ΘΡΟΜΒΩΣΗ Παθοφυσιολογία‐Φαρμακολογία Ε. ΒΕΡΒΕΣΟΥ Αιματολόγος Διευθύντρια Αιματολογικής Κλινικής ΕΡΡΙΚΟΣ ΝΤΥΝΑΝ ΘΡΟΜΒΩΣΗ • Ως θρόμβωση ορίζεται ο σχηματισμός θρόμβου σε οποιοδήποτε αγγείο , αρτηρία ή φλέβα. • Η αποκόλληση του θρόμβου από την περιοχή του αγγείου που δημιουργήθηκε ,και η μεταφορά του μέσω της κυκλοφορίας ορίζει την Θρομβοεμβολική Νόσο. • Οι θρομβώσεις ,ισχαιμική νόσος μυοκαρδίου ,αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια ,ήταν υπεύθυνα για 12,9 εκατομμύρια θανάτους το 2010 (25% του συνόλου των θανάτων Τhe Global Burden of Disease Study2010 ΘΡΟΜΒΩΣΗ • Tο 1990 το αντίστοιχο ποσοστό θανάτων από τις αιτίες αυτές ήταν 20% • Στην μελέτη αυτή δεν περιλαμβάνονται θάνατοι από θρομβοεμβολική νόσο • Στις νεοπλασίες ,η δημιουργία φλεβικών θρομβώσεων αποτελεί την δεύτερη συχνότερη αιτία θανάτου Raskob GE et al, Thromb Res ,2014 Αιμόσταση • Αιμόσταση είναι η διαδικασία διατήρησης της ακεραιότητας του κλειστού κυκλοφορικού συστήματος μετά από μία αγγειακή βλάβη. • Επιτυγχάνεται με τον σχηματισμό ΘΡΟΜΒΟΥ στη σημείο της βλάβης • Χαρακτηριστικά : άμεση ‐ εντοπισμένη/περιορισμένη στην περιοχή της βλάβης ‐ πολύ καλά ρυθμισμένη • Βλάβη στο αγγειακό τοίχωμα και εξαγγείωση αίματος ενεργοποιεί τον αιμοστατικό μηχανισμό και ξεκινά μία αλυσίδα γεγονότων . Αιμόσταση • Επιτυχής διαδικασία αιμόστασης Ισορροπία μεταξύ : σχηματισμού θρόμβου ινικής μέσω θρομβίνης και λύσης του θρόμβου μέσω πλασμίνης ΑΝΤΙ‐ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ • Στόχος της αντιπηκτικής αγωγής είναι η παρεμπόδιση σχηματισμού θρόμβου και ο περιορισμός της επέκτασης του θρόμβου στον αυλό του αγγείου ¾Αντι‐αιμοπεταλιακά ¾Αντι‐πηκτικά ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΑΙΜΟΣΤΑΤΙΚΗ Ο∆ΟΣ Αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων ΤΑΞΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα ΦΑΡΜΑΚΑ 1. Αναστρέψιμη: ΜΣΑΦ 2. Μη αναστρέψιμη : ασπιρίνη Καταρράκτης πήξης Αντιπηκτικά 1. Ηπαρίνη 2. Κουμαρινικά Ινωδόλυση Ινωδολυτικά φάρμακα 1 .Στρεπτοκινάση 2 .Ουροκινάση 3 . t-PA • Ο φυσιολογικός μηχανισμός της πήξης αποσκοπεί στην επίσχεση της αιμορραγίας με τον σχηματισμό αιμοστατικού θρόμβου. • Περιλαμβάνει τόσο την διαδικασία της πήξης όσο και της ινωδόλυσης , με μια σειρά διαδοχικών και α λ λ η λ ο κ α λ ύ – π τ ό μ ε ν ω ν σταδίων Τριάδα του Virchow 1.Αγγειακή βλάβη 2.Στάση 3.Διαταραχή του μηχ/σμού πήξης Ιστική βλάβη • Το κολλαγόνο στην υπενδοθηλιακή στοιβάδα των αγγείων και ο ιστικός παράγοντας εξασφαλίζουν την στεγανότητα και μετέχουν στην διατήρηση του κλειστού κυκλοφορικού αγγειακού συστήματος • Όταν το ενδοθήλιο των αγγείων διασπαστεί σε ένα σημείο το κολλαγόνο και ο ιστικός παράγοντας έρχονται σε επαφή με το κυκλοφορούν αίμα και ΤΟΤΕ είναι που δίνεται το έναυσμα για την έναρξη της δημιουργίας θρόμβου Ιστική βλάβη Το ενδοθήλιο των αγγείων έχει τρείς μηχανισμούς προστασίας κατά της δημιουργίας θρόμβων : ¾ ¾ ¾ μονοξείδιο του αζώτου (αγγειοδιαστολή) προστακυκλίνη (προσταγλανδίνη Ι2)(Αναστολή ενεργοποίησης αιμοπεταλίων + αγγειοδιαστολή) νουκλεοπεπτιδάση CD39 (διαμεμβρανική πρωτείνη ) Furie Br et al ,NEJM, 2008 ; 359:938‐49 ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ¾ Αναστέλλουν την συγκόλληση και συσσώρευση αιμοπεταλίων ¾ Ενδείξεις :Στεφανιαία νόσος ,στένωση • καρωτίδων, ΑΑΕ, “E”μυοκαρδίου , • περιφερική αρτηριοπάθεια , • ασθενείς με αθηρoσκλήρυνση • Το εκτεθειμένο κολλαγόνο ενεργοποιεί την άθροιση και την ενεργοποίηση αιμοπεταλίων ενώ από τον εκτεθειμένο ιστικό παράγοντα αρχίζει η διαδικασία παραγωγής θρομβίνης για τον σχηματισμό θρόμβου αλλά και την επιπρόσθετη ενεργοποίηση αιμοπεταλίων Ιστική βλάβη • Τα αιμοπετάλια δεν προσκολλούνται σε άλλα κύτταρα του αίματος ή ενδοθηλιακές μεμβράνες –Απωθούνται από το αρνητικό φορτίο των μεμβρανών Σε περίπτωση τραυματισμού τα αιμοπετάλια έρχονται σε επαφή με το υπενδοθήλιο ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων –Οι αιμοπεταλιακοί υποδοχείς βρίσκουν συνδέτες (ligands) οι οποίοι απαντώνται φυσιολογικά στον υπενδοθηλιακό ιστό. Αιμόσταση ‐ Πώς επιτυγχάνεται ? Βλάβη του ενδοθηλίου και ενεργοποίηση των κάτωθι σταδίων : ¾1. Αύξηση πίεσης ιστού πάνω στο αγγείο και συστολή λείων μυϊκών ινών πάνω στο τοίχωμα του τραυματισμένου αγγείου ΑΓΓΕΙΟΣΥΣΠΑΣΗ ¾2. Ενεργοποίηση ‐προσκόλληση –συσσώρευση αιμοπεταλίων ¾ σχηματισμός αιμοπεταλιακού θρόμβου (ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ) (platelet plug formation) Αιμοπεταλιακός Θρόμβος Στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων υπάρχουν ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ουσιών που τα ενεργοποιούν και ευοδώνουν έτσι την προσκόλληση