Major prognostik belirleyiciler ileri performans durumu, yüksek laktat dehidrogenaz (LDH), 40 yaş üstü olma, 3 lezyondan daha fazla tutulum ve hiperkalsemidir. Trombositopeni, eosinofili, kemik iliği tutulumu, yüksek serum IL-5 düzeyi, CCR4 salınımı, akciğer direnç ilişkili protein, p53 mutasyonu ve p16 delesyonunda da prognoz kötüdür. Kronik tip için, yüksek 449 450 HematoLog 2013:3•2 LDH ve kan üre nitrojeni, düşük albumin kötü prognozla ilişkilendirilmiştir. Deri kütanöz tümöral tip, smoldering formda olmasına rağmen kötü prognoz göstermiştir (4,5) (Tablo 1). Tablo 1. ETLL klinik alt tiplerin özellikleri (2,8’den düzenlenerek) Sağlıklı taşıyıcı Smoldering Kronik Lenfoma Akut Anti-HTLV -1 serolojisi + + + + + Lenfosit sayısı (x103µl) <4 <4 ≥4 <4 ≥4 Anormal T lenfosit oranı ≤ %5 ≥%5 ≥%5 ≤%1 ≥%5 T hücre belirteçleri olan çiçek hücreler Yok Nadir Nadir Yok Belirgin LDH Hiperkalsemi N ≤ 2xN >2xN >2xN Cilt-akciğer tutulumu Yok ≤ 1.5xN Yok Var Var Var Var Kemik iliği-dalak tutulumu SSS-kemik-GİS tutulumu Yok Yok Var Var Yok Yok Var Var Var Yok Yok Yok Var Var Son zamanlarda tedavi planı alt tiplere ve prognoza göre yapılmaktadır. KLL ve diğer indolen lenfomalardan daha az uzun dönem beklentiye rağmen kronik ve smoldering formda (İndolen ETLL) hastalık ilerlemesine kadar bekle ve gör yaklaşımı yapılır. Akut ve lenfoma tipindeki olgular ETLL hücrelerinin çoklu ilaç direnci nedeniyle CHOP gibi kemoterapilere (KT) rağmen kötü prognoz gösterir. Belirgin T hücre immün eksikliği, hiperkalsemi, büyük tümör kitlesine bağlı çoklu organ yetmezliği buna katkıda bulunur (2). Saldırgan ETLL olarak tanımlanan akut, lenfoma, olumsuz prognozlu tiplerde yoğun kemoterapiler önerilir. Japan Oncology Group 9801 çalışmasına göre LSG15 rejimi kullanılabilir (VCAP-AMP-VECP) (6). Retrospektif analizlerine göre interferon (IFN) alfa ve zidovidin (AZT), özellikle indolen tipte ve cilt bulgularında kullanılabilir. Saldırgan ETLL için özellikle graft versus lösemi etkisinden dolayı allogeneik hematopetik kök hücre nakli (AHKHN) gelecek sunmaktadır. Fukozile olmayan insan CC kemokin reseptör 4 monoklonal antikoru, difteri toksini ile İL-2 infüzyonu, histon deasetilaz inhibitörleri, pürin nükleotid fosforilaz inhibitörleri, lenalidomid bazı çalışmalarda denenmektedir. HTLV-1 ilişkili ETLL’den korunmak için iki aşama düşünülmelidir. İlki HTLV-1 infeksiyonundan korunmadır. Ülkemiz için özellikle endemik bölgelerden gelenlerden kan alımı ya da bağışlarında dikkatli olunmalıdır. İkincisi HTLV-1 taşıyıcılarının ETLL’dan korunmasıdır. ERİŞKİN T HÜCRELİ LÖSEMİ-LENFOMA ETLL Tedavİ Yaklaşımı -Yavaş ya da olumlu kronik tip Prospektif klinik çalışmaları düşün Semptomatik hastalar ( cilt lezyonları, fırsatçı enfeksiyonlar gibi) AZT/IFN ya da bekle gör Semptomsuz hastalar: bekle gör -Olumsuz kronik ya da akut tip Klinik çalışma dışında ise, mümkünse klinik ve moleküler tanı ile prognostik faktörleri belirle İyi prognostik faktörler: KT düşün (VCAP-AMP-VECP, 2 hafta bir CHOP) ya da AZT/IFN) Kötü prognostik faktörler: KT, mümkünse azaltılmış yoğunluklu AHKHN Baştaki tedaviye kötü yanıt: Destek tedavi ya da azaltılmış yoğunluklu AHKHN -Lenfoma tipi KT düşün (VCAP-AMP-VECP) Mümkünse klinik ve moleküler tanı ile prognostik faktörleri belirle ve KT yanıtını değerlendir İyi prognostik faktörler ve ilk tedaviye iyi yanıt: KT ardından gözlem Kötü prognostik faktörler ve ilk tedaviye kötü yanıt: KT ardından azaltılmış yoğunluklu AHKHN (2,7,8). ENTEROPATİ İLİŞKİLİ T LENFOMA Enteropati ilişkili T lenfoma (EİTL) intraepitelyal T lenfositlerin intestinal tümörüdür. İnflamatuar zemin, nekroz çok sayıda lenfoid hücreler yanında histiositler, eosinofiller görülür. Villöz atrofi, kript hiperplazisi, lamina propriada lenfosit ve plazma hücre artışı, intraepitelyal lenfositoz gösterir. Tip 2 EİTL olarak tanımlanan %10-20 olgu monoforfik orta boya hücrelerden oluşur, zeminde inflamasyon yoktur, nekroz çok azdır (9). EİTL primer ince barsak lenfomalarının %10-25’ini oluştururken, çölyak hastalığının (ÇH) en sık neoplastik komplikasyonudur. Ortalama yaş 50 ‘dir. Nadirdir ancak Kuzey Avrupa gibi ÇH’nın sık olduğu bölgelerde fazladır. ÇH olanların %2-5’inde intestinal lenfoma gelişebilir ve %65’i T hücrelidir. ÇH tanısı ile lenfoma gelişimi arasındaki süre 2 ay ile 5 yıl arasındadır. HLA DQA1*0501, DBQ1*0201 HLA-DR/DQ ile ÇH-lenfoma arasında ilişki olabilir. Bazı refrakter ÇH’larında EİTL gibi intraepitelyal lenfositlerde CD8 azalması, monoklonal T hücre yapılanması, kromozom 1q kazancı görülebilir. Bu nedenle refrakter ÇH’daki bu değişikler in situ EİTL olarak tanımlanabilir. ÇH olmadan EİTL çok nadirdir. Tanısı zordur ve gecikir. EİTL ilişkili diğer durum ülseratif jejunitistir (10,11). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Bazı risk faktörlerine rağmen taşıyıcıların %5’i kadarı hayatları boyunca hastalığa yakalanacaklardır. ETLL gelişimi önleyecek bir ilaç henüz yoktur (2-5). 451 452 HematoLog 2013:3•2 EİTL sıklıkla jejunum ve ileumda bir ya da daha fazla, duvara invaze perforasyona yol açabilen ülsere lezyon şeklindendir. B hücreli lenfomalarda annular infiltrasyon, polipoid kitle şeklinde distal ve terminal ileum etkilenir. Sıklıkla monoformik, orta büyük, kaba nükleuslu, belirgin nükleusları olan soluk boyalı sitoplazmalı hücreler bulunabilir. İnflamatuar zemin genellikle vardır. EİTL hücreler CD3+, CD5−, CD7+, CD8−/+, CD4−, CD103+, TCRß+/− şeklindedir. TIA-1, granzim a, granzim m ve perforin gibi sitotoksik moleküller içerebilirler, CD30 eksprese edebilirler. Tip 2 EİTL farklı olarak CD3+, CD4−, CD8+, CD56+ ve TCRß+’dir (12). Klonal TCRß ve TCRγ genleri tüm morfolojik tiplerde vardır, EİTL olguların %70 ‘inde 9q31.3, del16q12.1 bulunur. Klasik EİTL’de 1q, 5q kromozom kazançları sık iken, monoformik varyanta 8q24 (myc) görülebilir (9). Obstruksiyon ve perforasyon sık olduğundan dolayı tanı laparotomi ile konur. Bu durum yüksek perioperatif komplikasyon oranını getirir. Multifokal tutulum %10-25 olguda görülür. İnce barsak lenfomaları kalın barsak ya da rektal lenfomalardan daha sıktır (9,12). Birçok hastada diğer lenfomalarda kullanımı çok azalan laparatomi tanı ve evreleme için yapılır. Hastalığın multifokal doğasından dolayı baryumlu ince ve kalın barsak görüntülemeleri, tam kolonoskopi yapılır. 18F-FDG PET reftakter ÇH’daki inflamasyon nedeniyle yanlış pozitif sonuç verebilir (12). Ann-Arbor evreleme sistemi EİTL için uygun değildir. Uluslararası çalışma grubunun 1994 (13) yılında önerdiği evreleme kullanılmaktadır. Bu evrelemede; Stage I: Gastrointestinal yolda sınırlı, birleşmeyen birden çok lezyon Stage II: Primer gastrointestinal bölgeden abdominal lenf nodlarına yayılım Stage II1: Lokal lenf nodları tutulumu (paragastrik ya da paraintestinal) Stage II2: Uzakta tutulan lenf nodları (mesenterik, para-aortik,parakaval, pelvik, inguinal) Stage IIE: Etkilenen organ ya da dokunun serozasına yayılım Stage IV: Yaygın bir ya da daha fazla ekstralenfatik organ ya da gastrointestinal yol ile supradiyafragmatik nod tutulumu B semptomları