2/12/14 ΤΙ ΝΕΩΤΕΡΟ ΣΤΟ AIDS ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ • Eπιδημιολογία • Αντιρετροϊκή θεραπεία • Καιροσκοπικά νοσήματα • Συλλοιμώξεις • Συννοσηρότητες • Προοπτικές ΤΙ ΝΕΩΤΕΡΟ ΣΤΟ AIDS ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΝΤΩΝΗΣ ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ EΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ – ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Δ΄ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΓΕΝΙΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΑΤΤΙΚΟΝ» Adults and children estimated to be living with HIV|2013 Eastern Europe & Central Asia North America and Western and Central Europe 2.3 million [2.0 million – 3.0 million] ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Caribbean 250 000 [230 000 – 280 000] Latin America 1.6 million 1.1 million [980 000– 1.3 million] Middle East & North Africa [1.4 million – 2.1 million] 230 000 [160 000 – 330 000] Asia and the Pacific 4.8 million Sub-Saharan Africa [4.1 million – 5.5 million] 24.7 million [23.5 million – 26.1 million] Total: 35.0 million [33.2 million – 37.2 million] Source: UNAIDS 1 2/12/14 Number of people living with HIV Total Adults Women Children (<15 years) 35.0 million [33.2 million – 37.2 million] 31.8 million [30.1 million – 33.7 million] 16.0 million [15.2 million – 16.9 million] 3.2 million [2.9 million – 3.5 million] 2014 epidemiology 2014 epidemiology core slides Global summary of the AIDS epidemic|2013 Total 2.1 million [1.9 million – 2.4 million] Adults 1.9 million [1.7 million – 2.1 million] Children (<15 years) 240 000 [210 000 – 280 000] People newly infected with HIV in 2013 AIDS deaths in 2013 Source: UNAIDS Total 1.5 million [1.4 million – 1.7 million] Adults 1.3 million [1.2 million – 1.5 million] Children (<15 years) 190 000 [170 000 – 220 000] Source: UNAIDS ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Source: UNAIDS 2 2/12/14 2014 ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ART: ΜΕΤΑ-‐ΑΝΑΛΥΣΗ 114 ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ ΜΕ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΕΩΣ 3 ΕΤΗ • 28 εγκεκριμένα φάρμακα • Εως 10 συνιστώμενες θεραπείες πρώτης γραμμής • 5 ομάδες φαρμάκων: NRTI, NNRTI, PI, INSTI, αναστολείς συν. CCR5 • 1 βασική στρατηγική: 2 NRTI + [ NNRTI ή PI ή INSTI ] • Bασικές ιδιότητες ART: -‐ Ισχύς -‐ Ασφάλεια, ανοχή -‐ Ευκολία χορήγησης -‐ προσβασιμότητα Lee FJ, Amin J, Carr A . PLoS ONE 2014; 9(5): e97482 IΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ AITIEΣ ΔΙΑΚΟΠΗΣ ART: ΜΕΤΑ-‐ΑΝΑΛΥΣΗ 114 ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ ΜΕ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΕΩΣ 3 ΕΤΗ ΟΛΑ ΤΑ ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΠΟΦΑΣΗ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΙΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΤΥΧΙΑ Lee FJ, Amin J, Carr A . PLoS ONE 2014; 9(5): e97482 Gulick R, HIV Glasgow 2014 3 2/12/14 ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ 2014 ΚΑΙ ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ 2014 ΕΝΑΡΞΗ – ΠΟΤΕ ; 2012: EVG / COBI / TDF / FTC 2013: DGV 2014: DGV / ABC / 3TC EVG COBI The most important queswon in anwretroviral therapy A Fauci, USA 4 2/12/14 ART ΣΥΝΙΣΤΩΜΕΝΑ ΟΡΙΑ CD4 ΓΙΑ ΕΝΑΡΞΗ Ένδειξη έναρξης αντιρετροϊκής αγωγής με βάση τον αριθμό των CD4 στην πορεία του χρόνου <500 <500 <350 <200 1996 <200 or <250 <350 <500 αριθμού CD4 >500 Ανεξάρτητα από την τιμή του ιικού φορτίου 2014 ανεξαρτήτως UNAIDS 2014. Ευγενική προσφορά: Α. Αντωνιάδου Evoluwon of CD4+ Count Criteria for Starwng Anwretroviral Therapy in Asymptomawc Persons with Human Immunodeficiency Virus Infecwon, According to Different Guidelines. 2014 De Cock KM, El-‐Sadr WM. N Engl J Med 2013;368:886-‐889. 5 2/12/14 HIV Glasgow 3 Nov 2014, abs O111 Το χαμηλό πηλίκο CD4/CD8 συσχετίζεται με ταχύτερη επιδείνωση της HIV λοίμωξης N=13912 Costagliola D, HIV Glasgow, 3 Nov 2014, abs O113 6 2/12/14 Planned START study: Strategic Timing of AntiRetroviral Treatment Is immediate iniwawon of ARV superior to deferral? Randomised, open-‐label, parallel assignment, safety and efficacy study ΣΥΣΤΑΣΗ ΓΙΑ ΕΝΑΡΞΗ ART ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΑ ΑΠO ΤΟΝ ΑΡΙΘΜΟ ΤΩΝ CD4 • DHHS – USA (ΗΠΑ) 2014 • IAS – USA (ΗΠΑ) 2014 • Primary outcome measures: • AIDS or death from AIDS • Non-‐AIDS or death not a’ributable to AIDS Randomisašon • ~4800 HIV-‐1-‐infected treatment-‐naïve adults • Karnofsky performance score ≥80 • Perceived life expectancy >6 months • CD4 count >500 A: Experimental ARV regimen iniwated immediately a•er randomisawon B: Acwve comparator ARV regimen is deferred unwl CD4 cell count <350 Follow up: Scheduled visits every 4 months ΚΑΙ ΕΦΟΣΟΝ ΤΟ ΕΠΙΘΥΜΕΙ Ο ΑΣΘΕΝΗΣ When to Start ART: IAS-USA Recommendations 2014 Strength of recommendawon and quality of evidence varies • According to CD4 cell count: ¡ CD4 cell counts <500 µL(AIa) ¡ CD4 cell counts of >500 µL (BIII) • According to clinical condišon with CD4 cell counts of >500 µL: ¡ Pregnancy (AIa) ¡ Chronic HBV co-‐infecšon (AIIa) ¡ HIV-‐associated nephropathy (AIIa) Slide 27 of 41 Günthard et al, JAMA, 2014. DHHS HΠΑ -‐ 2014 7 2/12/14 Συνθήκες που ευνοούν πρωιμότερη/επείγουσα έναρξη ART κύηση (AI). καταστάσεις προσδιοριστικές του AIDS (AI) οξείες καιροσκοπικές λοιμώξεις χαμηλότερος αριθμός CD4 ( πχ <200 κυττ/mm3) (AI) HIVAN -‐ νεφροπάθεια (AII) οξεία / πρώιμη λοίμωξη (BII) HIV/HBV συλλοίμωξη (AII) HIV/HCV συλλοίμωξη (BII) ταχέως μειούμενα CD4 (πχ >100 κυττ/mm3 ετήσια ελάττωση) (AIII) υψηλό ιικό φορτίο (πχ >100,000 copies/mL) (BII) DHHS ΗΠΑ -‐ 2014 ΠΑΝΤΟΤΕ ΟΤΑΝ CD4<350 ΕΝΑΡΞΗ ΑΓΩΓΗΣ ΣΕ ΠΡΩΤΟΘΕΡΑΠΕΥΟΜΕΝΟΥΣ (εξατομίκευση σε CD4 > 350) ΚΕΕΛΠΝΟ 2014 ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΑΡΧΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ 