ANTİFUNGAL DİRENÇ MEKANİZMALARI ve DUYARLILIK TESTLERİ Nilgün ÇERİKÇİOĞLU 2014 MARMARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ MİKROBİYOLOJİ AD İn Vitro Duyarlılık Test Sonuçları (MİK) • Duyarlı • Doza bağımlı duyarlı / Orta duyarlı • Dirençli • Mikrobiyolojik Direnç: • Etkenin ilaca karşı in vitro duyarlılığı azalmış ya da yok • Klinik Direnç: • Mikrobiyolojik direnç ya da başka nedenlerle tedaviye yanıtsızlık Candida türlerinde Antifungal Direnç C.krusei............. FCZ intrensek direnç C.glabrata.......... FCZ değişken duyarlılık (sekonder direnç) C.lusitaniae...............AMB MİK C.parapsilosis, C.glabrata Mikafungin, Kaspofungin MİK Çocuklarda tedavi altında invazif enfeksiyon* • CLSI ve EUCAST ile 341 kandidemi kökeni • (C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis) • Flukonazol • Vorikonazol %0.3- 1.5 direnç Dirence yol açan uygulamalar • Suboptimal doz • İlaçla uzun süreli karşılaşma (bir haftadan fazla) • Bazı antibakteriyel bileşiklerin dirençli popülasyon seçimine katkısı (Metronidazol: düşük düzey antifungal etki? barsak florasında değişiklik? • Tarımsal pestisitlerin” dışa atım pompaları”nı indüklemesi (Toprak-Hasta; C.glabrata, C.tropicalis, C.albicans) (Japonya-Brezilya) • Aspergillus fumigatus kompleks ve • intrensek dirençli diğer türler(EUCAST) AMB A.fumigatiaffinis A.lentulus N.pseudofischeri A.viridinutans N.udagawe A.terreus A.flavus A.versicolor A.calidoustus A.allilaceus Azoller Ekinokandinler D değişken değişken D D D(Vor) D D değişken D değişken değişken değişken • A.fumigatus: Azollere Kazanılmış Direnç • Azollerle önceden karşılaşmış olmak risk • Zirai azollere karşı direnç X medikal azollere direnç • Nötropenik hastalarda İtrakonazol proflaksisi altında Vorikonazol tedavisi altında (Avrupa- ABD- Asya’da yaygınlaşmakta) Yüksek sıklıkta ölümcül invazif aspergilloz • Vorikonazol ve Ekinokandin tedavisine yanıtsız türlere bağlı klinik olgular (çok az) • Aspergillus türleri için; • Azollere in vitro «direnç» / klinik sonuç korelasyon ??? • Ekinokandinlere in vitro “duyarlılık” / klinik sonuç korelasyon ??? Cryptococcus türlerinde Antifungal Direnç • HIV (+) hastalarda tekrarlayan menenjit etkeni: C.neoformans Flukonazol MİK≥16 μg/ml • İn vitro Posakonazol / Vorikonazol duyarlılığı > Flukonazol (klinik veriler çok az) • Amfotersin B: CLSI’e göre: MİK ≤0.25........Hayatta kalış: 14. gün (%97) 0.5....... (%87) ≥1.0........ (%67) Direnç Mekanizmaları • Doğal tip (DT) kökenler: Fenotipik yöntemlerle saptanan ( mutasyonal ya da kazanılmış) direnç ∅ (İlaca klinik yanıt ±) • Doğal olmayan tip (DOT) kökenler: Fenotipik yöntemlerle saptanan ( mutasyonal ya da kazanılmış) direnç (+) (İlaca klinik yanıt ±) Candida türleri; AZOLLERE direnç mekanizmaları 1-İlacın hücre içi birikiminin azaltılması; Dışa atım pompaları ekspresyonu (CDR, MDR) 2- İlacın hedefi olan - 14 α-demetilaz enziminde mutasyonal değişiklikler (ERG 11 geninde mutasyon) - 14 α demetilazın artan sentezi (ERG 11 geninin aşırı ekspresyonu) 3- Düşük afiniteli ergosterol sentezi (ERG 3, 6 genlerinde mutasyon) Candida türleri; Amfoterisin B’ye direnç mekanizmaları: • 1-İlacın hedefi olan membran ERGOSTEROL : - miktarında azalma - kompozisyonunda değişiklik • 2- Artan katalaz aktivitesi ile ilacın oluşturduğu oksidatif hasarın azaltılması • 3- Duvar β-glukanında artış; ilacın membrana geçişinde azalma Candida türleri: Ekinokandinlere direnç mekanizmaları • İlacın hedefi olan β 1-3 glukan sentaz enzimi genlerinde mutasyonlar; • 1- FKS1, FKS 2, FKS3 genlerinde “sıcak nokta” mutasyonları, delesyonlar • Hedefte amino asit değişiklikleri Aspergillus türleri; Azollere direnç mekanizmaları: • 1-Sterol 14 α demetilaz enzimini kodlayan Cyp51 A geninde nokta mutasyonlar (aminoasit değişimleri) M220K genotipi.......