belirlenirken ÇH’na bağlı kilo kaybı, immün düşkün hastalarda sepsis ilişkili ateş iyi değerlendirilmelidir. EİTL tedavisiz dirençli çoklu ülserlerin perforasyonu nedeniyle ölümcüldür. B hücreli intestinal lenfomalara göre kötü prognoz taşımaktadır. Düşük KT duyarlılığı, hızlı tümör büyümesi vardır. Tedaviye yanıtlı hastaların %80 i 5 yıl ve sonrası dönemde tekrarlar. Ağır cerrahi sonrası komplikasyonlar, kötü immünolojik ve beslenme durumu hızlı klinik kötüleşmeye neden olabilir. Küçük hasta serileri uygun prognostik faktörlerin belirlenmesini güçleştirmektedir. Evre en önemli prognostik faktördür. Sınırlı hastalıkta 5 yıllık olguya-özgül yaşam %60’dan fazla iken, ileri hastalıkta %25’e geriler. Perforasyon, yüksek dereceli histoloji, çoklu lezyon kötü prognostik faktörler olarak sayılabilir. Tedavi standart değildir. Cerrahinin rolü obstrüksiyon oluşturabilecek kitlelerde debulking amaçlıdır ve perforasyon ile sınırlıdır. 35 Gy (1.5-2 Gy günlük fraksiyonlar) radyoterapi bulky hastalık varlığı, rektal tutulum, tam olmayan rezeksiyonda kullanılır. Standart kombine anti-lenfoma tedavilerinin sınırlı kullanımı nedeniyle, bazı yazarlar küçük ERİŞKİN T HÜCRELİ LÖSEMİ-LENFOMA İlginç olarak dirençli ÇH’da OHKN EİTL’den koruyabilir (16). AHKHN’nin yeri sınırlıdır. İnsan CD52 monoklonal antikoru alemtuzumab olgu sunumlarında etkili görünmektedir. Nüks refrakter hastalarda standart tedavi yoktur. OHKHN, alemtuzumab ile DHAP kombinasyonu, RT kullanılabilir. Naive T hücreleri ile immün ablasyon yapılabilir (9,11). EKSTRANODAL NATUREL KİLLER(NK)/T HÜCRE LENFOMA/ NAZAL TİP Dünya sağlık örgütü (DSÖ) 2008 sınıflamasında Naturel killer (NK) hücrelerden kaynaklanan iki neoplazm tanımlanmıştır: Ekstranodal natural killer (NK)/Thücre lenfoma, nazal tip (ENKTL-NT) ve saldırgan NK hücreli lösemi. Ekstranodal natural killer (NK)/T-hücre lenfoma, nazal tip (ENKTL-NT) Batı ülkelerinden (tüm lenfomaların %1’en azı) ziyade Asya’da (tüm lenfomaların %7’si) görülen nadir saldırgan bir tip lenfomadır. Lezyonlar sıklıkla NK karakteri göstermesine karşın, sitotoksik T hücre fenotipi de gösterebilir. Epstein Barr virusun (EBV) negatif olduğu NK serisine ait diğer durumlar olan kronik T ve NK hücre lenfositoz, plazmasitoid dendritik hücre tümörleri, NK/ miyeloid lösemi ile ilişkisizdir (17). Bölgesel nekroz ve ülser ile birlikte anjiosentrik ve destrüktif büyüme şekli vardır. Koagülasyon nekrozu ve apopitotik cisimler sıklıkla vardır. Hücreler genellikle küçük ve orta boydadır. CD2, CD56, sitoplazmik CD3ε pozitif iken yüzeyel CD3 negatifitir. Normal NK hücrelerinden farklı olarak CD4 ve CD16 negatiftir. Granzim b, T-hücre kısıtlı intrasellüler antijen ve perforin gibi sitotoksik granüller içerirler. DSÖ sınıflamasına göre ENKTL-NT tanısı için bu sitotoksik granüller ve EBV pozitifliği gerekliliktir. Çok nadiren CD20 ve CD30 pozitif olabilir ancak önemi belirsizdir (18,19). Klinik olarak ENKTL-NT nazal ve nazal dışı tip olmak üzere iki kategoride incelenebilir: Nazal tip erkeklerde, beşinci dekatta fazladır. Burunda tıkanıklık, ödem, epistaksise yol açan kitle semptomları vardır. Nazal kavite, nazofarenks, paranasal sinüler, hipofarenks, larenks etkilenir bazen kemik destrüksiyonu, yaygın midfasiyel yıkıcı lezyonlar olabilir. Nadiren retroorbital tutulum ile propitozis olabilir. Önceleri bilinen ismini olan “lethal midline granulomayı” anımsatır şekilde midline perforasyon nadiren görülebilir. Uzak yayılım ve kemik iliği tutulumu %10’nun altındadır. Nazal dışı tip daha düşük