Institut za akreditiranje Bosne i Hercegovine Uputstvo za validaciju metoda za ispitivanje i kalibraciju (opći zahtjevi) OD 07-07 Kontrolirao: Izdanje: 2 Datum: 2014-09-24 Odobrio: OD 07-07 Izdanje: 02 2014-09-24 UPUTSTVO ZA VALIDACIJU METODA ZA ISPITIVANJE I KALIBRACIJU (OPĆI ZAHTJEVI) 1 SVRHA I CILJ Svrha ovog dokumenta je definisanje metoda za ispitivanje i kalibraciju koje se tretiraju kao nestandardne i podliježu validaciji. Takođe dokument daje opća uputstva za validaciju nestandardnih metoda i dokumentovanje postupka validacije, bez opisivanja načina procjene parametara performansi metoda. Detaljnija uputstva za validaciju metoda u posebnim tehničkim područjima najčešće su dostupna u zasebnim dokumentima (vidjeti primjere u tč. 7). Ovo uputstvo namijenjeno je laboratorijama za ispitivanje (uključujući i medicinske laboratorije), kalibracionim laboratorijama i ocjeniteljima BATA-e. 2 PODRUČJE PRIMJENE Dokument se primjenjuje kao uputstvo za ispitne i kalibracione laboratorije koje koriste nestandardne metode. U skladu sa standardom BAS EN ISO/IEC 17025, sljedeće nestandardne metode moraju biti validirane: - interne metode, standardne metode koje se upotrebljavaju izvan namijenjenog područja upotrebe (uključujući standardne metode koje se upotrebljavaju za matrikse za koje nisu namijenjene), modifikovane standardne metode, metode objavljene u stručnoj literaturi, ukoliko nisu dostupni relevantni detalji o performansama metode: npr. metode opisane u knjigama, priručnicima, uputstvima (uključujući i uputstva proizvođača opreme), znanstvenim tekstovima ili časopisima, itd. Prema standardu BAS EN ISO 15189, preferirane procedure ispitivanja su one koje su opisane su u priručnicima za upotrebu in vitro medicinskih uređaja ili one koje su objavljene u zvaničnim/mjerodavnim udžbenicima, recenziranim tekstovima ili časopisima, ili u međunarodno dogovorenim smjernicama ili vodičima, ili u nacionalnim ili regionalnim propisima. Navedene procedure se smatraju standardnim (validiranim) i ukoliko se koriste bez modifikacija, laboratorija ih mora verificirati prije početka rutinske primjene (tč. 5.5.1.2 BAS EN ISO 15189:2013). Prema standardu BAS EN ISO 15189, laboratorija mora validirati sljedeće procedure ispitivanja: nestandardne metode, metode koje je razvila laboratorija, standardne metode primijenjene izvan područja za koje su namijenjene, validirane metode koje su naknadno modificirane. 3 VEZA SA DRUGIM DOKUMENTIMA 3.1 BAS EN ISO/IEC 17025 3.2 BAS EN ISO 15189 3.3 International vocabulary of metrology – Basic and general concepts and associated terms (VIM) 4 DEFINICIJE I SKRAĆENICE Validacija: Potvrđivanje ispitivanjem i prikupljanjem objektivnih dokaza da su posebni zahtjevi za predviđenu specifičnu upotrebu zadovoljeni (BAS EN ISO/IEC 17025, 5.4.5.1). (Vidjeti također i definiciju u Međunarodnom rječniku metrologije (VIM)). Verifikacija: Prikupljanje objektivnih dokaza o ispunjavanju specificiranih zahtjeva. (Primjeri i napomene u vezi sa navedenom definicijom su dostupni u Međunarodnom rječniku metrologije (VIM)). Strana 1/4 OD 07-07 Izdanje: 02 2014-09-24 UPUTSTVO ZA VALIDACIJU METODA ZA ISPITIVANJE I KALIBRACIJU (OPĆI ZAHTJEVI) 5 POSTUPAK VALIDACIJE Validacija metoda obuhvata provođenje eksperimentalnih procedura i njihovo dokumentovanje sa ciljem prikupljanja objektivnih dokaza da data metoda odgovara planiranoj upotrebi. Ove procedure uključuju eksperimentalno utvrđivanje odabranih parametara performansi metode i poređenje sa kriterijima utvrđenim za ove parametre. Konačno, dokumenti i dokazi o kompletnoj validaciji moraju takođe sadržavati i opis kompletne metode. Kod metoda za koje ne postoje dokazi o provjeri parametara performansi metode, obično se zahtijeva puna validacija. U zavisnosti od dostupnih podataka o performansama metode, može biti prihvatljiva i djelimična validacija. Ukoliko se radi o