Psikofarmakolojide Yenilikler Sempozyumu 1991 İstanbul Y E N İ N Ö R O L E P T İK L E R ve A T İP İK L İK K A V R A M I Işık T u ğ lu lar E g e Ü n iv ersitesi T ıp F ak ü ltesi D o lay v e D e n ık e r’in 1952 yılında k lo rp ro m a z in ile am pirik olarak ro n - o r g a n ik p s ik o z la n ted av i ellik le rin i g ö s te rm e leri, bu h a s ta lık la rın ilaçla ted av isin d e b ir devrim y aratm ıştır. D a h a so n ra 1959 y ılın d a J a n s s e n ’in h alo p e rid o lü b u lm a sı bu a lan d ak i te d a v i o la n a k la rın ı a rttırm ıştır. Bu s ıra la rd a çok sayıda b en z er ilacın b u lu n m a s ın a k arşın uzun yıllar b u ilaçların etk i m e k a n iz m a la rı açıklığa k av u ştu ru lam am ıştır. 1970’li y ılla rd a "rad yoligand b ağ lam a" y ö n te m le rin in geliştirilm esi, b u ilaçlar ile d eğ işik n ö ro tra n sm ite r re s e p tö r tip le rin in e tk ile ş m e le rin e ışık tu tm u ş ve çok sayıda re s e p tö r ve alttip lerin in o rta y a çık a rılm a sın ı sağ lam ıştır. B ö y lece b u re s e p tö r le r ile fa rm a k o lo jik e tk ile r arasın d a ilişki sap ta n ab ilm iş ve birçok ilacın etk i m e k a n iz m a s ı g ü n ışığına çık arılab ilm iştir. Ş iz o fre n i te d a v is in d e y ararlı o la n bu ilaçların b u lu n m ası, bu h asta lık ta söz k o n u s u o la n beyin m e k a n iz m a la rın ın a n la şılm a sın a b ü y ü k k a tk ıla r sağlam ıştır. B öylece bu ilaçların etkileşm ey e g ird iğ i n ö ro tr a n s m ite rle r ve ilgili re s e p tö rle ri ile b u n la rın b ey in d e k i y e rleşim leri son 40 yıldan bu y a n a nö ro p sik iy a tri a lan ın d a en ço k a ra ş tırıla n k o n u la r o la g elm iştir. B u n ların s o n u ç la n b u h a s ta lık ta olası yeni n ö ro tra n s m ite r v e /v e y a m o d u la to r s is te m le rin o rta y a k o n m a sın a yard ım cı o lm u ştu r. Ö n c e le ri etiyolojisi ve m ekanizm ası belli v e an c ak sadece b ir g ru p p s ik o tro p ilaca y an ıt v ereb ilen b ir h a sta lık o la rak k a b u l e d ile n ş iz o fre n in in bu farm ak o lo jik v e biyokim yasal a ra ş tırm a la r s o n ra s ın d a fizy o p ato lo jik o la ra k h e te r o je n ve çok sayıda n ö ra l sistem ile ilişkili olabileceği ve değişik klinik şekillerd e b u lu n a b ile c e ğ i o rta y a çıkm ıştır. G e rç e k te n d e b u g ü n şizofreni g en ellik le p sik o tik b e lirtile rle k a re k te rli, e ld e b u lu n a n n ö ro le p tik le re k ısm en yan ıt v e ren , k ro n ik gidişli v e g ö re c e zayıf iyileşm e b e lirtile ri g ö s te re n h e te ro je n b ir b o z u k lu k o la ra k k ab u l edilir. C ro w ’u n (1 -2 ) 1980’le rd e o rtay a attığı an c ak uzu n yıllar k ab u l g ö rm e y en şiz o fre n i a lttip le rin in v arlığı b u g ü n k ab u l e d ilm e k te d ir. Ö z e llik le d o p am in erjik sistem in d u ru m u n a g ö re ele alın an bu a lttip le r d e n T ip I Ş izo p re n id e ta b lo y a p o zitif se m p to m la r h a k im d ir, d o p am in erjik sistem etkinliği artm ıştır, n ö ro le p tik le re y an ıt iyidir. T ip II şizo fren id e ise d a h a so n ra A n d re a s e n (3 ) v e d iğ e r y az arların (4 )’da konuya g ö ste rd ik le ri ilgi ve y ap tık ları a ra ş tır m a la r la aşağ ıd ak i b e lirtile rin o lu şa b i leceği o rta y a k o n m u ş tu r (5): D u y g u lan ım d a dü zleşm e, em osyonel yo k su n lu k , stre o tip i, d ü şü n c e y oksullaşm ası, d ik k a t b o zu k lu ğu, sosyal g e ri çekilm e, en erji ve m otivasyon azalm ası, a p a ti ve an h e d o n i. N e g a tif b e lirtile r adı v erilen b u b e lirtile rin b u lu n d u ğ u T ip II ş izo fren i alttip in d e d o p a m in e rjik sistem etkinliği az alm ıştır, b ilin e n g e le n e k se l n ö ro le p tik le re y a n ıtın k ö tü o ld u ğ u ö n e s ü rü lü r (6 ). Bu n eg a tif b e lirtile rin ta rtışm a lı olm akla b e ra b e r k ro n ik gidişli v e kalıcı o ld u ğ u , olası y üksek k o n g n itif b o z u k lu k v e zayıf sosyal işlevler ile b irlik te b u lu n d u ğ u , genellik le p r o g n o z u n u n k ö tü o ld u ğ u ö n e s ü rü lü r (7 ). G ö rü ld ü ğ ü g ib i p o z itif s e m p to m la rın b u lu n d u ğ u d u ru m u n m e k an izm a, b iy o lo ji v e farm ak o lo ji aç ısın d an defisit s e m p to m la rın b u lu n d u ğ u ta b lo d a n farklı olduğu o rta y a k o n m u ştu r. H a tta p o z itif s e m p to m la rın epizo d ik o ld u ğ u , b u n a k a r şılık d e fisite r ta b lo n u n süreklilik g ö sterd iğ i ve h a sta lığ ın sü reğ en leşm esi ile d a h a d a şid d e tle n d iğ i b e lirle n m iştir (8 ). B u a r a da d o p a m in a g o n is tle rin in p o zitif s e m p to m la rı k ö tü le ştird iğ i n eg a tif b e lirtile ri d ü z e lttiğ i v e a n ta g o n istle rin b u n u n aksini y ap tığı b ild irilm iş tir (9 ). Bu b ilg ile r ışığ ın d a şizofrenide b u zdhiri değişik g ö rü n ü m lerin varlığı, p o z itif s e m p to m la rın artm ış m e zo lim b ik d o p a m in e rjik işlev ile b irlik te b u lu n d u ğ u n u , n e g a tif b e lirtile rin ise beyin yapısal a n o m a lile ri ile ilgili o ld u ğ u n u d ü ş ü n d ü rm ü ş tü r (10,11). G e ç e rliliğ i v e güvenilirliği test edilm iş uygun ö lç ek lerin b u lu n m am a sı, b u a lttip lc rin sab it sü re le rle sey retm em e si, d a lg a la n m a la r g ö s te rm e s i, n e g a tif b e lirtile rin h asta lığ ın ak u t d ö n em in d e sü re ğ e n re z id ü e l d ö n e m in e o ra n la d a h a iyi b ir k li nik g idiş g ö s te rm e s i g ib i n e d e n le rle bu ayırım u z u n s ü re le r bazı y azarlarca k ab u l g ö rm e m iş tir. Ö zellik le n e g a tif b e lirtile rin g e len ek sel n ö ro le p tik le r e rastlan tısa l o la ra k y am t v erm esi ise bu ayrım