orandadır. Yüz tutulumu olmadan cilt, gastrointestinal sistem, tükrük bezi, dalak, testis, kas, adrenal bez, kadın genital organ tutulumları olabilir. Yine erkeklerde ve 5. dekatta fazladır (17-19). Her iki klinik tipte izole nodal tutulum yüksektir. Nazal dışı tutulumların nazala göre daha iyi prognozu olmasına rağmen toplam prognoz kötüdür. Ortanca yaşam 7.8 aydır (20). Ann-Arbor evreleme sistemi yetersiz kalmaktadır. Evreleme için T evreleme sistemi kullanılır (21). T1: Nasal kavitede sınırlı T2: Maksiler giriş, anterior etmoid sinus ya da sert damağa yayılım TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ serilerde yüksek doz KT ile otolog hematopoetik kök hücre nakli (OHKHN) önermektedirler (8,9,14,15 ). 453 454 HematoLog 2013:3•2 T3: Posterior etmoid sinus, sfenoidal sinus, superior alveolar kemik, yanaklar, süperior businatör alana yayım T4: İnferior alveolar kemik, inferior businatör alan, infratemporal fossa, nasofarenks, kraniyel fossaya yayım T1-2, T3-4’e göre daha iyi klinik sonuçlar gösterir. Bilgisayarlı tomografi değerlendirmede kullanılır. Magnetik rezonans görüntüleme, lokal yumuşak doku ve kemik tutulumunu daha iyi tanımlar. 18-FDG PET-BT inflamatuar durumların tanımlamasında yardımcı olabilir. Doğru tanı, evreleme, radyoterapi planlanması için kullanımı giderek artmaktadır. Son zamanlardaki retrospektif analizde NK lenfomalarda tespit edilen 18-FDG PET-BT SUV max 9.2 ± 4.5 değerinin, saldırgan lenfomalardan düşükken, yavaş seyirli lenfomalardan yüksek olduğu gösterilmiştir (22). EBV viral yükün belirlenmesi önemlidir. Yüksek EBV-DNA’sı, tümör yükü, yaygın hastalık, tedaviye kötü yanıt, düşük yaşam beklentisi ile ilişkilidir. Klasik olarak uluslararası prognostik indeks kullanıldığında 1 ve daha düşük değerler iyi prognoza işaret eder. EBV viral yük prognozda önemlidir. Kore prognostik modelinde B semptomları, evre, LDH, bölgesel lenfadenopati vurgulanmıştır (20,23). Az sayıda hasta nedeniyle randomize kontrollü çalışma yoktur. Tedavi önerileri, konsensus, retrospektif ve küçük prospektif değerlendirmelere dayanır. Prognoz modern kombine tedavi yaklaşımları ve radyoterapi ile iyileşmiştir. Yaygın hastalık ve nazal dışı tipte hala kötüdür. Evre 1-2 için RT iyi bir tedavi yöntemidir. Nazal dışı tip ve yaygın hastalık için yeri sınırlıdır. Lokalize yaygın hastalık için RT ile tam yanıt oranları %40-80, 5 yıllık yaşam beklentisi, %40-59 arasındadır. Total RT dozu 30-60 Gy’dir (günlük doz 1.5-2.5 Gy) Başlangıçtaki yüksek remisyon oranlarına rağmen nüks %50 düzeyindedir. Lokal nüks 2 yıldan sonra beklenti değildir. Sistemik nüksler %25-30 oranında görülebilir. Bu nüks oranları nedeniyle tolere edebilen hastalarda sistemik KT ile RT standart tedavidir. Sıklıkla CHOP kullanılır. KT ile yanıt oranları %40-60’tır. Hücrelerdeki çoklu ilaç direnci, yüksek P– glikoprotein nedeniyle ankrasiklin ve vinka alkoloidlerine direnç vardır. P glikoprotein dışı eflüks gösteren L-asparaginaz, ifosfamid ve metotreksat ile daha iyi yanıt oranları elde edilmiştir. Bu neden ile 6 kür SMILE (deksametazon, metotreksat, ifosfamid, L-asparajinaz, etoposid) kemoterapi protokolü 3 kürden sonra tutulu alan RT standart tedavi olmuştur. Evre 3-4 için esas tedavi KT’dir. SMILE ile toplam yanıt oranı %67, tam yanıt oranı %50’dir. Sonrasında ileri, refrakter hastalıkta OHKHN’nin yaşam avantajı sağladığı gösterilemediğinden küçük hasta serilerine göre tek küratif yöntem olan AHKHN uygun hastalarda yapılmalıdır. OHKHN evre 1-2 hastalıkta ilk ya da ikinci remisyonda