K linik Psikofarm akoloji Bülteni 1-3 ( 1991) LİTYUMUN ANTİMANİK ETKİSİNİN GÖSTERGELERİ Dr.Duygu AKARSU (*) ÖZET Bu derlem ede lityumun antim anik etkisine etki eden param et reler literatür ışığında İncelenm eğe çalışılmıştır. Bugün için lityu mun adrenerjik ve serotonerjik m ekanizm alarla etki ettiği düşü nülmektedir. FDA tarafından 1970 yılında akut m ani sağaltımında kullanılm ası kabul edilmiştir. Klinik tabloda öfori, grandiyozite olan, anorm al D S T sonuçlan sağaltım sonucu norm ale dönen, eritrosit/plazm a l'ıtyum oranı yüksek olan lityum eksresyonu ya vaş olan olgularda lityumun antimanik etkisinin daha fazla oldu ğu ileri sürülmektedir. Anahtar Kelimden Lityum, antimanik etki, göstergeler. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1:3 (65- 67 ) 1991 SUMMARY Predictors of Antimanic Effects of Lithium. In this article, predictors o f antimanic effects o f lithium is investigated in the light o f literature. Today it is decided that lithium acts by adrenergic a n d serotonergic m echanism s in 1970 FDA a ccepted the use o f lithium in acut m ania treatment. It has been cla im ed that patients with grandiosity, euphoria, abnorm al D S T results, high lithium ratio and low lithium excreation have g re a ter antim anic effect o f lithium. Key Words: Lithium, antimanic effect, predictors, BulL Clin. PsychopharmacoL, b3 (65-61), 199L A ffek tif bo zuklukların sağaltım ında lityumun etki m ekanizm a sına ilişkin tartışm a, affek tif bozukluk etyolojisi hakkındaki bilgile rin yetersizliğinden dolayı karm aşık b ir hale gelm iştir. Lityum h o r m onal, n ö ro n al ve m etab o lik sistem lerde değişiklikler şeklinde o r taya çıkan farklı h ü cresel etkilere sahiptir. Lityum un hastalığın nedenini mi yoksa belirtilerini mi tedavi ettiği b ilin em em ek ted ir. Lityum un etkilerine ilişkin teoriler, bu ila cın biyolojik ve biyokim yasal etkileri gözönünde bulundurularak birkaç farklı k ategori içersinde incelenebilir. Lityum katekolam in, indolam in, kolineıjik ve endorfin sinir ile tim iyle etk ileşm ek ted ir. Etkilerinin b ir çoğu hayvan çalışm alarında gösterilm iş ve S h eard (29), G e rb in o (11), Sugrue (30), B um ey ve G arlan d (2) ile B loom ve arkadaşları tarafından özetlenm iştir (3). Dr.Refet SAYGILI (**) A kut lityum uygulaması nöropinefriıı tum o v erin d e b ir artış oluştu rur. Tirozinin nöronal geri em ilim inde ve m uhtem elen n öron içi salmımındaki artış ve sinaptik aralığa salım nım ındaki azalm a bu süre ce dahildir. K ronik lityum uygulam ası no radren alin turoverinde sa dece hafif ve anlam lı olm ıyan değişiklikler oluşturur. Lityum b ir sero to n in antagonisti o larak etki edebilir (21). Bu nunla birlikte serotonin m etabolizm ası ile ilgili v eriler çelişkilidir. Değişik yayınlarda lityum un ak u t olarak (ilk 1-5 gün) serotonin turnoverini artırdığı, azalttığı veya bu süreci hiç etkilem ediği şeklinde farklı sonuçlar bildirilm iştir (32). Lityum trip to fan geri emilimindeki artışın sürm esine karşılık, se ro to n in e dönüşüm ündeki artış de vam etm ez ve serotonin tu m o v eri kontrol düzeylerine geri döner. Lityum önsağaltım ı, parak lo rfen ilalan in (serotonin tü k eten bir trip tofan hidroksilaz enzim in h ib itö rü ) tarafından olu ştu ru lan aşın sal dırgan davranışı önlem ektedir. D opam in sentezinde kısa süreli değişiklikler gözlenmemiştir (3). A kut etkilerinin b ir çoğu geciçi olduğu için, lityum un sağaltımsal etkilerinin postsinaptik rese p tö r duyarlılığındaki değişikliklerin bir sonucu olduğu iddia edilm iştir (31). Birkaç araştırm ad a lityum yanıtının se ro to n eıjik a ş ın duyarlılık aracılığı ile oluştuğu ileri sü rülm üştür (37). D opam in re se p tö