2014 2 NRTI: DGV ELV/ COBI TDF/FTC ABC/3TC ΣΧΗΜΑΤΑ ΕΝΑΡΞΗΣ ART RAL EFV DRV/r ATV/r RPV 8 2/12/14 DHHS - Mάϊος 2014: σχήµατα έναρξης ART IAS-USA: 2014 KATEΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ – ΑΡΧΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ART Συνιστώµενα σχήµατα NNRTI Γιά όλους τους ασθενείς, ανεξαρτήτως BL VL ή CD4+ Μόνο για ασθενείς µε Προ-ART VL < 100,000 c/ mL § EFV/TDF/FTC § EFV + ABC/3TC* § RPV/TDF/FTC *Μόνο ασθενείς µε αρνητικό HLA-B*5701 Μόνο NNRTI Boosted PI § ATV/RTV + TDF/FTC § DRV/RTV + TDF/FTC INSTI § RAL + TDF/FTC § EVG/COBI/TDF/FTC § DTG + ABC/3TC* § DTG + TDF/FTC § ATV/RTV + TDF/FTC § ATV/RTV + ABC/3TC § DRV/RTV + TDF/FTC ασθενείς µε CD4+ > 200 κυτταρα/mm3. DHHS guidelines. May 2014. Boosted PI § EFV/TDF/FTC § EFV + ABC/3TC § RPV/TDF/FTC Günthard HF, et al. JAMA. 2014;312:410-425 § ATV/RTV + ABC/3TC* INSTI § DTG + ABC/3TC § DTG + TDF/FTC § EVG/COBI/TDF/FTC § RAL + TDF/FTC ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ Slide 35 of 41 2014 : ΠΡΟΣΘΗΚΗ DOLUTEGRAVIR Ba’egay E, HIV Glasgow November 2014 9 2/12/14 EΓΚΡΙΣΕΙΣ ΝΕΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ - 2014 • DTG / 3TC / ABC ( Triumeq ) EMA: 4-9-2014 • Cobicistat ( Tybost ) • Elvitegravir ( Vitecta ) Slide 37 of 41 ΟΙ ΒΑΣΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΙΝΤΕΓΚΡΑΣΗΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΥΓΚΡΙΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Grobler, Curr Opin Virol 2014 10 2/12/14 Dolutegravir + NRTIs vs άλλα σχήματα σε πρωτοθεραπευόμενους DTG + 2 ΝRTIs ανώτερο του DRV/Rit/2 NRTIs στις 96 εβδ Τυχαιοποιημένες φάσης III μελέτες μη κατωτερότητας Πρωταρχικό τελικό σημείο: HIV-‐1 RNA < 50 c/mL • • SPRING-2[1] (placebo controlled) ART-‐naive pts VL ≥ 1000 c/mL HLA-‐B*5701 neg CrCL > 50 mL/min (N = 822) SINGLE[2] ART-‐naive pts VL ≥ 1000 c/mL HLA-‐B*5701 neg CrCL > 50 mL/min (N = 833) (placebo controlled) 144 εβδ DTG 50 mg QD + 2 NRTIs* (n = 411) RAL 400 mg BID + 2 NRTIs* (n = 411) DTG 50 mg QD + 2 NRTIs* (n = 242) ART-‐naive pts VL ≥ 1000 c/mL (N = 484) FLAMINGO[3] (open label) DTG = RAL FLAMINGO DTG 50 mg QD + ABC/3TC QD (n = 414) EFV/TDF/FTC QD (n = 419) DRV/RTV 800/100 mg QD + 2 NRTIs* (n = 242) *Invesšgator-‐selected NRTI backbone: either TDF/FTC or ABC/3TC. DGV >DRV/r Και σε 96 εβδομάδες Clotet B, HIV Glasgow 2014 1. Raffi F, et al. Lancet. 2013;381:735-743. 2. Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2013;369:1807-1818. 3. Feinberg J, et al. ICAAC 2013. Abstract H1464a. Clotet B, HIV Glasgow 2014 CROI - SINGLE: DTG + ABC/3TC ανώτερο του EFV/TDF/FTC στις εβδ 48 και 96 HIV-1 RNA < 50 copies/mL (%) DTG + ABC/3TC (n = 414) 100 Δ 7% (2-12; P = .003) 88 81 80 EFV/TDF/FTC (n = 419) Δ 8.0% (2.3-13.8; P = .006) 80 72 60 40 20 n/N = 0 364/ 414 338/ 419 Wk 48[1] 331/ 414 302/ 419 Wk 96[2] • Treatment-related study d/c: 3% in DTG vs 11% in EFV arm – No new treatment-related AEs in either arm btwn Wks 48-96 • VF at Wk 96: 25 (6%) in each arm • 0 pts with resistance in DTG arm; 1 pt with NRTI and 6 pts with NNRTI resistance in EFV arm • CD4+ count increase at Wk 96 greater with DTG: +325 vs +281 cells/mm3 (P = . 004) Mη κατωτερότητα 144 εβδ. Ουδεµία εµφάνιση αντοχής στο DTG σε πρωτοθεραπευόµενους (N> 1800) Προθεραπευµένοι (µελέτη SAILING): αντοχή µε Μ184V Demarest J, IAS 2014,abs TUAB0104 1. Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2013;369:1807-1818. 2. Walmsley S, et al. CROI 2014. Abstract 543. 11 2/12/14 ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΠO 3 ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΕΣ ΤΑΞΕΙΣ (ATV vs RAL vs DRV Mελέτη STAR: Pιλπιβιρίνη vs ΕFV (naïve) HIV RNA <50 Copies/mL 89% Difference (%): 7.2 (1.1, 13.4) 82% FTC/RPV/TD >100K EFV/FTC/TDF Cohen C, AIDS 2014 F FTC/RPV/TD F EFV/FTC/TDF Patients (%) <100K (n=260/250) Difference (%): -1.8 (-11.1, 7.5) 80% 82% (n=134/142) RPV: µη κατωτερότητα καλύτερη ανοχή Lennox JL, Ann Intern Med 2014 ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΠO 3 ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΕΣ ΤΑΞΕΙΣ (ATV vs RAL vs DRV ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΠΌ 3 ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΕΣ ΤΑΞΕΙΣ (ATV vs RAL vs DRV Iσοδύναµη ιολογική καταστολή Δυσανεξία στο ATV λόγω ικτέρου Υπεροχή RAL στην ανοχή, στα επίπεδα λιπιδίων και στην οστική πυκνότητα Landovitz R, CROI 2014, abs 18 Ofotocun I, CROI 2014, abs 746 Brown T, CROI 2014, abs 779LB Lennox JL, Ann Intern Med 2014 Lennox JL, Ann Intern Med 2014 12 2/12/14 3 ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΑΡΧΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ 3TC vs FTC ΑΛΛΑ, επί πλήρους ιολογικής καταστολής δεν υπάρχει διαφορά ανάµεσα στα σχήµατα Conclusions. The use of emtricitabine instead of lamivudine as part of cART was associated with better virological responses. These findings are relevant for settings with extensive use of lamivudine and for settings where generic lamivudine will be available ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕ 2 ΦΑΡΜΑΚΑ ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕ 4 ΦΑΡΜΑΚΑ • • • • • • • • ACTG 5095 • ACTG 5173 • COL40263 DMP-066 ACTG 5142 SPARTAN ACTG 5162 RADAR PROGRESS A4001078 Καµµία µελέτη δεν έχει αποδείξει καλύτερα αποτελέσµατα σε σχέση µε την τριπλή αγωγή. Rokx C, Clin Infect Dis 2014; advanced access 7 Nov 2014 STRATEGY Trials: Αλλαγή (Switch) προς EVG/COBI/TDF/ FTC σε ιολογικά κατεσταλµένους ασθενείς • ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ –ΣΧΗΜΑΤΑ ΧΩΡΙΣ NRTIs ΔΙΠΛΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ή ΑΠΛΟΠΟΙΗΣΗ ή ΑΛΛΑΓΗ • Randomized, open-label switch studies in pts virologically suppressed on an NNRTI- or boosted PI–based regimen (both with TDF/FTC) for ≥ 6 mos Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 