metodi iz vanjskih izvora (npr. metode prema uputstvima proizvođača), laboratorije moraju istražiti dostupnost podataka o performansama metode u dokumentaciji metode (ili tražiti dodatne dokaze od tijela koje je razvilo metodu) i analizirati ih, te prema tome odrediti obim validacije metode. NAPOMENA 1: Prilikom procjene parametara performansi metode potrebno je koristiti općeprihvaćenu terminologiju i postupke u odgovarajućem tehničkom području, što je najčešće dostupno u vanjskim vodičima (vidjeti primjere u tč. 7). NAPOMENA 2: Za metode iz vanjskih izvora mogu biti dostupne informacije o provjeri metode drugom (referentnom) metodom, što treba posebno istražiti u izvornoj dokumentaciji metode i naglasiti u planu validacije. Proces validacije podijeljen je na sljedeće glavne korake: 1. Utvrđivanje zahtjeva 2. Plan validacije 3. Utvrđivanje karakteristika metode 4. Ispunjavanje zahtjeva 5. Izvještavanje o validaciji 6. Izjava o validnosti. Ovi koraci su općevažeći i detaljno su opisani u daljem tekstu. 5.1 Utvrđivanje zahtjeva Prije započinjanja procesa validacije neophodno je utvrditi zahtjeve koje metoda koja se validira mora ispuniti. Zahtjevi moraju biti opisani i dokumentovani tokom faze planiranja. Izvori zahtjeva mogu biti na primjer: - Zahtjevi klijenata Obaveze iz ugovora Zakonske obaveze Odgovarajuća uputstva u kojima se navode zahtjevi u određenom tehničkom području Interno utvrđene specifikacije, npr. zasnovane na prethodnim iskustvima ili općeprihvaćenim kriterijima. 5.2 Plan validacije Sljedeći korak jeste pravljenje plana validacije. U planu bi trebalo prikazati način praćenja i utvrditi tehničke aktivnosti za prikupljanje dovoljnog broja dokaza neophodnih za prihvatljivu validaciju date metode. Laboratorija bi trebala provjeriti adekvatnost planiranih aktivnosti u cilju osiguravanja ravnoteže između troškova i rizika i tehničkih mogućnosti. Plan validacije bi trebao uključiti najmanje sljedeće, ukoliko je moguće: - svrhu metode (koji analit treba utvrditi) raspon mjerenja vrstu matriksa/materijala/proizvoda moguće interferencije vrstu očekivanog rezultata (kvalitativni ili kvantitativni) postojanje bilo kakvih ograničenja u pogledu specifikacija (npr. zakonski propisi, uputstva, zahtjevi kupca, specifikacije opreme, itd.) Strana 2/4 OD 07-07 Izdanje: 02 2014-09-24 - - UPUTSTVO ZA VALIDACIJU METODA ZA ISPITIVANJE I KALIBRACIJU (OPĆI ZAHTJEVI) utvrđivanje parametara performansi koji se provjeravaju (npr. tačnost, preciznost, reproducibilnost, ponovljivost, linearnost, mjerni opseg, granica detekcije, granica kvantifikacije, osjetljivost, specifičnost, mjerna nesigurnost, itd.) odgovornosti osoblja. 5.3 Utvrđivanje karakteristika metode Laboratorija je odgovorna da utvrdi način ocjene parametara performansi metode. Uobičajene tehnike (koje se primjenjuju pojedinačno ili u kombinaciji) su: - statističke tehnike - upotreba referentnih etalona ili referentnih materijala - poređenje rezultata dobijenih drugim metodama - upotreba rezultata međulaboratorijskih poređenja i ispitivanja osposobljenosti (PT). Tehnike izabrane za dati proces validacije moraju takođe biti definisane u planu validacije. Poželjno je da laboratorije koriste upute iz vodiča u odgovarajućim tehničkim područjima, ukoliko su dostupne. Svi objektivni dokazi do kojih se dođe prilikom utvrđivanja parametara validacije moraju biti sljedivi, evidentirani i pohranjeni (npr. originalni zapisi sa mjernog uređaja, proračuni, certifikati (npr. za CRM-ove, referentne etalone) i drugi odgovarajući tehnički zapisi). Informacije u dokumentaciji moraju biti jasne i razumljive za osoblje koje će primjenjivati metodu kao i za ocjenitelje. Dokumentacija o aktivnostima validacije, uključujući i zapise, čuva se u skladu sa procedurama laboratorije za kontrolu dokumenata i zapisa (na papiru, u elektronskoj formi ili u kombinaciji). 