r a şın duyarlılığını önlemesine ek olarak, lityumun beta ad re n o re sep tö riin aracılık ettiği aktiviteyi azalttığı, opiyat ve m uskarinik resep tö rleri stabilize ettiği bildiril m iştir (24,9). Birkaç çalışmada m anik h astalar arasında nispeten yüksek oran d a anorm al D S T test so n u çlan ( %46,49 ) elde edildiği bildiril m iştir (12,55). D iğer tara fta n C arro l öforik m anik hastaların %85’de so nuçlann n o rm al olduğunu bildirirken, disforik-irritabl mizaca sahip m anik h a sta lar veya d ep resif fazın eşiğindeki hastalar da daha yüksek o ran lard a an o rm al D S T so n u çlan saptanm ıştır (5). Evans ve N em eroff (10) inceledikleri 10 m anik hastada benzer bulgular elde ettiklerini bildirm işlerdir. M anik fazdaki 3 hastada D S T sonuçlannın n orm al o lduğunu m ikst b ip o lar affektif bozuk luk tam lı 7 hastanın n o n su p re ssö r o ld u k lan n ı kaydetm işlerdir. Car rol; Coppen ve a rk ad aşlan n ın eld e ettikleri so n u çlan lityumun limbik sistem de prim er p ato lo jin in altındaki b ir bölgede te k ra rla y a n bozukluğun klinik görünüm lerini su p rese e tm ek suretiyle etkide bu lunabildiği şeklinde yo ru m lan m ıştır (5). Godwin ve a rk ad aşlan , an o rm al D S T so n u çlan sağaltım i>e norm ale dönm eyen d ö rt m anik h astanın tü m ünde klinik sonuçlann kötü olduğunu saptam ışlardır. A n o rm al D S T so n u çlan normale dö- (*) Psikiyatri Uzmanı, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri ABD. (**) Psikiyatri Profesörü, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri ABD. 66 Lityumun Antimanik Etkisinin Göstergeleri/ AKARSU ve ark. nen 13 hastanın sadece ikisinde olumsuz sonuçlar elde edilmiştir (22). Godwin 40 manik hastadan oluşan b ir grup üzerinde yaptığı araştırm ada, hastaneye kabul sırasında nonsupressör olduğu sap tanm ış 24 hastanın (%60) yalnızca lityum kullanılarak taburcu edil me olasılığının, supresörlere gere daha fazla olduğunu bildirmiştir (10). İlk ç a lışm a lar e ritro s it/p la z m a lityum o ran ın ın klinik değişiklik ve tanıyı gö stereb ild iğ in i d ü şü n d ü rm e k te d ir. E lizu r ve ark ad aşları lityum o ra n ın ın m an id e anlam lı şek ild e d a h a az o ld u ğ u n u g ö ste r m iş tir (22). M e n d els ve F ra ze r e ritro s it/p la z m a lityum o ran ın ın , lit y um sağ altım ı sıra sın d a tedaviye yan ıt v e re n le rd e , v e rm ey en lere gö re a nlam lı şekilde d a h a yüksek o ld u ğ u n a ilişkin k a n ıtlar sap tam ış l a r d ır (16). L ity u m u n ak u t m anik atağın sağ altım ın d a kullanılm ası P D A ta r a fın d a n 1970 yılında kabul ed ilm iştir. İlk kez 1949 yılında C a d e ’nin açık ç alışm asın d a lityum un a k tif a k u t m an ik a ta k la n n sağaltım ında e tkili b ir ilaç o lduğu orta y a k o n m u ştu r (17,6,18,35). S ağaltım sa! yanıt m izacın, d a v ran ış ve m anik dü şü n ce biçim i nin no rm a lle şm e sin i içerm ek ted ir. H a s ta la r % 80’i 1.0-1.5 m E q /lt.lik d e ğ e rle r a ra sın d a değişen seru m lityum d üzeyleri olu ştu k tan s o n ra 5-10 gün içersinde yanıt v erirler. Bazı b irey ler sağaltım a d a ha d ü şü k se ru m lityum düzey lerin d e yanıt v erirk en , d iğerleri ise d a ha yüksek d ü zey lere gereksinim du y ab ilirler. T o k sisite olasılığı, se rum lityum d ü zeyindeki yükselm e ile b irlik te a rttığ ı için tedaviye sağaltım sal indeksin en alt dü zey in d en başlanılm ası ö n erilir. H asta 10 g ün için d e yanıt verm ed iğ i ta k tird e doz a rttırılır. Y aşlı h a sta lar sa ğ altım sal lityum düzeylerin e u laşılab ilm esi için d a h a dü şü k doz d a ilaç kullan ılm asın ı g e re k tirirle r (4,20). M a n ik a ta k h a fif veya o rta d e re c e d e şid d etli o