yapılmalıdır. Kemoduyarlı nükste, kemik iliği tutulumu olmayan primer yada sekonder dirençli hastalıkta, prognostik faktörlere göre nüks riski yüksek hastalarda ise birinci remisyonda yapılması için çalışmalara gereksinim vardır (8, 17,18,24). HEPATOSPLENİK T-HÜCRELİ LENFOMA Hepatosplenik T-hücreli lenfoma ( HSTL) sitotoksik T hücrelerin γδ T hücre reseptör tipinden kaynaklanan nadir ekstranodal, sistemik lenfomadır. Nadir olgular αβ tipinde olabilir. DSÖ sınıflamasında 2 tane γδ T hücre lenfoması tanımlanmıştır. Bunlar HSTL ve deri kütanöz γδ T hücre lenfomadır. ERİŞKİN T HÜCRELİ LÖSEMİ-LENFOMA HSTL’de orta boy lenfositlerin infiltrasyonu söz konusudur. Dalak, karaciğer, kemik iliği ve periferik kanda görülebilirler. Dalak orta/belirgin derecede büyümüştür. Kemik iliği tutulumu intersisyeldir. Tanıda lenf nodu tutulumu nadirdir. İmmunfenotip; CD2+, CD3+, CD4−, CD5−, CD7+, CD8−, TCR γδ + şeklindedir. CD16, CD56 ve CD57 gibi doğal öldürücü hücre belirteçlerinin biri ya da daha fazlası sıklıkla eksprese edilir. Tekrarlayan sitogenetik değişiklikler görülebilir. i(7q) sık karşılaşılan bir durumdur. Y kromozom kaybı, trisomi 8, ring kromozom 7 görülebilir. HSTL erişkin erkek, lenfadenopati yokluğunda belirgin hepatosplenomegali olduğunda düşünülmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk olguların yarısında görülür. LDH belirgin derecede yüksektir. Anemi olguların 2/3’sinde vardır. Trombositopeni %85 oranında görülebilir. Kemik iliği tutulumunda çevre kanda atipik lenfositler %50-80 olguda saptanır. Cilt ve mediasten tutulumu rapor edilmemiştir. Olgular ateş, karın ağrısı ve güçsüzlük yakınmalarıyla başvururlar. Eskiden HSTL tanısı splenektomiye dayanırken, şimdi kemik iliği ve karaciğer biyopsilerinin immünfenotipik-histokimyasal değerlendirmesi ile yapılmaktadır. Zararlı olabilecek cerrahi işlemlerden kaçınılmalıdır. PET ve galyum sintigrafisi deneyimi olgu sınırlıdır. HSTL evrelendirmesinde standart olarak Ann-Arbor evreleme sistemi kullanılır (25,26). Günümüzde tüm çoklu ilaçlara rağmen hastaların hemen tümü 2 yıl içinde kaybedilir. Az görülmesi nedeniyle net prognostik faktörler belirlenememiştir. Trombositopeni varlığı önemlidir. Sıklıkla IPI ve T hücreler için prognostik indeks (PIT) kullanılır (26). Nadir görülmesi tedavi için standart oluşmasını güçleştirmektedir. Splenektomi yetersiz olmasına rağmen trombositopeniyi ortadan kaldırarak daha yoğun tedavi verilmesine imkan sağlayabilir. CHOP, pentostatin, anti-CD52 monoklonal antikor, yüksek doz sitozin arabinozid ile komplet remisyon %50, ortalama yaşam süresi 11 ay düzeylerindedir. Hemen remisyon sonrası farklı hazırlama rejimleri ile (DHAP, bortezomib ile birlikte CHOP gibi) OHKHN’nin başarılı olduğu olgular vardır. Yine AHKHN ile birkaç olguda başarılı tedavi bildirilmiştir, fakat mortalite oranı yüksektir. Çoğu olgunun genç olduğu düşünülürse azalmış yoğunluklu rejimler kullanılabilir. HSTL’de aşırı salgılanan adezyon molekülü CD44 potansiyel tedavi hedefi olabilir (8, 25, 27,28) TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Neoplastik hücreler epitelden zengin doku ve kırmızı pulpa sinusoidleri içindedir. HSTL’da tipik olarak hepatosplenomegali ve sistemik semptomlar vardır. Trombositopeni belirgindir, anemi, lökopeni görülür. Diğer T hücreli lenfomalara göre saldırgan seyirlidir, kötü prognozludur. Tüm lenfomaların %1’inden az görülür. Adolesan ve genç erişkinlerde görülür, ortalama yaş 20 iken kadın erkek oranı 1/9’dır. Olguların %20’sinde solid organ nakli gibi kronik immün supresyon ve uzamış antijenik stimulus vardır. Nakil sonrası ortalama yaş 39, yaşam süresi 4 aydır. Tanıda gecikme ve yaygın kemik iliği tutulumu en önemli sorunlardır. Nakil sonrası ortaya çıkan lenfoproliferatif hastalıkta EBV’ni rolü çok az olup Hepatit B virüsü ile ilişkisi olabilir. Azatioprin ve infliksimab ile tedavi edilen inflamatuar barsak hastalığı olan hastalarda HSTL gelişme riski artabilir. Hasta 35 yaşın altında ve 2 yıl süreyle tedavi görmüş ise HSTL riski yüksektir (25). 