EPİGENETİK ve REJENERATİF TIP

TIBBİ MAKALE
Emk. Prof. Dr. Orhan TERZİOĞLU
DEÜ Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji ABD
[email protected]
EPİGENETİK ve
REJENERATİF TIP
Son yıllarda rejeneratıf tıp alanında
yapılan araştırma ve yayınlarda gözle
görülür bir artış yaşanmaktadır.
Çünkü yetişkinlerde hasar gören
birçok dokuda, rejenarasyonu
sağlayan kök hücrelerin (Stem CellCS) varlığı saptandı. Bu konudaki
gelişmeleri ve sağlık açısından
açılan yeni ufukları özetleyen
ilk yazı, dördüncü sayımızda
‘’Dişteki Kök Hücrelerinden
Kas, Sinir, Kemik, Deri ve
Diş Oluşturulması’’ başlığıyla
yayınlandı. Moleküler seviyedeki
ölçü ve denge bozulduğunda,
normal olmayan erken hücre
ölümleri, yeni hücrelerin yapımında
gecikme, aşırı çoğalma, dokuya
özgü yapı kontrolünün kaybı gibi
farklı düzeylerde farklı bozulmalar,
dejenerasyonlar ortaya çıkmaktadır.
Dişlerdeki dejenerasyonlar, bir
dereceye kadar köklerdeki kök
hücreleri tarafından rejenere
edilebilmektedir. Kök hücreler
çoğalmak için bölündüklerinde,
biri kök hücre özelliği taşırken,
diğerinin dokuya ait farklılaşmış
hücreyi oluşturduğu gözlendi. Bu
farklılaşmış hücrenin çoğalması ve
daha da farklılaşmasıyla dokuda
dejenere olan, ölen hücrelerin
yerine yenileri gelerek rejenerasyon
sağlanıyordu. Örneğin yaz boyunca
derinin üst tabakasındaki hücreler,
güneş ışınları özellikle de ultraviyole
Küresel Sağlık Global Health
26
etkisiyle dejenere oldukça, ölüme
giderler. Deri alt tabakasındaki
kök hücrelerden yeni hücreler
oluşturularak, tamir gerçekleştirilir.
Bu yeni bulgu, yerleşik bilgimiz
olan, “bölünme sonucu iki eş hücre
oluşur” kuralının kök (SC) hücreleri
için doğru olmadığını gösterdi.
Sağlıklı insanda ve sağlıklı şartlar
altında dejenerasyon (bozulma),
rejenerasyonla (yenilenme)
dengelenmektedir. Doğal
beslenme, temiz hava, hareket,
duygusal doyum gibi dış etmenler,
rejenerasyonu olumlu yönde
hızlandırdığına dair literatür sayısı her
geçen gün artmaktadır. Moleküler
ölçekte bunun mekanizması
(epigenetik) son yıllarda anlaşılmış
ve epigenetik araştırmalar
giderek artmaya başlamıştır.
DNA dizisindeki harflerde farklılık
olmadan, genetik bilginin ifadesinde
gözlenen değişimler, epigenetik
mekanizmalardaki değişikliklerle
açıklanır. 2000’li yıllardan önce
sadece transkripsiyon faktörlerinin
farklı kombinasyonlarının, farklı
dokularda farklı zamanlarda farklı
genetik bilgilerin transkripsiyonunu
sağladığı ve farklı proteinlerin işleyişi
ile hücresel farklılılıkların oluştuğuna
dair bulgular ve yayınlar vardı.
DNA paketlenmesinde histonların
durumunundaki değişikliklerin ve
genlerin düzenleyici bölgesindeki
GC adacıklarındaki metilasyonların
etkisinin önemi, 2000 sonrası
araştırmalarda net şekilde ortaya
kondu. Epigenetik mekanizmalardan
biri olan metilasyon ve
demetilasyonun çevresel etkiler
yoluyla düzenlendiği gösterildi.