copies/mL at Wk 48 STRATEGY-NNRTI[1]] (N = 434) HIV-1 RNA < 50 c/mL >6 mo, ≤ 2 previous regimens, no resistance to FTC or TDF and CrCl ≥ 70 mL/min STRATEGY-PI[2]* (N = 433) *Pts with previous VF ineligible. Switch to EVG/COBI/TDF/FTC QD (n = 291) Remain on NNRTI + TDF/FTC (n = 143) Switch to EVG/COBI/TDF/FTC QD (n = 293) Remain on Boosted PI + TDF/FTC (n = 140) 1. Pozniak A, et al. CROI 2014. Abstract 553LB. 2. Arribas J, et al. CROI 2014. Abstract 551LB. 13 2/12/14 STRATEGY-PI: αλλαγή προς EVG/COBI ανώτερη έναντι διατήρησης bPIs σε 48 εβδ STRATEGY-NNRTI: αλλαγή προς EVG/COBI µη κατώτερη vs συνέχιση NNRTIs σε 48 εβδ § Regimens: EFV, 78%; NVP, 17%; RPV, 4%; ETR, < 1%; 74% on EFV/TDF/FTC; 91% on first regimen • Results similar across all baseline virologic and demographic subgroups • 3 pts with VF in EVG/COBI arm and 1 in NNRTI arm 60 40 Δ +6.7% (95% CI: 0.4-13.7) p=0.025 100 EVG/COBI/TDF/FTC 94 87 (n = 290) 80 Patients, % Patients (%) Δ +5.3% (95% CI: -0.5 to +12) p=NS 100 93 EVG/COBI/TDF/FTC 88 (n = 290) Stable NNRTIs 80 (n = 143) Stable boosted PIs (n = 139) 60 40 – No pts with resistance in either arm 20 n= 0 271 126 Virologic Success* 1 <1 3 1 Virologic Nonresponse 6 16 11 • 5 in the switch arm and 1 in the NNRTI arm discontinued due to adverse event • CD4 gain: +56 vs +58 16 No Data 20 <1 n= 0 272 121 Virologic Success* 2 1 6 2 16 Virologic Nonresponse § Regimens: ATV, 40%; DRV, 40%; LPV, 17%; FPV, 3%; SQV, < 1%; 79% on first regimen • • CD4 gain: +40 vs +32 • 2 pts with VF in each arm but no pts with resistance in either arm • 5 in the switch arm and 2 in the boosted PI arm discontinued due to adverse event • Lipids in switch pts 12 16 No Data Pozniak A, et al., Lancet Infect Dis 2014 – ↓ TGs vs all bPIs – ↓ TC, TG, HDL-C vs LPV/RTV Pozniak A, et al. CROI 2014. Abstract 553LB *HIV-1 RNA < 50 c/mL as defined by FDA Snapshot algorithm Discontinued for AE, death, or missing data. Results similar across all baseline virologic and demographic subgroups *HIV-1 RNA < 50 c/mL as defined by FDA Snapshot algorithm Discontinued for AE, death, or missing data. Arribas – ↑ HDL-C vs DRV/RTV J, et al. CROI 2014. Abstract 551LB & Lancet Infect Dis 2014 . Μελέτη SPIRIT: αλλαγή LPV/r προς ριλπιβιρίνη + TDF/FTC Palella F et al, AIDS 2014 ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ ΣΧΗΜΑΤΑ ΧΩΡΙΣ NRTIs • ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ: - πολλαπλές µελέτες - µελέτη PROTEA (switch): DRV/r ± 2 NRTIs DRV/r κατώτερο της τριπλής ART σε ναδίρ CD4 < 200 κυττ/µL H ριλπιβιρίνη εµφανίζει και ευνoϊκό αποτέλεσµα στα λιπίδια Antinori A, HIV Glasgow, 6 Nov 2014, abs O423 14 2/12/14 ΑΛΛΑΓΗ Ή ΑΠΛΟΠΟΙΗΣΗ ΑΡΧΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ - ΣΧΗΜΑΤΑ ΧΩΡΙΣ NRTIs ΑΛΛΑΓΗ Ή ΑΠΛΟΠΟΙΗΣΗ ΑΡΧΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΔΙΠΛΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ - ΣΧΗΜΑΤΑ ΧΩΡΙΣ NRTIs • Προηγούµενες ελπιδoφόρες µελέτες γιά σχήµατα χωρίς NRTIs • Aναστολείς ιντεγκράσης(INSTIs)+αναστολείς πρωτεάσης (bPIs) • Mελέτη PROGRESS: LPV/rit + RAL = LPV/rit + TDF/FTC Raynes J et al, AIDS Res Hum Retroviruses 2013 • Μελέτη ACTG 5262: DRV / rit + RAL σε πρωτοθεραπευόµενους µε VL < 100.000 c/ml Taiwo B et al, AIDS 2011 • Μελέτη RADAR: DRV / rit + RAL = DRV / rit + TDF/FTC Bedimo RJ et al, CID 2011 Battegay E, HIV Glasgow November 2014 ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ – ΣΧΗΜΑΤΑ ΧΩΡΙΣ NRTIs ΔΙΠΛΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ή ΑΠΛΟΠΟΙΗΣΗ Ή ΑΛΛΑΓΗ ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ –ΣΧΗΜΑΤΑ ΧΩΡΙΣ NRTIs ΔΙΠΛΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ή ΑΠΛΟΠΟΙΗΣΗ ή ΑΛΛΑΓΗ • ΔΙΠΛΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ (PI/r + ANAΣΤΟΛΕΑ ΙΝΤΕΓΚΡΑΣΗΣ) • ΔΙΠΛΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ (PI/r + 3TC) - µελέτη GARDEL (naïve) : LPV/r + 3TC ± NRTI Διπλή ART = Τριπλή ART - µελέτη ΝΕΑΤ (naïve): DRV/r + RAL = DRV/r +TDF/FTC ( σε CD4 >200 και/ή Raffi F, Lancet 2014 ΗΙV RNA < 100.000 c/ml) Διπλή ART = Τριπλή ART αλλά … - µελέτη ΗΑRNESS (switch): ATV/r + RAL < ATV/r +TDF/FTC (ιολογική αποτυχία) Cahn P, Lancet Infect Dis 2014 - µελέτη OLE (switch): LPV/r + 3TC ± NRTI Gatell JM, IAS 2014 abs LBPE17 - µελέτη SALT (switch): van Lunzen J, IAS 2014 LBPE19 ATV/r + 3TC ± NRTI Perez-Molina JA, IAS 2014 LBPE18 Διπλή ART = Τριπλή ART • ΔΙΠΛΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ (DRV/r + MARAVIROC) - µελέτη MODERN (naïve): DRV/r + MVC < DRV/r + 2 NRTI A4001095 Early Termination Investigator Letter 2014 15 2/12/14 Mελέτη ΝΕΑΤ (naïve): DRV/r + RAL = DRV/r +TDF/FTC ( σε CD4 >200 και/ή ΗΙV RNA < 100.000 c/ml) ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ: ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ Μελέτη ΕΝCORE: EFAVIRENZ 600 mg vs 400 mg (2 vs 3 δισκία) + TDF/FTC Βελτιωµένη ανοχή Puls R, Lancet 2014 Carey D, HIV Glasgow 2014, abs O421 ΜΕΤΑΔΙΔΟΜΕΝΗ ΑΝΤΟΧΗ Battegay E, HIV Glasgow November 2014 16 2/12/14 Aντιρετροϊκή θεραπεία: Τι θα αναµένουµε τους επόµενους 12-24 µήνες; ΚΑΙΝΟΥΡΓΙΑ ΥΠΟ ΜΕΛΕΤΗ ΦΑΡΜΑΚΑ • Συνδυασμοί σε ένα δισκίο ABC/3TC/DTG (Triumeq) DRV/COBI (Rezolsta) ATV/COBI TAF/FTC/EVG/COBI TAF/FTC/DRV/COBI LPV/RTV/3TC • Ενέσιμα φάρμακα RPV LA CABOTEGRAVIR LA • Υπό ανάπτυξη φάρμακα: πιό ασφαλή, αποτελεσματικά, βολικά και ανθεκτικά Gulick R, AMC HIV Symposium 2014 Jackson, Clin Pharm Ther 2014 Mills, ICAAC 2014 abs H-‐647c Margolis D, CROI 2014. Abstract 91LB NEOTEΡΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΙΝΤΕΓΚΡΑΣΗΣ -‐ CABOTEGRAVIR Gulick R, AMC HIV Symposium 2014 LATTE: GSK1265744 (CABOTEGRAVIR) ως τµήµα της ART σε πρωτοθεραπευόµενους • GSK1265744 (744), ανάλογο του DTG με μακρύ χρόνο ημιζωής, ενέσιμο ή από του στόματος • τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης IIb καθορισμού δόσης της από του στόματος