και ενισχύουν την συσσώρευση Υποδοχείς κολλαγόνου : GPIa/IΙa , GP VI Yποδοχείς ADP : P2Y1 ,P2Y12 Υποδοχείς θρομβίνης : PAR‐1 ,PAR‐4 Υποδοχείς του v WF : GP Ib/ IX/ V Yποδοχείς Ινωδογόνου : GPIIb/IIIa Αιμοπεταλιακός Θρόμβος Κολλαγόνο:μαζί με άλλα στοιχεία της υπενδοθηλιακής στιβάδας(μικροινίδια , laminine) ευοδώνουν την προσκόλληση ,ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και απέκκριση ουσιών από τα κοκκία τους. Η σύνδεση του κολλαγόνου με τα αιμοπετάλια γίνεται μέσω των ιντεγκρινών GPIa/IIa και GPVI και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη προσκόλληση και στην ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων αντίστοιχα Ανεπάρκεια των ιντεγκρινών συνοδεύεται από αιμορραγική διάθεση Αιμοπεταλιακός Θρόμβος • Υπάρχουν πολλοί παράγοντες που ενεργοποιούν τα αιμοπετάλια , όπως : ADP ασθενείς ΕΠΙΝΕΦΡΙΝΗ διεγέρτες ΚΟΛΛΑΓΟΝΟ ισχυροί ΘΡΟΜΒΙΝΗ διεγέρτες Στάδια σχηματισμού αιμοπεταλιακού θρόμβου 1. Προσκόλλησή τους στην υπενδοθηλιακή στιβάδα 2. Συσσώρευσή τους 3. Aπέκκριση ,απελευθέρωση πρωτεϊνών από τα κοκκία τους 4. Προπηκτική δράση με τον περαιτέρω σχηματισμό θρομβίνης Προσκόλληση αιμοπεταλίων Προσκόλληση αιμοπεταλίων Στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων υπάρχουν ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ουσιών που τα ενεργοποιούν και ευοδώνουν έτσι την προσκόλληση και ενισχύουν την συσσώρευση Υποδοχείς κολλαγόνου : GPIa/IΙa , GP VI Yποδοχείς ADP : P2Y1 ,P2Y12 Υποδοχείς θρομβίνης : PAR‐1 ,PAR‐4 Υποδοχείς του v WF : GP Ib/ IX/ V Yποδοχείς Ινωδογόνου : GPIIb/IIIa Προσκόλληση αιμοπεταλίων Προσκόλληση αιμοπεταλίων • Έλλειψη του υποδοχέα GP Ib/ IX/ V: Bernard‐Soulier • Ελλειψη vW :von Willebrand disease Συγκόλληση αιμοπεταλίων Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων έχει σαν αποτέλεσμα την εμφάνιση στην επιφάνειά τους του υποδοχέα GPIIb/IIIa (80000/ PLT)και δομικές τροποποιήσεις του που τον καθιστούν από χαμηλής σε υψηλής συγγένειας υποδοχέα με το Ινωδογόνο Ελλειψη GPIIb/IIIa : θρομβασθένεια Galtzmann Απέκκριση κοκκία dense • • • • • • Ινωδογόνο Von Willebrand Θρομβοσπονδίνη PDGF PF‐4 P‐σελεκτίνη α ‐ κοκκία • ADP • Ca++ • Iσταμίνη • Σεροτονίνη Απέκκριση ‐ κοκκία α Σεροτονίνη :σε υγιές ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή σε τραυματισμένο ενδοθήλιο αγγειοσύσπαση ADP:διέγερση και συσσώρευση αιμοπεταλίων Τα διεγερμένα από ADP αιμοπετάλια ευοδώνουν την έκφραση του ICAM‐1 ,μόριο προσκόλλησης των ενδο‐ θηλιακών κυττάρων κινητοποίηση ADP σύνδεση με τους υποδοχείς P2Y1/P2Y12 Ca+ + αλλαγή σχήματος άμεση και αναστρέψιμη συσσώρευση Προσκόλληση Στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων υπάρχουν ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ουσιών που τα ενεργοποιούν και ευοδώνουν έτσι την προσκόλληση και ενισχύουν την συσσώρευση Υποδοχείς κολλαγόνου : GPIa/IΙa , GP VI Yποδοχείς ADP : P2Y1 ,P2Y12 Υποδοχείς θρομβίνης : PAR‐1 ,PAR‐4 Υποδοχείς του v WF : GP Ib/ IX/ V Yποδοχείς Ινωδογόνου : GPIIb/IIIa Ενεργοποίηση αιμοπεταλίων • ADP σύνδεση με τους υποδοχείς P2Y1 κινητοποίση άμεση και αναστρέψιμη Ca++ αλλαγή σχήματος συσσώρευση P2Y12 έκκριση ουσιών από τα κοκκία με αποτέλεσμα περαιτέρω συσσώρευση αιμοπεταλίων Απέκκριση ‐ κοκκία dense Ινωδογόνο : με την απέκκριση του από τα αιμοπετάλια εξασφαλίζεται μεγαλύτερη συγκέντρωση ινωδογόνου στην περιοχή της βλάβης για την διαδικασία σχηματισμού θρόμβου ινικής με τον μηχανισμό της πήξης PDGF : ασκεί μιτογόνο δράση στις λείες μυικές ίνες οπότε στην περιοχή στην αγγειακής βλάβης συμμετέχει στην αποκατάσταση του τραυματισμένου ενδοθηλίου, ενώ οδηγεί στον σχηματισμό αθηρωσκλήρωσης και επανα‐ απόφραξης μετά αγγειοπλαστική Απέκκριση ‐ κοκκία dense PDI :Δισουλφιδική Ισομεράση είναι πρωτείνη που εκκρίνεται από τα αιμοπετάλια αλλά και από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και διασπά τους δισουλφιδικούς δεσμούς του TF και η τροποποιήσή τους οδηγεί στον σχηματισμό συμπλόκων TF‐FVIIa και ενεργοποίηση του καταρράκτη της πήξης Θρομβοξάνη Α2 : μεταβολίτης της προσταγλανδίνης με αγγειοσυσπαστική δράση Φιμπρονεκτίνη ‐ Θρομβοσπονδίνη : πρωτεϊνες που ενισχύουν την προσκόλληση και σταθεροποιούν τα συσσωματώματα αιμοπεταλίων Προσκόλληση Στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων υπάρχουν ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ουσιών που τα ενεργοποιούν και ευοδώνουν έτσι την προσκόλληση και ενισχύουν την συσσώρευση Υποδοχείς κολλαγόνου : GPIa/IΙa , GP VI Yποδοχείς ADP : P2Y1 ,P2Y12 Υποδοχείς θρομβίνης : PAR‐1 ,PAR‐4 Υποδοχείς του v WF : GP Ib/ IX/ V Yποδοχείς Ινωδογόνου : GPIIb/IIIa Ενεργοποίηση αιμοπεταλίων • Η Θρομβίνη ενεργοποιεί τα