Açarsak, genetik dizide değişiklik
olmasa bile, DNA’nın histon
proteinleriyle paketlenmesindeki
(kromatinin yeniden modellenmesi)
düzenlemeler, gelişimde, sağlık
ve hastalıkta belirgin farklılıklar
oluşturuyordu. Çevresel
faktörlerin(farklı kimyasallar) büyük
bir kısmı, kromatin paketlenmesini
etkiliyordu. Bu paketlenmedeki
düzenlenmeler yoluyla gerekli
genler, gerektiği süre açılıyor
veya kapanıyordu. Transkripsiyon
faktörleri tarafından yönlendirilen
haberci mRNA sentezi, ancak
bu düzenlenmelerden sonra
gerçekleşmekteydi.
Konuyu daha anlaşılır hale
getirebilmek için doğru basılmış bir
kitap düşünelim. Bu kitabın sınavla
ilgili bölümünü çalışan bir öğrenci
sınavda başarılı olacaktır. Ancak
öğrenci, yanlış yönlendirmeyle
sınav sorularının hazırlanacağı
bölüm yerine farklı bir bölümü
çalışırsa, o bölüm hakkında bilgili
olmasına karşın, okuma hatası
dolayısıyla başarılı olamayacaktır.
Ayrıca farklı bir durum olarak,
doğru bölümde bazı ifadelerin
üzeri bir bantla kapatılmış olursa,
o bilgileri de okuyamayacağından
sınavda oradan soru gelirse
cevaplayamayacaktır. Bu tür
farklılaşmalar, kitaptaki harf
dizininde, temel bilgi dizininde bir
farklılık oluşmadan, yanlışlıklara yol
açılabileceğine güzel bir örnektir.
Metil veya asetil gruplarının takılması
ile oluşan epigenetik değişiklikler,
kitabın belirli bir bölümündeki
bazı paragrafların bantlanmasına
benzetilebilir. Bu durumda okumayı
engelleyen bantların kaldırılmasını
da epigenetik ilaçların etkisi
olarak düşünebiliriz. Ancak bütün
bu araştırmalarda ciddi bir kritik
sorun, sadece hedef protein veya
DNA’daki istenmeyen metil veya
asetil gruplarının kaldırılmasıdır.
Doku farklılaşmasında rol alan
veya sağlıklı işleyişi yönlendirmek
üzere kritik proteinler üzerine
yerleştirilmiş olan gruplar yerinde
kalmalıdır. Bu soruna bir çözüm
olarak değişime yol açmak üzere
bağlanan grubun,bağlandığı amino
asit dizisi de dikkate alınmakta ve
hedeflenmiş, spesifik inhibitör ilaçlar
geliştirilmeye çalışılmaktadır.
Kök hücrelerin aktivasyonu ile
dejenere dokunun, rejenerasyonu
bu hücrelerin bölünme
uyarıları veya transkripsiyon
faktörü sentezleri, epigenetik
modifikasyonla baskılandığında yeni
hücre oluşumu engellenmektedir.
Bu yenilenmenin olmaması, hücre
populasyonunda kanserli hücrelerin
yerleşmesine ve çoğalmasına zemin
hazırlamaktadır.
Proto onkogenlerin onkogene
değişimlerinde, tümör baskılayıcı
genlerin ifade edilmesinde,
çevre faktörlerinin epigenetik
mekanizmalar aracılığıyla etkili
olduğu deneysel olarak gösterildi.
Örneğin 50 yaş üstü erkeklerde
sıklıkla görülen prostat kanserinin
başlangıç evresinde, histon
modifikasyonunda rol alan Histon
Deasetilaz (HDAC) enzimlerinde
(epigenetik oyunculardan biri)
ciddi düzeyde aktivite artışı
gözlenir. Bu enzimin aktivitesinin
engellenmesi (HDAC inhibitörleri),
prostat kanserini yavaşlatmakta
bazen de durdurabilmektedir.
