SANTRAL SİNİR SİSTEMİ TÜMÖRLERİ VE GENETİK Yrd. Doç. Dr. Ünal ULUCA Primer santral sinir sistemi (SSS) tümörleri heterojen bir grup hastalıktır. Çocukluk çağında ve adolesan dönemde görülen ikinci en sık malignitedir. • Bu hastalıkların % 80’ini medulloblastom, astrositom, primitif nöroektodermal tümöreler (PNET), ependimom ve kraniyofarinjiyoma oluşturur. • Yedi yaş altı çocuklarda daha sık görülür. • Tedavide eğer hasta uygun ise tam rezeksiyonun yapıldığı cerrahi, tedavinin temelini oluşturur. Gerekli olgularda radyoterapi ve/veya kemoterapi uygulanır. • Medulloblastomlar en sık rastlanan posterior fossa tümörleri olup tüm intrakraniyal tümörlerin yaklaşık %20'sini kapsarlar. Büyük çoğunluğu 15 yaş öncesi görülür, 3-8 yaş arası sıktır. Erkeklerde daha sık görülür. • Medulloblastomların üçte birinde 17 kromozomun kısa kolunda delesyon saptanmıştır. Bu da 17p kromozomunda tümör süpressor geninin varlığını göstermektedir. Medulloblastomların %10'unda p53 mutasyonu saptanmıştır . • • Medulloblastomlu çocuklar tipik olarak baş ağrısı, letarji, kusma gibi orta hat sendromuyla karşımıza gelir. Bu semptomlar KİBAS'ın non-spesifik belirtileridir, serebellar astrositom veya ependimomda da görülebilir. Bütün bu tümörler dördüncü ventrikülde olabileceğinden erken olarak obstrüktif hidrosefali olmaktadır. Orta hat sendromu sinsi bir şekilde başlar ve sabah baş ağrısı ve kusma viral enfeksiyona ya da okul fobisine bağlanabilir. Hastalığın geç döneminde semptomlar ilerler, gövde ataksisi, nistagmus, ve hidrosefaliye bağlı olarak abdusens paralizisi gelişir. • Tonsiller herniasyona bağlı kafada eğilme görülebilir, bu dönemde hastalık ilerlerse, opistotonus, bradikardi, apne ve ölüm meydana gelir. • Semptomların başlangıcı ile radyolojik tanı arasındaki ortalama süre 6-7 haftadır. Bebeklerde sütür separasyonu nedeniyle asemptomatik makrosefali gelişebilir. • Tanı ve hastalığın yayılımı beyin MRG ve BT ile belirlenir. • Esas tedavi cerrahidir. • Medulloblastomlar radyoterapiye duyarlıdır ancak üç yaş altında yan etkilerinden dolayı radyoterapi uygulanmaz. • Düşük dereceli astrositomlar çocuklardaki en iyi prognoza sahip tümörlerdir. Çocuklardaki beyin tümörlerinin %12-28'ini oluştururlar ve cinsiyet veya ırk farkı gözetmezler. Posterior fossa tümörlerinin yaklaşık üçte biri serebellar astrositomlardır. • Semptomlar ya direkt kitleye ya da kitlenin BOS dolanımını bozmasıyla ortaya çıkan hidrosefaliye bağlıdır. Semptomların süresi bir kaç günden bir kaç yıla kadar uzasa da genelde uzun sürelidir. Baş ağrısı ve kusma en sık rastlanan semptomlardır. Dengesizlik, çift görme, görme bozukluğu diğer yakınmalardır. Papilla ödemi, ataksi, dismetri ve nistagmus çoğunlukla mevcuttur. • Tanı beyin MRG ve BT ile konur. • Malign serebellar astrositomlarda veya rekürrent tümörlerde eksizyon yapılamıyorsa ya da parsiyel tümör eksizyonu yapılmışsa ek radyoterapi verilmelidir. Total eksizyon sonrası hiç bir ek tedaviye gerek yoktur. • • • Hemisferik tümörler hayatın ilk yılında sıktır ve 8-10 yaşlarında tekrar insidansları artar. Hemisferik tümörlerin %45'i düşük dereceli, %20-30'u malign (anaplastik astrositom ve glioblastoma multiforme) astrositomlardır. Belirti ve bulgular kitlenin lokalizasyonuna göre ve histolojiye göre değişiklik gösterir. Bazal ganglion ve talamus yerleşimli tümörlerde obstrüktif hidrosefali ortaya çıkarken, bebeklerdeki büyük tümörler makrosefaliye neden olurlar. Büyük çocuklarda baş ağrısı, kusma yaklaşık olguların yarısında ortaya çıkar. Uzun süreli KİBASta papilla ödemi vardır ve buna bağlı görme yakınmaları ya da körlük görülebilir. Hemisferik tümörlü hastaların %2040'ında