αιμοπετάλια με την σύνδεσή της με αυτά μέσω των PARs υποδοχέων (PAR‐1,PAR‐4) • Σε πειραματικά μοντέλα έχει δειχτεί ότι ο κυριότερος δρόμος ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων είναι αυτός της θρομβίνης που παράγεται από τον TF στην περιοχή τραυματισμού αγγείου και ΌΧΙ αυτός της σύνδεσής τους με κολλαγόνο Προπηκτική δράση Περιλαμβάνει την έκθεση φωσφολιπιδίων και στην συνέχεια και άλλων ενζύμων ,στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων που μετέχουν στην διαδικασία της πήξης Αρχική αιμόσταση Υπενδοθήλιο Αιμοπετάλια vWF Προσκόλληση Ενεργοποίηση Έκκριση Σύνθεση PG Επιτάχυνση της πήξης TXA2 ADP Συσσώρευση Αιμοπεταλιακός θρόμβος θρομβίνη Συμπέρασμα 1.Το εκτεθειμένο κολλαγόνο ενεργοποιεί και ευοδώνει την συσσώρευση αιμοπεταλίων στην περιοχή της αγγειακής βλάβης. 2.Στον αρχικά δημιουργούμενο θρόμβο προσκολλώνται και επιπλέον αιμοπετάλια και ένας πληθυσμός αυτών ενεργοποιείται. 3.Με την συμμετοχή και άλλων παραγόντων ( ταχύτητα ροής αίματος ,αλληλεπίδραση με μονοκύτταρα /μακροφάγα την περιοχη της ιστικής βλάβης ,παρουσία ή μη φλεγμονής ) ο θρόμβος σταθεροποιείται και δημιουργείται ένα προστατευτικό περιβάλλον που εμποδίζει την αποδόμησή του Ο ενεργοποιημένος TF δημιουργεί σύμπλοκα με τον FVIIa και επάγει την δημιουργία θρομβίνης η οποία με την σειρά της διασπά το ινωδογόνο σε ινώδες και ταυτόχρονα ενεργοποιεί ακόμη περισσότερο τα αιμοπετάλια Κατηγορίες αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων 1. Αναστολέας της κυκλοοξυγονάσης‐1(ασπιρίνη) 2. Τριφλουζάλης 3. Αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης (διπυριδαμόλη) 4. Ανταγωνιστές του υποδοχέα Ρ2 Υ12 (Κλοπιδογρέλη ,πρασουγρέλη , τεκαγρελόρη ,κανγρερόλη) 5. Αναστολείς των GPIIb/IIIa υποδοχέων 6. Αναστολείς των υποδοχέων θρομβίνης Figure. Mechanism of action of oral antiplatelet drugs. Αναστολείς της COX‐1: Ασπιρίνη ¾Αναστέλλει τη δράση της κυκλοξυγενάσης των αιμοπεταλίων αναστολή του σχηματισμού της Θρομβοξάνης (ΤΧΑ2) Προσταγλαδίνη. ¾Ακετυλοσαλικυλικό οξυ (Aspirin, Salospir) ¾Ακετυλοσαλικυλική λυσίνη (Egicalm) ¾Δράση: αγγειοδιασταλτική ¾ Αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. ΣΥΝΘΕΣΗ ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΩΝ Αραχιδονικό οξύ κυκλοοξυγενάση ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΊΩΝ Προσταγλανδίνη G2 υπεροξειδάση Προσταγλανδίνη H2 προστακυκλίνη PG F1a Θρομβοξάνη A2 Θρομβοξάνη B2 Ασπιρίνη Δράσεις Προστακυκλίνης Postacyclin effect Classical functions Novel functions Mechanism Cellular response Vessel tone ↑cAMP, ↓ET‐1 ↓Ca2+, ↑K+ ↓SMC proliferation ↑Vasodilation Antiproliferative ↑cAMP & earr;PPAR ↓Fibroblast growth ↑Apoptosis Antithrombotic ↓Thromboxane‐A2 ↓PDGF ↓Platelet aggregation ↓Platelet adherence to vessel wall Antiinflammatory ↓IL‐1, IL‐6 ↑IL‐10 ↓Proinflammatory cytokines ↑Antiinflammatory cytokines Antimitogenic ↓VEGF ↓TGF‐β ↓Angiogenesis ↑ECM remodeling Αναστολείς της COX‐1 ακέραιο ενδοθήλιο ‐ τραυματισμένο ενδοθήλιο φωσφολιπάση Α2 • Low dose Aspirin Αραχιδονικό οξύ • High dose Aspirin Θρομβοξάνη Α 2 προστακυκλίνη ‐COX2 COX‐1 Αγγεισύσπαση αναστολή ενεργοποίησης PLT Ενεργοποίηση PLT Αγγειοδιαστολή Δράση ασπιρίνης Αίτια αντίστασης στην ασπιρίνη ¾ Η μη συμμόρφωση του ασθενούς (!) ¾ Ιδιοστασιακοί παράγοντες (ηλικία, βάρος) ¾ Χαμηλή εντερική απορρόφηση ¾ Χαμηλή δοσολογία –ΥΠΟ ‐θεραπευόμενος ασθενής ¾ Λήψη άλλων φαρμακευτικών ουσιών (NSADs, ανασταλτές αντλίας πρωτονίων) ¾ Κληρονομικοί παράγοντες Τριφλουσάλη ¾Εχει ανάλογη χημική δομή με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αλλά διαφορετική δράση ¾Ελαττώνει την βιοσύνθεση της θρομβοξάνης Β2 μέσω της μη αναστρεπτής αναστολής της δράσης της COX‐2 ¾Αυξάνει τα επίπεδα του κυκλικού AMP αναστέλλoντας την δράση της c AMPφωσφοδιεστεράσης ¾Ενδείξεις : Προφύλαξη και θεραπεία θρομβοεμβολικών επιπλοκών ¾Triflusal / ΣΥΝΘΕΣΗ ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΩΝ Αραχιδονικό οξύ κυκλοοξυγενάση ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΊΩΝ Προσταγλανδίνη G2 υπεροξειδάση Προσταγλανδίνη H2 προστακυκλίνη PG F1a Θρομβοξάνη A2 Θρομβοξάνη B2 Τριφλουσάλη Αναστολείς Φωσφοδιεστεράσης: Φωσφοδιεστεράσης ¾PDE Inhibitors : εξασθένηση της συγκολλητικής ικανότητας ¾Αποκλείει την επαναπρόσληψη αδενοσίνης στα αιμοπετάλια ¾Eνισχύει την σύνθεση προσταγλανδίνης Ι2 (PGI 2) και του μονοξειδίο του αζώτου (NO) στα ενδοθηλιακά κύτταρα ¾Σε συνδυασμό με την ασπιρίνη προφυλάσσει από Ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια ¾Διπυριδαμόλη Figure. Mechanism of action of oral antiplatelet drugs. Αναστολείς των υποδοχέων ADP :P2Y12 ¾Στην κατηγορία αυτή ανήκουν οι Θειενοπυριδίνες ¾Αποκλείουν την σύνδεση του ADP στους υποδοχείς τους στα αιμοπετάλια αναστολή της συσσώρευσης ¾Ενδείξεις : OEM ,Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, περιφερική αγγειοπάθεια ¾Κλοπιδογρέλη , Τικλοπιδίνη Figure. Mechanism of action of oral antiplatelet drugs. Νεότεροι αναστολείς των υποδοχέων ADP ¾Ανήκει στην οικογένεια των θειενοπυρινιδών ¾Αναστολέας των υποδοχέων ADP ¾ Αναστέλλει την συσσώρευση αιμοπεταλίων μέσω της μη αναστρέψιμης σύνδεσης με τους P2Y12 υποδοχείς ¾ Ταχύτερη, σταθερότερη και σε μεγαλύτερη ένταση αναστολή τα συσσώρευσης των αιμοπεταλίων από την κλοπιδογρέλη ¾Πρασουγρέλη Πρασουγρέλη • Χορηγείται per os • Παρατηρείται μικρότερη αντοχή στο φάρμακο • Εντός 1 h από την χορήγηση αναστέλλει κατά 50%την συσσωρευτική ικανότητα στο 90% των αιμοπεταλίων • Μέγιστη ανασταλτική ικανότητα ~80% • Αποκατάσταση της λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων :5‐9 d Eλινογρέλη ¾ Ανήκει στην οικογένεια των θειενοπυρινιδών ¾ Αναστέλλει αναστρέψιμα την δράση των P2Y12 υποδοχέων Τικαγρελόρη (κανγρελόρη) ¾Εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα του ADP ,P2 Y12 , των αιμοπεταλίων ¾Χορηγείται από του στόματος ¾Brilique Χαρακτηριστικά των ανταγωνιστών των υποδοχέων P2Y12. Κλοπιδογρέλη ∆ράση Πρασουγρέλη Τικαγρελόρη Μη αναστρέψιμη Μη αναστρέψιμη Αναστρέψιμη Έναρξη δράσης 2-4 ώρες ∆ιάρκεια δράσης 3-10 ημέρες ∆ιακοπή προ Χειρουργείου 5 ημέρες Κανγρελόρη Αναστρέψιμη 30 min 30 min 2-5 min 5-10 ημέρες 3-4 ημέρες 1 ώρα 5 ημέρες 1-6 ώρες 7 ημέρες Αίτια αντίστασης στην κλοπιδογρέλη Αιτιολογικοί Παράγοντες που σχετίζονται με αντίσταση στην Κλοπιδογρέλη Κλινικοί Κυτταρικοί Γενετικοί πολυμορφισμοί Μικρή συμμόρφωση του ασθενούς στη θεραπεία Αυξημένη έκκριση ADP Πολυμορφισμοί του υποδοχέα Ρ2Υ12 Ελαττωμένη απορρόφηση Αδυναμία αναστολής της ενεργοποίησης από κατεχολαμίνες Πολυμορφισμοί στο κυτόχρωμα Ρ450 3Αs Χρήση ακατάλληλης ή μικρότερης δόσης Πιθανή αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα που μεταβολίζονται από το CYP3A4 Ενεργοποίηση των ΑΜΠ από μεταβολικούς δρόμους που είναι ανεξάρτητοι από τον Ρ2Υ12 (θρομβίνη, ΤΧΑ2, κολλαγόνο) (N t l JA C ll C di l 2005 45 1157 64) Αντοχή /αντίσταση στα αντιαιμοπεταλιακά ¾ Ασπιρίνη περίπου 5% ¾ Κλοπιδογρέλη 5‐15 % Αδυναμία απάντησης (non responsiveness) ¾ Αποτυχία θεραπείας (treatment failure) ¾ Ανεπαρκής αποτελεσματικότητα (inadequate efficacy) ¾ Αναστολείς των GPIIb/IIIa υποδοχέων του ινωδογόνου ¾Abciximab , Χορηγούνται ενδοφλεβίως ¾Φυσικός ανταγωνιστής των γλυκοπρωτεϊνικών υποδοχέων GPIIb/IIIa του ινωδογόνου στα αιμοπετάλια (αναστολέας της γλυκοπρωτεϊνης IIb/IIIa) ¾Eνδείξεις: Αγγειοπλαστική των στεφανιαίων Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Εξωσωματική κυκλοφορία. Επανασυραγγοποιήση των στεφανιαίων. ¾Αποκατάσταση λειτουργικότητας PLT εντός των φυσιολογικών ορίων σε 4‐6 ημέρες από την διακοπή του φαρμάκου Figure. Mechanism of action of oral antiplatelet drugs. Αναστολείς των υποδοχέων PAR‐1,PAR‐4 ¾Aναστολείς των υποδοχέων της θρομβίνης στα αιμοπετάλια ¾Είναι οι : Βοραπαξάρη και Ατοπαξάρη ¾Αναστέλλουν την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων μέσω της σύνδεσής τους με την θρομβίνη ¾Ταχεία δράση εντός 2 h Figure. Mechanism of action of oral antiplatelet drugs. Aντιαιμοπεταλιακά υπό διερεύνηση ¾Ανταγωνιστές TP της θρομβοξάνης Α2 ¾Ανταγωνιστές της συνθετάσης της Θρομβοξάνης Α2 ¾Ανταγωνιστές των υποδοχέων προσκόλλησης των αιμοπεταλίων(κολλαγόνο και vW) ¾Aναστολείς ενδοκυττάριων κινασών που ενεργοποιούν ενδοκυττάρια μονοπάτια σηματοδότησης Αποτελεσματικότητα ¾ ¾ Η χορήγηση των αντιαιμοπεταλιακών αναστέλλει τη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων για μια εβδομάδα. Η διακοπή, αποκαθιστά τη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων σε 7 – 10 μέρες. Χαρακτηριστικά ιδανικού αντιαιμοπεταλιακού φαρμάκου ¾ Προβλέψιμο φαρμακοδυναμικό προφίλ ώστε να μη χρειάζεται εργαστηριακή παρακολούθηση. ¾ Ταχεία έναρξη και παύση της δράσης. ¾ Ισχυρή αντιαιμοπεταλιακή δράση και παράλληλα μικρό αιμορραγικό κίνδυνο. ¾ Εύκολη χορήγηση. ¾ Ελάχιστες κατά το δυνατόν αλληλεπιδράσεις με άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα. ¾ Χαμηλό κόστος. Αντιθρομβωτικά Φάρμακα II • ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ • ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ¾ Ασπιρίνη ¾ Κλοπιδογρέλη ¾ Πρασουγρέλη ¾ Τικαγρελόρη ¾ Κανγρελόρη ¾ Τριφλουσάλη ¾ Διπυριδαμόλη ¾ Αναστολείς GPIIb/IIIa ¾ Aναστολείς υποδοχέα θρομβίνης ¾ Ανταγωνιστές βιταμίνης Κ ¾ Aναστολείς θρομβίνης παρεντερικά:Hπαρίνη ,LWMH Mπιβαλιρουδίνη per os : anti Xa anti II Αιμόσταση ‐ Πώς επιτυγχάνεται ? ¾3. Επέκταση της διαδικασίας σχηματισμού θρόμβου με την ενεργοποίηση μηχανισμού / καταρράκτη της πήξης με την παραγωγή ινώδους σχηματισμός θρόμβου (ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΗΞΗΣ) ¾ 4. Ολοκλήρωση της διαδικασίας σχηματισμού θρόμβου μέσω του «ελεγκτικού» ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΟΥ μηχανισμού και Ινοδώλυση απομάκρυνση θρόμβου και αποκατάσταση της βλάβης Αντιπηκτικά φάρμακα Η δράση των αντιπηκτικών φαρμάκων συνίσταται στην αναστολή της θρομβίνης, θρομβίνης καθώς και αναστολή από τους παράγοντες που συμμετέχουν στο μηχανισμό της πήξης, αποτρέποντας με αυτόν τον τρόπο την περαιτέρω παραγωγή ινικής. ινικής Δράσεις θρομβίνης ΠΗΚΤΙΚΕΣ ¾ διασπά το ινωδογόνο σε ινώδες ¾ ενεργοποιεί τους παράγοντες πήξης (XI, VIII, V, XIII) ¾ ενεργοποιεί τα αιμοπετάλια όταν συνδέεται με τους υποδοχείς GPIIb/IIIa ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΕΣ ¾ ενεργοποιεί την πρωτείνη C,που διασπά πρωτεολυτικά τους παράγοντες πήξης VIIIa και Va Θρόμβος ινικής Η βασική αρχή του μηχανισμού σχηματισμού θρόμβου ινικής είναι η ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ μίας σειράς προ‐ενζύμων σε ενεργοποιημένα‐ δραστικά ένζυμα. Ολοι οι προπηκτικοί παράγοντες παράγονται στο ΗΠΑΡ πλην του παρ. vW (MGC και ενδοθηλιακά κύτταρα) και ο παρ. VIII.(ενδοθηλιακά κύτταρα) Η ενεργοποίηση αυτή των προενζύμων επιτυγχάνεται με την δημιουργία μακρομοριακών συμπλεγμάτων. συμπλεγμάτων Θρόμβος ινικής • Το σύστημα της πήξης του αίματος αποτελείται από διάφορα ένζυμα ,κυρίως πρωτεάσες της σερίνης ,και τους συμπαράγοντές τους ,που είναι απαραίτητοι για την δράση των ενζύμων. • Η δράση των παραγόντων και συμπαραγόντων επιτελείται πάνω σε ενεργοποιημένα αιμοπετάλια ή σε τραυματισμένα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων, στην επιφάνεια των οποίων σχηματίζεται ο τελικός θρόμβος ινικής, υπόστρωμα Ιστικός παράγοντας (TF) • Μεμβρανική πρωτεϊνη που εκφράζεται στους ινοβλάστες και στα κύτταρα του μέσου χιτώνα των λείων μυικών ινών των αγγείων, επίσης υπάρχει στα μονοκύτταρα • Ιδιότητες : ¾ έναρξη δημιουργίας θρόμβου ¾ αγγειογένεση ( Βelting M et al ,Nat Med 2004;10:502‐9) ¾ αύξηση των όγκων (Versteeg H et al. J Biol Chem 2007;282: 25416‐24) ¾ μετάσταση (Dorfleutner A et al ,. Mol Biol Cell 2004;15:4416‐25 ) Ιστικός παράγοντας (TF) • Όταν είναι ακέραιο το ενδοθήλιο των αγγείων εμποδίζεται η επαφή το TF με τον κυκλοφορούντα στο πλάσμα FVIIa ,έτσι αποφεύγεται η δημιουργία θρόμβου. • Ο TF εμφανίζεται όμως ΚΑΙ στο πλάσμα συνδεδεμένος με μικροσωματίδια ,τα οποία έχουν πρωτεϊνες από τα κύτταρα που προέρχονται( λευκά αιμοσφαίρια, λεία μυικά κύτταρα , αιμοπετάλια ,ενδοθηλιακά κύτταρα ,μονοκύτταρα κλπ) Ιστικός παράγοντας (TF) • Τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια εκφράζουν στην επιφάνειά τους P‐Selectin ,η οποία συνδέεται με τον υποδοχέα της (PSGL‐1), στην επιφάνεια των μικροσωματιδίων. • Ετσι συνδέεται ο αιμοπεταλιακός θρόμβος με μικροσωματίδια πλούσια σε TF • Τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια και τα ενδοθηλιακά κύτταρα απελευθερώνουν την PDI , η οποία διασπά τους δισουλφιδικούς δεσμους του TF και οδηγεί σε τροποποίηση του και σχηματισμό συμπλόκων με τον FVIIa και ενεργοποιούν τον FX. Συμπλέγματα • εξωγενής Χάση : FVIIa (πρωτεάση) + ΤF(συμπαράγων) +FX • ενδογενής Χάση :FIXa + FVIIIa + FX • Προθρομβινάση : FX + Va + prothrombin • Prot C αντιπηκτικό σ: FIIa + θρομβομοντουλίνη + prot C Θρόμβος ινικής • Κοινός στόχος και των δύο συμπλεγμάτων TF/VIIa και IXa/VIIIa είναι προθρομβίνη η ενεργοποίηση του FX σε FXa προθρομβινάση + Ca++/φωσφολιπίδια FVa θρομβίνη + F1+2 FXIII FXIIIa ασταθές + sFM σταθερός θρόμβος ινώδες TAFI Αναστολέας της ινωδόλυσης ενεργοποιημένος από θρομβίνη ινωδογόνο FPA ΙΣΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ • . Τα σύμπλοκα ΤF‐VIIa δρουν στον παράγοντα VII, IX, και X. Ο παράγοντας IΧa συνδέεται στην συνέχεια με τον παράγοντα VΙΙΙ και το σύμπλοκο αυτό ενεργοποιεί την παράγονται Χ σε Χa .O Xa συνδέεται με τον παράγοντα V στην επιφάνεια μεμβρανών, και ενεργοποιεί τη μετατροπή της προθρομβίνης σε θρομβίνη. Η θρομβίνη μετατρέπει τους παράγοντες VIIΙ και V σε ενεργοποιημένους παράγοντες VΙΙΙa και Va, και τελικά ενεργοποιείται εκθετικά η δημιουργία θρομβίνης. Η παραγωγή θρομβίνης συνεχίζεται ακόμη και εάν στην συνέχεια δεν υπάρχουν σύμπλοκα ενεργοποιημένου TF‐VIIa . Η νεοσχηματισμένη σε μεγάλες ποσότητες θρομβίνη ενεργοποιεί η ίδια τους παράγοντες VIII και V, σε VIIIa και Va γεγονός που ανατροφοδοτεί την συνεχιζόμενη σύνθεση θρομβίνης. Θρόμβος ινικής F Xa Προθρομβίνη θρομβίνη + F1+2 + αντιθρομβίνη Ινωδογόνο • s FM FP‐A ΤΑΤ ινώδες D‐d Αυτορρυθμιστικός Μηχανισμός και Ολοκλήρωση της πήξης Φυσικοί Ανασταλτές • Αντιθρομβίνη (ΑΤΙΙΙ) • Αναστολέας του Ιστικού παράγοντα (TFPI) αναστολή πήξης • Πρωτεϊνη C • Προστακυκλίνη • Θρομβοξάνη • Οξείδιο του αζώτου ρύθμιση δράσης αιμοπεταλίων / αγγειακού τοιχώματος Aντιθρομβίνη ΙΙΙ Η ATIII είναι ένας αναστολέας πρωτεασών ,και αδρανοποιεί πρωτείνες της ενδογενούς οδού : Factor X (Xa), Factor IX (IXa), Factor XI (XIa), Factor XII (XIIa), Factor II (thrombin) και την ενεργοποιημένη μορφή του Factor VII (VIIa) ,της εξωγενούς οδού Aντιθρομβίνη ΙΙΙ Εχει δύο δραστικά άκρα : ¾ ένα ενεργό άκρο Arg393‐Ser394 και ¾ ένα αμινοτελικό άκρο ,θέση σύνδεσης με την Ηπαρίνη όπου οι δομικές αλλαγές που ακολουθούν πολλαπλασιάζουν την ικανότητα σύνδεσης και αδρανοποίησης της θρομβίνης Aντιθρομβίνη ΙΙΙ • ενδογενής και εξωγενής ηπαρίνη έχει ένα χαρακτηριστικό πεντασακχαριδικό άκρο με το οποίο συνδέεται με την ΑΤΙΙΙ • Ανάλογο άκρο έχει και η θεϊική ηπαρίνη που ανευρίσκεται στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων και συνδέεται με την ενεργοποιημένη ΑΤΙΙΙ με επακόλουθο να αδρανοποιείται όλη η θρομβίνη που βρίσκεται σε περίσσεια στην κυκλοφορία Δράση αντιπηκτικών Ι ¾Σύνδεσης αντιθρομβίνης ΙΙΙ (ηπαρίνη, sc iv) Ηπαρίνη ΚΛΑΣΣΙΚΗ (UFH) ¾Ανομοιογενές μόριο γλυκοζαμινογλυκάνης που αποτελείται από εναλασσόμενες μονάδες δι‐/πεντα‐ σακχαριτών ¾Aντιθρομβωτική δράση μέσω ΑΤ Αναστέλλει :θρομβίνη ,Xa ,IXa , XIa, XIIa ¾Συνδέεται με την ΑΤ ΑΤ/ΗΠ και η θρομβίνη με το σύμπλεγμα καθίσταται ανενεργής η θρομβίνη ¾Ενδοφλέβια χορήγηση ΧΑΜΗΛΟΥ Μ.Β (LMWH) ¾Προϊόντα κλασματοποίησης της UFH ¾Απώλεια της αντιθρομβινικής δράσης ¾Διατήρηση της αντι‐Χα δράσης ¾Υποδόρια χορήγηση Ηπαρίνη ¾Aμεση άνοδος της συγκέντρωσης ¾Τ1/2 : 60‐90 min ¾Μεταβολίζεται στο ήπαρ ¾ΔΕΝ διαπερνά τον πλακούντα ¾Max συγκέντρωση :3‐5 ώρες μετά την χορήγηση ¾Τ1/2 :2,5‐6 ώρες ¾ Clexane(enoxaparin) –Fraxiparie (nadroparine) Innohep (tinzaparin) – Ivor (bemiparin)‐ Fragmin (dalteparin) Ηπαρίνη ¾Eνδονοσοκομειακή χορήγηση ¾Eύκολη χορήγηση ¾Συχνή μέτρηση a PTT ¾Όχι εργαστηριακή παρακολούθηση ¾Kίνδυνος αιμορραγίας ¾Περιορισμένες αιμορραγικές επιπλοκές ¾Περιορισμένες επαναθρομβώσεις ¾ΗΙΤ ¾40 φορές λιγότερη εμφάνιση HIT HIT HIT Heparin induced thrombocytopenia (HIT) complicates heparin therapy in about 2% to 5% of patients undergoing cardiopulmonary bypass. While manifesting mildly without causing excessive bleeding in most patients, it has occasionally led to life threatening hemorrhage, acute arterial thrombosis, myocardial infarction, stroke and limb ischemia. Recent studies found that this condition results from a specific IgG antiheparin antibody which binds to repeating antigenic determinants in heparin. This antiheparin antibody in turn binds to the surface of the platelet. There is no reliable method for predicting which patients will develop HIT. Δράση αντιπηκτικών ΙΙ ¾ Αναστολή σύνθεσης των παραγόντων πήξης εξαρτώμενων από βιταμίνη Κ (II, VII, IX, X C & S)(κουμαρινικά, pos) Κουμαρινικά Αντιπηκτικά ¾Η αντιθρομβωτική τους δράση έγκειται στην αναστολή της δράσης των παραγόντων πήξης που εξαρτώνται από την βιταμίνη Κ ¾II, VII, IX και Χ. ¾Αναστολείς της πήξης , πρωτεΐνες C και S. ¾Χορήγηση: Από το στόμα ¾ Acenocoumarol (Sintrom) καιν Warfarin (Panwarfin) Κουμαρινικά Αντιπηκτικά ¾ ¾ ¾ Τα κουμαρινικά έχουν μικρό μοριακό βάρος και διέρχονται τον πλακούντα. Προκαλούν αιμορραγία στο έμβρυο και πιθανά τερατογένεση με βλάβη στο ΚΝΣ. ΔΕΝ ΧΟΡΗΓΟΥΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΚΥΗΣΗ. Κουμαρινικά Αντιπηκτικά ¾ Η δράση τους ΔΕΝ είναι απόλυτα προβλέψιμη ¾ Η φαρμακευτική αγωγή εξατομικεύεται ¾ Η δράση τους είναι δ ο σ ο ε ξ α ρ τ ώ μ ε ν η ¾ Επίπεδα παραγόντων. ¾ Άλλα φάρμακα. ¾ Δίαιτα. ¾ Περιεκτικότητα τροφίμων σε βιταμίνη Κ. Δράση αντιπηκτικών ΙΙΙ ¾Αναστολή δράσης Θρομβίνης /παράγοντα Χ Νεότερα αντιθρομβωτικά (per os) ¾Rivaroxaban (Xarelto) : εκλεκτικός αναστολέας του Χα ,per os ¾Dabigatran (Pradaxa ) : αναστρέψιμος άμεσος αναστολέας θρομβίνης ¾Αpixaban (Eliquis) : άμεσος επιλεκτικός αναστολέας του Χα που δρα μέσω του συμπλέγματος της προθρομβινάσης και όχι της ΑΤΙΙΙ(έμμεση αναστολή και της συγκόλλησης αιμοπεταλίων μέσω αναστολής θρομβίνης Συμπέρασμα •NOACs έχουν την ίδια αποτελεσματικότητα με VKAs και μικρότερο κίνδυνο αιμορραγικών εκδηλώσεων (Chai‐Adisaksopha C et al. Βlood,124.2014) Νεότερα αντιθρομβωτικά (παρεντερικά) ¾ Ιρουδίνη –Λεπιρουδίνη (Refludan)(Ίσως η κυριότερη ουσία επιλογής για ΗΙΤ , άμεσος αναστολέας θρομβίνης) ¾ Danaparoid(Αναστέλλει: Θρομβίνη, κυρίως τον Χα) ¾ Argatroban (Συνθετικός, άμεσος αναστολέας της