ı y a p a n la rc a ö n e m li b ir k an ıt o la rak k u lla n ılm a k is te n m iştir. (12,13,14,15). B u b e lirtile rin çoğu za m an iç içe geçm iş d u ru m d a olm ası b irb irin i ta k ip e tm e s i e n çok ta rtışılan k o n u la r o lm ay a d e vam e tm e k te d ir. N ite k im M e ltz e r (12) bu işlevsel v e yapısal anom alilerin d o p a m in e rjik sistem i b irb irin d en b ağ ım sız o lm a k ta n çok s im ü lta n e b ir şek ild e e tk ile d iğ in i ö n e s ü rm ü ştü r. B le u le r (1 6 ) a ffe k tif k ü n tleşm e v e çekilm e gibi bazı b elirtilerin şizo fren in in esas b e lirtile rin i o lu ş tu rd u ğ u n u ; d elüzyon, h a llü sin a sy o n g ib i d iğ e rlerin in ise tam am lay ıcı ö zellikler olduğu n u ö n e s ü re r. G e n e ld e g elen ek sel n ö ro le p tik sağ altı m ın d a p o z itif v e n e g a tif b e lirtile rd e an lam lı b ir d ü z e lm e olm asına karşın b u d ü z e lm e İk in c ile rd e dah a az b e lirg in d ir. H a tta a p a te tik g ö rü n ü m le ri o la n k ro n ik şizo fren lerin k ö tü yanıt v e rm e eğilim lerin in o ld u ğ u ö n e s ü rü lü r (16). Bu k o n u so n yılla rın e n ço k a ra ş tırıla n k o n u la rın d a n b iri d u ru m u n a g elm iş ve araştırılm ası için ö zel s k a la la r g eliştirilm iştir (4,17). H e r n e k a d a r o lasılık la n e g a tif b e lirtile r şizo fren i p sik o p ato lo jisin d e r e f r a k te r v e d eb il b ir g ö rü n ü m o lu ştu ru y o rsa d a b u s e n d ro m için b u g ü n e k a d a r ta tm in edici b ir fizvopatolojik m o d e l o lu ş tu ru lm a m a ş tır. Y ap ısal a n o m ali v e s e re b ra l atrofi, e rk e n b ey in z e d e le n m e s i, d o p am in yetersizliği, n o ra d re n e rjik fazlalık veya asırlılık , s e ro to n in e rjik h ip e ra k tiv ite , m u sk arin ik h ip e ra k tiv ite g ib i b irç o k m e k an izm a ö n e s ü rü lm ü ş tü r (18,19,20,21). A n cak b u n la r d a n h içbirisi p o z itif s e m p to m la rın d o p a m in v arsay ım ı ile aç ık lan m ası gibi k ab u l g ö rm e m iştir. B unda da o lasılıkla g e le n e k s e l n ö ro le p tik le rin n e g a tif b e lirtile rin d ü z e lm e s in d e fa z la y a r d ım a o la m am ası ve etk i m e k an izm ala rın ın tam o la ra k a n la ş ıla m a m a sı rol oyn am ıştır. N ö ro le p tik le rin h ep si d o p a m in e ıjik re s e p tö rle re o la n seçici ilgileri ile sa ğ a ltım sa l v e b a z e n de çok ciddi y an etk ile r g ö s te re n b ir ilaç g ru b u d u r. B u n ların sın ıflan d ırılm a ları için çok değişik ö n e rile r y ap ılm ış o lm ak la b e ra b e r a şa ğ ıd a k i şekil en u y gun v e e n ço k k a b u l edilenidir: -L e v o m e p ro m a z in tipi se d a tif n ö ro le p tik le r d o p a m in e rjik re s e p tö rle r ü z e rin e o la n d ü şü k seçici ilgileri n ed e n iy le z a -9- Psikofarmakolojide Yenilikler Sempozyumu 1991 İstanbul y ıf a n tip ro d ü k tif e tk i g ö s te r ir le r v e e k s tra p ira m id a l sistem i p e k etk ile m ezler. -H a lo p e rid o l tip i a n tip ro d ü k tif n ö ro le p tik le r bu sağaltıcı etk ile ri ile b irlik te p a rk in so n o id s e n d ro m , d isk in e z ile r şek lin d e m o to r b o z u k lu k la r o lu ş tu ru rla r. -A n tid e fis ite r n ö ro le p tik le r adı v e rile n b a z ı n ö ro le p tik le r ise g en e llik le d ü şü k d o z la rd a b u e tk ile ri o lu ş tu r u r la r v e n e g a tif b e lir tile rd e e tk in lik g ö s te rirle r. B u sın ıflam a ö ze llik le şizo fren i v e a lttip le rin in ted av isin d e y ararlıd ır. S e m p to m a to lo jin in p r o d ü k tif v ey a d e fisite r o l m asın a g ö re n ö ro le p tik p o zo lo jisi b elirle n ir. N ö ro le p tik le rin etk i m e k a n iz m a la rı k lin ik te k i olum lu etk ile ri v e y ap ılan y o ğun ça lışm a lara k a rş ın u z u n y ıllar b ir tü r lü b e lirle n e m e m iş tir. A n c a k 1974 yılın d a b u n la rın e tk isin d e d o p am in r e s e p tö r b lo k a jın ın ro lü an laşılm ış. 1979 y ılın d a d a fark lı d o p a m in re s e p tö rle rin in varlığı o rta y a k o n a b ilm iştir (22). B azıların a g ö re 2 d iğ e rle rin e g ö re 3 (2 3 ) v ey a 4 ay rı tip te (2 4 ) o la n b u re s e p tö rle rin farklı ö ze llik ler taşıdığı b u g ü n an laşılm ıştır. G e n e ld e k ab u l g ö re n 2 tip r e s e p tö r v arsay ım ın a g ö re D ı ve D 2 re s e p tö rle ri p o s ts in a p tik y erleşim g ö s te r ir le r. D 2 re s e p tö rü ayrıca p re s in a p tik o la ra k d a b u lu n u r. S o n y ıllara k a d a r g e le n e k se l n ö ro le p tik e tk isin d e d a h a çok D 2 re s e p tö r b lo k a jın ın ro lü o ld u ğ u d ü ş ü n ü lm ü ş tü r. S o n z a m a n la rd a D j r e s e p tö rü s e le k tif ag o n ist v e a n tag o n iste lerin in b u lu n m ası b u re s e p tö rle r a ra s ın d a k i k a rm a ş ık ilişk in in o r ta ya ç ık arılm asın a y ard ım cı o lm u ştu r. Ö zellik le p o z itro n em isyon to m o g rafisi ( P E T ) ile in vivo r e s e p tö r ç a lış m a la rın d a g ele n ek sel n ö ro le p tik le rin sağ altım sal d o z la rd a % 70-85 o ra n ın d a D 2 re s e p tö rü n ü işgal ettiğ i, D j re s e p tö rü işg alin in ise ih m al ed ile b ilir d ü z e y d e o ld u ğ u g ö rü lm ü ştü r (5 3 ). B u n a karşılık farklı klin ik ö zellik leri ile so n z a m a n la rd a d ik k a ti ç e k e n k lo z a p in in ise aynı tip ç a lış m a la rd a d ü şü k T>2 tu tu lu şu (% 40-65) fak at g ö rece li y ü k sek D 2 işgali ( % 40) o lu ş tu rd u ğ u b e lirle n m iş tir (1 6 ). H e r n e k a d a r D j v e D 2 re s e p tö rle rin in değişik d e re c e le rd e etk ile n m esin in k lin ik so n u ç la rı ta m o la ra k a y d ın latılam a m ışsa d a a n tip s ik o tik ilaçların D j v e