455 40 (Japonya 60) Değişik karakterde (çok loblu, belirgin nükleolus) Yaş (ortalama) Morfoloji kompleks 2 yıl Genetik Prognoz KT, kemik iliği nakli Yavaştan saldırgan seyir Klinik Tedavi T hücre karakteri Immünfenotip 1.5/1 Endemik bölgelerde lenfomaların %10’u Sıklık Cinsiyet (E/K) HTLV-1 neden olduğu matür T hücre hastalığı ETTL Tanım ÖZET TABLO 2 yıl KT, Kemik iliği nakli 9q,del16,8q Perforasyon varlığı kötü CD30 -/+ 2 yıl KT, kemik iliği nakli i(7q) lenfadenopati olmadan dalak ve karaciğer büyüklüğü Saldırgan, NK belirteçleri CD2+, CD3+, CD4−, CD5−, CD7+, CD8−, TCR γδ + Orta büyüklükte lenfosit infiltrasyonu Büyük lenfoid hücreler CD3+, CD5−, CD7+, CD8−/+, CD4−, CD103+, TCRß+/− 9/1 20 T hücre lenfomaların % 5’inden az Sitotoksik T hücrelerin hastalığı HSTL eşit 50 Tüm lenfomaların %1’inden az, ince barsak lenfomasının %25’i Çoğunlukla ÇH seyrinde olan intraepitelyal T lenfosit hastalığı EİTL 1 yıldan az KT, kemik iliği nakli kompleks Saldırgan yüzeyel CD 3 - CD 2, 56, sitoplazmik CD 3ε + hücre infiltrasyonu Sıklıkla NK 2/1 50 Tüm lenfomaların %1’inden az Sitotoksik granüller ve EBV pozitifliği tanı için gerekli, NK hücre hastalığı ENKTL-NT Lokal hastalıkta 5 yıl yaşam %80 RT, steroid Antrasiklin, - Ayakları tutar CD5+ CD2+, CD3+, Subkutan T hücre infiltrasyonu Hafif bayan üstünlüğü 35 Çok nadir matür sitotoksik T hücre hastalığı Subkutan dokuda SPTHL 456 HematoLog 2013:3•2 ERİŞKİN T HÜCRELİ LÖSEMİ-LENFOMA T HÜCRELİ LENFOMA Subkutan pannikülit benzeri T hücreli lenfoma ( SPTHL) çoğunlukla erişkinleri etkileyen subkutan dokuda meydana gelen nadir lenfoproliferatif hastalıktır. İki alt tipi vardır. γδ T hücrelerden kaynaklanan tipinde genellikle CD 56 pozitiftir ve kötü prognozludur. Dermal ve subkutan doku tutulur. Hemafagositik sendrom sıktır ve varlığında prognoz kötüdür. αβ T hücrelerden kaynaklanan tipi ise yavaş seyirlidir ve yalnızca subkutan doku tutulur. Sıklıkla CD8 pozitiftir. SPTHL hücre morfolojileri farklıdır, plazma hücreleri görülmez. İmmunfenotiplendirmede CD2+, CD3+, CD5+, CD30 genellikle negatiftir. EBV bulguları yoktur. SPTHL esas olarak ayakları tutar, tek ya da çoklu subkutan nodül ve plaklarla karakterizedir. Lenf nodu yayılımı ve diğer organ tutulumları nadirdir. Geç dönemde görülebilirler. Ayırıcı tanıda neoplastik olmayan ancak sıklıkla ölümcül sitofajik histiositik pannikülit akılda bulundurulmalıdır. Antrasiklin bazlı KT (lipozomal doksorubisin) ve lokal RT ile tedavi edilirler. Yavaş seyirli olgular sistemik steroid tedavisinden fayda görür. Saldırgan hastalık varlığında OHKHN ya da AHKHN tek tedavi seçeneği olarak görülmektedir (29,30). Kaynaklar 1. Uchiyama T, Yodoi J, Sagawa K, Takatsuki K, Uchino H. Adult T-cell leukemia: clinical and hematologic features of 16 cases. Blood 1977;50:481-492. 2. Tsukasaki K. Adult T-cell leukemia-lymphoma. Hematology 2012;17 (Suppl 1):3235. 3. Yamagishi M, Watanabe T. Molecular hallmarks of adult T cell leukemia. Front Microbiol 2012;3:334. 