θρομβίνης) ¾ Πεντασακχαρίτες (Fondaparinux) (Arixtra)(Η αντιπηκτική του δράση επιτελείται με την μέσω της σύνδεσής του με την ΑΤ, εξουδετέρωση του παράγοντα Χα) ΠΡΩΤΕΪΝΗ C – • Κατά την διαδικασία σχηματισμού θρόμβου η θρομβίνη συνδέεται με τη θρομβομοντουλίνη (μεμβρανική πρωτεϊνη των ενδοθηλιακών κυττάρων) με επακόλουθο δομικές αλλαγές της και αποτέλεσμα την ενεργοποίηση της prot C, η οποία αδρανοποιεί τον FVa και FVIIIa • Η σύνδεση της prot C με του ενεργοποιημένου παράγοντα V γίνεται στην θέση Arg 506, απ΄’όπου αρχίζει η αδρανοποίηση του FV(Leiden) • Aλλαγή αμινοξέων στην θέση αυτή οδηγεί σε αντίσταση στην ProtC και υπερπηκτική διάθεση ΠΡΩΤΕΪΝΗ S • Ενεργής μορφή ως αντιπηκτικός παράγοντας ,όπου σε σύνδεση στην φωσφολιπιδική επιφάνεια, μαζί με την Prot C οδηγούν σε αποδόμηση τους παράγοντες Fva και FVIIIa • Aνενεργής μορφή συνδεδεμένη με τον παράγοντα C4b του συμπληρώματος TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor • Συντίθεται από το ενδοθήλιο των αγγείων και κυκλοφορεί σε μικρές συγκεντρώσεις στο πλάσμα • Αναστέλλει την ενεργοποίηση του παράγοντα Χ : ¾ άμεσα με σύνδεση με τον FXa ¾ συνδέεται και σχηματίζει σύμπλεγμα με τον FXa και αναστέλλουν το σύμπλοκο TF / FVIIa με επακόλουθο την αναστολή της εξωγενούς οδού της πήξης Η συγκέντρωσή του στο πλάσμα πολλαπλασιάζεται μετά από χορήγηση Ηπαρίνης ,γιατι αυξάνεται η απελευθέρωσή του από τα ενδοθηλιακά κύτταρα ΑΝΑΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΟΣ TFPI : Nεώτερα αντιπηκτικά συμπέρασμα • Οι φυσικοί ανασταλτές της πήξης ATIII‐Prot C‐Prot S‐TFPI περιορίζουν και αδρανοποιούν την θρομβίνη ,ώστε να μην είναι σε θέση να δημιουργήσει ινώδες Το ιδανικό αντιπηκτικό θα πρέπει να έχει τα κάτωθι χαρακτηριστικά • Χαρακτηριστικά Συνέπεια Per os Μακροχρόνια θεραπεία Γρήγορη έναρξη δράσης Όχι κάλυψη με άλλα αντιπηκτικά Προβλέψιμη φαρμακοκινητική Απλά δοσολογικά σχήματα Προβλέψιμη αντιπηκτική δράση Όχι ρύθμιση διατροφής και λοιπών φαρμάκων / όχι εργαστηριακή ρύθμιση Γρήγορη παύση της δράσης Απλοποίηση χειρισμών/παρεμβά‐ σεων σε αιμορραγία, ελαχιστο‐ ποίηση της ανάγκης αντιδότου Διαθεσιμότητα αντιδότου Άμεση –γρήγορη αναστροφή δράσης σε αιμορραγία Μία δραστικότητα‐στόχος Όχι ρύθμιση ανεπιθύμητων ενεργειών ό ό θ λ ή ό β Θρομβοφιλία • Ορίζεται η παθολογική κατάσταση υπερπηκτικότητας της κυκλοφορίας του αίματος με αποτέλεσμα την δημιουργία θρόμβων. Θρομβολυτικά Φάρμακα ¾Τα θρομβολυτικά φάρμακα χρησιμοποιούνται για να διαλύσουν πρόσφατα σχηματισμένους θρόμβους ¾Ενεργοποιούν το πλασμινογόνο για να σχηματισθεί πλασμίνη, η οποία αποδoμεί το ινώδες και διαλύει τους θρόμβους. Τα συνηθέστερα χρησιμοποιούμενα φάρμακα είναι η ¾στρεπτοκινάση, ¾ ανιστρεπλάση (ανισουλικό σύμπλεγμα πλασμινογόνου στρεπτοκινάσης ή APSAC) ¾ ανασυντεθειμένος ιστικός ενεργοποιητής τον πλασμινογόνον (r‐tPA) Θρομβολυτικά Φάρμακα ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ¾Ινωδολυτική αγωγή σε οξύ έμφραγμα τον μυοκαρδίού (μέσα σε 6 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων). ¾Οξεία μαζική πνευμονική εμβολή με αιμοδυναμική αστάθεια. Ινωδόλυση • Η αποκατάσταση της βατότητας του αγγειακού συστήματος μετά την αιμόσταση επιτυγχάνεται με : α . την επιδιόρθωση της ιστικής βλάβης και β . την απομάκρυνση του θρόμβου • Το πλασμινογόνο συνδέεται με το ινώδες του θρόμβου και με τον ενεργοποιητή του ιστικού πλασμινογόνου (tPA) με επακόλουθο την διάσπαση του πλασμινογόνου (προένζυμο) στην ενεργή πλασμίνη ¾ Απελευθέρωση ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (tPA) από το ενδοθήλιο ¾ Πλασμινογόνο ¾ Λύση του θρόμβου πλασμίνη σχηματισμός προϊόντων αποδόμησης του ινώδους ¾ Επαναφορά του αγγείου στην αρχική κατάσταση ΙΝΩΔΟΛΥΣΗ 1. Παράγοντες που ενεργοποιούν την ινωδόλυση t PA= παράγεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και έχει μεγάλη χημική συγγένεια με το ινώδες στο οποίο προσρροφάται και με το πλασμινογόνο το οποίο ενεργοποιέιται σε πλασμίνη ,η οποία διασπά το ινώδες u‐PA(oυροκινάση) = παράγεται από τους νεφρούς και ενεργοποιεί άμεσα το πλασμινογόνοτου πλάσματος αλλά και το πλασμινογόνο που βρίσκεται μέσα στον θρόμβο στρεπτοκινάση Ινωδόλυση • 2. Παράγοντες που αναστέλλουν τον μηχανισμό ινωδόλυσης Αναστολέας του πλασμινογόνου Αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PAI‐1.PAI‐2 ) αναστέλλει τον tPA,παράγεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα και στα αιμοπετάλια Aναστολέας της πλασμίνης (αντιπλασμίνη α2),εκκρίνεται από το ήπαρ και τα αιμοπετάλια ,συνδέεται μέσα στον θρόμβο με τον FXIIIa και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αντίσταση του θρόμβου στην δράση της πλασμίνης Ινωδόλυση • 