D 2 re s e p tö rle rin i farklı d ü ze y lerd e e tk ile d iğ in in b u lu n m a sı ilk k ez "atip ik n ö ro le p tik" k a v ra m ın ın o rta y a atılm asın a n e d e n o lm u ştu r. G e rç e k te n d e k lo z ap in d ışın d a flü p e n tik so lü n d e e sa s o la ra k D j r e s e p tö r ü n e b a ğ la n d ığ ın ın g ö sterilm e si, su lp irid , p im o zid , h a lo p e rid o l v e k lo rp ro m a z in in D j re s e p tö rü ü z e rin e h e m e n h iç b ir e t k isin in b u lu n m a m a sı b u d ü ş ü n c e n in g eliştirilm esi g erek tiğ in i d ü şü n d ü rm ü ştü r. K lo z a p in ’in D j ve D 2 re s e p tö rle rin e d ü şü k düzeyde b ağ lan m asın ın yanı sıra 5 -H T 2 re s e p tö rle rin i e tk ile m e si, d ib e n zo d ia z e p in g ru b u n d a n lo k sap in ve k lo tia p in ile d ib e n zaze p in g ru b u n d a n flu p e rlap in in d e b e n z e r e tk ile re s a h ip o lm ası b u d ü şü n cey i d e s te k le m iş tir (25). B aşla n g ıçta şizo fren i ve b e n z e ri p sik o z la rd a sad ece d o p am in erjik sistem in v e ilgili re s e p tö rle rin in ro lü o ld u ğ u v a rs a yılm ıştır. A n c a k s o n ra d a n b ey in d e varlığı k a n ıtla n a n birço k n ö ro tra n sm ite r v e b u n la rın re s e p tö rle ri ile a lttip le rin in p sik o tik h a s ta lık la rın o lu ş u m u n d a k i olası ilgilerinin d ü şü n ü lm e si ve lizerjik asid d ie tilam id (L S D ) gibi s e ro to n in a g o n istle ri ile p s ik o z la r a ra s ın d a k i s ü b je k tif k a n ıtla rın d eğ e rlen d irilm e si v e b azı an tip sik o tik le rd e se ro to n in a n ta g o n is ti e tk in in b u lu n m a sı, ş iz o fre n id e s e ro to n in ro lü n ü n ara ştırılm a sı so n u cu n u d o ğ u rm u ştu r. S on y ıllard a g üçlü v e se le k tif s e ro to n in a n ta g o n is tle rin in b u lu n m a s ı b u k o n u d a k i b ilgilerim izin a rtm a s ın a ve d o ğ ru la n m asın a y ard ım cı o lm u ştu r. S e ro to n in a n tag o n istlerin ı'n ö zellikle T İP II (n e g a tif sem p to m lu ) şizo fren id e y ararlı o lm ası k ro n ik p s ik o z la rd a d o p a m in y a n ın d a s e ro to n in v arlığ ın ın d a d ü şü n ü lm e sin i sağlam ıştır. S e ro to n in a n ta g o n is tle rin in (r ita n s e r in ) vey a b u özelliğ i d e b e r a b e rin d e ta şıy an n ö ro le p tik le rin m izaç ile ilgili B P R S p a ra m e tre le rin d e iyileşm e, d ü z e lm e o lu ştu rm a sı n e d e n iy le m iza cın g ü ç le n d irilm e si an la m ın a g e le n "tim ostenik" sö zcüğünün bu özelliği b e lirtm e k ü z e re k u llan ılm ası ö n e rilm iştir (2 6 ). İl ginç o la n ı b u s e ro to n in a n ta g o n is ti ilaçların h iç b irin in a n tik o lin erjik e tk e ta şım am asın a k a rş ın u y g u la m a d a e k s tra p ira m id a l b e lirtile ri ço k az g ö sterm esid ir. D iğ e r ta ra fta n atip ik lik k a v ra m ın a n ö ro le p tik le rin etki yeri acısın d an d a y ak laşılm ak iste n m iştir. G e r ç e k te n d e b az ı n ö ro le p tik le r k lo rp ro m a z in v e h a lo p e rid o l g ib i g e le n e k s e l n ö ro le p tik le rin a k s in e hay v an d e n e y le rin d e subtansiya n ig ra ’da d o p am in erjik n ö ro n ateşlem esi ü z e rin d e etk ili d e ğ ild irle r. B u n la r ara s ın d a k lo z a p in , tiy o rid az in , sü lp irid ve m o lin d o n sayılabilir (27). 1980’li y ılla rd a g elen ek sel n ö ro le p tik le rin d ışında yeni b u lu n a n b az ı ilaçların fark lı ö ze llik ler ta ş ıd ık la rın ın b e lirle n m esi, b u n la r a ra s ın d a a n tid o p a m in e rjik e tk id e k i seçicilik artışı (ö rn e ğ in sü lp irid ), a n tid o p a m in e ıjik g ü c ü n a z a lm a sın a k a r şın a n tis e ro to n in e rjik v e a n tin o ra d re n e rjik e tk in lik te artış (ö rn e ğ in k lo z ap in ) d ik k a ti çek m iştir. B u a r a d a b u n la rın k lin ik e t k in lik le ri v e y an e tk i azlığı d a k a n ıtla n ın c a b u ilaçlar b ir a n d a p o p ü le r o lm u şlard ır. S o n u ç ta ö n ce k i y ıllard a o ld u ğ u g ib i n ö r o le p tik le rin tü m ü n ü n e ş d e ğ e r o ld u ğ u , b irin in d iğ e rin in y erin e k u llan ılab ileceğ i d ü şü n cesi y ık ılm ıştır. G e r ç e k te n d e tiyorid a z in in b u lu n m a s ı ile b aşla y an b u farklılık sü lp irid ile g ücelleşm iş k lo z ap in ile k esin leşm iştir. D e la y v e D e n ik e r’e g ö re g e le n e k se l n ö ro le p tik le r y atıştırıcı (tra n k iliz a n ) o lm ak la b e r a b e r s e d a tif d e ğ ild irle r. A tip ik n ö ro le p tik le rd e n k lo z a p in v e tiy o rid az in in s e d a tif etk i y ö n ü n d e n güçlü o lm a la rın a k arşın sü lp irid d e b u e tk in in d a h a d ü şü k o ld u ğ u b ilin ir. N ö ro le p tik le rin sağ altım sa l e tk isin in D elay ve D e n ik e r ta ra fın d a n ileri s ü rü ld ü ğ ü g ib i s a d e c e p sik o tik eksita sy o n v e ajita sy o n u n tra n k iîizasy o n u ile sınırlı olm adığı, farklı şizo fren ik b e lirtile rin d e etk ile n d iğ i v e d ü ze ld iğ i g e n e ld e k a b u l e d ilir (1 6 ). Y e n i n ö ro le p tik le rin ara ştırılm a sı v e g eliştirilm esin d e esk id e n v azg eçilm ez b ir te st g ib i k a b u l e d ile n k a ta le p s i yapıcı ö zellik v e s te re o tip i d a v ra n ışla rın ın ö n lenm edi ö rn e ğ in klozapin, tiy o rid azin , s ü lp irid g ib i n ö ro le p tik le rle o lu şm a z. B u n e d e n le b u n la rın h e r ikisinin d e sağalt: .isal özellik o lm a k ta n çok ek stra p ira m id a l sistem y an e tk ile ri ile ilişkili o ld u ğ u k a b u l ed ilir v e "atipiklik" için b ir k rite r o ld u ğ u varsayılır. A p o m o rfin k u sm ası (k ö p e k ) ve h ip o term isin in (fa re ) ö n le n m esi, a m fe ta m in g ru p to k s is ite