Ευρωπαϊκής µελέτη της θεραπευτικής υποθερµία (32-35°C) για µείωση της ενδοκράνιας πίεσης µετά από τραυµατική κρανιοεγκεφαλική κάκωση. ΜΕΛΕΤΗ Eurotherm3235 ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΕΚ∆ΟΣΗ 8, 9 Μαΐου 2012 Ανώτερος Ερευνητικός ∆ιευθυντής (Chief Investigator (CI)) : Καθηγητής Peter Andrews Χορηγός: Πανεπιστήµιο Εδιµβούργου και Εθνική Υπηρεσία Υγείας NHS Lothian Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 Ευρετήριο Πρωτοκόλλου Τίτλος 1.0 Εισαγωγή 1.1 Πλαίσιο 1.2 Η φιλοσοφία της Μελέτης Αρ. Σελίδας 5 5-11 11-12 2.0 2.1 2.2 2.3 2.3.1 2.3.2 ΣΤΟΧΟΙ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Υπόθεση Ερευνητικά Ερωτήµατα Καταληκτικά σηµεία µελέτης Πρωτογενή ∆ευτερογενή 12 12 13 13 13 3. 3.1 3.2 ΣΧΕ∆ΙΑΣΜΟΣ ΤΗΣΜΕΛΈΤΗΣ Σχεδιασµός της Μελέτης Χρονοδιάγραµµα του Έργου 13-15 16 4. 4.1 4.2 4.3 ΥΠΟ ΜΕΛΕΤΗ ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ Μέγεθος δείγµατος Κριτήρια Συµµετοχής Κριτήρια Αποκλεισµού 16 16-17 17 5.0 5.1 5.2 5.3 ΕΠΙΛΟΓΗ ΚΑΙ ΕΓΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΣΥΜΜΕΤΕΧΟΝΤΩΝ Εντοπισµός των Συµµετεχόντων 17 Συγκατάθεση των Συµµετεχόντων 17 Γενικός Έλεγχος Επιλεξιµότητας 18 5.4 5.4.1 5.4.2 5.4.3 ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ Τυχαιοποίηση Κατανοµή στη θεραπεία Πρόωρη Απόσυρση 6.0 ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΚΑΙ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΩΝ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ 20-22 7.0 7.1 7.2 7.3 7.3 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΚΑΙ ΑΝΑΛΥΣΗ ∆Ε∆ΟΜΕΝΩΝ Υπολογισµός του Μεγέθους του ∆είγµατος 22 Προταθείσα Πρωτογενής Ανάλυση 22 Άλλες Προγραµµατισθείσες Αναλύσεις 23 Οικονοµική Ανάλυση 24 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ(Α) ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ (ΓΕΓΟΝΟΤΑ) (AE) Ορισµοί 24-25 Ανίχνευση και Καταγραφή των Σοβαρών ΑΕ 25 Αξιολόγηση των Σοβαρών ΑΕ 25 Αναφορά των Σοβαρών ΑΕ 25 ∆ιαδικασίες παρακολούθησης (follow-up) 26 9.0 9.1 ∆ιευθετήσεις διαχείρισης της µελέτης και εποπτείας Οµάδα ∆ιαχείρισης του Έργου 18 19 19 26 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 9.5 9.6 ∆ιαχείριση της Μελέτης Συντονιστική Επιτροπή για τη Μελέτη Επιτροπή παρακολούθησης των δεδοµένων και της ασφάλειας Επιθεώρηση των Αρχείων Παρακολούθηση της Μελέτης 28 29 29 10. 10.1 10.2 10.2.1 10.2.2 10.2.3 10.2.4 10.2.5 10.2.6 10.2.7 ΕΝΟΤΗΤΑ ΟΡΘΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΠΡΑΚΤΙΚΗΣ ∆εοντολογική ∆ιεξαγωγή της Μελέτης Αρµοδιότητες του Ερευνητή Συγκατάθεση κατόπιν Ενηµέρωσης Προσωπικό στο σηµείο της µελέτης Καταχώριση στοιχείων Τεκµηρίωση Ερευνητή Κατάρτιση σε θέµατα Ορθής Κλινικής Πρακτικής (GCP) Εµπιστευτικότητα Προστασία των ∆εδοµένων 30 30 30 31 31 31 31 32 32 11. 11.1 11.2 11.3 11.4 ΑΡΜΟ∆ΙΟΤΗΤΕΣ ∆ΙΕΞΑΓΩΓΗΣ ΣΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Τροποποιήσεις του Πρωτοκόλλου Παραβιάσεις του πρωτοκόλλου και αποκλίσεις από αυτό ∆ιατήρηση του Αρχείου Μελέτης Τέλος Μελέτης 32 33 33 33 12. 12.1 12.2 ΑΝΑΦΟΡΕΣ, ∆ΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ Πολιτική κυριότητας του έργου 34 ∆ηµοσίευση 34 13. ΠΑΡΑΠΟΜΠΕΣ 9.2 9.3 9.4 26-28 28 34-38 ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑΤΩΝ Παράρτηµα 1 Παράρτηµα 2 Παράρτηµα 3 Παράρτηµα 4 Παράρτηµα 5 Παράρτηµα 6 Παράρτηµα 7 Παράρτηµα 8 Παράρτηµα 9 Παράρτηµα 10 Παράρτηµα 11 Παράρτηµα 12 Παράρτηµα 13 Παράρτηµα 14 Κατευθυντήρια οδηγία για την πρόκληση και συντήρηση της υποθερµίας Κατευθυντήρια οδηγία Ανίχνευσης Ρίγους Εκτεταµένο Ερωτηµατολόγιο για βαθµολογία έκβασης βάσει της κλίµακας Γλασκόβης (GOSe) Επιστολή προς τον Ασθενή που αποστέλλεται µαζί µε το GOSe ∆ιαδικασία Συγκατάθεσης Ενηµερωτικά Φυλλάδια Έντυπα Συγκατάθεσης Έντυπο γενικού ελέγχου (Screening) Έντυπο Τυχαιοποίησης Έντυπο Απόσυρσης Ασθενή Έντυπα Καταγραφής Περιστατικού Τροποποιηµένη Κλίµακα Αναπηρίας της Οξφόρδης Επιστολή του οικογενειακού/ υπεύθυνου γιατρού Επιστολή για επικοινωνία Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 Παράρτηµα 15 Παράρτηµα 16 Παράρτηµα 17 Παράρτηµα 18 Σύντοµη έκδοση Ερωτηµατολογίου βαθµολογία έκβασης βάσει κλίµακας Γλασκόβης (GOS) Επιστολή Υπενθύµισης για να σταλεί µαζί µε τη σύντοµη έκδοση του ερωτηµατολογίου GOS Πίνακας Lund-Browder Έντυπο Σοβαρών Ανεπιθύµητων Ενεργειών Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 1.0 1.1 Εισαγωγή Πλαίσιο Η κρανιοεγκεφαλική κάκωση (TBI) είναι µια σηµαντική αιτία θανάτου και σοβαρής αναπηρίας σε ολόκληρο τον κόσµο. Η κρανιοεγκεφαλική κάκωση οδηγεί σε 1 000 000 εισαγωγές σε νοσοκοµεία ετησίως σε ολόκληρη την Ευρωπαϊκή Ένωση (ΕΕ). Προκαλεί την πλειοψηφία των 50 000 θανάτων από τροχαία ατυχήµατα και αφήνει 10 000 ασθενείς µε σοβαρή αναπηρία: τα τρία τέταρτα αυτών των θυµάτων είναι νεαρά άτοµα [1]. Επιπλέον, στις Ηνωµένες Πολιτείες 290 000 εισαγωγές σε νοσοκοµεία, 51 000 θάνατοι και 80 000 ασθενείς µε µόνιµες νευρολογικές αναπηρίες ετησίως οφείλονται σε τραυµατικές εγκεφαλικές κακώσεις [2]. Αυτό συνεπάγεται καταστρεπτικές συναισθηµατικές και σωµατικές επιπτώσεις καθώς και ένα τεράστιο οικονοµικό βάρος [3]. Η προκλητή θεραπευτική υποθερµία έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την έκβαση µετά από καρδιακή ανακοπή [3], ως εκ τούτου οι κατευθυντήριες γραµµές του Ευρωπαϊκού Συµβουλίου Αναζωογόνησης (European Resuscitation Council) και της Αµερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας [4,5] συστήνουν τη χρήση της υποθερµίας στους ασθενείς αυτούς. Η υποθερµία επίσης πιστεύεται ότι βελτιώνει τη νευρολογική έκβαση κατόπιν νεογνικής ασφυξίας κατά τον τοκετό [6]. Οι οµάδες ασθενών καρδιακής ανακοπής και νεογνικής ασφυξίας εµφανίζονται ταχέως στις υπηρεσίες υγείας και δεν θέτουν κανένα διαγνωστικό δίληµµα, άρα µπορεί σχετικά γρήγορα να εφαρµοστεί θεραπευτική συστηµατική υποθερµία. Ως αποτέλεσµα αυτού, η υποθερµία σε αυτές τις δύο πληθυσµιακές οµάδες είναι παρόµοια µε εκείνη των εργαστηριακών µοντέλων όπου η συστηµατική θεραπευτική υποθερµία ξεκινά πολύ σύντοµα µετά την κάκωση και έχει φανεί τόσο υποσχόµενη [7]. Η ανάγκη ανάνηψης και απεικόνισης µε Υπολογιστική Τοµογραφία (CT) για την επιβεβαίωση της διάγνωσης σε ασθενείς µε κρανιοεγκεφαλική κάκωση, είναι παράγοντες που καθυστερούν την παρέµβαση µε στρατηγικές µείωσης της θερµοκρασίας του σώµατος. Κατά παράδοση οι θεραπείες σε τραυµατική εγκεφαλική κάκωση εστιάζονται στην αποκατάσταση και συντήρηση επαρκούς αιµάτωσης του εγκεφάλου, χειρουργική εκκένωση µεγάλων αιµατωµάτων εκεί όπου κρίνεται αναγκαίο, και πρόληψη ή άµεση θεραπεία του οιδήµατος [3]. Το οίδηµα του εγκεφάλου µπορεί να παρακολουθείται µε τη µέτρηση της ενδοκράνιας πίεσης (ICP), και στα περισσότερα κέντρα η ICP χρησιµοποιείται για την καθοδήγηση των 1 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 θεραπευτικών αγωγών και την παρακολούθηση της επιτυχίας τους. Η χρήση της υποθερµίας στις περιπτώσεις τραυµατικής εγκεφαλικής κάκωσης θα πρέπει να µελετηθεί σε αυτό το πλαίσιο. Παθοφυσιολογία Η ισχαιµία διαδραµατίζει ρόλο κλειδί σε όλες τις µορφές εγκεφαλικής κάκωσης και η πρόληψη του ισχαιµικού (ή δευτερογενούς) τραύµατος βρίσκεται στο επίκεντρο όλων των νευροπροστατευτικών στρατηγικών [3]. Μια περίπλοκη σειρά από διαδοχικές διεργασίες προκύπτουν σε κυτταρικό επίπεδο µετά από µια περίοδο ισχαιµίας ξεκινώντας από µερικά λεπτά µέχρι µερικές ώρες µετά το τραύµα και συνεχίζονται για µέχρι και 72 ώρες ή µεγαλύτερη χρονική περίοδο. Έτσι, µπορεί να υπάρχει ένα παράθυρο ευκαιρίας αρκετών ωρών, ή ακόµα και ηµερών, κατά το οποίο το τραύµα µπορεί να µετριαστεί µε θεραπείες όπως είναι η υποθερµία [3]. Ανασκόπηση των Κλινικών Αποδείξεων Συνολικά διενεργήθηκαν 29 κλινικές µελέτες για την αξιολόγηση των επιδράσεων της υποθερµίας στις τραυµατικές εγκεφαλικές κακώσεις. Είκοσι-εφτά από αυτές πραγµατοποιήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς, 18 από τις οποίες περιελάµβαναν οµάδες µαρτύρων. ∆εδοµένα από µια πιλοτική µελέτη συµπεριλήφθηκαν στη συνέχεια σε µια µεγαλύτερη µελέτη, συνεπώς αποµένουν 17 µελέτες. Όπως παρατίθεται πιο πάνω, τα πρωτόκολλα των µελετών είχαν σηµαντικές διαφορές, και η τυχαιοποίηση δεν έγινε σωστά σε όλες τις µελέτες [3]. Συνολικά 131 ασθενείς περιλήφθηκαν σε δύο µελέτες που διενεργήθηκαν σε ασθενείς µε φυσιολογική ενδοκράνια πίεση (ICP). Μόνο µία από αυτές τις µελέτες ανέφερε αποτελέσµατα (στους 3 µήνες) και τα αποτελέσµατα δεν έδειξαν σηµαντική διαφορά ανάµεσα στις οµάδες (καλή έκβαση σε 21/45 ασθενείς στην οµάδα της υποθερµίας έναντι 27/46 ασθενείς στην οµάδα ελέγχου, p=0,251) [8]. ∆εκαοκτώ µελέτες, µε αποτελέσµατα διαθέσιµα για 2 096 ασθενείς, χρησιµοποίησαν υποθερµία σε ασθενείς µε υψηλή ICP ανθεκτική σε «συµβατικές» θεραπείες (συνήθως καταστολή/αναλγησία, παράλυση, οσµωτική θεραπεία και µερικές φορές βαρβιτουρικά) [9-26]. Τα αποτελέσµατα συνοψίζονται στο Σχ.1 στην επόµενη σελίδα. Σε όλους παρατηρήθηκε µείωση της ICP κατά τη διάρκεια της ψύξης. ∆εκατρείς από αυτές τις µελέτες ανέφεραν σηµαντικά καλλίτερη έκβαση που σχετιζόταν µε την υποθερµία [10,12-14,16,17,19-25]. Όλες αυτές διενεργήθηκαν σε εξειδικευµένα κέντρα τραύµατος, µε εµπειρία στην εφαρµογή υποθερµίας και στην αντιµετώπιση των 2 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 παρενεργειών της. Οι δέκα ήταν µονοκεντρικές µελέτες [10,12,14,16,17,20,22-25], οι τρεις (όλες πραγµατοποιήθηκαν στην Κίνα) ήταν πολυκεντρικές [14,20,22]. Σε τέσσερις επιπρόσθετες µελέτες [11,15,18,21] παρατηρήθηκε µία τάση βελτίωσης της έκβασης, αλλά αυτή η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σηµαντική. Η ερµηνεία αυτών των αποτελεσµάτων περιπλέκεται λόγω του γεγονότος ότι σε αυτές τις µελέτες συµπεριλήφθηκαν διαφορετικές κατηγορίες ασθενών µε διαφορετικούς τύπους τραύµατος, και χρησιµοποιήθηκαν ευρέως αποκλίνοντα πρωτόκολλα