nöbet eşlik etmektedir Yüzeyel lezyonlarda total rezeksiyon amaçtır. Ancak derin yerleşimli veya vital lokalizasyonlu tümörlerde bu mümkün değildir. Malign tümörlerde radikal rezeksiyonun hastalıksız sağ kalım süresini ek tedaviden bağımsız olarak uzattığı gösterilmiştir. Rezeksiyon yapılamayan düşük dereceli gliomlarda radyoterapi sağ kalım süresini uzatır. Radyoterapi sonrası kemoterapi malign astrositomlarda sağ kalımı artırmaktadır. • Düşük dereceli astrositomlarada 10 yıllık sağ kalım %10-94 arasında değişirken, glioblastomlarda 5 yıllık sağ kalım %5-15, anaplastik astrositomlarda ise %2040'dır . • • PNET histolojik ve biyolojik olarak medullobalstoma benzeyen serebral hemisferlerin nadir tümörlerindendir. Kistik olanlar solidlerden daha iyi prognoza sahiptir. Tedavi posterior fossa medulloblastomundaki gibidir. Supratentoriyal PNET medulloblatomdan çok daha kötü prognoza sahiptir. Tanı sırasında hastaların %20-40'ında intrakraniyal veya spinal subaraknoid yayılım söz konusudur. Beş yıllık sağ kalım %18 ve 3 yaşından küçük çocuklarda pognoz daha da kötüdür. İntrakraniyal tümörlerin %6-12 si ependimomlardır ve bunun da 2/3'ü dördüncü ventrikülde lokalizedir. Posterior fossa ependimomları küçük çocuklarda, lateral ventrikül tümörleri ise daha büyük çocuklar ve ergenlik çağında görülür. Ependimomların yaklaşık %50'si 3 yaşından önce görülür. • Baş ağrısı, kusma, çift görme ve dengesizlik sık rastlanan semptomlardır. • Papilla ödemi, ataksi serebellar bulgular nörolojik muayenede saptanır. Hidrosefali hemen her zaman mevcuttur • Cerrahinin amacı tanı koymak, BOS yolunu açmak, total rezeksiyonun yapılmasıdır. • Cerrahinin mümkün olmadığı bazı vakalarda radyoterapi veya kemoterapi faydalı olabilir. • • • • Kraniofarinjiomlar tüm intrakranial tümörlerin %6-9’unu kapsarlar. Kraniofarinjiomların çoğu kisttiktir ve solid komponentleri de vardır. %20'si tümüyle soliddir. Solid kısmı kalsifikasyon içerebilir. Kist sıvısı kolesterol kristalleri içerip, sarı-yeşil renktedir. Benign histolojiye rağmen ilerleyici nörolojik kötüleşme ve ölüme neden olabilirler. Çocuklarda KİBAS semptomları baş ağrısı, bulantı-kusma ön plandayken erişkinlerde görme bozuklukları daha belirgindir. Hastaların %80-90'ında endokrin bozukluklar vardır. Büyüme hormonu yetmezliği nedeniyle çocuklar normalden daha kısa boyludur. • • • • • Diabetes insipidus insidansı %79'dur. Olguların %15-48'inda hidrosefali mevcuttur. Ameliyat öncesi BT ve MRG yanında nörooftalmolojik, nöroendokrin ve nöropsikolojik değerlendirme yapılmalı ve bütün bunlar postoperatif dönemde de tekrarlanmalıdır. BT kalsifikasyonları daha iyi gösterir ve olguların %95'inde saptanabilir. Subtotal rezeksiyon sonrası radyoterapi ile sadece cerrahiye göre daha iyi sonuçlar bildirilmiştir. Diğer tedavi seçenekleri arasında kist içine radyoaktif madde yerleştirilmesi, intrakistik bleomisin sayılabilir. Total rezeksiyon sonrası nüks oranı %20-30'dur Pediatrik beyin tümörlerinin etyolojisi ile ilgili bilgiler oldukça sınırlıdır. Hastalık ailesel veya sporadik olabilir. • Hastaların bir kısmında etyolojik faktör olarak radyasyona kranyal maruziyet suçlanmaktadır. • Pediatrik beyin tümörlerinin moleküler genetik temeli ile ilgili bilgiler kısıtlı olmak beraber bu konuda yeni gelişmeler olmaktadır. • • Kanser, basit bir ifadeyle kontrolsüz hücre çoğalması olarak tanımlanabilir. “Kontrolsüz çoğalma”, esas özellik olmakla birlikte, kanser hücresinin başka biyolojik karakteristikleri de vardır. Bunlar arasında hücre kültürlerinde kontakt inhibisyondan kaçabilme, bölünebilmek için dış uyaranlara (sinyallere) gereksinim göstermeme, çoğalmayı