Epigenetik değişiklikler, sadece
proteinler üzerinden değil, aynı
zamanda DNA dizisinde yer alan
nükleik asit yapısındaki bazlarda
da olabilmektedir. Örneğin DNA
MethylTransferaz -DNMT özellikle
sitozine metil grubu takmaktadır. Bir
karbon ve üç hidrojen atomundan
oluşan metil grupları, metilasyon
enzimi ile DNA dizisinde GC
adacıklarında yer alan sitozine
veya histon proteinlerindeki lizin
aminoasidlerine bağlanarak,
genlerin okunup okunmayacağı
belirlenmektedir. Ancak sitozine
veya lizin amino asidine bağlanan
metil grupları, demetilaz enzimi
ile kaldırılabilmektedir. Kolon
ve mesane tümörlerinde, bu
enzim aktivitesindeki artışlar,
önemli prognostik faktörler
arasında yer almaktadır. Kansere
neden olan tümör baskılayıcı
genlerden biri, DNA tamir enzimini
kodlayan O6- metilguanin- DNA
metiltransferazdır (MGMT). MGMT
geninin promoter bölgesinin
hipermetilasyonu, aktif ve
önemli bir tamir enziminin
sentezlenmesini engeller. DNA
tamir görevi yerine getirilemez ve
buna bağlı olarak genomda tamir
edilemeyen mutasyonlar artar,
dolayısıyla kanser gelişimi olasılığı
da artmaktadır.
Kanserli hastalardan alınan biyopsi
örneklerinde dokuya özgü metilasyon
düzeyleri saptanarak, kanser gelişimi
ve evresi hakkında kritik bilgiler
edinilebilmektedir. Örneğin akciğerden
alınan epitel örneklerinde epigenetik
değişiklerin düzeyleri, gelecek 10 yıl
içersinde kişinin kansere yakalanma
riski konusunda önemli bilgiler
sağlamaktadır. Ayrıca plazmadan
izole edilen serbest DNA’nın
metilasyon düzeyi de, kansere
yakalanma risk düzeyi hakkında
bilgi sunmaktadır. Örneğin yapılan
bir çalışmada sigara içmeyenlerde
DNA’nın metilasyon düzeyi
%13 bulunurken, içenlerde
%22 ve akciğer kanserli
hastalarda %33 olarak
belirlenmiştir. Doğal yaşam
içersinde bazı besinlerde
bulunan maddelerin zararlı
epigenetik değişikleri önlediği
veya sildiği yolunda bulgular
giderek artmaktadır. Örneğin
flavanoidler, DNA metilasyonunda
değişikler yaparak, kardiyo vasküler
sorunlarla karşılaşma riskini
azaltabilmektedir.
Bundan dolayı son yıllarda
epigenetik mekanizmada
rol alan enzimleri veya
moleküllere bağlanarak
etki gösteren yeni nesil bu
ilaçlar, epiilaç grubu adı
altında sınıflandırılmaktadır.
Epigenetik
mekanizmalardaki anormal
değişiklikleri engellemede
hem asetil hem de metil
gruplarını ekleyen veya
uzaklaştıran enzimleri hedef
alıcı yeni nesil ilaçlar üzerinde
çalışılmaktadır. Özellikle genetik
paketlenmede yer alan histon
proteinlerindeki lizin-K amino
asidine metil aktaran (Protein
Lysin-K MethylTransferazı bloke
eden) PKMT engelleyicileri isimli
yeni nesil epi-ilaçlar üzerinde
araştırmalar devam etmektedir.
Bütün bu moleküler
ölçekteki çalışmalardan
gündelik hayatımız için
çıkaracağımız dersler vardır.
Epigenetik perspektifden
bakıldığında, sağlıklı yaşam,
son derecede hassas,
moleküler ölçü ve denge
üzerinden sağlanmaktadır.
Az kirlenmiş veya kirlenmemiş
bir çevrede, doğal besinlerle
beslenerek, huzurlu ve aktif bir
yaşam sürmek, hücre ölçeğinde
epigenetik mekanizmaların sağlıklı
işleyişine yardımcı olur. Sistem
düzeyinde ise hem dejenerasyon/
rejenerasyon dengesini korumaya,
hem de yaşamın sağlıklı olarak
sürdürülmesine olumlu tesir eder.
27
Küresel Sağlık Global Health

Download Report