θεραπείας [27]. Οι περισσότερες χρησιµοποίησαν την αυξηµένη ICP ως κριτήριο συµµετοχής παρόλο που ορισµένες χρησιµοποίησαν κριτήρια αξονικής τοµογραφίας CT-scan. Η διάρκεια της ψύξης κυµαίνεται από 24 ώρες σε πέραν των 5 ηµερών και τα ποσοστά επαναθέρµανσης επίσης ποικίλουν. Ορισµένες µελέτες χρησιµοποίησαν την ενδοκράνια πίεση (ICP) ως οδηγό του βάθους και της διάρκειας της θεραπείας αν και οι τρόποι χειρισµού της υποτροπής της ενδοκράνιας υπέρτασης διαφέρουν [3]. Η χρήση παραλλήλων επεµβάσεων όπως είναι η οσµωτική θεραπεία, η καταστολή, η αναλγησία, η παράλυση, οι στόχοι για µέση αρτηριακή πίεση και πίεση εγκεφαλικής αιµάτωσης (CPP) επίσης διαφέρουν σηµαντικά. [3]. Όλοι αυτοί οι παράγοντες µπορούν να επηρεάσουν το αποτέλεσµα µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση γενικά, και τη δυνητική αποτελεσµατικότητα της ψύξης συγκεκριµένα. Έτσι, η ερµηνεία, η σύγκριση και η ενοποίηση των αποτελεσµάτων αυτών των µελετών παρουσιάζει αρκετές περίπλοκες προκλήσεις. Σε αντίθεση, µια από τις δύο µεγαλύτερες πολυκεντρικές τυχαιοποιηµένες ελεγχόµενες δοκιµές (RCTs) δεν έδειξε ότι η θεραπευτική υποθερµία βελτιώνει την έκβαση στους 6 µήνες µετά την τραυµατική εγκεφαλική κάκωση (σχετικός κίνδυνος RR χαµηλού αποτελέσµατος 1, ∆ιάστηµα εµπιστοσύνης (CI) 95% 0,8-1,2 p=0,99) [9]. Ένας σηµαντικά µεγαλύτερος αριθµός ασθενών που εισήχθησαν στο νοσοκοµείο µε υποθερµία οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν στην οµάδα της νορµοθερµίας, και υποβλήθηκαν σε αύξηση της θερµοκρασίας µέχρι νορµοθερµίας, είχαν κακή έκβαση (78% n=31). Σε σύγκριση µε τους ασθενείς που εισήχθηκαν µε υποθερµία και που θεραπεύτηκαν µε υποθερµία (61% n=38) (p=0,09). Σε µια µεταγενέστερη ανάλυση, κατέστη σαφές ότι παρόλο που η παρούσα µελέτη ήταν µεθοδολογικώς καλά σχεδιασµένη, υπήρχαν έντονες ενδο-κεντρικές διακυµάνσεις στη θεραπευτική επίδραση της υποθερµίας, ηλικία των συµµετεχόντων, βαρύτητα της 3 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 κλίµακας της ασθένειας µεταξύ οµάδων, αντιµετώπιση της ενδοκράνιας υπέρτασης, αιµοδυναµική διαχείριση καθώς και στη διαχείριση των υγρών [28]. Η θεραπευτική υποθερµία στην οµάδα της υποθερµίας ξεκίνησε σχετικά αργά µε αργή ταχύτητα ψύξης (µέσος χρόνος µέχρι την επίτευξη της θερµοκρασίας στόχου >8 ώρες) σε όλα τα κέντρα. Υπόταση (διάρκειας >2 ωρών) και υπογκαιµία παρουσιάστηκαν τρεις φορές συχνότερα στην οµάδα της υποθερµίας. Η βραδυκαρδία που σχετιζόταν µε υπόταση επίσης εµφανίστηκε τέσσερεις φορές συχνότερα σε αυτή την οµάδα, και επίσης στην οµάδα της υποθερµίας ήταν συχνότερες οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές και η υπεργλυκαιµία [9]. Όλες αυτές οι επιπλοκές είναι γνωστές παρενέργειες της υποθερµίας. Οι περισσότερες εύκολα προλαµβάνονται µε καλή εντατική θεραπεία και δεν θα πρέπει να θεωρούνται ως αναπόφευκτες συνέπειες της θεραπείας υποθερµίας. Εφόσον ακόµη και πολύ σύντοµα επεισόδια υπότασης ή υπογκαιµίας µπορούν να επηρεάσουν αρνητικά το αποτέλεσµα στην τραυµατική εγκεφαλική κάκωση, αυτό και άλλα ζητήµατα πιθανόν να επηρέασαν σηµαντικά τα αποτελέσµατα αυτής της δοκιµής [29-31]. Ένα πιθανό πρόβληµα ήταν ότι ορισµένα από τα συµµετέχοντα κέντρα είχαν λίγη ή καθόλου προηγούµενη πείρα στη χρήση της υποθερµίας. Μεγάλα κέντρα µε εµπειρία στις διαδικασίες ψύξης έδειξαν εµφανώς ευνοϊκά νευρολογικά αποτελέσµατα ενώ µικρότερα κέντρα παρουσίασαν χαµηλά αποτελέσµατα. Πρόκληση της Υποθερµίας Η πιο ευρέως αποδεκτή χρήση της υποθερµίας είναι µετά από καρδιακή ανακοπή. ∆ύο τυχαιοποιηµένες ελεγχόµενες δοκιµές (RCTs) σε αυτή την οµάδα ασθενών έδειξαν σηµαντικές νευρολογικές βελτιώσεις σε ασθενείς στους οποίους προκλήθηκε υποθερµία πολλές ώρες µετά το τραύµα, των οποίων ο αρχικός καρδιακός ρυθµός ήταν κοιλιακή µαρµαρυγή ή κοιλιακή ταχυκαρδία [32, 33]. Μεταγενέστερα δεδοµένα από µια µεγάλη µελέτη ασθενών µετά από έµφραγµα του µυοκαρδίου φαίνεται να δείχνουν ότι το µέγεθος του έµφρακτου µειώθηκε σε ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ψύξη σε θερµοκρασία <35°C πριν από την στεφανιαία επέµβαση [34]. Έτσι, φαίνεται να υπάρχουν ενδείξεις ότι οι ταχύτεροι ρυθµοί ψύξης µπορεί να είναι επωφελείς για το αποτέλεσµα στον ασθενή. Οι µέθοδοι ψύξης µπορούν σε γενικές γραµµές να χωριστούν σε τεχνικές επιφανειακής και κεντρικής ψύξης [35]. Η πιο πάνω µελέτη χρησιµοποίησε µόνο συσκευές 4 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 επιφανειακής ψύξης και βρέθηκε ότι µεγάλοι αριθµοί ασθενών δεν πέτυχαν αρκετά γρήγορα τη θερµοκρασία στόχο πριν από την έναρξη της στεφανιαίας επέµβασης [34]. Παρά την προηγµένη τεχνολογία συσκευών επιφανειακής ψύξης και την εισαγωγή ενδοαγγειακών καθετήρων για κεντρική ψύξη, εξακολουθούν να απαιτούνται µέσες περίοδοι 2-3 ωρών για να επιτευχθεί η θερµοκρασία των 32-34°C [35]. Οι συσκευές επιφανειακής ψύξης που κυκλοφορούν επί του παρόντος είναι και σχετικά µεγάλες σε µέγεθος και ογκώδεις. Αυτό σε συνδυασµό µε την ανάγκη εξειδικευµένου προσωπικού στη διαχείριση της θεραπευτικής υποθερµίας µπορεί να αποτρέπει τη χρήση της σε µονάδες εκτός της Εντατικής Θεραπείας [35]. Μια πρόσφατη µελέτη εξέτασε τη σκοπιµότητα, ταχύτητα και βαθµό επιπλοκών της έγχυσης παγωµένων υγρών ενδοφλεβίως για την ταχεία πρόκληση υποθερµίας σε ασθενείς µε διάφορα νευρολογικά τραύµατα [35]. Τα αποτελέσµατα έδειξαν ότι µια έγχυση 1500ml φυσιολογικού ορού 0,9%, χορηγούµενη σε διάστηµα 30 λεπτά, σε ασθενείς χωρίς καρδιογενές σοκ, µείωσε την κεντρική θερµοκρασία από 36,9 ± 1,9°C σε 34,6 ± 1,5°C σε 30 λεπτά και στους 32,9 ± 0,9°C σε 60 λεπτά. Η συνεχής παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης, του καρδιακού ρυθµού, της κεντρικής φλεβικής πίεσης, των αερίων του αρτηριακού αίµατος και των επιπέδων ηλεκτρολυτών ορού, των αιµοπεταλίων και λευκών αιµοσφαιρίων δεν έδειξε καµία σηµαντική ανεπιθύµητη ενέργεια [35]. Όταν αναπτυχθεί η υποθερµία, ο οργανισµός θα προσπαθήσει αµέσως να αντισταθµίσει τη πτώση της θερµοκρασίας για να διατηρήσει την οµοιόσταση [36]. Ένας από τους κύριους µηχανισµούς της παραγωγής θερµότητας είναι το ρίγος που µπορεί να οδηγήσει σε αυξηµένη κατανάλωση οξυγόνου 40%-100% που µπορεί να είναι επιβαρυντικό/επιβλαβές στον πληθυσµό των ασθενών. Τα φάρµακα καταστολής είναι γνωστό ότι αυξάνουν την περιφερική κυκλοφορία του αίµατος που µε τη σειρά της, θα αυξήσει τη µεταφορά θερµότητας από το κέντρο στη περιφέρεια, προκαλώντας έτσι µείωση της κεντρικής θερµοκρασίας [36]. Ως εκ τούτου το ρίγος µπορεί να αντισταθµιστεί µε τη χορήγηση κατασταλτικών, αναισθητικών παραγόντων, οπιοειδών, ή/και παραγόντων παράλυσης [36]. Θα πρέπει ωστόσο να σηµειωθεί ότι η ικανότητα και αποτελεσµατικότητα των µηχανισµών ελέγχου της θερµοκρασίας του σώµατος µειώνονται µε την ηλικία. Νεαρότερης ηλικίας ασθενείς συνεπώς θα αντιδρούν νωρίτερα και µε µεγαλύτερη 5 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 ένταση σε σύγκριση µε τους µεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς. Για το λόγο αυτό, η πρόκληση της υποθερµίας σε νεαρότερους ασθενείς συχνά απαιτεί υψηλές δόσεις φαρµάκων καταστολής για να αντισταθµίσουν τους αντιρροπιστικούς µηχανισµούς [36]. Μετα-αναλύσεις Έχουν δηµοσιευτεί έξι µετα-αναλύσεις από το 2000 µέχρι το 2008 [37-42]. Αυτές περιλαµβάνουν διάφορους αριθµούς µελετών, µε διαφορετικής ποιότητας διαδικασίες τυχαιοποίησης και τυφλοποίησης. Σε όλες διαφαίνεται η τάση θετικών επιδράσεων της υποθερµίας στα νευρολογικά αποτελέσµατα, παρόλο που η στατιστική σηµαντικότητα επιτεύχθηκε σε µόνο δύο ανασκοπήσεις: σχετικός κίνδυνος (RR) του βελτιωµένου νευρολογικού αποτελέσµατος 0,78 (διάστηµα εµπιστοσύνης (CI) 95% 0,63-0,98) [37] και RR 0,68 (95% CI 0,52-0,89) [38]. Η πιο πρόσφατη µετα-ανάλυση [42] περιελάµβανε 8 µελέτες στις οποίες µελετήθηκαν συγκρίσιµες οµάδες ασθενών κατά την έναρξη της µελέτης. Αποδείχθηκε ότι η υποθερµία µειώνει τη θνησιµότητα κατά 20% παρόλο που αυτό δεν ήταν στατιστικώς σηµαντικό (RR 0,80, 95% CI 0,59-1,09). Η ανάλυση υποοµάδων έδειξε ότι αυτή η επίδραση ήταν σηµαντικά µεγαλύτερη όταν η υποθερµία διατηρείτο για >48 ώρες (RR 0,51, 95% CI 0,33-0,79). Η υποθερµία συσχετίσθηκε επίσης µε µια µη-σηµαντική βελτίωση 25% της νευρολογικής έκβασης όταν µετρήθηκε µε την Κλίµακα Έκβασης της Γλασκόβης στους 6 µήνες (RR 1,25, 95% CI 0,96-1,62). Παρά το ότι δεν επιτεύχθηκε στατιστική σηµαντικότητα, τα αποτελέσµατα έδειξαν αυξηµένη πιθανότητα βελτιωµένης νευρολογικής έκβασης όταν η ψύξη διατηρείτο για >48 ώρες (RR 1,91,95% CI 1,28-2,85). Ένα άλλο εύρηµα κλειδί σε αυτή την µετα-ανάλυση είναι ότι η υποθερµία είχε σηµαντικό όφελος µόνο για εκείνους τους ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει θεραπεία µε βαρβιτουρικά (RR 0,58 95% CI 0,40-0,85). Μια κριτική αυτών των αναλύσεων είναι ότι οι περισσότερες δεν έλαβαν υπόψη τους σηµαντικές διαφορές ανάµεσα στις οµάδες των ασθενών (όπως είναι εκείνες µε ή χωρίς ενδοκράνια υπέρταση) καθώς και διαφορές στα πρωτόκολλα θεραπείας, εκτός από τη χρήση της υποθερµίας. Μόνο µία ξεχωρίζει ανάµεσα σε µελέτες στις οποίες ενεγράφησαν ασθενείς µε φυσιολογική ενδοκράνια πίεση (ICP) και εκείνες στις οποίες ενεγράφησαν ασθενείς µε ενδοκράνια υπέρταση και στις οποίες δεν ανεβρέθηκε καµία νευρολογική βελτίωση που να σχετίζεται µε την υποθερµία [41]. ∆ύο αξιολογούν τα 6 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 αποτελέσµατα της θεραπευτικής διάρκειας και ταχύτητας της επαναθέρµανσης [37,38], καταλήγοντας στο συµπέρασµα ότι η ψύξη για >48 ώρες και τα ποσοστά επαναθέρµανσης των 24 ωρών, ή του 1°C/4 ώρες, αποτελούσαν ταυτόχρονα παράγοντες κλειδί στη µείωση της θνησιµότητας (RR 0,70, 95% CI, 0,56-0,87) και στη βελτίωση του νευρολογικού αποτελέσµατος (RR, 0,79, 95% CI 0,63-0,98) αντιστοίχως. Η φιλοσοφία της Μελέτης 1.2 Τα στοιχεία από προηγούµενες µελέτες δείχνουν ότι