baskılayıcı sinyallere duyarsızlık, apoptozisten kaçabilme, anjiyogenezi uyarabilme ve metastaz yapabilme sayılabilir 1980’lerin ortalarında başlayan moleküler genetik dalındaki teknolojik gelişmeler, santral sinir sistemi tümörlerinin karsinogenezine yönelik çalışmalara yeni boyutlar kazandırmıştır. Bu konudaki en son gelişmeler ışığında bugün tümör oluşumunun hedef genlerdeki belirli mutasyonların oluşmasını gerektiren çok aşamalı bir olay olduğu bilinmektedir. • Tümör gelişimi için gerekli genetik değişiklikler kalıtım yolu ile ya da rastlantısal olarak değişik faktörlerin etkisi ile olmaktadır. • • • • • Hedef genlerde kanser başlamasında ve ilerlemesinde etkili olan en az 2 farklı genetik değişiklik meydana gelmektedir. Bu değişiklikler onkogen ve anti-onkogen adı verilen genlerdeki mutasyonlar sonucu olmaktadır. Normal hücrelerde önemli fizyolojik olayları üstlenen, fakat fonksiyonları değiştiğinde hücreyi bir tümör hücresine dönüştüren genlere onkogen denir. Hücrelerin kontrol edilemeyen çoğalmalarını engelleyen genlere anti-onkogenler (tümör baskılayıcı genler) denir. Onkogenlerdeki dominant mutasyonlar ve antionkogenlerdeki resesif mutasyonlar kanserin başlamasında ve ilerlemesinde etkili olmaktadır. 1. Germline mutasyon: Gonadlardaki germ hücrelerinde (eşey hücresi; sperm ya da ovum) ortaya çıkan mutasyonlardır. Bu tür bir mutasyon taşıyan bireyler bunu çocuklarına geçirebilir. Mutasyonu alan çocuk yalnızca germ hücrelerinde değil, vücudunun tüm hücrelerinde o mutasyonu taşıyacaktır. Kalıtsal kanserlerden germline mutasyonlar sorumludur. 2. Somatik mutasyon: Germ hücreleri haricindeki vücut hücrelerinde, yani somatik hücrelerde ortaya çıkan mutasyonlardır. Bu tür mutasyonlar sonraki kuşağa geçmez, biyolojik sonuçları yalnızca ortaya çıktıkları bireyi etkiler. Kalıtsal özellik göstermeyen, yani sporadik kanserlerin gelişiminde somatik mutasyonlar rol oynar. 3. Proto-onkogen: Hücre çoğalmasında itici rol oynayan genlerdir. Hücre çoğalması normalde fizyolojik gereksinimlere göre ve kontrollü olarak yürütülmektedir. Protoonkogenlerin belli başlı işlevleri şunlardır. 1. Transkripsiyon faktörleri 2. Büyüme faktörü ve büyüme faktörü reseptörleri 3. Apoptozisin baskılanması 4. Kromatinin modifiye edilmesi 5. Hücre içi sinyal iletimi 6. Membranla ilişkili G proteinleri • Bir proto-onkogen, aktive edici bir mutasyona uğrayarak devamlı (konstitüsyonel) bir etkinlik durumu içine girebilir; böyle bir proto-onkogene de onkogen denir. • Başlıca onkogen aktivasyon mekanizmaları nokta mutasyonu, kromozomal yeniden düzenlenmeler, gen amplifikasyonu ya da aşırı gen ekspresyonudur. 4. Tümör süpresör genleri: Hücre çoğalmasında negatif yönde rol oynayan genlerdir. Proliferasyonu doğrudan baskılayan tümör süpresör genlere bekçi tipi genler denmektedir. Bekçiler hücre siklusunu denetlerler, hücreyi apotozise yönlendiren genler de bu gruptadır. Tümör süpresör genlerinde ortaya çıkan işlev kaybettirici mutasyonlar da hücreye çoğalma yönünde bir üstünlük sağlar. Dolaylı yoldan etki gösteren bakıcı adı verilen genler ise DNA tamir genleridir ve mutasyon oluşumunu engellerler. 