s in d e n (f a r e d e ) k o r u n m a; k o şu llu k aç ış y a n ıtın ın (s ıç a n d a ) inhibisyonu gibi n ö ro le p tik le r için özgül o ld u ğ u v arsay ılan te s tle r d e d e b a z ı y en i n ö r o le p tik le r h iç b ir etk i g ö s te rm e m işle rd ir (2 8 ). Bu da atip ik ler için ayrı b ir özellik o la ra k k a b u l e d ileb ilir. -10- Psikofarmakolojide Yenilikler Sempozyumu 1991 İstanbul Y a n e tk ile r a ç ısın d a n y ıllarc a n ö ro le p tik sağ altım ın d a e k s tra p ira m id a l y an e tk ile rin b u lu n m a s ın ın d o ğ a l o ld u ğ u h a t ta b u n u g ö s te rm e y e n n ö ro le p tik le rin etk ili o lam ay acağ ı varsayılm ıştır. A n c a k so n y ıllard a k lin ik etk in liğ i k a n ıtla n m ış k lo zap in , tiy o rid a z in v e s ü lp irid in e k s tra p ira m id a l y a n e tk ile r aç ısın d an b e lirg in d e re c e d e d ü şü k in sid a n slı o ld u ğ u g e n e ld e k a b u l e d ilm e k te d ir. B u n la rd a n ilk ikisinin b e lirg in a n tik o lin e ıjik e tk in lik taşı m ası n e d e n o la ra k g ö s te rilm e k iste n m işse d e sü lp iri d in a n tik o lin e rjik ö ze lliğ in in b u lu n m a m a sı b u k o n u d a b a ş k a m e k a n iz m a la rın d a ro lü o la b ile ceğ in i a k la g e tirm e k te d ir (6 4 ). B u k o n u d a "atipik"ük k av ra m ın ın b ir b a ş k a y ö n ü o la ra k ele alın m a k tad ır. K ro n ik ş iz o fre n le rin g e le n e k se l n ö ro le p tik sağ altım a y an ıt v e rm e m e v ey a k ö tü y an ıt v e rm e o la sılığ ın ın sö z k o n u su sk a la la rla d e ğ e rle n d irilm e si s o n ra s m d a b u n la rın eşit etk in liğ e sah ip o ld u ğ u d ü şü n cesin in d e ta rtışılm a sı g ü n d e m e g elm iştir. T e d a v iy e d ire n ç li ş iz o fre n le rd e k lo z a p in in b e lirg in b ir şek ild e d iğ e rle rin e o ra n la d a h a y a ra rlı o la b ild iğ in in g ö zlen m esi "atip iklik" k a v ra m ın a y en i b ir b o y u t k a z a n d ırm ıştır, ö z e llik le n e g a tif b e lirtile r ü z e rin e o la n o lu m lu e tk ile r a ç ıs ın d a n s ü lp irid v e lo k s a p in d e b e n z e r etk ili b u lu n m u ş tu r (62,63). P a rk in s o n h a sta lığ ın a an a lo ji y a p a ra k şizo fren i fiz y o p ato lo jisin d e k o lin e rjik /d o p a m in e ıjik d e n g e n in ö n e m li o ld u ğ u ö n e sü rü lm ü ş tü r. B u n a g ö re p o z itif b e lirtile r d o p a m in e ıjik h ip e ra k tiv ite ile o lu ş u rk e n n e g a tif b e lirtile rin o lu ş m a sın d a a r t m ış k o lin e rjik ak tiv ite ro l o y n a m a k ta d ır (21). G ö rü ld ü ğ ü gibi n e g a tif b e lirtile rle se y re d e n şizo fren i fiz y o p ato lo jisin d e k o lin e ıjik sistem b o z u k lu k la rı d a su ç la n m a k ta d ır. O la s ı b ir m u s k a rin ik h ip e rak tiv itey e k a rşı an tik o lin erjik a ja n la n n k u llan ılm asıy la n e g a tif b e lirtile rin h afifled iğ i g ö zlen m iştir. H a tt a n e g a tif se m p to m lu şiz o fre n le rin an tik o lin erjik ila ç la n "bağım lılık" d e re c e s in d e k u lla n d ık la rı, v a ro la n p o liso m n o g ra fık v e n ö ro e n d o k rin b o zu k lu k la rın b u k o lin erjik h ip e rak tiv ite ile ilgili o ld u ğ u ileri s ü rü lm ü ş tü r. (2 1 ). E ld e b u lu n a n a n tişiz o fre n ik ilaçların g e n e ld e arzu ed ilen a n tip sik o tik e tk ile rin i v e a rzu e d ilm e y e n e k s tra p ira m id a l b e lirtile rin i S S S ’n d e d o p a m in re s e p tö r b lo k a jı y a p a b ilm e o ra n ın d a o lu ş tu rd u k la rı k a b u l e d ilir (2 0 ). İk in c isi o lm a d a n b irin ci etkiyi e ld e e tm e n in b ir yolu d a parsiy e l d o p a m in ag o n isti k u lla n m a k tır. İd e a l o la ra k b u m a d d e le r re s e p tö rü için yük sek a ffin ite g ö s te rirle r fak at aynı re s e p tö r ü z e rin e b u n la rın stim ü le ed ici e tk ile ri o ld u k ç a sı n ırlıd ır. B u n u n la b e r a b e r b u n la rın re s e p tö rü ü z e rin e zayıf p o s ts in a p tik s tim ü le ed ici etk isi e k s tra p ira m id a l b e lirtile rin o lu şm a sm ı e n g e lle m e k veya az a ltm a k için y e te rli o lm ak ta d ır. P arsiyel d o p a m in a g o n istle rin in d iğ e r b ir ilg in ç y an ı şizo fren i n in d eğ işik şe k ille ri ü z e rin e b a n la rın d u ru m a g ö re e tk ili o la b ilm elerid ir. B u n la r aşırı d o p a m in e rjik e tk in lik te d o p a m in a n ta g o n ist^ b u n a k arşılık h ip o d o p a m in e rjik d u ru m d a sınırlı agonist etk i g ö s te re b ilm e k te d irle r. B ö y lece şiz o fre n id e d u ru m a g ö r e etk ili o la b ile n b u ilaçların k u llan ım ı m a n tık lı g elm ek ted ir. A m in o -e rg o lin tü re v le ri S D Z 208-911 v e S D Z 208-912 bu ö ze llik leri taşıy an d o p a m in D 2 r e s e p tö r p arsiy e l a g o n istle rid ir (2 9 ). B u p a rsiy e l d o p a m in D 2 a g o n istle rin in ek s p e rim e n ta l ö zellikleri aşağ ıd ak i şek ild e b e lirle n m iş tir. - A m fe ta m in v ey a a p o m o rfin ile o lu ş tu ru la n streo tip iy i b lo k e e d e rle r. - K o şu llu k aç ış y an ıtın ı in h ib e e d e rle r. - S tr ia tu m d a d o p a m in m e ta b o lit dü ze y lerin i yü k seltirle r. - Ç o k az k a ta le p s i y a p a rla r. - 6 -h id ro k s id o p a m in uygulanm ış sıç a n la rd a d ö n m e h a re k e ti o lu ş tu ru rla r. - P ro la k tin s e k re sy o n u n u in h ib e e d e rle r. S te re o tip i d a v ra n ışın ın in h ib isy o n u n u n ilacın D 2 r e s e p tö rü n e b a ğ la n m a sı ile o lu ştu ğ u v e e k z o je n a p o m o rfin vey a a m fe ta m in ile s a lm a n e n d o je n d o p a m in in b u n u o lu ştu rm asın ın en g e llen d iğ i varsay ılır. A y n ı z a m a n d a b u n u n