μορφής • Πρωταρχικό τελικό σημείο: HIV-‐1 RNA < 50 c/mL την 48η εβδομάδα Stra1fied by HIV-‐1 RNA (≤ vs > 100,000 c/mL) and NRTI ART-‐πρωτοθεραπευόμενοι, HIV-‐1 RNA > 1000 c/mL (N = 243) Wk 48 primary analysis Wk 24 Φάση εφόδου* Φάση συντήρησης 744 10 mg QD + 2 NRTIs (n = 60) 744 10 mg QD + RPV 25 mg QD 744 30 mg QD + 2 NRTIs (n = 60) 744 30 mg QD + RPV 25 mg QD 744 60 mg QD + 2 NRTIs (n = 61) 744 60 mg QD + RPV 25 mg QD EFV 600 mg QD + 2 NRTIs QD (n = 62) *οι ασθενείς με HIV-‐1 RNA < 50 c/mL την 24η εβδ συνέχισαν στη φάση συντήρησης TDF/FTC or ABC/3TC. Margolis D, et al. CROI 2014. Abstract 91LB. Margolis D, et al. EACS 2013. Abstract PS7/1. Margolis D, et al. CROI 2014. Abstract 91LB. 17 2/12/14 PrEP Proof-‐of-‐Concept cabotegravir: αναστολέας ιντεγκράσης σε μακράς δράσης ενέσιμο νανοεναιώρημα HIV-‐1 RNA < 50 c/mL by Snapshot Algorithm (%) Maintenance Phase 96% 94% 92% 91% 80 Macaque model of SHIV transmission • Study 1 (vaginal transmission)[1] Vaginal SHIV Exposure 100 – Low-‐dose SHIV (50 TCID50) twice a wk – GSK744 LA (50 mg/kg) 3 injecšons at Wks 0, 4, 8 – 6 of 6 pigtail macaques (lunar menstrual cycles) protected against SHIV infecšon 60 • 40 GSK1265744 10 mg (n = 60) GSK1265744 30 mg (n = 60) GSK1265744 60 mg (n = 61) EFV 600 mg (n = 62) 20 0 • BL 2 4 8 12 16 24 26 28 32 Wks 36 40 48 • 2 pts with PDVF during maintenance; both with INSTI mutašons at BL Margolis D, et al. EACS 2013. Abstract PS7/1 Margolis D, et al. CROI 2014. Abstract 91LB ΝΕΟΤΕΡΟΙ ΜΗ ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ (ΝΝRΤΙs) DORAVIRINE (MK-‐1439) PART 1 Dose-‐ranging ~ 200 pašents (~ 40/group) Wk 24 Primary šme point for dose selecšon Wk 96 End of study treatment for part 1 Aviremic (%) Inducšon Phase 100 80 40 20 – Wkly SHIV (50 TCID50) unšl systemic infecšon detected – One GSK744 LA (50 mg/kg) injecšon at Wk 0 – A¬er 1 to 2 challenges, placebo macaques became infected – With a single GSK744 injecšon, infecšon was delayed by 5-‐10 challenges with SHIV 100 Radzlo J, et al. CROI 2014. Abstract 40LB. Andrews CD, et al. CROI 2014. Abstract 39. Andrews CD, et al. Science. 2014;343:1151-‐1154. P = .0005 60 0 Study 2 (rectal transmission)[2,3] Aviremic (%) LATTE: : Ιολογική επιτυχία στις φάσεις εφόδου και συντήρησης GSK744 LA (n = 6) Placebo (n = 6) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 30 Wk Rectal SHIV Exposure 80 GSK744 LA (n = 12) Placebo (n = 4) 60 40 20 0 P < .0001 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Wk DORAVIRINE Ισοδύναμη με ΕFV Χαμηλή συχνότητα αντοχής Καλή ανοχή και ασφάλεια Ανάπτυξη σε δόση 100 mg MK-‐1439 25 mg* MK-‐1439 50 mg* MK-‐1439 100 mg* MK-‐1439 selected dose MK-‐1439 200 mg* Efavirenz* Efavirenz *All with TDF/FTC Morales-‐Ramirez J, et al. CROI 2014. Abstract 92LB Gatell J, HIV Glasgow 2014, abs O434 Gatell J, HIV Glasgow 2014, abs O434 18 2/12/14 Mελέτη φάσης ΙΙb AI 438011: BMS-‐663068 vs ATV/r ΝΕΟΤΕΡΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕIΣ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ BMS-‐663068 Fostemsavir Ιολογικά ισχυρό Καλά ανεκτό Ευνοϊκό λιπιδαιμικό προφίλ ΠΡΟΦAΡΜΑΚΟ ΤΟΥ BMS-‐626529 Δραστικό έναντι CCR5, CXC4R και R5X4 Lalezari J, HIV Glasgow 2014, abs O432A/B Tenofovir Alafenamide Fumarate (TAF) Tenofovir Alafenamide Fumarate (TAF) • Μελέτες φάσης ΙΙΙ: “ECF-‐TAF” ή “Quad-‐II” 48 εβδ TAF 10 mg/FTC/EVG/COBI vs TDF/FTC/EVG/COBI • Συμπεράσματα από μελέτες φάσης ΙΙ: δυνητικά οφέλη TAF/FTC/EVG/COBI TDF/FTC/EVG/COBI VL < 50 % VL < 50 % – Μειωμένη τοξικότητα σε νεφρούς και οστά – Μικρότερη δόση, μικρότερο δισκίο – Πιθανή δραστικότητα σε κάποια ανθεκτικά στο TDF στελέχη • Μελέτες φάσης ΙΙΙ: “ECF-‐TAF” ή “Quad-‐II” TAF/FTC/EVG/COBI vs TDF/FTC/EVG/COBI • Ανάπτυξη STR: TAF/FTC και TAF/FTC/DRV/COBI Mills, ICAAC 2014 abs H-‐647c Sax P, JAIDS 2014 Gilead Press Release 24/9/2014 ΜΕΛΕΤΗ 104 ν=435) (Μ ειωμένη τοξικότητα 93,1 σε νεφρούς και οστά 92,4 Αίτηση έγκρισης προς FDA (11/14) και ΕΜΑ (τέλος 2014) Gilead Press Release 24/9/2014 και 6/11/2014 ΜΕΛΕΤΗ 111 (ν=435) 91,6 88,5 19 2/12/14 Glucose metabolism impairment Dyslipidaemia Abnormalities of body composition ΣΥΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΗΝ HIV ΛΟΙΜΩΞΗ ΜΗ ΛΟΙΜΩΔΕΙΣ ΣΥΝ-‐ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΕΣ Body image alterations Depression CVD HAND HT Vit D ΣΥΛΛΟΙΜΩΞΗ HCV / HIV Hepatic steatosis Bone & Kidney disease T2D Cancer Lacombe K, HIV Glasgow 2014 Sexual Dysfunction Lacombe K, HIV Glasgow 2014 20 2/12/14 Vella S, HIV Glasgow 2014 2014 -‐ ΣΥΛΛΟΙΜΩΞΗ ΗΙV / HCV -‐ ΑΝΤΙ-‐ΙΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΧΩΡΙΣ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ PHOTON-‐1 PHOTON-‐2 GT 1-‐4, naïve, ± KI open ph.III ERADICATE GT 1, naive SOFOSBUVIR + RBV SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR TURQUOISE GT 1, naïve/exp, ± KI open ph II/III C-‐WORTHY GT 1, naïve/exp null, ± KI PARITAPREVIR (ABT450) / MK-‐5172 R / OMBITASVIR (3D) + + MK-‐8742 DASABUVIR ± + RBV Molina JM, IAS 2014 Osinosi A, J Hepatology 2014 RBV Sulkowski M, IAS 2014 Sulkowski M, EASL 2014 Vella S, HIV Glasgow 2014 21 2/12/14 Highlights of AIDS 2014 SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR clinicaloptions.com/hiv PHOTON-2: SVR12 by Genotype and Cirrhosis 100 100 Patients With SVR (%) 88 100 100 91 92 88 62 60 SOFOSBUVIR + RBV 40 20 84/ 11/ 95 17 0 § 24 wks, noncirrhotic 24 wks, cirrhotic 12 wks, noncirrhotic 12 wks, cirrhotic 83 78 75 75 65 100 89 87 80 Total 76/ 8/ 87 13 7/ 7 3/ 4 GT1a GT1b GT1 Naive 16/ 18 1/ 1 3/ 2/ 4 2 49/ 3/ 54 3 Naive Exp’d GT2 24/ 18/ 26 23 19/ 7/ 23 8 Exp’d Naive GT4 Naive GT3 Absolute CD4+ cell count—but not CD4%—decreased, consistent with effect of RBV on lymphocytes Molina J-M, et al. AIDS 2014. Abstract MOAB0105LB Highlights of AIDS 2014 clinicaloptions.com/hiv TURQUOISE-I: Efficacy Results 