ld u ğ u n d a lityum g e n ellikle te k b a şın a uygulanır. R e tro s p e k tif b ir incelem ed e Ilim m e lm o c h ve a rk ad aşları; yaş la n 55-88 ( o rta la m a yaş 63 ) a ra sın d a d eğ işen 81 b ip o la r hastad an 56’sının (% 69) lityum sağ altım ın a yanıt verdiğini sa p ta m ışlard ır (14). H a s ta n ın yaşı, hastalığın başlangıç yaşı ve m an ik -d ep re sif has talığın s ü re si lityum sağaltım ın a uyu ve k ö tü yanıt v eren h astalar a ra s ın d a a nlam lı şekilde farklı b u lu n m a m ak la b irlik te, nörolojik h a sta lık ve ila ç /a lk o l kötü k u llan ım ın ın lityum sağaltım ına k ötü ya Bipolar affektif bozukluktaki aile öyküsüne ek olarak, genetik faktörlerin lityumun eritrosit m em branlanndan dağılımına katkıda bulunabildiği saptanm ıştır (23,7,8). Lityum yanıtının psikolojik öngörücülerine ilişkin daha umut verici sonuçlar M M PI’ni kullanan çalışmalardan gelmiştir. Steinbook ve Chapman lityum sağaltımına yanıt veren hastalann, yanıt ver meyen hastalara göre M M PI’nın sosyal kabul ölçeğinde daha yük sek puan aldıklannı saptam ıştır (28). Young ve arkadaşlan 11 itemlik mani derecelendirm e ölçeği kullanarak konuşma hızı ve m iktan, konuşma ve düşünce bozukluklan, irritabilite, yıkıcı ve saldırgan davranışlar için toplam ölçek p u anlan yanısıra özel item ler üzerinden alınan puanlann hapsedilme veya hastaneye yeniden yatışlan öngördüğünü saptam ışlardır (39). Greil ve arkadaşlan lityum kullanan 17 hastada çift kör plasebo uygulaması sırasında M M PI’nın mani ölçeği puanlannda bir a r tış saptam am ışlardır (13). Lityum renal kalsiyum geri err.ilimini artırabilir. Lityum uygulanımı sırasında gözlenen hipokalsürinin (idrarla kalsiyum atılımmın azalması klinik önemi bilinmemektedir) (1,19). H eninger ve arkadaşlan bipolar ve şizoaffektif bozukluk tamlı 18 hastada, lityum sağaltımından önce ve lityum sağaltımı sırasında serebral uyanlmış potansiyeller ve EEG örneklerini incelemişler dir (15). Lityum uygulaması sırasında somatosensöriyal ve işitsel uyaranlara, serebral uyanlmış potansiyellerin am plitüdünün arttığı belirtilmiştir. Oksipital EEG kayıtlamalarında dominan alfa frekan sının yavaşlamasına karşın, delta ve teta frekanslannın arttığı sap tanmıştır. H er yıl dört veya daha fazla sayıda manik yada depresssif dö nemleri olan bireyler ’hızlı sikluslu’ hastalar tanımlanırlar. Poter ve arkadaşlan hızlı sikluslu hastalann sağaltım ında tek başına lit yum uygulamasının kısmen başanlı olduğunu bildirm işlerdir (27). W est ve M eltzer 0.75-1.70 m E q/lt arasındaki serum düzeylerin de nörotoksisite gelişmiş 5 olguya ilişkin gözlemlerine dayanarak, belirgin psikotik belirtiler ve yoğun anksiyete ile karekterize manik atağın hastayı, remisyonda iken tolere edebildiği düzeylerde ve hat ta nispeten daha düşük litiyemi seviyelerinde bile intoksikasyonuna eğilimli kılınabileceğini iddia etm işlerdir (3S). n ıtla a n lam lı şekilde ilişkili old u ğ u b elirtilm iştir. S e rry ’nin lityum eksresy o n testi lityum a yanıtın ö n g örücüsü K A Y N AK LA R o la ra k ilk kez ö n e sü rü lm ü ş b ir testtir. S e rry 1200 m g.lık lityum k ar b o n a t yoiklem e do z u n d a n s o n ra k i 4 saat içersin d e id ra rla 12 m g ve ya d a h a az m ik ta rd a lityum b o şa lta n h a sta ların sağaltım a yanıt v er m e le rin e k a rşın , 18 m g.dan d a h a fazla lityum b o şa lta n h astaların y a n ıt v e rm e le rin in d a h a az m u h te m el o ld u ğ u n u g ö ste rm iştir (33). D a h a s o n ra k i çalışm alarda S erry ’nin tan ım lad ığ ı b io m o d al dağılım s a p ta n a m a m ış tır. Prien ve Tyrer ise, belirgin öfori ve grandiyozite gibi klasik ma nik belirtilerin görülmesi, hastalığın epizodik olarak