Αρτηριακή Υπέρταση, 22, 3: 204 - 213, 2013
ανασκOπηση
Oι ανταγωνιστές υποδοχέων ενδοθηλίνης (ΑΥΕ)
στην αρτηριακή υπέρταση και τη χρόνια νεφρική
νόσο
Θ. Γκιουρτζής1
Α. Δημακοπούλου1
Κ. Αβρανάς1
Κ. Ιμπριάλος1
Π. Καδιλτζόγλου2
Κ. Πετίδης1
Μ. Δούμας1
Περιληψη
Η ανακάλυψη της ενδοθηλίνης προσέλκυσε μεγάλο επιστημονικό ενδιαφέρον προσφέροντας νέες πληροφορίες για την παθογένεια της αρτηριακής υπέρτασης και κατά συνέπεια νέες προοπτικές στην αντιμετώπισή της. Η ενδοθηλίνη είναι ένας ισχυρός αγγειοσυσπαστικός παράγοντας με σημαντικό
ρόλο στη διατήρηση του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών με τη δράση
της στο νεφρό. Oι ανταγωνιστές των υποδοχέων της ενδοθηλίνης χρησιμοποιήθηκαν σε πολλές μελέτες για την αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης και άλλων παθήσεων όπως η χρόνια νεφρική νόσος, η οξεία και η χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, η διαβητική νεφροπάθεια, τα έλκη από σκληρόδερμα και η πνευμονική υπέρταση. Τα αποτελέσματα των περισσότερων εξ
αυτών δεν ήταν ιδιαίτερα ενθαρρυντικά, με εξαίρεση την πνευμονική υπέρταση και τα δακτυλικά έλκη του σκληροδέρματος για τη θεραπεία των οποίων οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της έχουν λάβει ήδη έγκριση. Στη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της ενδοθηλίνης χρησιμοποιούμενοι ως μονοθεραπεία δεν έδωσαν τα επιθυμητά
αποτελέσματα. Το μέλλον τους έγκειται στο συνδυασμό τους με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα και οι σχετικές μελέτες δίνουν αρκετά υποσχόμενα αποτελέσματα.
εισαγωγh
1
Β’ Προπαιδευτική Παθολογική
Κλινική ΑΠΘ, Ιπποκράτειο
Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης
2 Γ’ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ,
Ιπποκράτειο Νοσοκομείο
Θεσσαλονίκης
O ρόλος των ενδοθηλιακών κυττάρων στη ρύθμιση του αγγειακού τόνου και της αρτηριακής πίεσης απασχολεί την επιστημονική κοινότητα και προσελκύει ερευνητικό ενδιαφέρον εδώ και
τρεις δεκαετίες. O Furchgott επισήμανε για πρώτη φορά το 1980
πως το ενδοθήλιο μεσολαβεί στην επαγόμενη από την ακετυλοχολίνη χάλαση των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων και έπειτα
από μερικά χρόνια αναγνώρισε, σε συνεργασία με τον Ignarro,1 το
ρόλο του μονοξειδίου του αζώτου (ΝO) ως ενδοθηλιακού μεσολαβητή στη διαδικασία αυτή.2,3 Η σχεδόν ταυτόχρονη ανακάλυψη της
προστακυκλίνης από τους Vane και Moncada το 19824 προσανατόλισε την έρευνα γύρω από τον αγγειοδιασταλτικό ρόλο του ενδοθηλίου. Την ίδια περίοδο από τις ερευνητικές προσπάθειες του
Vanhoutte γίνεται αναφορά στην εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο
αγγειοσύσπαση,5 ενώ από καλλιέργειες ενδοθηλιακών κυττάρων
αναγνωρίζεται ένας αγγειοσυσπαστικός παράγοντας προερχόμε-
Αρτηριακή Υπέρταση, 22, 3
νος από το ενδοθήλιο.6 Το 1988 η απομόνωση της
ενδοθηλίνης από τον Yanagisawa7 δημιούργησε
κλίμα ενθουσιασμού στην πανεπιστημιακή κοινότητα και έδωσε ελπίδες για την αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης.