5. İki vuruş hipotezi ve retinoblastoma: Sporadik retinoblastomada aynı retina hücresinde RB1 geninin iki kopyasının arka arkaya somatik mutasyona uğraması gereklidir. Ailesel olanda ise birey bu mutasyonlardan birini germline yoluyla bir önceki kuşaktan almıştır. Dolayısıyla vücudunun bütün hücrelerinde (göz de dahil olmak üzere bütün somatik dokular ve kendi germline hücrelerinde) RB1 gen mutasyonunu doğuştan heterozigot durumda taşımaktadır. Ancak tümör gelişimi için bu yeterli olmayıp sağlam olan ikinci kopyanın da somatik bir mutasyonla etkisizleştirilmesi gereklidir. Retinoblastomanın her iki tipinde de kritik “iki vuruş” gereklidir. Aradaki fark, ailesel olanda gerekli vuruşlardan birinin birey dünyaya geldiği sırada vücudunun bütün hücrelerinde zaten gerçekleşmiş olması ve herhangi bir retina hücresinde ikinci bir vuruşun gerçekleşmesiyle tümörün yaşamın daha erken döneminde gelişebilmesidir. Bu ikinci olay, nadir olmayarak birden fazla hücrede ortaya çıkabildiğinden tümörler iki ve/veya çok odaklı olabilmektedir. 6. Heterozigozite kaybı : Ailesel retinoblastomada, normal dokularında heterozigot olan (yani RB1 geninin hem mutant hem de normal allelini taşıyan) bireyler, tümör dokusunda yalnızca mutant RB1 allelini taşımakta ve normal allel saptanamamaktadır. Bunun nedeni, normal RB1 allelinin yer aldığı 13q14 kromozomal bölgesinin onkogenez sırasında interstisyel delesyona uğramasıdır. Bu durumda, tümör dokusunda RB1 gen lokusunda moleküler yöntemlerle heterozigozite kaybı saptanmaktadır. 7. Çok aşamalı bir süreç olarak onkogenez: Hücreyi kanserleşmeye götüren yolda özel bazı genlerin mutasyona uğraması gereklidir. Bu genlerin işlevleri açısından hemen daima ya bir proto-onkogen ya da bir tümör süpresör geni olduğu anlaşılmıştır. Özellikle kolon kanserinde yapılan araştırmalar onkogenez için tek bir genetik olayın yeterli olmadığını, tümör süpresör genler ve proto-onkogenlerde bir dizi mutasyonun oluşması gerektiğini göstermiştir. Yani onkogenez, genetik açıdan çok aşamalı bir süreçtir. Bu süreç sırasında oluşan mutasyonlar kendiliğinden ya da mutajenik etkilere (örneğin radyasyon) bağlı olarak gelişebilir. Santral sinir sistemi tümörlerinde tümör baskılatıcı gen inaktivasyonu hem sporadik hem de kalıtsal tümörlerde sık görülen bir genetik mekanizmadır. • Santral sinir sistemi tümörlerinde 17. ve 22. kromozomlardaki tümör baskılayıcı gen lokusları en sık tutulan yerlerdir. • RB-1 Geni • RB 1 ( Retinoblastoma ) geni 13q14 bandında yer almaktadır. Retinoblastomalar iki farklı mutasyon sonucu gelişmektedir. Sağ kalan retinoblastoma olgularında ikinci bir tümör gelişme olasılığı çok yüksektir. Bu tümörler çoğunlukla osteosarkoma ya da beyin tümörleridir. • Yüksek grade’li astrositomalarda 13q’da delesyonlar ve bazı tümörlerde diğer alleli de inaktive eden mutasyonlar saptanmıştır. RB-1 Geni • RB1 lokusunda delesyon ve mutasyonlar anaplastik astrositomalar ve glioblastomalarda saptandığından, RB1 geninin inaktivasyonu astrositoma progresyonunda rol oynayan patogenetik mekanizmalardan biri olarak kabul edilmektedir. • Kalıtsal retinoblastoma ile ilişkili olabilen ve RB1 geninin inaktivasyonundan kaynaklanan olası bir ortak mekanizma içeren diğer bir beyin tümörü de pineoblastomadır. NF 1 ve NF 2 Genleri • NF1 geni 17. kromozomun uzun kolunda 11.2 bandında yer almakta ve nörofibromin adlı proteini kodlamaktadır. Bu genin NF1 ile ilişkili tümörlerin gelişimindeki tümör baskılayıcı rolü bir çok tümördeki somatik mutasyonlar ile gösterilmiştir. • NF2 geni 22. kromozomun uzun kolunda 12 bandında yer almakta ve merlin adlı proteini kodlamaktadır. • Schwannomalarda NF2 geninin bir allel kaybı sonucunda kalan diğer allelin de mutasyona uğradığı gösterilmiştir. VHL Geni • VHL geni 3. kromozomun kısa kolunda saptanmıştır. • Von Hippel Lindau Sendromunda görülen ve sporadik hemangioblastomalarda VHL geninde mutasyonlar saptanmıştır. • Astrositomalar ve medulloblastomalarda 17. kromozomda heterozigozite kaybı görülmektedir. • p53 mutasyonları ise, astrositomalar, gliyoblastomlar, medulloblastomlar ve bazı nörofibromalarda gösterilmiştir. Astrositomlar, gliyoblastomlar, medulloblastom