za y ıf in trin s e k a k tiv itesi n ig ro s tra ta l s is te m d e b az ı p o s ts in a p tik a k tiv asy o n la n d ev a m e ttire re k k a ta le p si o lu ş u m u n d a n k o ru r. Ö n e m li b ir y an etk i g e le n e k se l n ö ro le p tik le rin o lu ştu rd u ğ u h ip e rp ro la k tin e m id ir. İn s a n d a k lo z a p in v e m e lp e ro n ço k az h ip e rp ro la k tin e m i y a p m a k ta d ırla r (1 6 ). Bu iki ilacın zayıf D 2 an ta g o n isti o lm a la rı y a n ın d a 5 -H T 2 a n t a g o n is t etk i ta şım a la rı ile b u e tk isizlik a ra s ın d a b ir ilişki k u rm a k olası m ıd ır ? D iğ e r ta r a f ta n s ü lp irid b e lirg in h ip e rp ro la k tin e m ik etk isi y a n ın d a se le k tif b ir D 2 re s e p tö r a n ta g o n is tid ir v e 5-H T 2 a n ta g o n isti etk i ta şım a m a k ta d ır. O h a ld e sö zü e d ile n b u b u lg u v e b ilg ilerin ışığında "atipiklik" k a v ra m ı b irk a ç y ö n d e n e le alın ab ilir. - D 2 re s e p tö rle ri için y ü k sek d ü ze y d e selektiflik (ö rn e k sü lp irid ) - D j r e s e p tö rle r e için y ü k sek d ü ze y d e selektiflik (ö rn e k k lo z ap in ) - 5 H T 2 re s e p tö rle rin e affin ite v e a n ta g o n ist e tk i (ö rn e k k lo z ap in , m e lp e ro n , se to p e ro n , tia s p iro n ) - E tk i y e ri ö zg ü llü ğ ü (ö rn e ğ in m e zo lim b ik b ö lg e veya n u k le u s a k u m b e n s) (ö r n e k re m o k sip rid , ra k lo p rid ) - P arsiy el a g o n ist o la ra k p o s ts in a p tik e tk i (ö rn e k S D Z 208-911) - P re s in a p tik ag o n ist (ö r n e k B H T 920) (d o p a m in e rjik iletim i az altm ak için) veya a n ta g o n is t ( ö r n e k s ü lp irid ) ( d o p a m in e ıjik ile tim i a rttırm a k için) ş e k lin d e seçici etki. D o p a m in re s e p tö rle rin e se le k tif o la n la rın g elen ek sel an tip sik o tik e tk ile ri b u lu n m a s ın a k a rş m o to n o m ik v e s e d a tif e tk ile ri d ü ş ü k tü r. B u n la rın D 2 r e s e p tö rle rin e v e etk i y e rle rin e o la n selek tifliğ i n e d e n iy le e k s tra p ira m id a l y a n e tk ile ri d e g ö r e c e d a h a a z d ır. S ü lp irid , re m o k sip rid , ra k lo p rid b e n z a m id tü re v le ri o la ra k s e le k tif D 2 re s e p tö r a n ta g o n is tle rid ir. B u n la r d a n re m o k sip rid , ra k lo p rid özellikle m e zo lim b ik v e substansiya n ig ra D 2 re s e p tö rle rin e seçici b ir e tk i g ö s te rir (3 0 ). R e m o k s ip rid (A 3 3 5 4 7 ) İsveç A s tr a firm asın ın geliştirdiği b e n z a m id tü re v i y en i b ir n ö r o le p tik tir. S eçici b ir şek ild e m e z o lim b ik D 2 re s e p tö rle r in i b lo k e e d e r. D j re s e p tö rle ri veya a d re n e ıjik , k o lin erjik , h is ta m in e rjik v e s e ro to n in e rjik r e s e p tö r le r i ü z e rin e etk isizd ir. F a rm a k o lo jik ö ze llik leri re m o k sip rid in p o te n t b ir a n tip sik o tik o lm a sın a k a rş m k la sik n ö ro le p tik le r e k ıy a sla d a h a a z e k s tra p ira m id a l y an etk i in sid a n sı taşıdığını o rta y a k o y m u ştu r. S e d a tif e tk isi d ü ş ü k tü r (3 0 ). T ip ik n ö ro le p tik le ri a tip ik n ö r o le p tik le rd e n ay ıran b ir d iğ e r özellik b u n la rın D 2 re s e p tö r v e 5 -H T 2 r e s e p tö r a n ta g o - -11 Psikofarmakolojide Yenilikler Sempozyumu 1991 İstanbul nişti o lu p o lm a m a la rıd ır. R ita n s e rin gibi özgül sero to n in in 5-H T 2 re s e p tö r a n ta g o n is tle ri ile s e to p e r o n v e r is p e r id o n gibi d o p a m in -s e ro to n in bileşik a n ta g o n is tle rin in klinik araştırm alard a şizofreni te d a v isin d e b aşarılı b u lu n m a s ı k o n u y u y en id en g ü n d e m e g e tirm iş tir (26). T ia s p iro n (B M Y 13859) p o te n t D 2 re s e p tö r b lo k eri fakat aynı z a m a n d a güçlü b ir 5 -H T 2 r e s e p tö r a n ta g o n is tid ir (31). G ü çlü b ir D 2 re s e p tö r b lo k e ri o lm asın a karşın ek strapiram id al etk ile r ( E P S ) g ö sterm em esi b u n u n 5 -H T 2 r e s e p tö rü n e o la n etk isi ile ilişkili b u lu n m u ştu r. B u ra d a n a n tisero to n in erjik etk in in a n tid o p a m in e rjik etkiye g ö re c e o r a m E P S ’nın o lu n m am a sın d a g ö re c e b ir so ru m lu lu k o la ra k ö n e sü rü lm ü ştü r (32). İlg in ç o la n ı tia s p iro n u n n o n tra n k iliz a n ve n o n sed atif bir a n tip sik o tik o lm asıd ır. B u y önüyle a k u t şiz o fre n ik ek zaserb a sy o n la rd a s ın ırlı k u llan ım ı o lm asın a k a rşın ayaktan idam e ted av isin d e g ü n lü k yaşam ı etk ile m em e si ile a v a n ta jlı b u lu n m u ş tu r (3 3 ). B u a r a d a ta rd if disk in ezi "ro d en t" m o delinde d o pam in re s e p tö r su p ersen tizasy o n u y a p m a m a sı b u y an e tk i ris k in in d e az o la c a ğ ın ı d ü ş ü n d ü rm ü ş tü r (34). Bu s e le k tif d o p a m in D 2 a n ta g o n is ti veya selektif serotonin 5-H T 2 a n t a g o n is t ilaçlar şizo fren in in p o z itif veya n e g a tif b e lirtile rin in y o ğ u n lu ğ u n a g ö re seçileb ilece k lerd ir. D opam in a n tag o n isti b ir ilaç ile (h a lo p e rid o l) s e r o to n in an tag o n isti b ir ilacın ( r ita n s e rin ) b irleştirilm e k iste n d iğ i d u ru m lard a iki antag o n ist özelliği d e b ü n y esin d e taşıy an b ir ilaç (ris p e rid o n ) tedaviyi k o la y la ştırm a k ve b a s itle ş tirm e k a ç ısın d an kolaylık sağlayabilecektir. Z a te n m o d e rn fa rm a k o te ra p i d e b u n u g e re k tirm e k te d ir. Bu "tim ostenik" a ja n la rın k ro n ik psikozların sağlatım ında g elecek için iki y ö nlü b ir y a r a r s a ğ la y ab ileceğ i ö n e s ü rü lm ü ş tü r (2 6 ). D o p a m in a g o n istle rin in