seyretmesi ve aile öyküsünde m anik-depresif hastalığın bulunması gibi karekteristikleri kapsıyan klinik öngörücüleri özetlem işlerdir (26,35). Yanıt verm eyen hastalarda formal düşünce bozukluğu gibi daha atipik bulgular ve rem isyonlann daha az olduğu bir hastalık öyküsünün bulunduğu belirlenmiştir. Prien doz uygun olduğu ve stres veya di ğer ilaçların kullanılması gibi daha başka komplikasyon oluşturan faktörler bulunm adığı takdirde, bir hastanın daha önceki yanıtının iyi b ir gösterge olduğunu vurgulamıştır. Benzer şekilde Secunda ve arkadaştan, manik ve depresif belirtilerin birarada bulunduğu m ikst bipolar bozukluk tamlı hastalann, p ü r manik hastalara göre lityum sağaltım ına daha az yanıt verdiklerini saptamıştır. D iğer taraftan Taylor ve A bram s demografik, klinik veya gene tik değişkenlerin, yatarak ltedavi gören 111 manik hastada kısa sü reli sağaltım a yanıtı öngörmediğini saptam ışlardır (36). Ancak lit yum sağaltım ının zamanından önce kesilmesi nedeniyle, hastalann anlamlı derecede büyük bir bölüm ünde kötü sonuçlar elde edildiği saptanm ıştır. Serum kalsiyum ve magnezyum düzeylerindeki artışlann, profilaktik yanıtın muhtemel öngörücüleri olduğu ileri sürülmüştür (34). 1 - AminofTMJ, Marshall J: Treatment o f H untington’s chorea with lit hium carbonate, Lancet, 1: 107-109, 1974. 2- Bunney WE, Garlandl BL: Lithium and its possible m odes o f acti on, in Post RM, Bolienger JC (eds): N eurobiology o f M ood Disorderds (volum e 1 o f Frontiers o f Clinical N euroscience series). W illiams and W il kins Baltimore, MD, 731-743, 1984. 3- Bloom FE, et al: Chem ical and Physiological aspects o f the actions o f lithium antidepressant drugs, Neuropharm acology 22: 359-365, 1983. 4- Barklage NE, Jefferson JW : Lithium and other Pharmacotherapies for bipolar geriatric patients, in A yd FJ (ed): A ffective Disorders in the Eldrly: Diagnosis and Treatment. A yd M edical Com m unications, Baltim o re MD, in Press Treatment. Ayd M edical Com m unications. Baltimore M D, in press. 5- Carrol BJ: Dexam ethasone suppression test, in hall RCW , Beresford Tp (eds) H andbook o f psychiatric Diagnostdic Procedures, Spectrum N ew York, 3-28, 1984. 6- Cade JFJ: Lithium salts in the treatm ent o f psychotic excitem ent M ed J A ust 2: 349-352, 1949. 7- Carrol BJ: Prediction o f treatment autcom e with lithium Arch Gen Psychiatry 36: 870-878. 1979. 8- C oiyell WH, W inoker G: Predicting lithium responders and nonres ponders: familial indicators in Johnson FN (e d ). H andbook o f Lithium Therapy M TP Press Ltd, Lancester England, 137-142, 1980. 9- Dilsaver SC: Lithium’s effects on muscarinic receptor binding para meters: a relationship on therapeutic efficacy? B iol Psychiatry 19: 1551-1565, 1984. 10- Evans Dİ, N em eroff CB: T h e dexam ethasone suppression test in mixed bipolar disorder. A m J Psychiatry 140: 615-617, 1983. 11- G erbino L, et al.: Clinical use and m od e o f action o f lithium, in lipton MA, D i mascio A Killam KF (eds): Psychopharmacology: A genera tion o f Progress. Roven Press N ew York, 1261-1275, 1975. 12- Graham PM, et al.: T he dexam ethasone suppression in mania, J 67 K lin ik P sik ofarm ak oloji B ü lten i 1:3 (1991) Affective D isord 4: 201-211, 1982. 13- Greil W, et aL: Discontinuation o f lithium maintenance therapy; Reversibility o f clinical, psychological and neuroendocrinological changes, in Emrich H M , A ld en hoff JB, Lux H D (eds): Basic M echanisms in the A c tion o f Lithium (proceedings o f a symposium held at schloss Ringbeg, Ba varia, W est Germany, october 1981) Excerpta Medica, Amsterdam, 235-248, 1982. 14- H im m elhoch JM, et al.: A ge, dementia, dyskinesias and lithium desponsen. A m J Psychiatry 137: 741-945, 1980. 