100 100 100 96.8 96.9 93.5 96.9 12 wks (n = 31) 24 wks (n = 32) 93.5 Patients (%) 80 PARITAPREVIR (ABT450) / R / OMBITASVIR (3D) + DASABUVIR + RBV 60 40 20 n= 0 31/31 32/32 RVR (Wk 4) 30/31 31/32 EOTR (Wk 12 or 24) 29/31 31/32 29/31 SVR4 SVR12 § Anemia in 12.9% of 12-wk arm and 9.4% of 24-wk arm; hyperbilirubinemia in 35.5% of 12-wk arm and 18.8% of 24-wk arm Sulkowski M, et al. AIDS 2014. Abstract MOAB0104LB 22 2/12/14 SVR: -‐ Μείωση θνητότητας -‐ Μείωση νοσηρότητας -‐ Υποστροφή ίνωσης Lacombe K, HIV Glasgow 2014 HΙV / HCV KATEYΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ – EASL 2014 • Eνδείξεις και σχήματα θεραπείας όπως με την απλή HCV λοίμωξη (Α1) • Πρωτο-‐ και προ-‐θεραπευμένοι ασθενείς με αντιρροπούμενη HCV νόσο είναι υποψήφιοι για θεραπεία (Α1) • Προτεραιότητα επί εκτεταμένης ίνωσης (Μetavir score F3-‐F4) (A1) • Yπό εξέταση σε μέτρια ίνωση (Μetavir score F2) (A2) • Εξατομίκευση σε ήπια νόσο (Μetavir score F1-‐F2) (B1) • Mη αντιρροπούμενη κίρρωση ή υπό μεταμόσχευση: αντι-‐ιική θεραπεία (Α1) EASL Recommendašons, April 2014, www.easl.eu 23 2/12/14 ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΚΟΣΤΟΣ ? Vella S, HIV Glasgow 2014 D:A:D: Αύξηση BMI και αυξημένος κίνδυνος διαβήτη και καρδιαγγειακής νόσου μετά την έναρξη ART Analysis of D:A:D cohort including pts staršng ART with BMI data and no DM or CVD 1 yr before staršng ART (N = 9321) • – 70% with normal or low BMI (< 25) before staršng ART Post-ART BMI gain associated with ↑ risk of CVD in middle 2 pre-ART BMI quartiles Diabetes risk ↑ by ~ 10%/BMI unit gain a¬er ART inišašon regardless of pre-‐ART BMI • Adjusted IRR for CVD per Unit Gain in BMI Adjusted for demographics * 1.4 Adjusted for demographics All time-updated variables 1.6 * 1.4 IRR 1.2 1.0 1.2 * 1.0 0.8 0.6 Adjusted IRR for DM per Unit Gain in BMI All time-updated variables 1.6 IRR § BMI Q1 < 20.9 BMI Q3 BMI Q2 20.9-23.0 23.0-25.5 Pre-ART BMI BMI Q4 > 25.5 *P for effect modification in adjusted models: .011 0.8 All Underweight Normal Overweight Obese 25-30 > 30 Patients* < 18.5 18.5-25 Pre-ART BMI *P for effect modification in adjusted models: > .05 ΑΓΓΕΙΑΚΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΑ ΕΠΕΙΣΟΔΕΙΑ ΚΑΙ HIV ΛΟΙΜΩΞΗ • Η πλήρης καταστολή του ιικού φορτίου ελαττώνει τον κίνδυνο ισχαιμικού ΑΕΕ κατά 16 %, ανεξάρτητα από άλλους παράγοντες κινδύνου (ΑΥ, υπερλιπιδαιμία) Chow FC, AIDS, 2014; 28(13): 2573-‐7 • Oι ασθενείς με CD4 > 500 /mm3 και/ή HIV-‐RNA < 500 c/μl έχουν ίδια πιθανότητα ισχαιμικού ΑΕΕ με τους οροαρνητικούς μάρτυρες -‐ 2 κοόρτεις (Kaiser Permanente, N.S.California), n=24.768 ΗΙV+ , 257.600 HIV-‐ Marcus JL, AIDS 2014; 28(13): 1911-‐19 Achhra AC, et al. IAS 2014. Abstract WEAB0103 24 2/12/14 Long-term exposure to tenofovir continuously decrease renal function in HIV-1infected patients with low body weight: Results From 10 Years of Follow-up, n=792 (mean body weight 63 Kg) ABC TDF Mείωση GFR 10ml/min/1.73m2 σε 5 έτη Nishijima T, AIDS 2014;28(13):1903-1910 Επίδραση των αντιρετροϊκών φαρµάκων στο νεφρό Επίδραση των αντιρετροϊκών φαρµάκων στους σωληναριακούς µεταφορείς (tubular transporters) Yombi J, AIDS 2014; 28: 621-32 Yombi J , AIDS 2014; 28: 621-32 25 2/12/14 ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ (CKD) ΣΤΗΝ HIV ΛΟΙΜΩΞΗ • Εκτίμηση νεφρικής λειτουργίας σε έναρξη ART: eGFR (CKD-‐EPI, C-‐G), γενική ούρων, πρωτεϊνουρία • Mέτρηση eGFR σε 1 μήνα: καθορισμός νέου set-‐point ( RPV, COBI, RTV, DTG, RTG) • Νεφρολογική εκτίμηση σε CKD – μεταμόσχευση • Aναστολείς ΜΕΑ ή ΑΤ-‐ΙΙ, στατίνες, ασπιρίνη, ΑΠ < 140/90 mmHg, • Τενοφοβίρη: κυρίως εγγύς σωληναριακή δυσλειτουργία, σπάνια (1-‐1,5 %) σ. Fanconi πιο συχνά σε προθεραπευμένους, ηλικιωμένους ή σε συνδυασμό με bPI σπάνια νεφρική ανεπάρκεια σε naïve – ασυνήθης η διακοπή της θεραπείας • Αταζαναβίρη: κρυσταλλουρία, νεφρολιθίαση, πιθανή αύξηση κινδύνου CKD, σπάνια ΧΝΑ σε naive • Cobicistat: μείωση σωληναριακής απέκκρισης Cr, μικρή αύξηση κρεατινίνης και πτώση eGFR • Dolutegravir, Rilpivirine: μείωση σωληναριακής απέκκρισης Cr, μικρή αύξηση κρεατινίνης και πτώση eGFR Clinical Infecšous Diseases, advance access 17 September 2014 IDSA Guidelines, Clinical Infecšous Diseases, 17 Sept 2014 Yombi J , AIDS 2014; 28: 621-‐32 ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ EFAVIRENZ ΜΕ ΑΥΞΗΜΕΝΟ ΚΙΝΔΥΝΟ ΑΥΤΟΚΤΟΝΙΑΣ • Treatment with EFV associated with increased risk of suicidality • Absolute risk is small • Risk of a’empted or completed suicide also associated with EFV (HR: 2.58; 95% CI: 0.94 to 7.06; P = .06) 0.05 EFV EFV-free 0.04 Probability ΟΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ – ΟΣΤΕΟΠΕΝΙΑ – ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ -‐ Κάταγμα (κλινικό ή ασυμπτωματικό) σπονδύλων ή ισχίου -‐ Τ score < 2,5 (αυχένα μηριαίου, ισχίο, οσφυική μοίρα ΣΣ) -‐ Χαμηλή οστική μάζα: Τ score -‐1 έως -‐2,5 σε άνδρες και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ΣΥΝ 10ετής πιθανότητα κατάγματος ισχίου > 3% ή 10ετής πιθανότητα μείζονος οστεοπορωτικού κατάγματος > 20 % HR: 2.28 (95% CI 1.27-4.10; P = .006) 0.03 0.02 47 events/5817 PY (8.08/1000 PY) 0.01 0 Mollan K, et al. IDWeek 2013. Abstract 40032. 15 events/4099 PY (3.66/1000 PY) 0 24 48 72 96 120 144 168 192 Wks to Suicidality HIVMA-‐IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2014 26 2/12/14 ΜΗ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ EFAVIRENZ ΜΕ ΑΥΞΗΜΕΝΟ ΚΙΝΔΥΝΟ ΑΥΤΟΚΤΟΝΙΑΣ ΚΑΙΡΟΣΚΟΠΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ DAD Study Smith C, HIV Glasgow 2014 ΦΥΜΑΤΙΩΣΗ ΚΑΙ ΗΙV ΛΟΙΜΩΞΗ -‐ 2014 ΜΕΙΩΣΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑΣ: ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΜΕΤΡΩΝ ΚΑΙ ΠΟΛΙΤΙΚΗΣ Over 40% decline in HIV/TB deaths and over 1.3 million lives saved • Πρόληψη HIV/TB • Νέα διαγνωστικά tests • Δυνατότητα θεραπείας σε 6 μήνες • Μείωση θνητότητας από ΤΒ • Nέα φάρμακα Source: Global tuberculosis report 2013. Geneva, World Health Organization, 2013 . 