çoklu azol direnci Çevreden kazanılan dirençli kökenlerin seçimi!! TR 34 /L98/H genotipi TR 46 /Y121F/ T289A genotipi • 2- Dışa atım pompalarının indüksiyonu Aspergillus türleri; • Amfoterisin B’ye direnç mekanizmaları : İntrensek direnç (Ergosterol miktarında zalma) • Ekinokandinlere direnç mekanizmaları: - Kaspofungine direnç FKS 1 geninde yüksek ekspresyon (PCR) Mantarın total CH miktarında artış Antifungal Duyarlılık Testleri • 2003 anketi : 386 eğitim hastanesi (ABD) • AFDT uygulaması? • • 171 yanıt 115 öncelikle kan izolatlarına 27 steril vücut bölgesi izolatlarına • 2003 CLSI......EUCAST ile uyum • EUCAST...........Klinik sınırdeğerler ((CBP) • 2010 CLSI..... Türe özgül klinik sınırdeğerler (CBP) • Candida türleri için farklılıkları • Başlangıçta: • EUCAST sınır değerleri < CLSI • Son dönemde: • CLSI revizyonu-EUCAST ile uyumluluk • (Ör: Azoller ve flusitozin için 24. saat sonuçları) Antifungal Duyarlılık testleri; Hangi SINIR DEĞERLER ? • Buyyon Mikrodilüsyona dayalı • CLSI • EUCAST Uluslar arası kabul edilen standart yöntemler Mevcut Farklılıklar • EUCAST Anidilafungin- Mikafungin sınırdeğerleri < CLSI • C.parapsilosis EUCAST’a göre C.guilliermondii Ekinokandinlere orta duyarlı • EUCAST aşırı değişken sonuçlar nedeniyle, kaspofungin için sınırdeğerleri belirlemiyor • EUCAST kaspofungine duyarlılıkta belirteç olarak Anidilafungini öneriyor UYUMLULUK İÇİN YENİ TERİMLER • CBP: (Klinik sınırdeğer) • • • • • • • • İlacın ; Farmakokinetik/farmakodinamik özelliklerine, Doz ayarlarına, Toksikolojisine, Direnç mekanizmalarına, Kullanım endikasyonlarına, Klinik sonuç verilerine, Doğal Tip MİK dağılımlarına ....göre belirlenir • • • • • • • CLSI CBP DEĞERLERİ: FCZ, VOR; ITR, FLUSİTOZİN MİK değerleri Sık izole edilen Candida türleri için EUCAST CBP DEĞERLERİ: Türlere özgül MİK değerleri CBP; Klinik duyarlı kökenlerin / klinik dirençlilerden ayırımında yararlıdır • Doza-bağımlı duyarlı kökenleri de belirler. • EPİDEMİYOLOJİK SINIRDEĞERLERİ • (ECOFF) (ECV): • Bir patojenin Doğal Tip (DT) popülasyonunun, ilaç için üst sınırdaki MİK değeri • (MİK < ECV) • ECV; • Bir ilaca karşı kökenlerde yeni gelişen “duyarlılıkta azalma”nın belirlenmesinde yararlıdır. • Bir ilaca karşı türe özgül CBP belirlenmemiş ise; • ECV , bu ilaca karşı “potansiyel direnç gelişimi” ni belirlemede kullanılmalıdır. (Ör: Amfoterisin B, Posakonazol ) TİCARİ YÖNTEMLER • Etest • Sensititre Yeast One • Vitek 2 AFDT İçin Öneriler • RUTİN: Kan, steril materyal izolatları için • Mukozal Kandidiyaz: Azollere (olası) yanıtsızlık durumunda • Başlangıç tdv.de klinik başarısızlık olan invazif hastalık durumunda • İntrensek dirençli türlerle enfeksiyon durumunda: C.lusitaniae (AMB için) C.krusei (Flusitozin , nadiren FCZ için) C.guilliermondii (Ekinokandinler için) • Olası kazanılmış direnç bilinen türlerle enfeksiyon durumunda: C.glabrata (FCZ, Ekinokandinler için) C.krusei (AMB için) C.guilliermodii (AMB için) C.rugosa (AMB, FCZ, Ekinokandinler için) SONUÇ • AFDT ler, • İnvazif Mantar Hastalıklarının (İMH) doğru tedavisi için • Ticari yöntemlerin optimizasyonu için • Epidemiyolojik veriler için GELİŞTİRİLMEYE AÇIK
© Copyright 2024 Paperzz