5.4 Ispunjavanje zahtjeva Nakon prikupljanja podataka za sve planirane parametre performansi, sljedeći korak u procesu validacije jeste ocjena prikupljenih podataka u odnosu na utvrđene kriterije. Ukoliko su svi parametri u okviru utvrđenih kriterija, metoda se smatra odgovarajućom za datu svrhu. Ukoliko su parametri van utvrđenih kriterija prihvatljivosti, laboratorija bi trebala postupiti na sljedeći način: - - jednostavna ponovna provjera datih parametara poboljšanje/izmjena odgovarajućih koraka u metodi koja se validira (npr. korištenje supstanci veće čistoće, referentnih materijala ili etalona koji imaju manju nesigurnost, promjena načina pripremanja rastvora ili uzoraka za slijepu probu, poboljšanje uslova u okruženju, itd.) i ponovna provjera odgovarajućih parametara po mogućnosti, ponovno utvrđivanje kriterija prihvatljivosti (u zavisnosti od rizika, klijenta, zakonskih propisa, itd; nije uvijek prihvatljivo, vidi 5.1) odbacivanje date metode u slučaju kada se ne mogu postići zadovoljavajuće performanse. O procjeni aktivnosti i njihovih rezultata moraju se voditi zapisi. 5.5 Izvještavanje o validaciji 5.5.1 Izvještaj o validaciji Izvještaj o završenim aktivnostima za svaku metodu trebao bi sadržavati: - Kratak opis provedenih aktivnosti validacije - opseg mjerenja - vrstu matriksa/materijala/proizvoda - spisak svih reagenasa, etalona i referentnih materijala koji su korišteni, te detaljne specifikacije (čistoća, kvalitet, proizvođač) - parametre performansi date metode Strana 3/4 OD 07-07 Izdanje: 02 2014-09-24 - UPUTSTVO ZA VALIDACIJU METODA ZA ISPITIVANJE I KALIBRACIJU (OPĆI ZAHTJEVI) spisak ključnih parametara čije i najmanje varijacije mogu značajno uticati na konačni rezultat spisak svih vrsta laboratorijskih instrumenata koji su korišteni zajedno sa karakterističnim osobinama (klasa preciznosti, raspon, itd.) detaljan opis uslova za izvođenje metode tehničke zapise (npr. grafikoni, hromatogrami, kalibracione krive) izjavu o usklađenosti utvrđenih parametara validacije mjernu nesigurnost metode, ukoliko je primjenjivo ime i prezime osobe (ili osoba) koja je provela proces validacije spisak korištene literature zaključke/komentare potpis osobe odgovorne za ispitivanja i potvrdu validacije. 5.5.2 Ispitna/kalibraciona metoda Metoda mora biti opisana u skladu sa napomenom iz standarda BAS EN ISO/IEC 17025, tačka 5.4.4, uključujući sve relevantne informacije iz izvještaja o validaciji. 5.6 Izjava o validnosti Nakon provjere usklađenosti dokumentacije o validaciji sa kriterijima prihvatljivosti, odgovorna osoba izdaje zvaničnu izjavu o validnosti metode, te potvrđuje da se ona može koristiti. 6 PONOVNA VALIDACIJA Obim ponovne validacije zavisiće od prirode izmjena do kojih je došlo kod ponovne primjene metode sa različitim instrumentima, analitičarima, te od uslova u kojima će metoda biti korištena. Drugi indikator potrebe za ponovnom validacijom može doći iz podataka o internoj ili spoljnoj kontroli kvaliteta, kao što su: - rezultati međulaboratorijskog poređenja/ispitivanja osposobljenosti - analiza kontrolnih uzoraka - korištenje CRM-ova. U nekim tehničkim područjima može postajati zahtjev da se ponovna validacija vrši u redovnim vremenskim intervalima. 7 VANJSKI VODIČI ZA VALIDACIJU METODA (PRIMJERI) U nastavku su navedeni primjeri vanjskih dokumenata u kojima su date smjernice za validaciju metoda u specifičnim tehničkim područjima: 1. EURACHEM Guide: The Fitness for Purpose of Analytical Methods, Eurachem, 1998. 2. Validation of analytical procedures: Text and Methodology, International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, 1996. 3. Validation of Analytical Procedures, PA/PH/OMCL (13) 82 2R, European Directorate for the Quality of Medicines, 2014. 4. Guidance document on analytical quality control and validation procedures for pesticide residues analysis in food and feed, SANCO/12571/2013. Strana 4/4