27 2/12/14 2014: ΠΡΟΛΗΨΗ HIV/TB 2014: ΝΕΑ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΤΕST ! ! ! ART IPT ART: 65% reduction in TB(1) ART + isoniazid preventive therapy (IPT) additional 35% reduction in TB in high TB transmission areas(2) XPERT MTBRIF: 2 hour molecular test for M.TB diagnosis and rifampin resistance(1) –RT-PCR • More sensitive than AFB smear • Works in children and extrapulmonary TB • Screen for MDR and XDRTB • NO TB SKIN TEST NEEDED ! Transmission reduction strategies Transmission reduction strategies ! LAM: POC urine test(2) Lipoarabinomannan antigen • Enhanced case finding (3) • Infection control Combination Prevention 1. Suthar, PLOS Medicine , 2012; 2. Rangaka, Lancet, 2014 3. Lorent PLOS One, 2014 2014: ΠΡΏΙΜΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ART (2 vs 8 εβδ) 1. Lawn, Lancet ID, 2013 ;2. Lawn, CROI, 2014 • 85% TB cases detected in HIV + persons with < 100 CD4+ cells entering hospital with new TB diagnosis ΒΡΑΧΥΤΕΡΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΠΡΟΦΥΛΑΞΗΣ ! ! Standard– Isoniazid 6-9 months New 3 month regimen works! • INH/Rifapentine once per week – total 12 doses • Works in HIV+ population • Rifapentine can be administered with efavirenz ! CAMELIA (Cambodia) SAPIT (South Africa) STRIDE (multicontinent) Φαρµακευτικές αλληλεπιδράσεις Even shorter- 1 month regimen under study Daily high dose INH + rifapentine (ACTG 5279) We need to answer the question if even these more potent short course regimens work and are sufficient in high transmission settings. Sterling, NEJM 2011: Sterling, CROI, 2014 Havlir D, IAS 2014 28 2/12/14 ΚΡΥΠΤΟΚΟΚΚΙΚΗ ΜΗΝΙΓΓΙΤΙΔΑ • H πρώιμη έναρξη ART σε 1-‐2 εβδομάδες μετά τη διάγνωση και έναρξη Rx για τη νόσο σχετίζεται με μεγαλύτερη θνητότητα έναντι έναρξης ART σε 5 εβδομάδες (45 % vs 30 %, ΗR 1,73, p=0,03) • Μεγαλύτερη θνητότητα όταν κύτταρα ΕΝΥ < 5 /mm3 (HR 3.87) Smith C, Lancet 2014 Οι επαναλαμβανόμενες θεραπευτικές ΟΝΠ ελαττώνουν τη θνητότητα κατά 69 % Roffa et al, Clin Infect Dis 2014; 59:1607-‐14 Aύξηση μη σχετιζομένων με το AIDS καρκίνων ΑΛΛΑ …. Ο καρκίνος του προστάτη παρουσιάζεται λιγότερο συχνά ! Boulware DR et al. N Engl J Med 2014;370:2487-2498 ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ART ως προφυλακτική αγωγή • -‐ επαγγελματική έκθεση • -‐ σεξουαλική έκθεση • -‐ κύηση • -‐ ART ως πρόληψη Μarcus JL, JAIDS 2014 NEOTEΡΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΗ ΚΑΙ ΜΗ ΕΚΘΕΣΗ – ΗΠΑ 2013 KAI 2014 • ΠΡΟΤΙΜΩΜΕΝΟ ΣΧΗΜΑ: TDF/FTC + RALTEGRAVIR (BIIb) • ENAΛΛΑΚΤΙΚΑ: - TDF/FTC/EVG/COBI (STRIBILD qd) ή - TDF/FTC ή TDF/3TC ή ZDV/3TC ή ZDV/FTC + RAL ή DRV/RIT ή ATV/RIT ή LPV/RIT ή ΕΤΡ ή RPV • Δεν χορηγούνται 2 φάρµακα • Έλεγχος µε ΗIV Ag και ΕLISA σε 3 µήνες • Γνώµη ειδικού σε ιδιαίτερες περιπτώσεις: έκθεση > 72 ώρες, βελόνα αγνώστου προελεύσεως, πιθανή αντοχή, κύηση, βαρεία νόσος, τοξικότητα φαρµάκων Κuhar DT, US Public Health Guideline, Infect Control Hosp Epidemiol , Sept 2013 Marrazzo et al, IAS Guidelines JAMA, 2014. 29 2/12/14 KΥΗΣΗ ΚΑΙ HIV Ευγενική προσφορά: Π. Παναγόπουλος ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ EACS 2014 ANTIΡΕΤΡΟΪΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΗΝ ΚΥΗΣΗ DHHS Perinatal Guidelines. March 2014 Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States HHS Panel on the Treatment of HIV-infected Pregnant Women and Prevention of Perinatal Transmission – A Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council NRTI NNRTI PI Recommended ZDV 3TC ABC FTC EFV§ ATV/RTV† LPV/RTV RTV as booster Alternate TDF‡ NVP* DRV/RTV SQV/RTV RAL ddI d4T ABC/3TC/ZDV ETR IDV/RTV NFV TPV/RTV RPV FPV/RTV Not recommended Insufficient data Entry Inhibitor INSTI ENF MVC DTG EVG/COBI/ TDF/FTC *Use in women with CD4+ cell counts > 250/mm3 only if risk outweighs benefit due to potential for liver toxicity. concern for hyperbilirubinemia. ‡Recommended to be used in combination with FTC or 3TC for HIV/HBV coinfection when therapy for HBV is indicated. §EFV may be continued in pregnant women receiving an EFV-based regimen who present for antenatal care in the first trimester, provided there is virologic suppression on the regimen. May be initiated after the first 8 weeks of pregnancy Preferred regimen in women requiring coadministration of drugs with significant interactions with PIs DHHS Perinatal Guidelines. March 2014. †Theoretical March 2014 30 2/12/14 HIV-Infected Pregnant Women Who Are Currently Receiving Antiretroviral Therapy (2) § Rationale for continuing EFV in pregnancy: § 1st-trimester exposure is not definitely associated with increased risk of neural tube defects. § The risk of neural tube defects is limited to the first 5-6 weeks of pregnancy, before most pregnancies are recognized. § Unnecessary ARV changes during pregnancy may increase the risk of loss of virologic control and transmission to infant. ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ ΠΡΙΝ ΤΗΝ ΕΚΘΕΣΗ (PREP) March 2014 Efficacy of Biomedical Interventions to Prevent HIV Acquisition: Summary of the Evidence from Randomized Clinical Trials PrEP Timeline November 2010 iPrEx August 2012 TDF2 Partners PrEP July 2012 FEM-‐PrEP January 2011 CDC Interim Guidance: PrEP for MSM Slide 123 of 37 Modified from Ambitious Treatment Targets: Writing the Final Chapter of the AIDS Epidemic, UNAIDS, 2014. June 2013 Bangkok TDF Study March 2013 VOICE July 2012 FDA Approval TDF/FTC PrEP August 2012 CDC Interim Guidance: PrEP for heterosexuals June 2013 CDC Interim Guidance: PrEP for IDU January 2014 NYS AIDS Insštute Guidance for PrEP May 2014 US Public Health Service Clinical Pracwce Guideline for PrEP 31 2/12/14 ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΕΝΑΡΞΗΣ ART ΓΙΑ ΠΡΟΛΗΨΗ ΜΕΤΑΔΟΣΗΣ ART is recommended for prevention: • “ART also is recommended for HIV-infected individuals for the prevention of transmission of HIV.” § At risk of transmitting HIV to sexual partners (AI, heterosexuals; AIII, others) WHO Recommendations, 2012 και 2014 DHHS 2014 HIV Prevention in Clinical Care Settings: 2014 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel www.aidsetc.org Preexposure Prophylaxis (PrEP) Recommendations • Daily FTC/TDF as PrEP should be offered to ─ Persons at high risk for HIV based on background incidence (> 2%) or recent diagnosis of incident STIs, especially syphilis, gonorrhea, or chlamydia. Rating: AIa ─ Individuals who have used postexposure prophylaxis (PEP) more than twice in the past year. Rating: AIIa Free web access to the paper at jama.com Slide 128 of 37 ─ People who inject drugs and who share injection equipment, inject 1 or more times a day, or inject cocaine or methamphetamines. Rating: AIa Marrazzo et al, JAMA, 2014. 32 2/12/14 iPrEX OLE: δεν απαιτείται 100 % συμμόρφωση στην PrEP για να επιτευχθεί η μέγιστη ωφέλεια Επίπτωση HIV και συγκεντώσεις φαρµάκων HIV Incidence per 100 Person-Yrs 5 < 2 Tablets/Wk 4-6 Tablets/Wk 2-3 Tablets/Wk 7 Tablets/Wk 4 3 Off PrEP 2 1 On PrEP 0 350 0LLOQ Follow-up,% 26 Risk Reduction,% 44 95% Cl, % -31 to 77 ΟΧΙ ΕΓΚΕΚΡΙΜΕΝΟ ΣΧΗΜΑ ΑΠΟ ΕΜΑ • 500 700 1000 1250 1500 TFV-DP in fmol/punch 12 21 12 84 100 100 21 to 99 86 to 100 (combined) TFV-‐DP: tenofovir diphosphate (measurable tenofovir in dried blood spots) Grant R, et al. IAS 2014. Abstract TUAC0105LB ANRS Ipergay: ανίχνευση του TFV στο πλάσμα μετά από PrEP κατ΄επίκληση PREP του Σαββατοκύριακου; Διεκόπη πρόωρα στις 29-‐10-‐2014 λόγω μεγάλης υπεροχής του σκέλους θεραπείας § Overall, TFV was detected in plasma in 86% of samples from pts in the TDF/FTC arm vs 4% from those in placebo arm 100 100 80 Participants (%) § ANRS Ipergay: planned randomized, placebo-‐ controlled trial of event-‐driven PrEP vs placebo in MSM engaging in high-‐risk sex § Planned study populašon: 950 per arm § Event-‐driven PrEP: § 2 tablets (TDF/FTC or placebo) 2-‐24 hrs before sex § 1 tablet 24 hrs later § 1 tablet 48 hrs later § Proof-‐of-‐concept of 129 pts measuring TFV and FTC in plasma a¬er intermi’ent PrEP 82 85 91 83 clinicaloptions.com PARTNER: Risk of HIV Transmission With Condomless Sex on Suppressive ART § Observational study of rate of HIV transmission in heterosexual and MSM serodiscordant couples (N = 767 couples) 0 – Condoms not used HT♂ Vaginal sex MSM Receptive anal sex with ejaculation Receptive anal sex Only insertive anal sex § Analyses: Risk-behavior questionnaire every 6 mos, HIV-1 RNA (HIV+), HIV test (HIV) 40 20 6 5 5 5 4 2 0 23 0 8 3 2 46 3 44 2 40 2 33 56 57 51 56 49 52 42 44 37 40 22 26 8 8 113 107 0 1 Fonsart J, et al. IAS 2014. Abstract TUAC0103. 101 2 86 4 77 6 48 8 16 10 § Endpoint: Phylogenetically linked transmissions § No linked transmissions recorded in any couple during study period Rodger A, et al. CROI 2014. Abstract 153LB. Risk Behaviors, % 20 40 60 80 100 HT♀ Vaginal sex with ejaculation – HIV+ partner on suppressive ART 88 60 0 Arm ns: N: Month: 24th Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium Rate of Within-Couple Transmission Events Per 100 CYFU, % (95% CI) 4 0 1 2 3 HT♀ Vaginal sex with ejaculation (CYFU = 192) HT♂ Vaginal sex (CYFU = 272) Receptive anal sex with ejaculation (CYFU = 93) Receptive anal sex without ejaculation (CYFU = 157) Insertive anal sex (CYFU = 262) MSM Estimated rate 95% CI 33 2/12/14 HIV cure is rare and possible – but a very long term goal Lewin S, IAS 2013 The Berlin Patient ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ ΙΑΣΗΣ THE VISCONTI PATIENTS The Mississippi baby IAΣΗ 2014: ΚΑΠΟΙΑ ΑΠΟΓΟΗΤΕΥΤΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ • Μississippi baby -‐ γεννήθηκε από οροθετική μητέρα – ART εντός 30 ωρών – ART επί 18 μήνες -‐ παρέμεινε επί 27 μήνες με μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο, αντισώματα απόντα -‐ επανεμφάνιση ιού στο αίμα (HIV RNA 16.750 c/ml) – πτώση CD4 • Παρόμοια περίπτωση σε κορίτσι από την Ιταλία Clerici et al, Lancet 2014 • 2 ασθενείς με αλλογενή μεταμόσχευση μυελού υπό ART επανεμφάνιση ιού 12 και 33 εβδομάδες μετά διακοπή της ART Hefner et al, Ann Intern Med 2014 IAΣΗ 2014: ΟΜΩΣ ΟΙ ΠΡΟΣΠΑΘΕΙΕΣ ΣΥΝΕΧΙΖΟΝΤΑΙ • ΑCTG Α5135: Romidepsin -‐ Iσχυρός αναστολέας ΗDAC (ακετυλίωσης ιστονών) δυνητικός διεγέρτης ενσωματωμένου HIV σε αδρανή CD4 λεμφοκύτταρα • ΑCTG A5326: anš-‐PD-‐L1 αντίσωμα (BMS-‐936559) διεγέρτης και ενισχυτής του εξασθενημένου ανοσολογικού συστήματος • ACTG A5308: ART σε HIV controllers πόσο πολύ μπορεί να ελαττωθεί ο ιός; • ΑΛΛΑ: panobinostat (αναστολέας ΗDAC ), zinc finger nucleases, anš-‐env cytotoxin 3b3-‐PE38, γονιδιακή θεραπεία Paul Sax, Harvard University 2014 34 2/12/14 Διάγνωση, πρόσβαση στη θεραπεία, παρακολούθηση και θεραπεία της HIV λοίµωξης στις ΗΠΑ και Μοζαµβίκη ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗ ΑΓΩΓΗ ΩΣ ΠΡΟΛΗΨΗ Treatment as prevention (TasP) Piot P, Quinn TC. N Engl J Med 2013;368:2210-2218. 