3. Thrombin‐activable fibrinolysis Inhibitor O ενεργοποιημένοs TAFI μειώνει την ενσωμάτωση και ενεργοποίηση του πλασμινογόνο με αποτέλεσμα την επιβράδυνση της λύσης του θρόμβου ΣΧΟΛΙΑ‐ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ • Η κυτταρική μεμβράνη των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων είναι ο κύριος (αλλά όχι μοναδικός) τόπος που αρχίζει τελικά η δημιουργία θρομβίνης. • Παράλληλα ο TF ενεργοποιεί τα αιμοπετάλια ανεξαρτήτως της ύπαρξης του ενδοθηλίου του αγγείου. • Πολλά πράγματα δεν είναι γνωστά όπως : ¾ πoιό ένζυμο ευθύνεται για συνεχή παρουσία του παράγοντα VIIa, ¾ ποιές είναι οι κυτταρικές επιφάνειες (εκτός των ενεργοποιημένων ¾ αιμοπεταλίων) στις οποίες λαμβάνει χώρα δημιουργία θρομβίνης? βλάβης ΣΧΟΛΙΑ‐ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ • Υπό φυσιολογικές συνθήκες ελάχιστες ποσότητες TF εντός του αγγειακού συστήματος είναι ικανές να ενεργοποιήσουν μικρές ποσότητες VII με επακόλουθο την ενεργοποίηση του Χ και παραγωγή μικρών ποσών θρομβίνης. • Αυτό εξηγεί γιατί ΠΟΤΕ δεν είναι μηδενική η τιμή των D‐dimers και γιατί ανιχνεύονται επίπεδα του θραύσματος F1+2 της προθρομβίνης ,μετρήσιμες τιμές ΤΑΤ και διαλυτού ινώδους sFM Θρόμβος ινικής F Xa Προθρομβίνη θρομβίνη + F1+2 + αντιθρομβίνη Ινωδογόνο • s FM FP‐A ΤΑΤ ινώδες D‐d TF και μικροσωματίδια σε “προ”θρομβωτικές καταστάσεις • Καταστάσεις όπως οξεία φλεγμονή, λοίμωξη, σήψη και ενδοτοξιναιμία οδηγούν σε έκφρασης TF σε μονοκύτταρα και ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά κύτταρα. Τελικό αποτέλεσμα είναι η κυκλοφορία μικροσωματιδίων που περιέχουν ενεργοποιμένο TF και η επαγωγή διάχυτης ενδοαγγειακής πήξης. • Αντίστοιχα μικροσωματίδια που περιέχουν ενεργοποιημένο TF μπορεί να προέρχονται από νεοπλασματικά κύτταρα (κύρια αδενοκαρκινώματα). • Στην παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία υπάρχει “προ”θρομβωτική διάθεση λόγω βλάβης μονοκυττάρων /μακροφάγων που έχουν υποέκφραση στα αντιγόνα CD55 καιCD59 και υφίστανται την κυτταρολυτική δράση του συμπληρώματος. Τούτο οδηγεί στη δημιουργία μικροσωματιδίων που περιέχουν TF που προέρχεται από νεκρωμένα μονοκύτταρα/μακροφάγα ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Οι σημαντικές εξελίξεις σε συνδυασμό με την πληθώρα σκευασμάτων που θα είναι διαθέσιμα, αναμένεται να οδηγήσουν στην εξατομίκευση της αντιθρομβωτικής αγωγής, με στόχο τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και παράλληλα τη δραστική μείωση των σοβαρών αιμορραγιών, οι αιμορραγιών οποίες εξακολουθούν να αποτελούν την κυριότερη επιπλοκή όλων των αντιθρομβωτικών φαρμάκων, που χρησιμοποιούνται σήμερα στην πρόληψη και θεραπεία της θρομβοεμβολικής νόσου. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Η ιδανική αγωγή θεραπείας/πρόληψης θρομβώσεων θα ανέστειλε τις θρομβώσεις και θα άφηνε ανεπηρέαστη την αιμόσταση Και οι νέοι αναστολείς που έχουν μπει στην κλινική πράξη, έχουν τους ίδιους στόχους όπως τα προηγούμενα αντιπηκτικά και δεν είναι άμοιροι παρενεργειών όπως αιμορραγικά επεισόδια διαφόρου βαθμού βαρύτητος. Ο ιδανικός αντιθρομβωτικός παράγοντας δεν έχει βρεθεί ακόμη και η προσπάθεια να βρεθεί ώστε να μην έχουμε μείζονες ή και θανατηφόρες αιμορραγίες κατά τη χρήση των σημερινά διαθέσιμων αντιπηκτικών φαρμάκων είναι επιτακτική ανάγκη ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ 1. Ένας θεωρητικά ιδανικός στόχος αναστολής στην αντιθρομβωτική αγωγή είναι ο ενεργοποιημένος παράγοντας ΧΙΙa. Αναστολή του ΧΙΙa θα εμπόδιζε την παραγωγή θρομβίνης. Θρομβώσεις δεν παρατηρούνται σε ποντίκια με ανεπάρκεια παράγοντα XII και ανεπάρκεια XII δεν οδηγεί σε αιμορραγική διάθεση σε ανθρώπους ή ποντίκια 2 . Tα κυκλοφορούντα μικροσωματίδια με παράγοντα TF προερχόμενο είτε από φυσιολογικά μονοκύτταρα σε φάση φλεγμονής ή από νεοπλασματικά κύτταρα μπορεί να αποτελέσουν πιθανό στόχο αναστολής των θρομβώσεων που παρατηρούνται συχνότατα σε άτομα με φλεγμονή ή νεοπλασίες Ερωτήσεις: 1 .Η χρήση των από του στόματος χορηγούμενων νέων αντιπηκτικών φαρμάκων ,ως προφυλακτική αγωγή ,πλεονεκτεί διότι : α) εμφανίζουν μικρότερα ποσοστά θρομβώσεων β)εμφανίζουν μικρότερα ποσοστά αιμορραγικών επεισοδίων γ) εμφανίζουν καλύτερη συμμόρφωση του ασθενούς στην θεραπεία 2 . Σε υγιή άτομα τα έπίπεδα δ‐διμερών είναι : α) μηδενικά β) ανιχνεύσιμα σε μικρή ποσότητα σταόρια εργαστηριακού λάθους γ) ανιχνεύσιμα σε μικρή ποσότητα διότι πράγματι υπάρχουν Ερωτήσεις: 3. Ο μηχανισμός δημιουργίας του θρόμβου είναι α) γνωστός σε όλα τα στάδια δημιουργίας του β) γνωστός σε ποσοστό 50% των εμπλεκομένων σταδίων γ) γνωστός σε ποσοστό < 50% 4. Ποια η βιολογική σημασία των δ‐διμερών στο περιφερικό αίμα?