η θεραπεία µε την υποθερµία για τη µείωση της ενδοκράνιας πίεσης µπορεί να βελτιώσει την έκβαση του ασθενή µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση (TBI). Μια πρόσφατη µετα-ανάλυση έχει δείξει στενή σχέση ανάµεσα στη διάρκεια της θεραπείας της υποθερµίας και την ταχύτητα επαναθέρµανσης µε την έκβαση του ασθενή. Βελτιωµένα αποτελέσµατα στον ασθενή βρέθηκαν όταν η υποθερµία συνεχίστηκε για διάστηµα µεταξύ 48 ωρών και 5 ηµερών και οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε αργή επαναθέρµανση (1°C/4 ώρες). Η πείρα στην (προκλητή) υποθερµία επίσης διαφαίνεται σηµαντική εάν θέλουµε να αποφεύγονται οι επιπλοκές που σχετίζονται µε την υποθερµία και που µπορεί να υπερκεράσουν τα οφέλη της. Η µελέτη Eurotherm3235trial θα εξετάσει τη σχέση ανάµεσα στην θεραπευτική υποθερµία για µείωση της ενδοκράνιας πίεσης (ICP) µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση (ΤΒΙ) και την έκβαση του ασθενούς. Στη µελέτη θα εγγραφούν ασθενείς µε τραυµατική εγκεφαλική κάκωση οι οποίοι έχουν ενδοκράνια πίεση >20mmHg ανθεκτική σε θεραπεία σταδίου 1 (βλ. Σχήµα 1). Σχήµα 1: Στάδια θεραπευτικής διαχείρισης κατόπιν τραυµατικής εγκεφαλικής κάκωσης [37,43] ΣΤΑ∆ΙΟ 1 Εισαγωγή στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) Αερισµός PaO2 ≥11kpa PaCO2 4,5-5,0kpa Καταστολή Αναλγησία ±παράλυση 30º ανύψωση της κεφαλής του κρεβατιού Ενδοφλέβια χορήγηση υγρών ± ινοτρόπων για τη διατήρηση της µέσης αρτηριακής πίεσης (MAP) ≥80mmHg Κοιλιοστοµία± παροχέτευση ΕΝΥ Χειρουργική αφαίρεση χωροκατακτητικών βλαβών ± αντιεπιληπτικά για προφύλαξη ΣΤΑ∆ΙΟ 2 Μαννιτόλη (διατηρείστε την ωσµωτικότητα του ορού <315m ωσµόλες) Υπέρτονος φυσιολογικός ορός (αποφεύγεται σε υπονατριαιµικούς ασθενείς, προσοχή σε ασθενείς µε καρδιακά ή πνευµονικά προβλήµατα) Ινότροπα για τη διατήρηση της εγκεφαλικής πίεσης διήθησης (CPP) ≥60mmHg Παρακολούθηση των επιπέδων µαγνησίου αίµατος και αντικατάσταση όπως απαιτείται ∆εν επιτρέπονται τα βαρβιτουρικά ± θεραπευτική υποθερµία ΣΤΑ∆ΙΟ 3 Θεραπεία µε βαρβιτουρικά Αποσυµπιεστική Κρανιοτοµία 7 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 Ο ενδεδειγµένος ουδός θεραπείας από το Ίδρυµα Κρανιοεγκεφαλικών Κακώσεων για την αντιµετώπιση της ενδοκράνιας πίεσης είναι 20mmHg [37]. Παρόλο που η έγκαιρη ψύξη µετά την κάκωση θεωρείται επωφελής, αυτή αντισταθµίζεται από τη µη-εµφάνιση πλεονεκτηµάτων από την υποθερµία στην απουσία αυξηµένης ενδοκράνιας πίεσης. Συνεπώς, εγγραφή στη µελέτη θα επιτρέπεται για µέχρι 10 ηµέρες µετά την κάκωση. Αυτή η δυνητική καθυστέρηση στην ψύξη θα αντισταθµιστεί, σε κάποιο βαθµό, από την πρόκληση υποθερµίας µε 20-30ml/kg παγωµένου φυσιολογικού ορού 0,9% χορηγούµενου ενδοφλεβίως σε διάρκεια 20-30 λεπτών. ∆εν προσδιορίζεται µέγιστη διάρκεια ψύξης και η υποθερµία θα συνεχιστεί µέχρις ότου η ενδοκράνια πίεση να µην εξαρτάται πια από τη µείωση της θερµοκρασίας για να παραµείνει κάτω από 20mmHg. Στη συνέχεια οι ασθενείς θα υποβληθούν σε αργή επαναθέρµανση µε ρυθµό 0,25°C ανά ώρα (1°C/4 ώρες). Θα χρησιµοποιηθεί η Εκτεταµένη Κλίµακα Έκβασης της Γλασκόβης (GOSE) για την αξιολόγηση των αποτελεσµάτων του ασθενή στους 6 µήνες. Πολλοί ασθενείς µε βαρεία τραυµατική εγκεφαλική κάκωση αναµένονται να έχουν κακή έκβαση. Αυτό το ερωτηµατολόγιο αξιολόγησης των αποτελεσµάτων θα χρησιµοποιηθεί συνεπώς καθώς είναι πιο ευαίσθητο στο να διαφοροποιεί ανάµεσα στις κατηγορίες κακής έκβασης κατόπιν τραυµατικής εγκεφαλικής κάκωσης. 2 Στόχοι της Μελέτης 2.1 Υπόθεση Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπευτική υποθερµία (32-35°C) θα έχουν µειωµένα ποσοστά νοσηρότητας και θνητότητα σε σύγκριση µε εκείνους που λαµβάνουν µόνο τη συνηθισµένη περίθαλψη µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση (ΤΒΙ). 2.2 Ερευνητικά Ερωτήµατα Η θεραπευτική υποθερµία (32-35°C) µειώνει τη νοσηρότητα και τη θνητότητα στους 6 µήνες µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση όπως αξιολογείται από το ερωτηµατολόγιο της εκτεταµένης Κλίµακας Έκβασης της Γλασκόβης; Η θεραπευτική υποθερµία (32-35°C) µειώνει την ενδοκράνια υπέρταση; 8 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 Η θεραπευτική υποθερµία αποτελεί αποτελεσµατική θεραπεία από άποψης κόστους για τη βελτίωση του αποτελέσµατος µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση; 2.3 Καταληκτικά σηµεία µελέτης 2.3.1 Πρωτογενή • Αποτέλεσµα στους 6 µήνες µε τη χρήση του ερωτηµατολογίου της εκτεταµένης Κλίµακας Έκβασης της Γλασκόβης (GOSE) 2.3.2 ∆ευτερογενή • Ποσοστό θνησιµότητας στους 6 µήνες, • Έλεγχος της ενδοκράνιας πίεσης (ICP), • Επίπτωση πνευµονίας και στις δύο οµάδες, • ∆ιάρκεια παραµονής στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) και στο νοσοκοµείο, • Βαθµολογία τροποποιηµένης κλίµακας αναπηρίας της Οξφόρδης (Modified Oxford Handicap Scale) στον ένα µήνα, εξιτήριο από το νοσοκοµείο που έγινε η τυχαιοποίηση ή θάνατος, οποιοδήποτε επέλθει πρώτο, • Συσχετισµός ανάµεσα στο προβλεπόµενο αποτέλεσµα χρησιµοποιώντας την τροποποιηµένη κλίµακα αναπηρίας της Οξφόρδης κατά το εξιτήριο από το νοσοκοµείο και τη βαθµολογία του GOSE στους 6 µήνες µετά το τραύµα, • Ιατρική οικονοµία (εξαρτώµενη από επιπρόσθετη εξωτερική χρηµατοδότηση). 3. Σχεδιασµός της Μελέτης 3.1 Σχεδιασµός της Μελέτης Η παρούσα είναι µια πραγµατιστική, πολυκεντρική τυχαιοποιηµένη ελεγχόµενη µελέτη για την εξέταση των επιδράσεων υποθερµίας (32-35ºC) στην έκβαση µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση. Η µελέτη θα στρατολογήσει συµµετέχοντες για 41 µήνες. Οι συµµετέχοντες θα τυχαιοποιηθούν είτε στην οµάδα µαρτύρων είτε στην οµάδα παρέµβασης (Σχήµα 3). Οι συµµετέχοντες οι οποίοι θα καταταχθούν στην οµάδα µαρτύρων θα λάβουν την συνήθη περίθαλψη χωρίς (προκλητή) θεραπευτική υποθερµία. Οι συµµετέχοντες οι οποίοι θα τυχαιοποιηθούν στην οµάδα παρέµβασης θα λάβουν τη συνήθη περίθαλψη µαζί µε (προκλητή) θεραπευτική υποθερµία. Η υποθερµία θα ξεκινήσει µε ενδοφλέβια χορήγηση 20-30 ml παγωµένου φυσιολογικού ορού 0,9% ανά κιλό (Kg) και θα συντηρηθεί µε τη χρήση της τεχνητής ψύξης που είναι 9 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 διαθέσιµη στο εκάστοτε κέντρο. Έχει σχεδιαστεί ένα διάγραµµα ροής για την πρόκληση και συντήρηση της θεραπευτικής υποθερµίας στην οµάδα παρέµβασης (Παράρτηµα 1). Το βάθος της υποθερµίας (φάσµα: 32-35°C) θα καθοδηγείται από την ενδοκράνια πίεση όπου ένα υψηλότερο επίπεδο πίεσης απαιτεί χαµηλότερη θερµοκρασία στόχο. Έχει σχεδιαστεί µια κατευθυντήρια οδηγία για την ανίχνευση και θεραπεία του ρίγους στην οµάδα παρέµβασης (Παράρτηµα 2). Αυτή έχει σχεδιαστεί ειδικά για την παρούσα δοκιµή µε βάση: • Το νοσοκοµειακό πρωτόκολλο του Νοσοκοµείου Mission Hospital, Orange County Καλιφόρνιας (µε την άδεια της Mary Kay Bader, Neuro CNS, Mission Hospital, Orange County Ca), • Το νοσοκοµειακό πρωτόκολλο του Πανεπιστηµιακού Ιατρικού Κέντρου, Ουτρέχτης, Κάτω Χώρες (µε την άδεια του ∆ρα Kees Polderman, UMC, Utrecht, The Netherlands), • Την Κλίµακα Αξιολόγησης του Ρίγους (Bedside Shivering Assessment Scale) [44]. Η θεραπευτική υποθερµία στους 32-35°C θα διατηρηθεί για τουλάχιστον 48 ώρες στην οµάδα θεραπείας. Προηγούµενες µελέτες έχουν δείξει ότι η θεραπευτική υποθερµία που διαρκεί τουλάχιστον 48 ώρες δείχνει µια τάση µείωσης της θνητότητας και βελτιωµένης νευρολογικής λειτουργίας κατόπιν τραυµατικής εγκεφαλικής κάκωσης [42]. Η υποθερµία θα συνεχιστεί όσο είναι απαραίτητο για να µειωθεί και να διατηρηθεί η ενδοκράνια πίεση (ICP) σε επίπεδο <20mmHg. Σύµφωνα µε τις Κατευθυντήριες Οδηγίες του Ιδρύµατος Κρανιοεγκεφαλικών Κακώσεων, 2007, η ενδοκράνια υπέρταση ορίζεται ως ICP >20mmHg [37]. Μαζί µε την εφαρµογή της θεραπευτικής υποθερµίας, όλοι οι ασθενείς στην οµάδα παρέµβασης θα συνεχίσουν να υποβάλλονται στις θεραπείες του σταδίου 1 και 2 όπως απαιτείται για τη µείωση της ενδοκράνιας υπέρτασης [37, 38]. Εάν η αυξηµένη ενδοκράνια πίεση καταστεί ανθεκτική σε αυτές τις θεραπείες και παρά την αύξηση του βάθους της υποθερµίας, θα πρέπει να αυξηθεί η θεραπευτική παρέµβαση έτσι ώστε να συµπεριλάβει παρεµβάσεις σταδίου 3. Εάν αυτό απαιτείται, η θεραπευτική υποθερµία θα πρέπει να τερµατιστεί σε ασθενείς οι οποίοι έχουν κατανεµηθεί στην οµάδα θεραπείας και θα πρέπει να υποβληθούν σε επαναθέρµανση χρησιµοποιώντας τις οδηγίες επαναθέρµανσης. Ο λόγος της κλιµάκωσης της θεραπείας θα πρέπει να τεκµηριωθεί στο έντυπο ηµερήσιας συλλογής δεδοµένων. 10 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 Το πρωτογενές καταληκτικό σηµείο της Μελέτης Eurotherm3235trial είναι η έκβαση στους 6 µήνες µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση µε τη χρήση του ερωτηµατολογίου GOSE (Παράρτηµα 3). Στους συµµετέχοντες θα σταλεί ταχυδροµικώς το ερωτηµατολόγιο GOSE µε µια συνοδευτική επιστολή (Παράρτηµα 4) 6 µήνες µετά την τυχαιοποίηση από το συντονιστικό κέντρο. Σχήµα 3: ∆ιάγραµµα Ροής της Μελέτης Αντιµετώπιση της τραυµατικής εγκεφαλικής κάκωσης Εισαγωγή σε Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) Στάδιο 1 θεραπείας ICP >20mmHg εντός 10 ηµερών µετά την κάκωση – Έλεγχος επιλεξιµότητας, εξασφάλιση συγκατάθεσης και στη συνέχεια ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ του ασθενή Οµάδα Μαρτύρων Συνήθης περίθαλψη (Στάδια 1+2) Χωρίς θεραπευτική υποθερµία ∆εν επιτρέπονται τα βαρβιτουρικά Οµάδα θεραπείας Συνήθης περίθαλψη (Στάδια 1+2) ΥΠΟΘΕΡΜΙΑ 32-35ºC για ≥ 48 ώρες Έγχυση 20-30ml/kg παγωµένου φυσιολογικού ορού 0,9% και ακολούθως τεχνική ψύξης διαθέσιµη στο κέντρο ∆εν επιτρέπονται τα βαρβιτουρικά Επιλογές Σταδίου 3 (εάν απαιτείται) Συνεχής Ιατρική περίθαλψη Θεραπεία µε βαρβιτουρικά µε επεξεργασία παρακολούθησης ΗΕΓ Αποσυµπιεστική κρανιοτοµία Περαιτέρω χειρουργική επέµβαση αν απαιτείται Ηµέρα 28, εξιτήριο από το νοσοκοµείο ή Θάνατος Τροποποιηµένη Κλίµακα Αναπηρίας της Οξφόρδης ∆ιάρκεια παραµονής σε ΜΕΘ και σε Νοσοκοµείο Παρακολούθηση στους 6 µήνες Εκτεταµένο Ερωτηµατολόγιο εκτεταµένης Κλίµακας Έκβασης της Γλασκόβης (GOSE) 11 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 Χρονοδιάγραµµα Έργου 3.2 Ηµεροµηνία Μήνες Ιαν 09-Μαρ 09 1-3 Συνολικός αριθµός µηνών 3 Απρ 09-Νοε 15 4-83 79 Σεπ 09-Μαρ 16 9-86 77 Νοε 09-Ιουλ 16 Μάιος 10-Ιαν 17 11-91 17-97 80 80 Φεβ 17-Ιουλ 17 98-103 6 ∆ράση Οριστικοποίηση πρωτοκόλλου Εξασφάλιση δεοντολογικών εγκρίσεων και εγκρίσεων από τα νοσοκοµεία Καθορισµός των κέντρων και του προσωπικού Μελέτης Επιλογή ασθενών Παρακολούθηση ασθενών Ανάλυση και Αναφορά Timeline Eurotherm3235Trial Timeline 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65 67 69 71 73 75 77 79 81 83 85 87 89 91 93 95 97 Finalise Protocol Ethical Approvals 4. Υπό Μελέτη Πληθυσµός 4.1 Μέγεθος δείγµατος Months Initiation of Trial Centres Recruitment Phase Follow up Phase Data Analysis Ένας συνολικός αριθµός 600 ασθενών (300 ανά οµάδα θεραπείας) θα εγγραφεί στη µελέτη. Τουλάχιστον 70 νοσοκοµεία που εξειδικεύονται στην περίθαλψη ασθενών µε τραυµατική εγκεφαλική κάκωση θα εκκινήσουν τη συµµετοχή τους σε παγκόσµια κλίµακα συµπεριλαµβανοµένων των κέντρων στο Βέλγιο, στη Γερµανία, στην Ιταλία, στις Κάτω Χώρες, στην Ισπανία, στη Σουηδία και στο Ηνωµένο Βασίλειο. 