k u llan ım ı p sik o tik b elirtilerin şidd etlen m esi s o n u c u n u d o ğ u ru r gibi g e lm e k te d ir. A n c a k defisiter s tim u la s y o n u n u n b e lirtile ri d ü ze lttiğ i teyid edilm iştir. B unun la b e ra b e r b u y ö n d e etkili yeni ilaçların g e n e l k u lla n ım ı n a g e ç m e d e n evvel şizo fren i alt p o p ü la sy o n la n n ın da test edilm esi y ararlı o la cak tır. B u a r a d a b irç o k n ö ro le p tik ilacın aynı za m an d a alfa ad ren erjik , se ro to n in e rjik , k o lın erjik ve h is ta m in e rjik re s e p tö r le rle e tk ile ştiğ i b ilin ir. N ö ro le p tik etk i için m u tlak gerekli olm ayan bu özellik lerin klinik o la rak farklı sa ğ a ltım sa l etk i g ö s te re n k lo z a p in d e se ro to n in e rjik ve k o lin erjik an tag o n izm a şeklinde varlığı, atip ik lik için b ir k rite r o la ra k a lın a b ilir m i sorusu :a m o la rak y a n ıtla n a m a m ış tır. Ş iz o fre n i ile s e ro to n in e rjik sisterr. a ra sın d a k i olası ilişki bu k o n u d a b u g ü n e k a d a r yap ılan a ra ş tır m a la r d a b ir so n u ca u la ştırıla m a m ıştır. S e ro to n in salınm ası ve dep leasy o n u o luşturan fen flu ra m in in an tip sik o tik ve a n tio tisti e tk isi o lm ad ığ ı o r taya k o n m u ş tu r (35,36). B u n u n la b e ra b e r s e ro to n in antagonisti olan k lo zap in in an tip sik o tik e tk isin d e b u ö ze lliğ in in rolü ü z e rin d e d u ru lm a k ta d ır (35). B u g ü n için sele k tif p re s in a p tik d o p a m in re sep tö r antagonistleri, s ele k tif D j re s e p tö r a n ta g o n is tle ri, p r e s in a p tik re s e p tö r a g o n istle ri ( B -H T 920 - O P C 4392), p o stsin ap tik parsiyel D 2 ag o n istleri (h ip e rd o p a m in e rjik d u r u m la r d a d o p a m in e rjik tra n sm isy o n u a z a ltm a , d ü şü k in tre n s e k ak tiv ite ile m o to r yan etk ile rin çıkışını ö n le m e ) gibi b ile şik le r y en i n ö ro le p tik le r o la ra k a ra ş tırılm a k ta d ır. K lo za p in , flu p e rla p in ve m e lp e ro n k em iric ilerd e zayıf k atalep si, in sa n d a m in im a l e k s tra p ira m id a l s e m p to m la r ve d ü şü k s e ru m p ro la k tin yüksekliği y a p a n atip ik n ö ro lep tik lerd ir. A tip ik n ö ro le p tik le ri tip ik n ö ro le p tik le rd e n a y ıra n b u fa rk la rın biyolojik te m e li zayıf D 2 r e s e p tö r b lokojı, D j resep tö rü ü zerin e değişik e tk ile r ve p o te n t 5 -H T 2 a n ta g o n iz m a s ın a d a y a n d ırılm ıştır. K lo z a p in s ü re ğ e n u y g u la m a sad ece m ezokortikolim bik sistem in d o p a m in h ü c re le rin d e d e p o la riz a sy o n b lo ğ u y a p a r k e n tip ik n ö ro le p tik le rin b u blo k ajı h e m m e zokortikolim bik hem d e n ig ro stria ta l b ö lg e d e o lm a k ta d ır (3 8 ,3 9 ). T ip ik v e a tip ik n ö ro le p tik le rin b u ayrıcalığı sadece önbeyin d o p a m in e rjik siste m in d e değil aynı z a m a n d a n ö ro e n d o k rin ek s e n ü z e rin d e de k en d in i g ö ste rir. G e rç e k te n de tipik n ö ro le p tik le r s e ru m p ro la k tin d ü ze y in in u z u n sü re y le y ü k sek k a lm a s ın a n e d e n o lu rla rk e n k lo z a p in in b u etkisi kısa sürelidir (40). K lo z a p in v e d iğ er a tip ik n ö ro le p tik le r, tipik antipsikotiklerin ak sin e k o rtik o s te ro n ve a d re n o k o r tik o tr o p ik h o rm o n (A C T H ) s e ru m d ü z e y le rin d e b elirg in b ir y ü k selm e olu ştu ru rlar (41). A yrıca son o la ra k atip ik lerin ak u t u y g u la m a d a tu b e ro in fu n d ib u la r d o p a m in e rjik n ö ro n la rd a e tk in lik artışı oluşturdukları, tipik n ö ro le p tik le rin böyle b ir e tk isi o lm a d ığ ı o rta y a k o n m u ş tu r (4 2 ). M e z o k o rtik o lim b ik ve n ig ro s tria ta l b ö lg e le rin aksine tu b e ro in fu n d ib u la r d o p a m in e rjik n ö ro n la r a tip ik n ö r o le p tik le rin a k u t u y g u la m a ile a h iv e o lm a k ta d ır. B u n a karşılık tipik n ö ro le p tik ler ak u t u y g u la m ad a tu b e r o in f u n d ib u la r d o p a m in e r jik n ö ro n la rın a k s in e m e zo k o rtik o lim b ik ve n ig ro striata l bölgeleri etk ile rle r (43). T u b e ro in f u n d ib u le r d o p a m in n ö ro n la rın ın akut aktivasyonu D ^ re s e p tö rü ile ilgilidir v e n ö ro te n s in ile b a ğ la n tılıd ır. B u ra d a n y o la ç ık a ra k a tip ik v e tip ik n ö ro le p tik ayrım ı yapılabilir. Ç ü n k ü bu h ip o ta la m ik d o p a m in e rjik n ö r o n la r d a k lo z a p in ile o lu ş tu ru la n a k tiv ite a rtış ı D ^ d o p a m in agonisti ile an tag o n ize e d ilirk e n D 2 ag o n isti ile a n ta g o n iz e e d ile m e m iş tir. K o le s is to k in ’in (o k ta p e p tid /C C K -8 ) p e p tid e rjik tra n sm ite r o larak k o rtik a l lo k alizasy o n u ve ö ze llik le A 10 d o p am in e rjik b ö lg e le rd e d o p a m in ile b irlik te b u lu n m a sı şizofrenide antipsik o tik o la ra k k u llan ılab ileceğ in i d ü ş ü n d ü r m ü ş tü r . A n c a k y a p ıla n ç a lış m a la r b u d ü şü n cey i doğrulanm am ıştır. B u rad a olasılıkla sistem ik u y g u la n a n C C K -8 ’in k a n -b e y in e n g e lin i aşm a s o ru n la rı ro l o y n a m a k ta d ır (25). N ö ro te n s in , k o rtik o tro p in salgılayıcı fa k tö r, som atostatin, P m ad d esi g ibi b irç o k a k tif p e p tid in d e ş iz o fre n id e ro lü o ld u ğ u ö n e s ü rü lm ü ş tü r. B u k o n u d a b irta k ım varsayım ları d eğ e rlen d irm ek için d a h a çok sayıda çalışm ay a g e re k s in im o ld u ğu d ü ş ü n ü lm e k te d ir (25). Ş iz o fre n le rd e n ö ro p e p tid le rin olası s e re b ra l nö ro m ed iy atö r işlevleri varsay ım ıy la v