4. Katsuya H, Yamanaka T, Ishitsuka K, Utsunomiya A, Sasaki H, Hanada S, Eto T, Moriuchi Y, Saburi Y, Miyahara M, Sueoka E, Uike N, Yoshida S, Yamashita K, Tsukasaki K, Suzushima H, Ohno Y, Matsuoka H, Jo T, Suzumiya J, Tamura K. Prognostic index for acute- and lymphoma-type adult T-cell leukemia/lymphoma. J Clin Oncol 2012;30:1635-1640. 5. Tsukasaki K, Hermine O, Bazarbachi A, Ratner L, Ramos JC, Harrington W Jr, O’Mahony D, Janik JE, Bittencourt AL, Taylor GP, Yamaguchi K, Utsunomiya A, Tobinai K, Watanabe T. Definition, prognostic factors, treatment, and response criteria of adult T-cell leukemia-lymphoma: a proposal from an international consensus meeting. J Clin Oncol 2009;27:453-459. 6. Tsukasaki K, Utsunomiya A, Fukuda H, Shibata T, Fukushima T, Takatsuka Y, Ikeda S, Masuda M, Nagoshi H, Ueda R, Tamura K, Sano M, Momita S, Yamaguchi K, Kawano F, Hanada S, Tobinai K, Shimoyama M, Hotta T, Tomonaga M; Japan Clinical Oncology Group Study JCOG9801. Japan Clinical Oncology Group Study JCOG9801. VCAP-AMP-VECP compared with biweekly CHOP for adult T-cell leukemia-lymphoma: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG9801.J Clin Oncol 2007;25:5458-5464. 7. Itonaga H, Tsushima H, Taguchi J, Fukushima T, Taniguchi H, Sato S, Ando K, Sawayama Y, Matsuo E, Yamasaki R, Onimaru Y, Imanishi D, Imaizumi Y, Yoshida S, Hata T, Moriuchi Y, Uike N, Miyazaki Y. Treatment of relapsed adult T-cell leukemia/lymphoma after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: the Nagasaki Transplant Group experience. Blood 2013;121:219-225. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ SUBKUTAN PANNİKÜLİT BENZERİ 457 458 HematoLog 2013:3•2 8. Non-Hodgkin lymphomas NCCN version 1.2013 http://www.nccn.org/index.asp- 9. Ferreri AJ, Zinzani PL, Govi S, Pileri SA. Enteropathy-associated T-cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2011;79:84-90. 10.Weisenburger DD, Savage KJ, Harris NL, Gascoyne RD, Jaffe ES, MacLennan KA, Rüdiger T, Pileri S, Nakamura S, Nathwani B, Campo E, Berger F, Coiffier B, Kim WS, Holte H, Federico M, Au WY, Tobinai K, Armitage JO, Vose JM; International Peripheral T-cell Lymphoma Project. International Peripheral T-cell Lymphoma Project. Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: a report of 340 cases from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project. Blood 2011;117:34023408. 11.Malamut G, Chandesris O, Verkarre V, Meresse B, Callens C, Macintyre E, Bouhnik Y, Gornet JM, Allez M, Jian R, Berger A, Châtellier G, Brousse N, Hermine O, CerfBensussan N, Cellier C. Enteropathy associated T cell lymphoma in celiac disease: A large retrospective study. Dig Liver Dis 2013;45:377-384. 12.Honemann D, Prince HM, Hicks RJ, Seymour JF. Enteropathyassociated T-cell lymphoma without a prior diagnosis of coeliac disease: diagnostic dilemmas and management options. Ann Hematol 2005;84:118-121. 13.Rohatiner A, d’Amore F, Coiffier B, Crowther D, Gospodarowicz M, Isaacson P, Lister TA, Norton A, Salem P, Shipp M. Report on a workshop convened to discuss the pathological and staging classifications of gastrointestinal tract lymphoma. Ann Oncol 1994;5:397-400. 14.Jantunen E, Boumendil A, Finel H, Luan JJ, Johnson P, Rambaldi A, Haynes A, Duchosal MA, Bethge W, Biron P, Carlson K, Craddock C, Rudin C, Finke J, Salles G, Kroschinsky F, Sureda A, Dreger P; Lymphoma Working Party of the EBMT. on behalf of the Lymphoma Working Party of the EBMT. Autologous stem cell transplantation for enteropathy-associated T-cell lymphoma: a retrospective study by the EBMT. Blood 2013;121:2529-2532. 