4.2 Κριτήρια Συµµετοχής 1) Άτοµα που πιστεύεται ότι έχουν τη νόµιµη ηλικία συγκατάθεσης για συµµετοχή σε έρευνα 12 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 2) Πρωτοπαθής κλειστή τραυµατική εγκεφαλική κάκωση, 3) Αυξηµένη ενδοκράνια πίεση ICP >20mmHg για ≥ 5 λεπτά µετά τις θεραπείες πρώτης γραµµής χωρίς προφανή αναστρέψιµη αιτία π.χ. θέση του ασθενή, βήχας, ανεπαρκής καταστολή, 4) ≤10 ηµέρες από την αρχική κρανιοεγκεφαλική κάκωση, 5) ∆ιαθέσιµη συσκευή ή τεχνική ψύξης για > 48 ώρες 6) Κεντρική θερµοκρασία ≥ 36°C (κατά το χρόνο τυχαιοποίησης) 7) Μη φυσιολογική αξονική υπολογιστική τοµογραφία εγκεφάλου. Αυτή ορίζεται ως µια τοµογραφία η οποία δείχνει αιµάτωµα, θλάση, διόγκωση, κήλη ή συµπίεση των µεσοσκελίων δεξαµενών. Κριτήρια Αποκλεισµού 4.3 1) Ο ασθενής ήδη λαµβάνει θεραπεία θεραπευτικής υποθερµίας, 2) Χορήγηση έγχυσης βαρβιτουρικών πριν από την τυχαιοποίηση, 3) Απίθανο να επιβιώσει για το επόµενο 24-ωρο κατά την άποψη του ∆ιευθυντή της ΜΕΘ ή του ∆ιευθυντή της Νευροχειρουργικής κλινικής που νοσηλεύει τον ασθενή, 4) Θερµοκρασία ≤34°C κατά την εισαγωγή στο νοσοκοµείο, 5) Εγκυµοσύνη. * Όλες οι γυναίκες σε ηλικία τεκνοποίησης που ανταποκρίνονται στα Κριτήρια Συµµετοχής θα υποβληθούν σε τεστ εγκυµοσύνης (ούρων). Αυτό θα διενεργηθεί στα πλαίσια της διαδικασίας γενικού ελέγχου της επιλεξιµότητας από τον ερευνητή ή το νοσηλευτικό προσωπικό της έρευνας στη ΜΕΘ. 5.0 Επιλογή και Εγγραφή των Συµµετεχόντων 5.1 Εντοπισµός των Συµµετεχόντων Επιλέξιµοι συµµετέχοντες θα εντοπιστούν από το νοσηλευτικό και ιατρικό προσωπικό της ΜΕΘ. 5.2 Συγκατάθεση των Συµµετεχόντων Οι επιλέξιµοι ασθενείς για συµµετοχή στην παρούσα µελέτη πρέπει να έχουν αυξηµένη ενδοκράνια πίεση παρά τις θεραπευτικές επιλογές σταδίου 1 για την αντιµετώπιση της κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης. Οι θεραπευτικές επιλογές σταδίου 1 περιλαµβάνουν καταστολή και αερισµό, συνεπώς οι συµµετέχοντες δεν θα είναι σε θέση οι ίδιοι να δώσουν τη συγκατάθεσή τους κατόπιν ενηµέρωσης Βλέπε Παράρτηµα 5 σχετικά µε τη διαδικασία συγκατάθεσης, Παράρτηµα 6 σχετικά µε τα Ενηµερωτικά Φυλλάδια και Παράρτηµα 7 σχετικά µε τα Έντυπα Συγκατάθεσης. Τα 13 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 Φύλλα Πληροφοριών για τον Ασθενή και το Συγγενή έχουν σχεδιαστεί σε διαβούλευση µε τους ασθενείς οι οποίοι είχαν υποστεί τραυµατική εγκεφαλική κάκωση και µε τους συγγενείς τους. Οι διαβουλεύσεις πραγµατοποιήθηκαν στο κέντρο του Edinburgh Headway Group, ενός εγγεγραµµένου φιλανθρωπικού ιδρύµατος για ασθενείς µε κρανιοεγκεφαλική κάκωση. Λεπτοµέρειες σχετικά µε αυτό το φιλανθρωπικό ίδρυµα µπορείτε να βρείτε στη διεύθυνση http://www.edinburghheadway.org.uk Γενικός έλεγχος της επιλεξιµότητας 5.3 Θα συµπληρωθεί ένα ηµερολόγιο διαλογής για κάθε επιλέξιµο ασθενή (Παράρτηµα 8). Στο έντυπο αυτό θα συγκεντρωθούν στοιχεία που περιλαµβάνουν τα κριτήρια συµµετοχής που πληρούνται, τα κριτήρια αποκλεισµού τα οποία δεν πληρούνται και η ηµεροµηνία λήψης της συγκατάθεσης. Το έντυπο θα φυλαχτεί σε κλειδωµένο ερµάρι στο κέντρο. Αυτά τα στοιχεία θα καταχωρηθούν επίσης στη βάση δεδοµένων της µελέτης µέσω του ηλεκτρονικού εντύπου καταγραφής περιστατικού (CRF) έτσι ώστε ο γραφείο της µελέτης να παρακολουθεί την επιλογή ή/και τα ποσοστά απόρριψης σε κάθε κέντρο. 5.4 Τυχαιοποίηση 5.4.1 Τυχαιοποίηση Οι ασθενείς θα πρέπει να τυχαιοποιηθούν το συντοµότερο αφού πληρούν τα κριτήρια συµµετοχής. Η τυχαιοποίηση των ασθενών στις οµάδες υποθερµίας ή συνήθους θεραπείας θα αναληφθεί µε τη χρήση είτε µιας κεντρικής διαδικτυακής υπηρεσίας τυχαιοποίησης είτε τηλεφωνικής υπηρεσίας τυχαιοποίησης ανάλογα µε την τεχνολογία που είναι διαθέσιµη σε κάθε Kέντρο (Παράρτηµα 9). Η κατανοµή στις οµάδες θεραπείας θα γίνει µε τη χρήση των ακολούθων συµµεταβλητών: 1. Κέντρο διεξαγωγής της µελέτης, 2. Ηλικία < ή ≥ 45 ετών, 3. Κινητική συνιστώσα βαθµολογίας κλίµακας Γλασκόβης για το κώµα (GCS) µετά από την αρχική ανάνηψη 1-2 ή 3-6, 4. Χρόνος από την κάκωση < ή ≥ 12 ώρες, 5. Κόρες οφθαλµών: και οι δύο αντιδρώσες, η µία αντιδρώσα, και οι δύο χωρίς αντίδραση. 14 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 5.4.2 Κατανοµή στη θεραπεία ∆εν είναι δυνατή η τυφλή διεξαγωγή της µελέτης όσον αφορά τους τοπικούς ερευνητές καθώς θα είναι κλινικώς προφανές ποιοι ασθενείς υποβάλλονται σε (προκλητή) υποθερµία π.χ. λόγω του απαιτούµενου εξοπλισµού, της θερµοκρασίας του ασθενή, των αποτελεσµάτων των αναλύσεων αίµατος, των απαιτήσεων σε υγρά. Ωστόσο η τυφλή αξιολόγηση των δεδοµένων έκβασης θα διασφαλιστεί καθότι το ερωτηµατολόγιο της GOSE θα ταχυδροµηθεί στους συµµετέχοντες από το συντονιστικό κέντρο. 5.4.3 Πρόωρη απόσυρση Η συµµετοχή σε οποιαδήποτε ερευνητική µελέτη είναι εθελούσια και ως εκ τούτου ο συµµετέχον ή ο νοµικός αντιπρόσωπός του πιθανόν να επιθυµεί να αποσυρθεί από τη µελέτη ανά πάσα στιγµή. Εάν ισχύει αυτό, θα πρέπει να καταστεί σαφές σε ένα Έντυπο Πρόωρης Απόσυρσης (Παράρτηµα 10) κατά πόσο οποιαδήποτε δεδοµένα τα οποία έχουν ήδη συγκεντρωθεί προηγουµένως µπορούν ακόµα να χρησιµοποιηθούν για την ανάλυση και από ποιο µέρος της µελέτης αποσύρεται ο ασθενής: 1. Αποσύρεται πλήρως – η παρέµβαση υποθερµίας θα τερµατιστεί µε ασφάλεια, δεν θα συγκεντρωθούν περαιτέρω δεδοµένα και οποιαδήποτε δεδοµένα έχουν ήδη συγκεντρωθεί δεν θα χρησιµοποιηθούν στην ανάλυση. 2. Αποσύρεται πλήρως – δεν θα συγκεντρωθούν περαιτέρω δεδοµένα και η παρέµβαση θα τερµατιστεί µε ασφάλεια αλλά οποιαδήποτε δεδοµένα έχουν ήδη συλλεχθεί προηγουµένως ενδεχοµένως να χρησιµοποιηθούν στην ανάλυση. 3. Αποσύρεται από την παρέµβαση αλλά είναι διαθέσιµος να υποβληθεί σε παρακολούθηση (follow-up). 4. Αποσύρεται µόνο από την παρακολούθηση (follow-up). Εάν ο ασθενής επιθυµεί να αποσυρθεί από τη µελέτη ή ο νοµικός τους αντιπρόσωπος επιθυµεί να τον αποσύρει από τη δοκιµή, είναι ελεύθεροι να το πράξουν χωρίς να δώσουν περαιτέρω εξηγήσεις και χωρίς να επηρεάζονται η ιατροφαρµακευτική περίθαλψη ή τα νόµιµα δικαιώµατα του ασθενή [45]. Ωστόσο, εάν ο ασθενής αποσυρθεί από τη µελέτη από τον υπεύθυνο γιατρό για ιατρικούς λόγους, ο λόγος αυτής της απόσυρσης θα πρέπει να τεκµηριωθεί µε σαφήνεια στο έντυπο συγκέντρωσης των δεδοµένων και θα πρέπει να συµπληρωθεί έντυπο σοβαρών ανεπιθύµητων ενεργειών (SAE) εάν ισχύει. 15 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 6.0 Συγκέντρωση και έλεγχος των στοιχείων Η ηµερήσια συγκέντρωση στοιχείων θα ξεκινήσει την ηµέρα της τυχαιοποίησης (σηµείο εκκίνησης) για όλους τους ασθενείς και θα συνεχιστεί µέχρις ότου αφαιρεθεί ο καθετήρας παρακολούθησης της ενδοκράνιας πίεσης. Τα στοιχεία θα συγκεντρώνονται µε τη χρήση ενός ηλεκτρονικού Εντύπου Καταγραφής Περιστατικού (eCRF) (Παράρτηµα 11). Αυτό θα περιλαµβάνει την Τροποποιηµένη Κλίµακα Αναπηρίας της Οξφόρδης ( Παράρτηµα 12) που θα συµπληρωθεί κατά το εξιτήριο από το νοσοκοµείο. Τυπωµένα αντίγραφα όλων των Εντύπων Καταγραφής Περιστατικού θα είναι διαθέσιµα στα κέντρα µε χαµηλή έως καθόλου πρόσβαση στο διαδίκτυο. Όλα τα Έντυπα Καταγραφής Περιστατικού (CRFs) πρέπει να συµπληρωθούν στα Αγγλικά και τη διαχείρισή τους θα αναλάβει η εταιρεία Lincoln, στο Παρίσι. Τυφλοποιηµένα και αναγνωρίσιµα στοιχεία ασθενών θα αποθηκευτούν ξεχωριστά σε ασφαλείς βάσεις δεδοµένων. Όλα τα αναγνωρίσιµα στοιχεία ασθενών θα αποθηκεύονται από το συντονιστικό κέντρο. Στην περίπτωση των κέντρων που χρησιµοποιούν Έντυπα Καταγραφής Περιστατικού (CRFs) σε χάρτινη µορφή, όλα τα έντυπα πρέπει να συµπληρώνονται στα Αγγλικά χρησιµοποιώντας µαύρο στυλό διαρκείας. Τυχόν διόρθωση των στοιχείων µπορεί να γίνεται µόνο διαγράφοντας µε µια γραµµή τα λανθασµένα στοιχεία και γράφοντας τα ορθά στοιχεία δίπλα στα λανθασµένα. ∆εν επιτρέπεται η χρήση διορθωτικών υγρών. Όλες οι αλλαγές των στοιχείων πρέπει να χρονολογούνται και να µονογράφονται από τον ερευνητή ή/και τον αναπληρωτή του. Τα Έντυπα Καταγραφής Περιστατικού (CRFs) σε χάρτινη µορφή θα πρέπει µετά να σταλούν µε τηλεοµοιοτυπία στο συντονιστικό κέντρο όπου τα στοιχεία θα καταχωρηθούν στην ασφαλή βάση δεδοµένων. Στοιχεία παρακολούθησης Ο Γενικός Παθολόγος/Οικογενειακός Γιατρός του ασθενή θα λάβει ταχυδροµικώς µια επιστολή που θα τον ενηµερώνει σχετικά µε τη συµµετοχή του ασθενή στη µελέτη Eurotherm3235Trial (Παράρτηµα 13). Τα αποτελέσµατα στους ασθενείς θα αξιολογηθούν 6 µήνες µετά την κάκωση µε τη χρήση του ερωτηµατολογίου της GOSE (Παράρτηµα 3). Καθότι αυτό είναι το 16 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 πρωτογενές καταληκτικό σηµείο της µελέτης, είναι