az o p re ssin a n a lo g la rı d a k u lla n ıl m ıştır. S a d e c e d e f is ite r b e lirti le rd e v e s a d e c e % 10 olguda ılımlı b ir d ü zelm e o lu ş tu rm a k la b e r a b e r b u te d a v in in k ısa s ü re d e to le ra n s o lu ş tu rm a s ı ve o lu m su z y a n e tk ile ri bu k o nudaki ü m id i -12- b o şa çık a rm ıştır (4 4 ). Psikofarmakolojide Yenilikler Sempozyumu 1991 İstanbul A tip ik ü k k a v ra m ı h e rh a ld e yeni g eliştirilen m o lek ü llerin farm ak o lo jik v e k lin ik ö zellik lerin in iyice a ra ş tırılıp o rta y a k o n m a s ın d a n s o n ra açıklık k a z a n a c a k tır. Ş izo fre n i te d a v is in d e ö n g ö rü le n y en i v e güçlü farm ak o lo jik y ak laşım ların çeşitliliği v e in sa n b ey n i fizy o p ato lo jisin i in c e le m e k ü z e re k a rm a ş ık te k n o lo jin in b ilim in h iz m e tin e su n u lm u ş o lm ası b u h a sta lığ ın te d a v is in d e ö n ü m ü z d e k i y ıllard a ö n e m li g e liş m e le rin h a b e rc isi o la ra k b u k o n u ile ilg ile n en klinisyenleri ü m itle n d irm e y e d ev a m ed e c e k tir. KAYNAKLAR 1 . C ro w T J (1980). M o le c u la r p ath o lo g y o f sch iz o p h ren ia: m o re th a n o n e d isea se p ro c e s s ? B r M e d J. 280: 1-9. 2 . C ro w T J (1985). T h e tw o -sy n d ro m e co n c ep t: o rigins a n d c u rre n t statu s. S c h iz o h r B ull. 11: 471-486. 3 . A n d re a s e n N C (1 9 8 2 ). N eg ativ e sym ptom s in sch iz o p h ren ia: d efin itio n a n d reliab ility . A rc h G e n P sy ch iatry . 39: 784-788. 4 . M o rtim e r A M , M c K e n n a P J, L u n d C E , M a n n u z z a S (19 8 9 ). R a tin g o f n eg a tiv e s y m p to m s u sin g th e H ig h R o y d s E v a lu a tio n o f N eg ativ ity (H E N ) scale. B r J P sychiatry 155 (S u p p l. 7) 89-91. 5 . C a r p e n te r W T , H e in ric h s D W , W a g m an A M I (1988). D eficit a n d n o n d eficit fo rm s o f sc h iz o p h re n ia : th e co n c e p t. A m J P sy ch iatry 145: 578-583. 6 . W e in b e rg e r D R , B igelow L B , K lein m an J E , K lein ST, R o s e n b la tta J E , W yatt R J (1 9 8 0 ). C e r e b ra l v e n tric u la r e n la rg e m e n t in c h ro n ic sch iz o p h ren ia: a n a sso cia tio n w ith p o o r re sp o n se to tr e a tm e n t. A rc h G e n P sy p ch iatry . 37: 11-13. 7 . P fo h l B, W in o k u r G (1982). T h e ev o lu tio n o f sym tom s in in s titu tio n a liz e d h e b e p h re n ic a n d c a ta to n ic sch iz o p h ren ics. B r J P sychiatry. 141: 567-572. 8 . C a r p e n te r W T , H e in ric h s D W a n d W a g m an A M L (1988). D eficit a n d n o n d e fic it fo rm s o f sch iz o p h ren ia: th e co n c e p t. A m J P sy ch iatry 145 (5 ): 578-83. 9 . A n g ris t B M , R o tro s e n J a n d G e rs h o n S (1980). D iffe re n tia l effects o f n e u ro le p tic s o n n e g a tiv e v e rs u s p o tisiv e s y m p to m s in sc h iz o p h re n ia : P sy c h o p h arm a co lo g ia (B e rlin ). 72: 17-19. 10 . P e a rlso n G D , G a rb a c z D J, B rea k ey W R , A h m H S, D e P a u lo J R , (19 8 4 ). L a te ra l v e n tric u la r e n la rg e m e n t asso c ia te d w ith p e rs is te n t u n e m p lo y m e n t a n d n eg a tiv e sym ptom s in b o th sch iz o p h ren ia a n d b ip o la r d is o rd e r. P sy ch iatry R es. 12: 1-9. 11 . V o n g D F , W a g n e r H M , T u n e L E , D a n n a ls R F , P e a rlso n G D , L inks J M , T a m m in g a C A e t al. (1 9 8 6 ). P o sit ro n em issio n to m o g ra p h y rev ea ls e le v a te d D 2 d o p a m in e re c e p to rs in d ru g n aiv e sch iz o p h ren ics. S cien ce. 234: 1558-1563. 12 . S o m m e rs A A (1985). N eg etiv e sym ptom s: co n c e p tu a l a n d m e th o d o lo g ical p ro b le m s . S c h iz o p h r Bull. 11: 364-379. 13 . L in d e n m e y e r J P , K ay S R , F rie d m a n C (1986). N eg ativ e a n d p o sitiv e s c h iz o p h ren ic sy n d ro m e s a fte r th e a c u te p h a se : a p ro s p e c tiv e follow -up. C o m p r Psychiatry. 27: 276-286. 14 . P o g u e -G e ille M F , H a rro w M (1984). N eg ativ e sym ptom s in sch iz o p h ren ia: th e ir lo n g itu d in a l co u rse a n d p ro g n o stic im p o rta n c e . S ch iz o p h r B ull. 11: 427-439. 15 . M e ltz e r H Y , S o m m e rs A A , L uchins D J (1986). T h e effects o f n e u ro le p tic s a n d o th e r p sy c h o tro p ic d ru g s on n e g a tiv e sy m p to m s in sc h iz o p h re n ia . J C lin P sy ch o p h arm aco l. 6: 329-338. 16 . B ailey P E , M c K e n n a (1990). P h arm a co lo g ical a p p ro a c h e s to th e tr e a tm e n t o f s c h iz o p h re n ia : th e co n c e p t of "atypically". T ria g le 29 ( 2 /3 ) : 133-139. 17 . A n d re a s e n N C . T h e S cale fo r th e assessm en t o f n eg a tiv e sy m p o tm s (S A N S ). Ü n iv ersity o f Iow a, Iow a C ity 1984. 18 . M u rra y R M , L ew is SW , R ev eley A M (1985). T o w a rd s an etio lo g ical classificatio n o f s c h iz o p h re n ia . L a n c e t, 1:1023-1026. 19 . W e in b e rg e r D R (1987). Im p lica tio n s o f n o rm a l b ra in d e v e lo p m e n t fo r th e p a th o g e n e s is o f sc h iz o p h re n ia . A rc h G e n P sychiatry. 44: 660-669. 20 . R o s e n J, Silk K R , R ic e H E , S m ith C B (1985). P la te le t alp h a 2 a d re n e rg ic d y sfu n ctio n in n e g a tiv e sy m p to n sc h iz o p h re n ia : a p re lim in a ry study. B io n Psychiatry. 20: 539-545. 21 . T a n d o n R , G r e d e n J F (1989). C h o lin erg ic hyperactivity a n d n eg ativ e sc h iz o p h re n ic sy m p to m s. A m o d e l o f c h o lin erg ic /d o p a m in e rg ic in te ra c tio n s in sch iz o p h ren ia. A rch G e n Psychiatry. V ol. 46: 745-753. 