15- H eninger GR: Lithium carbonate and brain function, 1. Cerebral evoked potentials, EEG and symptom changes during lithium carbonate treatm ent A rch G en Psychiatry 35: 228-233, 1978. 16- Kocsis JH , Kantor JS et al.: Lithium ratio and maintenance treat m ent response. J. Affective disord 4: 213-218, 1982. 17- Kraunthammer C, Klerman GL: Secondary mania: manic syndro mes associated with antecedent physical o f drugs. Arch G en Psychiatiy 35: 1333-1339, 1978. 18- Kocsis JH: Lithium in the acute treatment o f mania, in Johnson (ed): H andbook o f Iithiöum therapy. MTP Press Ltd. Lancaster, England, 9-16, 1980. 19- Kropf D, Muller-Oerlinghausen B: Changes in learning, memory and m ood-druing lithium treatment approach to a research strategy. Acta psychiatry scand 59: 97-124, 1979. 20- Liptzin B: Treatment o f mania, in Salzman C (ed): Clinical Geriat ric Psychopharmacology. M cG raw-H ill, New york, 116-131, 1984. 21- Muller-oerlinghausen B: Lithium long-term treatment does it act via serotonin?. Pharmacopsychiatr 18: 214-217, 1985. 22- M endels J, Frazer a: Intracelliiler lithium concentration and clini cal response towards a membrane theory o f depression. J Psychiatr Res 10: 9-18, 1973. 23- M endlewicz J: Responder and nonresponders to lithium therapy: Som e potential biological indicators. Bibl Psychiatr 161: 63-68, 1981. 24- Post RM, et al.: Perspectives in the treatment o f the psychoneuro logical disorders: Affective disorders: Prog Neuropsychopharmacol 3: 65-74, 1979. 25- Poirier MF, et al.: Confirmation of abnormal D ST results in ma nic patients. A m J Psychiatiy 142: 888, 1985. 26- Prien RF: Predicting lithium responders and nonresponders: ill ness indicators, in Johnson FN (ed): H andbook o f lithium therapy. MTP press ltd, lancaster, England, 133-136, 1980. 27- Potter W Z, et al.: Clorgyline: a new treatment for patients with refractory rapid cycling disorder. Arch G en Psychiatry 39: 505-510, 1982. 28- Steinbook RM, Chapman AB: Lithium responders: an evaluation o f psychological test characteristics. Com pr Psychiatry 11: 524-530, 1970. 29- Sheard MH: The biological effects o f lithium. Trends in Neurosciens 3: 85-86, 1980. 30- Sugrue MF: Current concepts on the mechanisms of action o f anti depressant drugs. Pharmacol ther 13: 219-247, 1981. 31- Staram N, et al.: Cholinergic and catecholaminegic receptor sensivity in affective illness: staretegy and theory, in Post RM, Ballenger J (eds), N eurobiology o f M ood Disorders (volume 1 Frontiers of Clinical N e uroscience series), Williams and Wilkins. Baltimore, MD, 629-651, 1984. 32- Shaw DM: Lithium and amine metabolism, in Johnson FN (ed): Lithium Research and Therapy. Academ ic Press, New York, 41 1 4 2 3 , 1975. 33- Serry M: T he lithium excretion test: 1. Clinical application and interpretion. Aust N Z J Psychiatiy, 3: 390-394, 1969. 34- Snıigan L: Long term lithium treatment: Some clinical, psychologi cal and biological aspects. Acta Psychiatr Scand. 71: 160-170, 1985. 35- Tyrer SP: Lithium in the treatment o f mania. J Affective Disord, 8: 251-257, 1985. 36- Taylor MA, Abrems R: Predictions of treatment response in ma nia. Arch G en Psychiatry 38: 800-803, 1981. 37- W ood K, Swade C, et al.: Apparent supersensivity o f platelet 5-H T receptors in lithium-treated patients. J Affective Disord 8: 69-72, 1985. 38- W est A P, M elzter IFf: Paradoxical lithium neurotoxicity: a report o f five ecases and a hypothesis about risk for neurotoxicity. A m J Psychi atry 136: 963-966, 1979. 39- Y oung RC, et al.: Mania ratings at discharge from the hospital: a follew-up. J Nerv M ent Dis 170: 638-639, 1982. 6 8