ζωτικής σηµασίας να εξασφαλιστούν αυτές οι πληροφορίες. Εάν ο ασθενής εξακολουθεί να βρίσκεται στο νοσοκοµείο 6 µήνες µετά την κάκωση, ένα ανεξάρτητο µέλος του προσωπικού µπορεί να επισκεφθεί τον ασθενή στο θάλαµο για να µελετήσουν µαζί το ερωτηµατολόγιο εάν αυτό ισχύει. Ωστόσο, εάν ο ασθενής έχει πάρει εξιτήριο από το νοσοκοµείο, το ερωτηµατολόγιο θα σταλεί στη διεύθυνση διαµονής του. Ένα µέλος της οµάδας µελέτης θα τηλεφωνήσει στον οικογενειακό γιατρό/γενικό παθολόγο του ασθενή για να διαπιστώσει ποια είναι η κατάστασή του προτού αποσταλούν αυτά τα ερωτηµατολόγια στον ασθενή. Είναι πιθανόν ο ασθενής να µην είναι σε θέση να συµπληρώσει το ερωτηµατολόγιο µόνος του λόγω της φύσης της κάκωσής του. Ως εκ τούτου, θα σταλεί επίσης µια επιστολή στο άτοµο που χορήγησε τη συγκατάθεσή του εκ µέρους του ασθενή, προσκαλώντας το να βοηθήσει τον ασθενή να συµπληρώσει το έντυπο και υπενθυµίζοντάς του τις λεπτοµέρειες της µελέτης (Παράρτηµα 14). Αυτή θα σταλεί ταυτόχρονα µε την αποστολή του ερωτηµατολογίου της GOSE στον ασθενή. Εάν δεν λάβουµε οποιαδήποτε απάντηση από τον ασθενή εντός 3 εβδοµάδων, θα του στείλουµε τη συντοµότερη έκδοση του ερωτηµατολογίου της GOS (Παράρτηµα 15) µε µια συνοδευτική επιστολή (Παράρτηµα 16). Εάν εξακολουθεί να µην υπάρχει απάντηση, και ο ασθενής έχει λάβει εξιτήριο από το νοσοκοµείο, θα επιχειρήσουµε να επικοινωνήσουµε µαζί του κατευθείαν δια τηλεφώνου. Εάν δεν είχε την ικανότητα κατά το εξιτήριό του από το νοσοκοµείο και εάν δεν µπορούµε να επικοινωνήσουµε άµεσα µαζί του τηλεφωνικά, θα τηλεφωνήσουµε στο άτοµο το οποίο έδωσε τη συγκατάθεσή του εκ µέρους του ασθενή για να εγγραφεί στη µελέτη και θα συµπληρώσουµε µαζί του από το τηλέφωνο τη συντοµότερη έκδοση του ερωτηµατολογίου της GOS. Εάν ωστόσο ο ασθενής ανάκτησε την ικανότητά του πριν από το εξιτήριο από το νοσοκοµείο και έχει δώσει τη συγκατάθεσή του να συνεχίσει τη συµµετοχή του στη φάση παρακολούθησης (follow-up) της µελέτης, αλλά δεν µπορούµε να επικοινωνήσουµε µαζί του κατευθείαν τηλεφωνικώς, δεν θα γίνει περαιτέρω επαφή. Αυτή η διαδικασία θα συζητηθεί κατά τη διαδικασία συγκατάθεσης. 17 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 Το προσωπικό στο Εδιµβούργο θα συνεργαστεί στενά µε τους κατά τόπους ερευνητές για να εξασφαλίσει στοιχεία τα οποία είναι όσο το δυνατόν πιο πλήρη και πιο ακριβή. Τα κύρια στοιχεία της µελέτης όπως είναι τα στοιχεία έκβασης, θα γίνει 100% διπλογραφική καταχώριση στη βάση δεδοµένων της µελέτης. Εκτεταµένοι έλεγχοι ορίων και συνέπειας θα ενισχύσουν περαιτέρω την ποιότητα των στοιχείων. 7.0 Στατιστικά στοιχεία και ανάλυση δεδοµένων 7.1 Υπολογισµός του µεγέθους του δείγµατος Το πρωτογενές καταληκτικό σηµείο της παρούσας µελέτης είναι η έκβαση στους 6 µήνες η οποία θα καταµετρηθεί µε το ερωτηµατολόγιο της GOSE. Το κύριο µέρος των αποδείξεων έχει συγκεντρωθεί από έξι µετα-αναλύσεις που δηµοσιεύτηκαν από το 2000 µέχρι το 2008. Αυτές περιελάµβαναν διαφορετικούς αριθµούς κλινικών µελετών και εξέτασαν κάθε µελέτη µε βάση µιαν αξιολόγηση της ποιότητας των διαδικασιών τυχαιοποίησης και τυφλοποίησης. Σε όλες τις µετα-αναλύσεις παρατηρήθηκε µια τάση για θετικές επιδράσεις της υποθερµίας στα νευρολογικά αποτελέσµατα, αλλά µόνο δύο πέτυχαν στατιστική σηµαντικότητα [37,38]. Με µια συµβατική δίτιµη ανάλυση του eGOS, συγκρίνοντας τα ποσοστά των ασθενών µε δυσµενή έκβαση στις δύο οµάδες, µια δοκιµή 600 ασθενών έχει στατιστική ισχύ 81% στο επίπεδο σηµαντικότητας 5% (αµφίπλευρο) για την ανίχνευση µιας απόλυτης µείωσης της τάξης του 12% (60% µείωση σε 48%). Υπάρχει στατιστική ισχύς 87% για την ανίχνευση µιας απόλυτης µείωσης της τάξης του 13% (60% µείωση σε 47%). Αυτό είναι συντηρητικό σε σύγκριση µε τη συστηµατική ανασκόπηση της βελτιστοποιηµένης θεραπευτικής ψύξης, Peterson et al (42). Χρησιµοποιώντας µια διατεταγµένη ανάλυση του eGOS µαζί µε προσαρµογή της συµµεταβλητής τότε υπάρχει η δυνατότητα αύξησης της στατιστικής αποτελεσµατικότητας της ανάλυσης. Αν πετύχουµε την αύξηση της αποτελεσµατικότητας που προτείνεται από εκτελέσεις προσοµοιώσεων από τους ερευνητές IMPACT (46) και καταδεικνύεται σε µια επανανάλυση της δοκιµής CRASH (47), τότε µια δοκιµή των 600 ασθενών θα είχε ισοδύναµη στατιστική ισχύ µε µια δοκιµή των 1000 ασθενών. Αυτό θα έδινε στατιστική ισχύ 80% στο επίπεδο σηµαντικότητας 5% (αµφίπλευρο) για την ανίχνευση µιας απόλυτης µείωσης της τάξης του 9% (60% µείωση σε 51%). 18 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 Προταθείσα Πρωτογενής Ανάλυση 7.2 Ένα λεπτοµερές Σχέδιο Στατιστικής Ανάλυσης (SAP) που να καθορίζει όλες τις λεπτοµέρειες των προτεινόµενων αναλύσεων θα οριστικοποιηθεί πριν από το κλείδωµα της βάσης δεδοµένων της µελέτης για την ανάλυση. Η πρωτογενής ανάλυση θα ακολουθήσει τις πιο κάτω αρχές: • Η ανάλυση θα αναληφθεί µε βάση την αρχή της «πρόθεσης θεραπείας». • Το υπολογισθέν θεραπευτικό αποτέλεσµα θα παρουσιαστεί µαζί µε το αντίστοιχο διάστηµα εµπιστοσύνης 95%. • Η ανάλυση του κύριου µέτρου έκβασης, η GOSE στους 6 µήνες, θα εκµεταλλευτεί την διαβαθµιστική φύση της κλίµακας έκβασης. Πρόκειται επί του παρόντος για ένα ενεργό ερευνητικό ερώτηµα στη µεθοδολογία µελέτης τόσο της κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης όσο και του εγκεφαλικού επεισοδίου για το ποια προσέγγιση θα χρησιµοποιηθεί για να αναλυθούν τέτοιες διαβαθµιστικές κλίµακες, µε δύο κύριες εναλλακτικές λύσεις, την λεγόµενη ‘shift analysis’ και την ‘sliding dichotomy’. Η προτιµώµενη προσέγγιση θα δηλωθεί στο Σχέδιο Στατιστικής Ανάλυσης (SAP), λαµβάνοντας υπόψη τα αποτελέσµατα της τρέχουσας µεθοδολογικής έρευνας σε εξέλιξη. • Η πρωτογενής ανάλυση θα προσαρµοστεί στις βασικές αρχικές συµµεταβλητές που θα προσδιοριστούν στο SAP. Η µη-προσαρµοσµένη ανάλυση επίσης θα παρουσιαστεί ως ανάλυση ευαισθησίας. • Όλες οι ενδιάµεσες αναλύσεις έκβασης θα επιθεωρηθούν από την ανεξάρτητη Επιτροπή Παρακολούθησης ∆εδοµένων και Ασφάλειας σύµφωνα µε την αυστηρή κατευθυντήρια γραµµή Peto-Haybittle έτσι ώστε να µην απαιτηθεί προσαρµογή στην τελική τιµή-p για να επιτραπεί ο έλεγχος πολλαπλών υποθέσεων. 7.3 Άλλες προγραµµατισθείσες αναλύσεις Θα παρουσιαστεί ανάλυση υπό-οµάδων a priori ελέγχοντας τη σχέση ανάµεσα στους παράγοντες ελαχιστοποίησης που περιλαµβάνουν: ηλικία < 45 ετών, ένταξη µετά από κινητική συνιστώσα βαθµολογίας στην κλίµακα της Γλασκόβης για το κώµα (GCS) < 2, χρόνος από την κάκωση < 12 ώρες και την έκβαση. Η ανάλυση θα ελέγξει τα αποτελέσµατα αλληλεπίδρασης, και θα επιδιωχθούν αυστηρότερα επίπεδα στατιστικής σηµαντικότητας (p<0,01), αντανακλώντας την διερευνητική φύση αυτών των 19 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 αναλύσεων υπο-οµάδας. Μόνο το µέτρο πρωτογενούς έκβασης θα χρησιµοποιηθεί στις αναλύσεις αυτές. Άλλες µελέτες διερεύνησης και παρατήρησης θα πραγµατοποιηθούν από ορισµένα κέντρα. Αυτές οι υπο-µελέτες θα διεξαχθούν από τοπικούς Ερευνητές και θα απαιτηθεί η έγκριση της διοίκησης της µελέτης και των συντονιστικών επιτροπών µαζί µε περαιτέρω δεοντολογική έγκριση. Όλες οι υπο-οµάδες πρέπει επίσης να έχουν εξασφαλίσει εξωτερική χρηµατοδότηση. Οικονοµική ανάλυση 7.3 Η ανάληψη της συγκέντρωσης των οικονοµικών στοιχείων θα εξαρτηθεί από την εξασφάλιση εξωτερικής χρηµατοδότησης. Λεπτοµέρειες αυτής της ανάλυσης θα προστεθούν όταν εξασφαλιστεί η εξωτερική χρηµατοδότηση. Ανεπιθύµητη ενέργεια (γεγονός) (AE) 8.0 Ο κατά τόπους ερευνητής είναι υπεύθυνος για τον εντοπισµό και την τεκµηρίωση των ενεργειών που ανταποκρίνονται στα κριτήρια και στους ορισµούς που παρατίθενται λεπτοµερώς πιο κάτω. Ορισµοί 8.1 Μία ανεπιθύµητη ενέργεια ( γεγονός)(AE) είναι ένα οποιοδήποτε δυσµενές ή ατυχές ιατρικό περιστατικό που εµφανίζεται σε κάποιο άτοµο που συµµετέχει σε κλινική δοκιµή. Πολλά ανεπιθύµητα συµβάµατα αναµένονται σε ασθενείς που εισάγονται στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας λόγω της βαρύτητας της ασθένειας ή/και του τραύµατός τους. Η θεραπεία οποιουδήποτε δυσµενούς ιατρικού περιστατικού αποτελεί µέρος της συνήθους περίθαλψης των ασθενών που νοσηλεύονται στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας. Ως εκ τούτου, δεν θα συγκεντρωθούν ανεπιθύµητα γεγονότα στην παρούσα µελέτη. Μια σοβαρή ανεπιθύµητη ενέργεια (γεγονός) (ΣΑΕ) (Serious Adverse Event ) ορίζεται από την Εθνική Υπηρεσία Ερευνητικής ∆εοντολογίας στο Η.Β. [46] ως ένα ανεπιθύµητο γεγονός το οποίο: • Οδηγεί στο θάνατο, • Είναι απειλητικό για τη ζωή, 20 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 • Οδηγεί σε νοσοκοµειακή περίθαλψη ή παρατείνει την υφιστάµενη νοσοκοµειακή περίθαλψη, • Οδηγεί σε µόνιµη ή σηµαντική αναπηρία ή ανικανότητα, • Αποτελεί συγγενή ανωµαλία ή βλάβη στη γέννηση. Ο θάνατος είναι ένα αναµενόµενο αποτέλεσµα σε περίπου 25% όλων των κρίσιµα ασθενών µε βαρεία κρανιοεγκεφαλική κάκωση και δεν θα αναφερθεί ως ΣAE στην παρούσα µελέτη. Οι συγκεκριµένες ΣAE που θα συγκεντρωθούν είναι: • Αιµορραγία – ορίζεται ως µια εκ νέου αιµορραγία που απαιτεί ≥2 µονάδες ερυθρών αιµοσφαιρίων • Καρδιαγγειακή αστάθεια – ορίζεται ως συστολική αρτηριακή πίεση <90mmHg για ≥30 λεπτά [37, 37]. Η τελική υπόταση δεν θα συγκεντρωθεί. • Θερµικά εγκαύµατα >5% της επιφάνειας του σώµατος µε τη χρήση του Πίνακα Lund-Browder (Παράρτηµα 17) • Πίεση εγκεφαλικής αιµάτωσης (CPP) <50mmHg για ≥ 15 λεπτά. Μη αναµενόµενα συµβάντα θεωρούµενα ως ΣΑΕ που δεν περιγράφονται παραπάνω, µπορούν επίσης να καταγραφούν χρησιµοποιώντας την επιλογή ‘Άλλο’ στη φόρµα καταγραφής των ΣΑΕ. Καταγεγραµµένα συµβάντα χρησιµοποιώντας αυτή την επιλογή θα είναι στη διακριτική ευχέρεια του Κύριου Ερευνητή και πρέπει να είναι σαφώς περιγεγραµµένα στο πεδίο ‘Συνθήκες Συµβάντος’ της φόρµας. 