15.Bishton MJ, HaynesAP. Combination chemotherapy followed by autologous stem cell transplant for enteropathy-associated T cell lymphoma. Br J Haematol 2007;136:111-113. 16.Meijer JW, Mulder CJ, Goerres MG, Boot H, Schweizer JJ. Coeliac disease and (extra)intestinal T-cell lymphomas: definition, diagnosis and treatment. Scand J Gastroenterol Suppl 2004:78-84. 17.Suzuki R. NK/T-cell lymphomas: pathobiology, prognosis and treatment paradigm. Curr Oncol Rep 2012;14:395-402. 18.Gill H, Liang RH, Tse E. Extranodal natural-killer/t-cell lymphoma, nasal type. Adv Hematol. 2010;2010:627401. doi: 10.1155/2010/627401. 19.Li S, Feng X, Li T, Zhang S, Zuo Z, Lin P, Konoplev S, Bueso-Ramos CE, Vega F, Medeiros LJ, Yin CC. Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type: a report of 73 cases at MD Anderson Cancer Center. Am J Surg Pathol 2013;37:14-23. 20.Kim TM, Park YH, Lee SY, Kim JH, Kim DW, Im SA, Kim TY, Kim CW, Heo DS, Bang YJ, Chang KH, Kim NK. Local tumor invasiveness is more predictive of survival than International Prognostic Index in stage IE/IIE extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type. Blood 2005;106:3785-3790. 21.Robbins KT, Fuller LM, Vlasak M, Osborne B, Jing BS, Velasquez WS, Sullivan JA. Primary lymphomas of the nasal cavity and paranasal sinuses. Cancer 1985;56:814819. ERİŞKİN T HÜCRELİ LÖSEMİ-LENFOMA 23.Lee J, Suh C, Park YH, Ko YH, Bang SM, Lee JH, Lee DH, Huh J, Oh SY, Kwon HC, Kim HJ, Lee SI, Kim JH, Park J, Oh SJ, Kim K, Jung C, Park K, Kim WS. Extranodal natural killer T-cell lymphoma, nasal-type: a prognostic model from a retrospective multicenter study. J Clin Oncol 2006;24:612-618. 24.Jaccard A, Petit B, Girault S, Suarez F, Gressin R, Zini JM, Coiteux V, Larroche C, Devidas A, Thiéblemont C, Gaulard P, Marin B, Gachard N, Bordessoule D, Hermine O. L-Asparaginase based treatment of 15 western patients with extranodal NK/Tcell lymphoma and leukemia and a review of the literature. Ann Oncol 2009;20:110116. 25.Ferreri AJ, Govi S, Pileri SA. Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2012;83:283-292. 26.Belhadj K, Reyes F, Farcet JP, Tilly H, Bastard C, Angonin R, Deconinck E, Charlotte F, Leblond V, Labouyrie E, Lederlin P, Emile JF, Delmas-Marsalet B, Arnulf B, Zafrani ES, Gaulard P. Hepatosplenic gammadelta T-cell lymphoma is a rare clinicopathologic entity with poor outcome: report on a series of 21 patients. Blood 2003;102:42614269. 27.Konuma T, Ooi J, Takahashi S, Tomonari A, Tsukada N, Kobayashi T, Sato A, Tojo A, Asano S. Allogeneic stem cell transplantation for hepatosplenic gammadelta T-cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2007;48:630-632. 28.Iannitto E, Tripodo C. How I diagnose and treat splenic lymphomas. Blood 2011;117:2585-2595. 29.Lee DW, Yang JH, Lee SM, Won CH, Chang S, Lee MW, Choi JH, Moon KC. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: a clinical and pathologic study of 14 korean patients. Ann Dermatol 2011;23:329-337. 30.Duncan LM, Kumar S. Primary Cutaneous T-cell Lymphomas:Rare Subtypes. Jaffe E, Lee Harris N, Vardiman JM, Campo E, Arber DA. Hematopathology 1st edt. China, Elsevier saunders; 2011;617-628. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 22.Chan WK, Au WY, Wong CY, Liang R, Leung AY, Kwong YL, Khong PL. Metabolic activity measured by F-18 FDG PET in natural killer-cell lymphoma compared to aggressive B-and T-cell lymphomas. Clinical Nuclear Medicine 2010;35:571-575. 459
© Copyright 2024 Paperzz