35 2/12/14 ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗΣ ΣΕ ΑΤΟΜΙΚΟ ΕΠΙΠΕΔΟ ΚΑΙ ΣΤΗΝ ΚΟΙΝΟΤΗΤΑ Source: UNAIDS Gandhi M, Gandhi RT. N Engl J Med 2014;371:248-259 Mid-‐point life expectancy eswmates at age 20 years in three calendar periods, overall and by sociodemographic characteriswcs, 2000–2007. Συνολική αύξηση προσδόκιμου ζωής: έως + 68,8 έτη (πάνω από τα 20) εάν αρχίσει ART με CD4 > 350 (!!!) Kαλύτερη παρακολούθηση Πρόληψη άλλων παραγόντων κινδύνου Source: UNAIDS Source: UNAIDS / Lohse et al / Hoog et al / May et al / Hogg et al Samji H, PLoS ONE 8 December 2013 36 2/12/14 Source: UNAIDS ΣΤΟΧΟΣ ΠΟΥ: 20 Χ 20 20 ΕΚΑΤΟΜΥΡΙΑ ΥΠΟ ART ΜΕΧΡΙ ΤΟ 2020 The early spread and epidemic ignition of HIV-1 in human populations Faria NR et al, Science 3 October 2014 Rail and river transport in 1960s Congo, combined with the sexual revolution and changes in health care practices, primed the HIV pandemic. Faria et al. unpick the circumstances surrounding the ascendancy of HIV from its origins before 1920 in chimpanzee hunters in the Cameroon to amplification in Kinshasa. Around 1960, rail links promoted the spread of the virus to mining areas in southeastern Congo and beyond. Ultimately, HIV crossed the Atlantic in Haitian teachers returning home. From those early events, a pandemic was born. Source: UNAIDS Source: UNAIDS Ανάλυση γονιδιωµάτων – φυλογεωγραφικές τεχνικές 37 2/12/14 ‡ DHHS 2014 Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. May 1, 2014. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/Guidelines Recommended First-line ARV Regimens in Naïve Adults (AI)a,b Regardless of baseline VL or CD4 EFV/FTCc/TDF NNRTI EVG/COBI/FTCc/TDF RAL (BID) + FTCc/TDF DTG + FTCc/TDF DTG + 3TCc/ABC only for pawents with pre-‐ART CrCl >70 mL/min Integrase Inhibitor only for pawents who are HLA-‐B*5701 negawve Source: UNAIDS a Rating: A= Strong; I = Data from randomized controlled trials; non-pregnant women. When designing a regimen for a pregnant woman, consult the current DHHS Perinatal Guidelines c 3TC may substitute for FTC or vice versa d CD4 count >200 cells/mm3 bFor ATV + RTV + FTCc/TDF DRV + RTV + FTCc/TDF Boosted PI Only for pawents with pre-‐ART plasma HIV RNA <100,000 copies/mL RPVd/FTCc/TDF only for pawents with CD4 count >200 cells/mm3 NNRTI Boosted PI Recommended Initial ART Regimens: INSTI plus 2 nRTIs INSTI plus 2 nRTI Combinations Rating Comments DTG plus TDF/FTC AIa DTG is dosed once daily. Associated with modest increases in creatinine level due to inhibition of creatinine secretion DTG plus ABC/3TC Slide 151 of 41 AIa Günthard et al, JAMA, 2014. EVG/cobi/TDF/FTC RAL plus TDF/FTC AIa AIa No evidence that ABC/3TC performs less well at HIV-1 RNA levels >100 000 copies/mL when given with DTG. A fixed-dose combination is in late-stage development. EFV + 3TCc/ABC only for pawents who are HLA-‐B*5701 negawve ATV + RTV + 3TCc/ABC only for pawents who are HLA-‐B*5701 negawve Recommended Initial ART Regimens: NNRTI plus 2 nRTIs NNRTI plus 2 nRTI Combinations Rating Comments EFV/TDF/FTC AIa EFV central nervous symptoms may persist beyond 2-4 weeks, but is no longer contraindicated for use in pregnant women EFV plus ABC/3TC AIa EFV central nervous symptoms may persist beyond 2-4 weeks, but is no longer contraindicated for use in pregnant women RPV/TDF/FTC AIa Once-daily fixed-dose combination. RPV-based therapy is not recommended in patients with baseline HIV-1 RNA levels > 100 000 copies/mL Slide 152 of 41 Günthard et al, JAMA, 2014. Once-daily fixed-dose combination. Cobi is associated with modest increases in creatinine level; has drug interactions similar to RTV. RAL is taken twice daily. 38 2/12/14 Recommended Initial ART Regimens: RTV-boosted PI plus 2 nRTIs RTV-boosted PI plus 2 NRTI Combinations Rating Comments ATV plus TDF/FTC AIa ATV is associated with nephrolithiasis, cholelithiasis, and chronic kidney injury. Slide 153 of 41 Source: UNAIDS Günthard et al, JAMA, 2014. ATV plus ABC/3TC AIa ATV is associated with nephrolithiasis, cholelithiasis, and chronic kidney injury. DRV plus TDF/FTC AIa During initial therapy, 800 mg of DRV is given once daily with 100 mg of RTV given once daily ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ: ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ Μελέτη REFLATE TB: RALTEGRAVIR 800 mg vs 400 mg vs EFV 600 mg + TDF/FTC Source: UNAIDS Grinsztejn B, Lancet Infect Dis 2014 39 2/12/14 AI438011: BMS-663068 Monotherapy: Mean Change in HIV-1 RNA From BL* ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ EFAVIREΝZ ΜΕ ΑΥΞΗΜΕΝΟ ΚΙΝΔΥΝΟ ΑΥΤΟΚΤΟΝΙΑΣ 5% 0 -0.5 -0.69 -1 400 mg BID (n = 7) 800 mg BID (n = 5) 600 mg QD (n = 10) 1200 mg QD (n = 10) -2 0 2 4 6 Efavirenz Efavirenz-free .04 -1.22 -1.37 -1.47 -1.5 .05 Probability Mean Change in HIV-1 RNA From Baseline (Log10 C/mL) 0.5 HR (95% CI) 2.28 (1.27-4.10), P = .006 .03 47 events/5817 PY* (8.08/1000 PY) .02 .01 15 events/4099 PY* (3.66/1000 PY) 0 8 As-treated HR 2.16 (1.16-4.00) Day 0 24 48 72 96 120 144 168 192 Wks to Suicidality *Person-years, sum of at-risk follow-up. Mollan K, et al. IDWeek 2013. Abstract 40032. Lalezari J, et al. CROI 2014. Abstract 86. When to Start ART: IAS-USA Recommendations 2014 ART is recommended for treatment of HIV infection and prevention of transmission of HIV regardless of CD4 cell count (AIa-BIII) • Lack of demonstrated harm with early initiation, cost effective, clinically beneficial • ART is cost-effective in resource-rich and –poor countries • In next 4 years, more than 20 drugs are expected Slide 159 of 41 to become available as generics Günthard et al, JAMA, 2014. DHHS 2014 Source: UNAIDS 40 2/12/14 GARDEL: Διπλή ART = Τριπλή ART Διπλή ART = Τριπλή ART VL < 50 Copies/mL (ITTe) Percent of Patients (%) 100 90 DT 80 70 60 LPV/r + 3TC ± NRTI ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ ΤΟ 3TC 88.3 83.7 TT P = .171, difference +4.6% (Cl 95%: -2.2% to 11.8%) 50 40 30 20 10 0 BL 4 Wk 48 < 50 copies/mL Cahn P, et Observed al. Lancet (n Infect Dis. 2014 = 373) 12 Wk 8 DT 95.5% 24 TT 96.6% 36 -1.1% (-5.6% to 3.4%) 48 P = .777 ΜΙΑ ΔΟΣΗ 2,4 ΜU ΒΕΝΖΑΘΙΝΙΚΗΣ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΗΣ G ΕΞΙΣΟΥ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΜΕ ΠΟΛΛΑΠΛΕΣ ΔΟΣΕΙΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΙΜΗΣ ΣΥΦΙΛΗΣ Παρά τις κατευθυντήριες CDC οδηγίες, οι περισσότεροι γιατροί χορηγούν > 1 δόσεις βενζ-ΠΚΝ-G Αναδροµική µελέτη, ν=478 Ganesan A et al, Clin Infect Dis advance access, 10 November Source: UNAIDS 2014 41
© Copyright 2024 Paperzz