8.2 Ανίχνευση και καταγραφή των Σοβαρών Ανεπιθύµητων Ενεργειών (Γεγονότων) Όλες οι ΣAE πρέπει να καταγράφονται από τη στιγµή της τυχαιοποίησης ενός ασθενή µέχρι 24 ώρες µετά την αφαίρεση της συσκευής παρακολούθησης της ενδοκράνιας πίεσης. Όταν εµφανιστεί µία ΣAE, είναι ευθύνη του τοπικού ερευνητή να εξετάσει όλα τα έγγραφα (για παράδειγµα τις νοσοκοµειακές σηµειώσεις) που σχετίζονται µε την εν λόγω ενέργεια. Ο ερευνητής θα πρέπει στη συνέχεια να αναφέρει όλες τις συναφείς 21 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 πληροφορίες στο Έντυπο Καταγραφής Περιστατικού (CRF). Όλες οι ΣAE θα πρέπει επίσης να τεκµηριώνονται σε ένα Έντυπο ΣAE (Παράρτηµα 18). 8.3 Αξιολόγηση των Σοβαρών Ανεπιθύµητων Ενεργειών (Γεγονότων) (ΣAE) Ο ερευνητής θα πρέπει να αξιολογήσει κατά πόσο οι ΣAE ενδεχοµένως να σχετίζονται µε τη θεραπεία σύµφωνα µε τους ακόλουθους ορισµούς: ∆εν σχετίζεται όπου µια ενέργεια δεν θεωρείται ότι σχετίζεται µε τη θεραπεία Ενδεχοµένως παρόλο που η σχέση µε τη θεραπεία δεν µπορεί να αποκλειστεί, η φύση του γεγονότος ή/και της υποκείµενης νόσου καθιστούν ενδεχόµενους άλλους ορισµούς Πιθανώς η σχέση και η απουσία µιας πιο πιθανής εξήγησης υποδηλούν ότι η ενέργεια θα µπορούσε να σχετίζεται µε την παρέµβαση Οριστικά οι γνωστές επιδράσεις της θεραπευτικής υποθερµίας υποδηλούν ότι αυτή είναι η πιθανότερη περίπτωση της συγκεκριµένης ενέργειας 8.4 Αναφορά των ΣAE Μόλις περιέλθει εις γνώσιν του ερευνητή ότι έχει εµφανιστεί µια ΣAE σε κάποιον από τους συµµετέχοντες στη µελέτη, πρέπει αυτός εντός 24 ωρών να αναφέρει τις πληροφορίες στο Ακαδηµαϊκό και Κλινικό Κεντρικό Γραφείο Έρευνας & Ανάπτυξης (ACCORD) στο Εδιµβούργο. Το Έντυπο καταγραφής των ΣAE θα πρέπει να συµπληρωθεί όσο το δυνατόν πιο επιµελώς µε όλες τις διαθέσιµες λεπτοµέρειες του περιστατικού και πρέπει να φέρει την υπογραφή του ερευνητή. Εάν ο ερευνητής δεν διαθέτει όλες τις πληροφορίες σχετικά µε την ΣAE, δεν θα πρέπει να περιµένει µέχρι να εξασφαλίσει αυτές τις επιπρόσθετες πληροφορίες για να ειδοποιήσει το γραφείο ACCORD. Το έντυπο µπορεί να επικαιροποιηθεί µόλις ληφθούν οι επιπρόσθετες πληροφορίες. Η έκθεση ΣAE πρέπει να περιέχει λεπτοµέρειες της αιτιότητας και του κατά πόσο ήταν αναµενόµενη κατά το χρόνο της αρχικής αναφοράς προς το γραφείο ACCORD. Το έντυπο ΣAE θα πρέπει να σταλεί µε φαξ στα κεντρικά γραφεία του ACCORD στον αριθµό 00 44 131 242 9447. 8.5 ∆ιαδικασίες παρακολούθησης (follow-up) Μετά την αρχική καταγραφή και αναφορά µιας ΣAE, ο ερευνητής απαιτείται να παρακολουθεί κάθε συµµετέχοντα µέχρι υποχώρησης των συµπτωµάτων. Οι 22 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 πληροφορίες παρακολούθησης (follow-up) µιας ΣAE θα πρέπει να αναφέρονται στο γραφείο ACCORD µε την υποχώρηση της. 9.0 ∆ιευθετήσεις διαχείρισης της µελέτης και εποπτείας 9.1 Οµάδα ∆ιαχείρισης του Έργου Η δοκιµή θα συντονίζεται από µια οµάδα διαχείρισης του έργου, που αποτελείται από τον κάτοχο της επιχορήγησης και Ανώτερο Ερευνητικό ∆ιευθυντή (Chief Investigator) στο Εδιµβούργο, τους ∆ιευθυντές Μελέτης και συµβούλους. 9.2 ∆ιαχείριση της Μελέτης Το γραφείο της µελέτης είναι συνδεδεµένο µε τη Μονάδα Κλινικών Μελετών του Εδιµβούργου (Edinburgh Clinical Trials Unit (ECTU)) του Πανεπιστηµίου του Εδιµβούργου και παρέχει καθηµερινά στήριξη σε όλα τα κλινικά κέντρα. Το προσωπικό του γραφείου της µελέτης είναι υπεύθυνο για όλες τις πτυχές της διαχείρισης της µελέτης. Σε αυτές τις υπευθυνότητες περιλαµβάνονται η παροχή ερευνητικών συµβουλών και στήριξης σε όλα τα κέντρα, διασφάλιση της έγκαιρης συµπλήρωσης των Εντύπων καταγραφής του περιστατικού (CRF) σε συνεργασία µε όλα τα κέντρα, έλεγχο και ανάλυση των δεδοµένων. Το προσωπικό του γραφείου µελέτης θα είναι επίσης υπεύθυνο για την παραγωγή των εκθέσεων προόδου για την Επιτροπή Παρακολούθησης των ∆εδοµένων και της Ασφάλειας (Data and Safety Monitoring Committee (DSMC)), την Συντονιστική Επιτροπή της Μελέτης, τις Επιτροπές δεοντολογίας και την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Εντατικής Θεραπείας που χρηµατοδοτεί τη µελέτη. Η δηµοσίευση και διάδοση των αποτελεσµάτων της µελέτης θα συντονίζονται από τη Μονάδα ECTU σε συνεργασία µε τον Ανώτερο Ερευνητικό ∆ιευθυντή (Chief Investigator) και τους Κύριους Ερευνητές (Principle Investigators). Ένας ανώτερος διευθυντής µελέτης θα έχει την ευθύνη της εποπτείας της µελέτης και θα αναφέρεται στον Ανώτερο Ερευνητικό ∆ιευθυντή. ∆ύο ∆ιευθυντές Μελέτης θα επιβλέπουν την καθηµερινή διεξαγωγή της µελέτης, που περιλαµβάνει: καθορισµό των κέντρων µελέτης, διασφάλιση ότι τηρούνται και επικαιροποιούνται τα αρχεία εκπαίδευσης, επίβλεψης και υποστήριξης όλων των µελών του προσωπικού της µελέτης, επιτόπιες επισκέψεις σε όλα τα συµµετέχοντα κέντρα, τακτική επικοινωνία µε όλους τους ερευνητές της µελέτης, παρακολούθηση των κέντρων και κλείσιµο των κέντρων. Ο Γραµµατέας/ Υπεύθυνος καταχώρησης αρχείων θα είναι υπεύθυνος για όλες τις διοικητικές αρµοδιότητες της µελέτης συµπεριλαµβανοµένων: χειρωνακτική 23 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 εισαγωγή δεδοµένων από τα έντυπα καταγραφής περιστατικού (CRF), παρακολούθηση της απάντησης στα ερωτηµατολόγια follow-up, ανταπόκριση σε ερωτήσεις σχετικά µε δεδοµένα τα οποία απουσιάζουν και µη-απαντήσεις σε ερωτηµατολόγια µε τους τοπικούς ερευνητές. Η στατιστική και επιστηµονική ακεραιότητα µιας µεγάλης κλινικής µελέτης ενισχύεται µε την εισαγωγή τριών σαφών ρόλων στατιστικολόγου: Του Στατιστικολόγου της Μελέτης ο οποίος θα αναλάβει όλα τα στατιστικά καθήκοντα που περιλαµβάνουν την επίσηµη ανάλυση και αναφορά των δεδοµένων, την Επιτροπή παρακολούθησης των δεδοµένων και της ασφάλειας (DSMC) και έναν Ανεξάρτητο Στατιστικολόγο. Αυτός ο Στατιστικολόγος θα είναι πραγµατικά ανεξάρτητος και δεν θα συµµετέχει στη δοκιµή εκτός από την εκπόνηση ανιδιοτελών ενδιάµεσων εκθέσεων για την DSMC σε καθορισµένα χρονικά διαστήµατα. Με την προϋπόθεση εξασφάλισης επιπρόσθετης χρηµατοδότησης, ένας αρµόδιος για την ιατρική οικονοµία θα είναι υπεύθυνος για την ανάπτυξη των εντύπων συγκέντρωσης δεδοµένων που απαιτούνται για την οικονοµική αξιολόγηση, την ανάλυση των οικονοµικών δεδοµένων και την προετοιµασία της οικονοµικής αξιολόγησης, την ανάλυση των οικονοµικών στοιχείων και την προετοιµασία της συνιστώσας οικονοµικής αξιολόγησης της τελικής έκθεσης. Ένας προγραµµατιστής πληροφορικής θα θεσπίσει ένα σύστηµα διαχείρισης µιας βάσης δεδοµένων για την αποτελεσµατική διεξαγωγή της µελέτης από την τυχαιοποίηση, στην έγκαιρη αποστολή των ερωτηµατολογίων, στην αυτόµατη παρακολούθηση των εντύπων, στην επαλήθευση των στοιχείων και τον καθαρισµό τους. 9.3 Συντονιστική επιτροπή για τη δοκιµή Μια συντονιστική επιτροπή της µελέτης (TSC) θα καθορίσει και θα επιβλέπει τη διεξαγωγή και την εξέλιξη της µελέτης. Άλλα µέλη της οµάδας διαχείρισης της µελέτης µπορούν να παρευρίσκονται ως παρατηρητές κατόπιν πρόσκλησης του προεδρεύοντος της Συντονιστικής Επιτροπής. 9.4 Επιτροπή παρακολούθησης των δεδοµένων και της ασφάλειας Μια ανεξάρτητη επιτροπή παρακολούθησης των δεδοµένων και της ασφάλειας (DSMC) θα θεσπιστεί για να εποπτεύει την ασφάλεια των συµµετεχόντων στη δοκιµή. 24 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 Κατά τη διάρκεια της περιόδου επιλογής για τη δοκιµή θα παρέχονται ενδιάµεσες αναλύσεις, µε αυστηρότατη εµπιστευτικότητα, στην επιτροπή DSMC µαζί µε οποιεσδήποτε άλλες αναλύσεις τυχόν θα ζητήσει η επιτροπή. Υπό το φως αυτών των αναλύσεων η επιτροπή DSMC θα ενηµερώσει την TSC εάν, κατά την άποψη της επιτροπής, η τυχαιοποιηµένη σύγκριση στη δοκιµή έχει παράσχει ένα από τα κάτωθι: α) απόδειξη πέραν κάθε λογικής αµφιβολίας1 ότι για κάποιους τύπους ασθενών, η παρέµβαση σαφώς ενδείκνυται (ή αντενδείκνυται) ως προς την καθαρή ελάττωση της νοσηρότητας και θνησιµότητας σε όλες τις οµάδες. β) αποδείξεις ότι θα µπορούσε λογικά να αναµένεται να επηρεάσει ουσιαστικά την περίθαλψη των ατόµων που χρειάζονται αντιµετώπιση της ενδοκράνιας πίεσης σε ΜΕΘ από κλινικούς γιατρούς οι οποίοι γνωρίζουν τα αποτελέσµατα αυτής και συγκρίσιµων δοκιµών. γ) ανώφελη εγγραφή στη µελέτη Στη συνέχεια η επιτροπή TSC θα αποφασίσει κατά πόσο ή όχι να τροποποιήσει τη επιλογή των ασθενών που θα συµµετέχουν στη δοκιµή. Εάν δεν συµβεί αυτό, η TSC, η οµάδα διαχείρισης του έργου, οι κλινικοί συνεργάτες και το προσωπικό του γραφείου µελέτης θα παραµείνουν τυφλοί στα ενδιάµεσα αποτελέσµατα. Η διεξαγωγή της DSMC θα είναι σύµφωνα µε τις αρχές DAMOCLES [47]. 9.5 Επιθεώρηση των Αρχείων Οι επικεφαλής Ερευνητές και τα ιδρύµατα που συµµετέχουν στη µελέτη θα επιτρέψουν την διεξαγωγή παρακολούθησης της µελέτης, ελέγχων, εξέτασης από την Επιτροπή Έρευνας και ∆εοντολογίας (REC) και κανονιστική/ές επιθεώρηση/επιθεωρήσεις. Σε περίπτωση γενικού ελέγχου, ο ερευνητής συµφωνεί όπως επιτρέψει στο χορηγό, σε εκπροσώπους του χορηγού ή στις κανονιστικές αρχές άµεση πρόσβαση σε όλα τα αρχεία της µελέτης και στην αρχική τεκµηρίωση. 9.6 1 Παρακολούθηση της Μελέτης ∆εν µπορούν να προσδιοριστούν επακριβώς τα κατάλληλα κριτήρια για απόδειξη πέραν πάσας λογικής αµφιβολίας. Μια διαφορά τουλάχιστον τριών σταθερών αποκλίσεων στην ενδιάµεση ανάλυση των κυρίων καταληκτικών σηµείων µπορεί να χρειαστεί για να δικαιολογηθεί η διακοπή, ή τροποποίηση µιας τέτοιας µελέτης πρόωρα. Εάν υιοθετηθεί αυτό το κριτήριο, θα έχει το πρακτικό πλεονέκτηµα ότι ο ακριβής αριθµός των ενδιαµέσων αναλύσεων θα έχει λίγη σηµασία, άρα δεν προτείνεται ένα καθορισµένο πρόγραµµα (Peto R et al Br J Cancer 1976; 34: 584-612). 