22 . K e b a b ia n J W , C a in e D B (1979). M u ltip le re c e p to rs fo r d o p am in e. N a tu re . 277: 93. 23 . S o k o lo ff P, G iro s B, M a r tre s M P , B o u th e n e t M L , S chw artz JC (1990). M o le c u la r C lo n in g a n d c h a ra c te ris a ti o n o f n o v el d o p a m in e r e c e p to r (D 3 ) as a ta rg e t fo r n eu ro lep tics. N a tu re 347: 147-151. 24 . S e e m a n P (1981). B rain d o p a m in e rece p to rs. P h arm a co l R ev. 32 (3 ): 229-312. 25 . T a m m in g a C A a n d G e rla c h J (1987). N ew n e u ro le p tic s an d ex p e rim e n ta l a n tip sy ch o tics in s c h iz o p h re n ia . In p sy ch o p arm aco lo g y : T h e th ird G e n e ra tio n o f P ro g ress E d. by M e ltz e r H Y . R av e n P ress. N ew Y o rk , p. 1129-1140. 26 . G e ld e rs Y G (1 9 8 9 ). T h y m o sth e m c ag e n ts a novel ap p ro a c h in th e tr e a tm e n t o f sc h iz o p h re n ia . B r J PsvcM atry. 155 (s u p p l. 5) 33-36. 27 . W h ite F J, W a n g R Y (1983). D iffe re n tia l effects o f classical a n d aty p ical an tip sy ch o tic d ru g s o n A 9 a n d A 10 d o p a m in e . S cie n ce 221 (4615): 1054-7. 28 . M o o re N C , G e rs h o n S (1989). W hich atypical antipsycho tics a rc id e n tified by sc re e n in g te sts. C lin N e u ro p 'n a rm a co l. 12 (3 ): 167-84. -13- Psikofarmakolojide Yenilikler Sempozyumu 1991 İstanbul 29 . C o w a rd D M , D ix o n K , E n z A , S h e a rm a n G , U rw q y ler S, W h ite T a n d K a ro b a th U . (1 9 8 9 ). P a r tia l b r a in d o p a m in e D 2 r e c e p to r ag o n ist in th e tre a tm e n t o f S ch iz o p h ren ia. P sy c h o p h arm a co lo g y B u lletin . V o l. 25, N o . 3, 393-397. 30 . J o h a n A , B o e r M D , G e rm a n G M , a n d W e ste n m b e rg M D (1990). A ty p ic al n e u ro le p tic s in a c u te s c h iz o p h re nia: A d o u b le -b lin d c o m p a ra tiv e stu d y o f rem o x ip rid e a n d h alo p erid o l. P sy c h o p h arm a co lo g y B u lletin . V o l. 26, N o . 1, 99-107. 31 . E iso n M S , M in ie lli J L , N ew JS a n d T a y lo r D P (1985). B M Y 13859, D ru g s F u tu re . 10: 731-732. 32 . K u rtz N M , C o tt J M a n d R o b in s o n D S (1985). C linical a n d p reclin ical p h a rm a c o lo g y o f th e p u ta tiv e an tip sy c h o tic. B M Y 13859. İn : A b s tra c ts IV th e W o rld C o n g re ss o f B iological p sychiatry, p. 206. 33 . M o o r e N C , M e y e n d o rff E , Y e ra g a n i V , L e W itt P A a n d G e rs h o n S (1 9 8 7 ). T ia s p ir o n e in s c h iz o p h re n ia . J C lin P sy c h o p h a rm a c o l. 7: 98-101. 34 . M c M ille n B A (1985). A c u te a n d su b ch ro n ic effects o f M J 13859, a p o te n tia l a n tip sy c h o tic d ru g , o n r a t b ra in d o p a m in e rg ic fu n c tio n , J P h a rm a c o l E xp T h e r. 233: 369-375. 35 . C e u le m a n s D L , G e ld e rs Y G , H o p p e n b ro u v e rs M L , R e y n tje n s A J a n d J a n s se n P A J (1 9 8 5 ). E ffe c t o f s e ro to n in a n ta g o n is m in sc h iz o p h re n ia : a p ilo t study w ith s e to p e ro n e . P sych o p h arm aco lo g y . 85 (3 ): 329-332. 36 . S ta h l S M , U h r S B a n d B e rg e r P A (1985). P ilo t study o n th e effec ts o f fe n flu ra m in e o n n e g a tiv e s y m p to m s in tw elve s c h iz o p h re n ic in p a tie n ts . B io l P sychiatry. 20 (10): 1098-1102. 37 . H e r b e r t Y , M e ltz e r M D , S h ig eh iro M a ts u b a ra M D a n d J a r-C h i L e e M S (1 9 8 9 ). T h e r a tio s o f s e r o to n in a n d d o p a m in e a ffin ities d iffe re n tia te atypicil a n d typical an tip sy ch o tic drugs. P sy c h o p h arm a co lo g y B u lletin . V o l. 25, N o . 3, 390-392. 38 . H a n d T H , H u X T a n d W a n g R Y (1987). D iffe re n tia l effect o f a c u te clo z a p in e a n d h a lo p e rid o l o n th e activ ity o f v e n tra l te g m e n ta l (A 1 0 ) a n d n ig ro s tria ta l (A 9 ) d o p a m in e N eu ro n s. B rain R e s 415: 257-269. 39 . B la h a C D a n d L a n e R F (1987). C h ro n ic tre a tm e n t w ith classical a n d typical a n tip sy c h o tic d ru g s d iffe re n tia lly d e c re a s e s d o p a m in e r e le a s e in s tria tu m a n d n u cleu s ac cu m b en s in vivo. N e u r Sci L e tt. 78: 188-204. 40 . G u d e ls k y G A , K o e n in g J I, S im onovic M , K oyam a T , O h m o ri T a n d M e ltz e r H Y (1 9 8 7 ). D iffe re n tia l effec ts o f h a lo p e rid o l, c lo z a p in e a n d flu p e rla p in e o n tu b e ro in fu n d ib u la r d o p a m in e n e u ro n s a n d p ro la c tin s e c re tio n in th e ra t. J N e u r a l T ra n sm . 68: 277-290. 41 . G u d e ls k y G A , B e rry S A a n d M e ltz e r H Y (1989). N e u ro te n s in ac tiv ates tu b e ro in fu n d ib u la r d o p a m in e n e u ro n s a n d in c re a s e s s e ru m c o rtic o s te ro n e c o n c e n tra tio n s in th e rat. N eu ro en d o crin o lo g y . 49: 604-609. 4 2 . G u d e ls k y G A a n d M e ltz e r H Y (1989). A ctiv atio n o f tu b e ro in fu n d ib u la r d o p a m in e n e u r o n s fo llo w in g th e ac u te a d m in is tra tio n o f aty p ical an tip sy ch o tics. N e u ro p sy ch o p h arm a co lo g y . 2: 45-51. 43 . D e m a re s t K T a n d M o o r e K E : C o m p a ris o n o f d o p a m in e sy n th esis re g u la tio n in th e te rm in a ls o f n ig ro s tria ta l m e so lim b ic, tu b e ro in f u n d ib u la r a n d tu b e ro h y p o p h y se a l n eu ro n s. J N e u a ra l T ra n s. 46: 263-277. 44 . L a g e r A C , K irg h D G , B ig e lo n L B , K a rso n C N (1986: T r e a tm e n t o f sc h iz o p h re n ia w ith a v a z o p re ss in e a n a lo g u e s A m J P sychiatry. 43: 375-377. -14-