25 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 Η µελέτη θα παρακολουθείται εκ µέρους των Συγχορηγών από τους ∆ιευθυντές Μελέτης. Θα υπάρχει διαθέσιµο προσωπικό κατά τόπους για τη διευκόλυνση των επισκέψεων παρακολούθησης και πρέπει να διασφαλίζει ότι όλα τα απαιτούµενα έγγραφα είναι διαθέσιµα προς έλεγχο. Πριν ξεκινήσει η επιλογή των ασθενών σε κάθε κέντρο θα διενεργηθούν επισκέψεις έναρξης της µελέτης. Η παρακολούθηση των κέντρων θα πραγµατοποιείται σε κέντρα τα οποία επιλέγουν πάνω από 10 ασθενείς καθ’ όλη τη διάρκεια της µελέτης. Κατά τη διάρκεια αυτών των επισκέψεων παρακολούθησης, ο/οι ∆ιευθυντής/ές Μελέτης θα διενεργήσει µια Επαλήθευση των Αρχικών ∆εδοµένων (SDV) των δεδοµένων της µελέτης, επαλήθευση των εντύπων συγκατάθεσης κατόπιν ενηµέρωσης και θα διασφαλίσει ότι το Αρχείο του Ερευνητή (ISF) είναι συµπληρωµένο. ∆εν θα πραγµατοποιείται παρακολούθηση κέντρων στα οποία επιλέγονται µικροί αριθµοί ασθενών. Ωστόσο κεντρικοί έλεγχοι ποιότητας των δεδοµένων της µελέτης θα πραγµατοποιούνται όπως περιγράφεται στην παράγραφο 6.0. Εκεί όπου ο κεντρικός έλεγχος ποιότητας των στοιχείων εντοπίζει κάποιο πρόβληµα µε τη συγκέντρωση των στοιχείων σε οποιοδήποτε κέντρο, ή εάν ο Κύριος Ερευνητής (Chief Investigator) ή/και οι Συγχορηγοί έχουν οποιεσδήποτε ανησυχίες σχετικά µε την ποιότητα ή την εγκυρότητα των δεδοµένων της µελέτης σε οποιοδήποτε κέντρο, τότε θα διεξαχθεί µια επίσκεψη παρακολούθησης του κέντρου. Εάν εντοπιστούν σοβαρές παραβιάσεις του πρωτοκόλλου µελέτης ή/και της ορθής κλινικής πρακτικής κατά την παρακολούθηση της µελέτης, αυτές θα κοινοποιούνται αµέσως στους Συγχορηγούς και θα λαµβάνεται και θα τεκµηριώνεται η κατάλληλη διορθωτική δράση. 10. ΕΝΟΤΗΤΑ ΟΡΘΗΣ ∆ΕΟΝΤΟΛΟΓΙΚΗΣ ΠΡΑΚΤΙΚΗΣ 10.1 ∆εοντολογική ∆ιεξαγωγή της Μελέτης Η παρούσα δεν είναι µια κλινική δοκιµή ενός Ερευνητικού Φαρµακευτικού Προϊόντος (CTIMP), ως εκ τούτου η µελέτη θα πραγµατοποιηθεί σύµφωνα µε τις αρχές της ορθής κλινικής πρακτικής. Θα εξασφαλιστεί ευνοϊκή δεοντολογική γνωµοδότηση από τις κατάλληλες Επιτροπές Έρευνας και ∆εοντολογίας (REC) και τα τοπικά τµήµατα Έρευνας και Ανάπτυξης πριν από την έναρξη της µελέτης. 26 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 10.2 Αρµοδιότητες του Ερευνητή Κάθε τοπικός Ερευνητής είναι υπεύθυνος για την γενική διεξαγωγή της µελέτης στο κέντρο του και για τη συµµόρφωση µε το πρωτόκολλο και οποιεσδήποτε τροποποιήσεις του πρωτοκόλλου. Σύµφωνα µε τις αρχές της Ορθής Κλινικής Πρακτικής, τα καθήκοντα που παρατίθενται στην παράγραφο αυτή είναι επίσης ευθύνη των Ερευνητών. Μπορούν να ανατεθούν αρµοδιότητες σε ένα κατάλληλο µέλος του προσωπικού του κέντρου όπου διενεργείται η µελέτη. Τα καθήκοντα που ανατίθενται πρέπει να τεκµηριώνονται σε ένα Ηµερολόγιο Ανάθεσης Καθηκόντων και να φέρουν τις υπογραφές όλων όσων κατονοµάζονται στον κατάλογο. 10.2.1 Συγκατάθεση κατόπιν ενηµέρωσης Ο τοπικός Ερευνητής είναι αρµόδιος να διασφαλίσει ότι η συγκατάθεση κατόπιν ενηµέρωσης εξασφαλίζεται πριν από την εφαρµογή οποιωνδήποτε συγκεκριµένων διαδικασιών του πρωτοκόλλου. Βλέπε Παράρτηµα 4 για τη διαδικασία συγκατάθεσης, Παράρτηµα 5 για τα Φύλλα Πληροφοριών και Παράρτηµα 6 για τα Έντυπα Συγκατάθεσης. 10.2.2 Προσωπικό στο κέντρο της µελέτης Ο Ερευνητής πρέπει να είναι εξοικειωµένος µε το πρωτόκολλο της µελέτης και τις προϋποθέσεις της µελέτης. Αποτελεί επίσης ευθύνη του Ερευνητή να διασφαλίσει ότι όλο το προσωπικό που βοηθά στη διεξαγωγή της µελέτης είναι επαρκώς ενηµερωµένο σχετικά µε το Πρωτόκολλο και τα καθήκοντά τους σε σχέση µε τη δοκιµή. 10.2.3 Καταχώριση στοιχείων Ο Ερευνητής είναι υπεύθυνος για την ποιότητα των δεδοµένων που καταγράφονται στο Έντυπο Καταγραφής Περιστατικού (CRF). 10.2.4 Τεκµηρίωση Ερευνητή Πριν από την έναρξη της µελέτης, ο κάθε Ερευνητής θα κληθεί να προσκοµίσει συγκεκριµένα απαραίτητα έγγραφα στο Γραφείο της Μελέτης στο Εδιµβούργο, συµπεριλαµβανοµένων των πιο κάτω, χωρίς όµως να περιορίζονται σε αυτά: • Πρωτότυπη υπογεγραµµένη ∆ήλωση Ερευνητή 27 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 • Βιογραφικό Σηµείωµα, µε την ηµεροµηνία και την υπογραφή του Ερευνητή που να υποδεικνύει ότι είναι ακριβές και τρέχον έγγραφο. Το γραφείο της µελέτης θα διασφαλίσει ότι όλα τα έγγραφα που απαιτούνται µε βάση τις αρχές της Ορθής Κλινικής Πρακτικής τηρούνται σε ένα Κεντρικό Αρχείο της Μελέτης (Trial Master File) και ότι η κατάλληλη ενηµέρωση είναι διαθέσιµη στα κατά τόπους Αρχεία των Κέντρων της Μελέτης. 10.2.5 Κατάρτιση σε θέµατα Ορθής Κλινικής Πρακτικής (GCP) Όλα τα µέλη του προσωπικού που συµµετέχουν στη µελέτη πρέπει να έχουν αποδεικτικά στοιχεία παρακολούθησης της κατάλληλης εκπαίδευσης στις Αρχές της Ορθής Κλινικής Πρακτικής ή πρέπει να παρακολουθήσουν αυτού του είδους την εκπαίδευση. Κατά τη διάρκεια της µελέτης θα πρέπει να ενηµερώνεται αυτή η εκπαίδευση κάθε δύο χρόνια. 10.2.6 Εµπιστευτικότητα Όλα τα έντυπα αξιολόγησης, οι εκθέσεις και άλλα αρχεία πρέπει να ταυτίζονται µε τρόπο έτσι ώστε να τηρείται η εµπιστευτικότητα των συµµετεχόντων. Όλα τα αρχεία πρέπει να φυλάσσονται σε ασφαλή αποθηκευτικό χώρο µε περιορισµένη πρόσβαση. Οι κλινικές πληροφορίες δεν θα αποκαλυφθούν χωρίς τη γραπτή άδεια του ατόµου το οποίο έδωσε τη συγκατάθεση εκ µέρους του ασθενή για να εγγραφεί στη µελέτη, εκτός εάν είναι ανάγκη για την παρακολούθηση και τον έλεγχο που διενεργεί ο χορηγός, ο εκπρόσωπός του ή η Επιτροπή Έρευνας και ∆εοντολογίας (REC). Ο Ερευνητής και το προσωπικό του κέντρου που συµµετέχει στη µελέτη δεν δύνανται να αποκαλύψουν ή να χρησιµοποιήσουν για οποιοδήποτε σκοπό, εκτός από τη διενέργεια της µελέτης, οποιαδήποτε στοιχεία, αρχεία, ή αδηµοσίευτες, εµπιστευτικές πληροφορίες οι οποίες αποκαλύπτονται στα άτοµα αυτά για τους σκοπούς της µελέτης. Για την αποκάλυψη οποιωνδήποτε εν λόγω εµπιστευτικών πληροφοριών σε τρίτους πρέπει να εξασφαλιστεί προηγούµενη γραπτή συµφωνία από τους χορηγούς ή τον εκπρόσωπό τους. 10.2.7 Προστασία των ∆εδοµένων Όλοι οι ερευνητές και το κατά τόπους προσωπικό της µελέτης στα διάφορα κέντρα πρέπει να συµµορφώνονται µε τις απαιτήσεις της τοπικής νοµοθεσίας αναφορικά µε την Προστασία ∆εδοµένων ως προς τη συλλογή, αποθήκευση, επεξεργασία και αποκάλυψη πληροφοριών προσωπικού χαρακτήρα. Η πρόσβαση σε διαταξινοµηµένα 28 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 στοιχεία ασθενών θα περιορίζεται σε εκείνους τους κλινικούς γιατρούς που νοσηλεύουν τους ασθενείς. Οι υπολογιστές που χρησιµοποιούνται για τη διαταξινόµηση των στοιχείων θα έχουν µέτρα περιορισµένης πρόσβασης µε τη χρήση ονοµάτων χρήστη και κωδικών διέλευσης. Τα δηµοσιευµένα αποτελέσµατα δεν θα περιέχουν οποιαδήποτε δεδοµένα προσωπικού χαρακτήρα τα οποία θα µπορούσαν να επιτρέψουν την ταυτοποίηση µεµονωµένων ασθενών. 11. ΑΡΜΟ∆ΙΟΤΗΤΕΣ ∆ΙΕΞΑΓΩΓΗΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 11.1 Τροποποιήσεις του Πρωτοκόλλου Οποιεσδήποτε αλλαγές στην ερευνητική δραστηριότητα, εκτός από εκείνες που είναι αναγκαίες για την εξάλειψη ενός εµφανούς, άµεσου κινδύνου προς τον ασθενή, θα πρέπει να ελέγχονται από τον Ανώτερο Ερευνητικό ∆ιευθυντή (Chief Investigator). Τυχόν τροποποιήσεις στο πρωτόκολλο πρέπει τότε να υποβληθούν στην κατάλληλη Επιτροπή Ερευνητικής ∆εοντολογίας και στο τοπικό τµήµα Έρευνας & Ανάπτυξης για έγκριση από τον Ανώτερο Ερευνητικό ∆ιευθυντή πριν από την εγγραφή των ασθενών στο τροποποιηµένο πρωτόκολλο. 11.2 Παραβιάσεις του πρωτοκόλλου και αποκλίσεις από αυτό Ο Ερευνητής δεν πρέπει να υλοποιήσει οποιαδήποτε απόκλιση από το πρωτόκολλο χωρίς τη σύµφωνη γνώµη του Ανώτερου Ερευνητικού ∆ιευθυντή (Chief Investigator) και την κατάλληλη έγκριση της Επιτροπής Έρευνας και ∆εοντολογίας (REC) και Έρευνας & Ανάπτυξης, εκτός όπου είναι απαραίτητο να εξαλειφθεί ένας άµεσος κίνδυνος στους ασθενείς που συµµετέχουν στη δοκιµή. Στην περίπτωση που ένας Ερευνητής χρειάζεται να αποκλίνει από το πρωτόκολλο, η φύση και ο λόγος της απόκλισης θα πρέπει να καταγραφούν στο Έντυπο Καταγραφής Περιστατικού (CRF). Εάν αυτό απαιτεί µια µεταγενέστερη τροποποίηση του πρωτοκόλλου, αυτή θα πρέπει να υποβληθεί από τον Ανώτερο Ερευνητικό ∆ιευθυντή (Chief Investigator) στην Επιτροπή Ερευνητικής ∆εοντολογίας και στο τοπικό τµήµα Έρευνας & Ανάπτυξης για έλεγχο και έγκριση εάν απαιτείται. 29 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 11.3 ∆ιατήρηση του Αρχείου Μελέτης Όλα τα έγγραφα της µελέτης θα φυλαχτούν για 5 χρόνια από την ολοκλήρωση της µελέτης. 11.4 Τέλος της Μελέτης Το τέλος της µελέτης ορίζεται ως η λήψη του ερωτηµατολογίου GOSE 6 µηνών από τον τελευταίο συµµετέχοντα. Οι Ερευνητές, η Επιτροπή ∆ιαχείρισης της Μελέτης (TMC) ή η Συντονιστική Επιτροπή της Μελέτης έχουν το δικαίωµα, ανά πάσα στιγµή, να τερµατίσουν τη µελέτη για είτε κλινικούς είτε διοικητικούς λόγους. Το τέλος της µελέτης θα αναφερθεί στις αρµόδιες Επιτροπές Έρευνας και ∆εοντολογίας (REC) εντός 90 ηµερών, ή 15 ηµερών εάν η µελέτη τερµατιστεί πρόωρα. Οι Ερευνητές θα ενηµερώσουν τους συµµετέχοντες και θα διασφαλίσουν ότι έχει διευθετηθεί η κατάλληλη παρακολούθηση (follow-up) για όλους τους εγγεγραµµένους ασθενείς. Εντός 1 έτους από το τέλος της µελέτης, θα παρασχεθεί µια συνοπτική έκθεση της µελέτης στις αρµόδιες Επιτροπές Έρευνας και ∆εοντολογίας (REC). 12. ΕΚΘΕΣΕΙΣ, ∆ΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ 12.1 Πολιτική κυριότητας του έργου Η κυριότητα των δεδοµένων που θα προκύψουν από την παρούσα µελέτη ανήκει στην οµάδα της µελέτης. Με την ολοκλήρωση της µελέτης, τα δεδοµένα της µελέτης θα αναλυθούν και θα αναρτηθούν σε πίνακα, και θα εκπονηθεί η έκθεση της µελέτης σύµφωνα µε τη ∆ήλωση CONSORT [48]. 12.2 ∆ηµοσίευση Η έκθεση της κλινικής µελέτης θα χρησιµοποιηθεί για δηµοσίευση και παρουσιάσεις σε επιστηµονικές συναντήσεις. Η οµάδα διεξαγωγής της µελέτης έχει το δικαίωµα να δηµοσιεύσει προφορικώς ή γραπτώς τα αποτελέσµατα της µελέτης. Περιλήψεις των αποτελεσµάτων θα είναι επίσης διαθέσιµες προς τους ερευνητές για να τις διαδώσουν στις χώρες τους. 30 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 13. ΠΑΡΑΠΟΜΠΕΣ Κατάλογος παραποµπών [1] European Brain Injury Society: European Brain Injury Society. http://www ebissociety com/head-injury html 2004. [2] Ghajar J: Traumatic Brain Injury. Lancet 2000;356:923-929. [3] Polderman KH: Induced Hypothermia and fever control for prevention and treatment of neurological injuries. Lancet 2008;371:1955-1969. [4] Nolan JP, Deakin CD, Soar J, Bottiger BW, Smith G: European Resuscitation Council Guidelines for resuscitation: Section 4 Adult Advanced Life Support. Resuscitation 2005;67 (supplement 1):s39-s86. [5] American Heart Association: Guidelines for CPR and ECC. Part 7.5 Postresuscitation support. Circulation 2005;112 (24 Supplement) IV:84-88. [6] Jacobs S, Hunt R, Tarnow-Mordi W, Inder T, Davis P: Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007. [7] Dietrich WD, Bramlett HM: Hypothermia and central nervous system injury. Progress in Brain Research 2007;162:201-217. [8] Shiozaki T, Hayakata T, Taneda M, Nakajima Y, Hashiguchi N, Fujimi S, Nakamori Y, Tanaka H, Shimazu T, Sugimoto H: A multicenter prospective randomized controlled trial of the efficacy of mild hypothermia for severely head injured patients with low intracranial pressure. Mild hypothermia study group in Japan. Journal of Neurosurgery 2001;94:50-54. [9] Clifton GL, Miller ER, Choi SC, Levin HS, McCauley S, Smith KR, Muizelaar JP, Wagner FC, Marion DW, Luerssen TG, Chesnut RM, Schwartz M: Lack of effect of Induction of Hypothermia after Acute Brain Injury. New England Journal of Medicine 2001;344:556-563. [10] Shiozaki T, Sugimoto H, Taneda M, Yoshida H, Iwai A, Yoshioka T, Sugimoto T: Effect of Mild Hypothermia on uncontrollable raised intracranial hypertension after severe head injury. Journal of Neurosurgery 1993;79:363386. [11] Clifton GL, Allen S, Barrodale P, Plenger P, Berry J, Koch S, Fletcher J, Hayes RL, Choi SC: A phase II study of moderate hypothermia in severe brain injury. Journal of Neurotrauma 1993;10:263-271. [12] Marion DW, Penrod LE, Kelsey SF, Obrist WD, Kochanek PM, Palmer AM, Wisniewski SR, DeKosky ST: Treatment of traumatic brain injury with moderate hypothermia. New England Journal of Medicine 1997;336:540-546. [13] Jiang JY, Yu MK, Zhu C: Effect of long-term mild hypothermia therapy in patients with severe traumatic brain injury: 1 year follow up review of 87 cases. Journal of Neurosurgery 2000;93:546-549. 31 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 [14] Zhang K, Wang JX: Comparitive study on mild hypothermia in patients with severe head injury and the most severe head injury. Inner Mongolian Medical Journal 2000;32:4-6. [15] Polderman KH, Peerdeman SM, Girbes AR: Hypophosphatemia and hypomagnesemia induced by cooling in patients with severe head injury. Journal of Neurosurgery 2001;94:697-705. [16] Yan Y, Tang W: Changes of evoked potentials and evaluation of mild hypothermia for treatment of severe head injury. Chinese Journal of Traumatology 2001;4:8-13. [17] Polderman KH, Tjong Tjin JR, Peerdeman SM, Vandertop WP, Girbes ARJ: Effects of artificially induced hypothermia on intracranial pressure and outcome in patients with severe traumatic brain injury. Intensive Care Medicine 2002;28:1563-1567. [18] Gal R, Cundrle I, Smrcka M: Mild hypothermia therapy for patients with severe brain injury. Clinical Neurology and Neurosurgery 2002;104:318-321. [19] Zhi D, Zhang S, Lin X: Study on therapeutic mechanism and clinical effect of mild hypothermia in patients with severe head injury. Surgical Neurology 2003;59:381-385. [20] Qiu W, Shen H, Zhang Y, Wang W, Liu W, Jiang Q, Luo M, Manou M: Noninvasive selective brain cooling by head and neck cooling is protective in severe traumatic brain injury. Journal of Clinical Neuroscience 2006;13:9951000. [21] Jiang JY, Xu W, Li WP, Gao GY, Bao YH, Liang YM, Luo QZ: Effect of longterm mild hypothermia or short-term mild hypothermia on outcome of patients with severe traumatic brain injury. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 2006;26:771-776. [22] Qiu WS, Liu WG, Shen H, Wang WM, Hang ZL, Zhang Y, Jiang SJ, Yang XF: Therapeutic effect of mild hypothermia on outcome of patients with severe traumatic brain injury. Chinese Journal of Traumatology 2005;8:27-32. [23] Liu WG, Qiu WS, Zhang Y, Wang WM, Lu F, Yang XF: Effects of selective brain cooling in patients with severe traumatic brain injury: a preliminary study. Journal of International Medical Research 2006;34:58-64. [24] Qiu W, Zhang Y, Sheng H, Zhang J, Wang W, Liu W, Chen K, Zhou J, Xu Z: Effects of therapeutic mild hypothermia on patients with severe traumatic brain injury after craniotomy. Journal of Critical Care 2007;22:229-236. [25] Aibiki M, Maekawa S, Yokono S: Moderate hypothermia improves imbalances od thromboxane A2 and prostaglandin 12 production after traumatic brain injury in humans. Critical Care Medicine 2000;28:3902-3906. [26] Marion DW, Obrist WD, Carlier PM, Penrod LE, Darby JM: The use of moderate therapeutic hypothermia for patients with severe head injuries: a preliminary report. Journal of Neurosurgery 1993;79:354-362. 32 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 [27] Polderman KH, Ely EW, Badr AE, Girbes AR: Induced Hypothermia in traumatic brain injury: considering the conflicting results of meta-analyses and moving forward. Intensive Care Medicine 2003;29:1637-1644. [28] Clifton GL, Choi SC, Miller ER, Levin HS, Smith KR, Muizelaar JP, Wagner FC, Marion DW, Leurssen TG: Intercenter variance in clinical trials of head trauma - experience of the National Acute Brain Injury Study: Hypothermia. Journal of Neurosurgery 2001;95:751-755. [29] Fearnside MR, Cook RJ, McDougall P, McNeil RJ: The Westmead Head Injury Project outcome in severe head injury. A comparitive analysis of pre-hospital, clinical and CT variables. British Journal of Neurosurgery 1993;7:267-279. [30] Chesnut RM, Marshall SB, Piek J, Blunt BA, Klauber MR, Marshall LF: Early and late systemic hypotension as a frequent and fundamental source of cerebral ischemia following severe brain injury in the Traumatic Coma Data Bank. Acta Neurochirurgica 1993;Supplement 59:121-125. [31] Ducrocq SC, Meyer PG, Orliaguet GA, Blanot S, Laurent-Vannier A, Renier D, Carli PA: Epidemiology and early predictive factors of mortality and outcome in children with traumatic severe brain injury: experience of a French paediatric trauma centre. Peadiatric Critical Care Medicine 2006;7:461-467. [32] Bernard SA, Gray TW, Buist MD: Treatment of comatose survivors of out-ofhospital cardiac arrest with induced hypothermia. New England Journal of Medicine 2002;346:557-563. [33] The hypothermia after cardiac arrest study group: Mild therapeutic hypothermia to improve neurological outcome after cardiac arrest. New England Journal of Medicine 2002;346:549-556. [34] Dixon SR: Infarct angioplasty: beyond stents and glycoprotein IIb/IIIa inhibitors. Heart 2005;91 Supplement 3:iii2-iii6. [35] Polderman KH: Application of therapeutic hypothermia in the intensive care unit; opportunities and pitfalls of a promising treatment modality - Part 2: practical aspects and side effects. Critical Care Medicine 2004;30:757-769. [36] Polderman KH, Rijnsburger ER, Peerdeman SM, Girbes ARJ: Induction of hypothermia in patients with various types of neurologic injury with the use of large volumes of ice-cold intravenous fluid. Critical Care Medicine 2005;33:2744-2751. [37] Brain Trauma Foundation, American Association of Neurological Surgeons (AANS), Congress of Neurological Surgeons (CNS), AANS/CNS joint section on Neurotrauma and Critical Care: Guidelines for the management of severe traumatic brain injury 3rd Edition. 2007. [38] McIntyre LA, Fergusson DA, Hebert PC, Moher D, Hutchison JS: Prolonged therapeutic hypothermia after traumatic brain injury in adults: a systematic review. JAMA 2003;289:2992-2999. [39] Harris OA, Colford JMJr, Good MC, Matz PG: The role of hypothermia in the management of severe brain injury: a meta-analysis. Archives of Neurology 2002;59:1077-1083. 33 Πρωτόκολλο Μελέτης Eurotherm3235trial Έκδοση 8, 9 Μαΐου 2012 ISRCTN 34555414 [40] Henderson WR, Dhingra VK, Chittock DR, Fenwick JC, Ronco JJ: Hypothermia in the management of traumatic brain injury: a systematic review and metaanalysis. Intensive Care Medicine 2003;29:1637-1644. [41] Alderson P, Gadkary C, Signorini DF: Therapeutic hypothermia for head injury. 2004. [42] Peterson K, Carson S, Cairney N: Hypothermia treatment for traumatic brain injury: a systematic review and meta-analysis. Journal of Neurotrauma 2008;25:62-71. [43] Maas AIR, Dearden M, Teasdale GM, Braakman R, Cohadon F, Iannotti F, Karimi A, Lapierre F, Murray G, Ohman J, Lersson L, Servadei F, Stocchetti N, Unterberg A: EBIC - Guidelines for Management of Severe Head Injury in Adults. Acta Neurochirurgica 1997;139:268-294. [44] Badjatia N, Strongilis E, Gordon E, Prescutti M, Fernandez L, Fernandez A, Buitrago M, Schmidt M, Ostapkovich ND, Mayer SA: Metabolic impact of shivering during therapeutic temperature modulation, the bedside shivering assessment scale. Stroke 2008;39:3242-3247. [45] National Patient Safety Agency: National Research Ethics Service: Information Sheets and Consent Forms. 2007. [46] NRES: NRES Guidance safety reports for research other than clinical trials of investigational medicinal products (CTIMPs). 2009. [47] Grant AM, Sydes M, Mcleer S, Clemens F, Altman DG, Babiker A, Campbell MK, Darbyshire J, Elbourne D, Parmar M, Pocock S, Spiegelhalter D, Walker A, Wallace S: Issues in data monitoring and interim analysis of the trials (the DAMOCLES study). 2005. [48] Altman DG, Schulz KF, Moher D, Egger M, Davidoff F, Elbourne D, Gotzche PC, Lan T, for the CONSORT Group: The revised CONSORT statement for reporting randomized trials: Explanation and Elaboration. Annals of Internal Medicine 2001;134:663-694. 34
© Copyright 2024 Paperzz