εΝΔOΘηλιΝεσ Και ΥΠOΔOΧεισ
εΝΔOΘηλιΝησ
Oι ενδοθηλίνες αποτελούν ομάδα 3 πεπτιδίων
(ΕΤ-1, ΕΤ-2 και ΕΤ-3) με ισχυρή αγγειοσυσπαστική δράση. H χημική δομή των ενδοθηλινών ομοιάζει με τη δομή των σαραφοτοξινών, οι οποίες αποτελούν νευροτοξίνες δηλητηρίων που παράγονται
σε αφθονία από σκορπιούς και όφεις του γένους
Atractaspis.8,9 Σε μικρό χρονικό διάστημα από την
ανακάλυψη των ενδοθηλινών, αναγνωρίστηκαν
δύο υπότυποι υποδοχέων ενδοθηλίνης: ο ΕΤΑ και
ο ΕΤΒ.10,11 Η ενδοθηλίνη 1 παράγεται από το προπεπτίδιο prepro-ET-1. Το προπεπτίδιο prepro-ET1 διασπάται στο μεγάλο πεπτίδιο ΕΤ-1 που στη συνέχεια καταλύεται στην ΕΤ-1 από το μετατρεπτικό
ένζυμο της ενδοθηλίνης. Η ενδοθηλίνη θεωρείται
από τους ισχυρότερους αγγειοσυσπαστικούς παράγοντες στη φύση και μέσω ενεργοποίησης των
υποδοχέων ETA προκαλεί ισχυρή και παρατεταμένη αγγειοσύσπαση. Αντίθετα, η ενεργοποίηση
των ΕΤΒ υποδοχέων προκαλεί αγγειοδιαστολή μέσω σχηματισμού μονοξειδίου του αζώτου.12
αΝΤαγωΝισΤεσ ΥΠOΔOΧεωΝ εΝΔOΘηλιΝησ
Το 1991, μόλις 3 χρόνια από την ανακάλυψη
της ενδοθηλίνης-1 και ένα χρόνο από την ανακάλυψη των υποδοχέων της, οι ερευνητικές προσπάθειες κατέληξαν στο σχηματισμό της πρώτης χημικής ένωσης με ανταγωνιστική δράση κατά των υποδοχέων της ενδοθηλίνης.13 Η πρώτη κλινική δοκιμή πραγματοποιήθηκε το 1995 από τον Kiowski
σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.14 Ακολούθησαν αρκετές πειραματικές έρευνες που οδήγησαν στο σχηματισμό διαφόρων ανταγωνιστών των
υποδοχέων της ενδοθηλίνης (ΑΥΕ), εκλεκτικών
και μη εκλεκτικών των ΕΤΑ και ΕΤΒ υποδοχέων.
Η φαρμακευτική έρευνα προηγήθηκε σε μεγάλο βαθμό της έρευνας της φυσιολογίας, της παθοφυσιολογίας και των υποδοχέων των ενδοθηλινών, με αποτέλεσμα η πλειονότητα των κλινικών
δοκιμών να αποβούν άκαρπες. Σήμερα, μόνο δύο
205
ΑΥΕ έχουν λάβει έγκριση για εφαρμογή στην κλινική πράξη: η μποσεντάνη, ένας μη εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της ενδοθηλίνης (επιδρά και στους ΕΤΑ και στους ΕΤΒ υποδοχείς) και
η αμπρισεντάνη (εκλεκτικός ανταγωνιστής των ΕΤΑ υποδοχέων). Βάσει των Ευρωπαϊκών και Αμερικανικών οδηγιών, οι ΑΥΕ συνιστώνται ως πρώτης γραμμής θεραπεία στην αντιμετώπιση της ήπιας
και μέτριου βαθμού πνευμονικής υπέρτασης,15,16 ενώ έχουν ένδειξη και για τη θεραπεία των δακτυλικών ελκών σε ασθενείς με σκληρόδερμα.
Παρόλα αυτά, η διακοπή της κυκλοφορίας
αρκετών εξ αυτών, τα απογοητευτικά αποτελέσματα πολλών κλινικών μελετών και οι αναφερόμενες
ανεπιθύμητες ενέργειές τους, δημιουργούν σοβαρά ερωτήματα για το μέλλον των ανταγωνιστών
της ενδοθηλίνης στην αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης καθώς και άλλων χρόνιων παθήσεων όπως η χρόνια νεφρική νόσος, η διαβητική νεφροπάθεια, η καρδιακή ανεπάρκεια, αυτοάνοσα
νοσήματα και ο καρκίνος.
Η ηπατοτοξικότητα αποτελεί μία από τις σοβαρότερες ανεπιθύμητες ενέργειες των ΑΥΕ, και
μάλιστα όταν στη χημική τους δομή συμπεριλαμβάνεται και η σουλφοναμίδη.17,18 Η σιταξεντάνη αποσύρθηκε από την αγορά λόγω 4 περιπτώσεων θανατηφόρας ηπατοτοξικότητας.19 Αξίζει να τονιστεί
πως παρόλο που δεν έχει αναφερθεί περιστατικό
θανατηφόρας ηπατικής ανεπάρκειας από τη χρήση
της μποσεντάνης και της σιταξεντάνης, οι ουσίες
αυτές σχετίζονται με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης αυξημένων ηπατικών ενζύμων (μέχρι και
10%)20,21 σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνται,
ενώ η αμπρισεντάνη φαίνεται να έχει χαμηλότερη
ηπατοτοξικότητα από την μποσεντάνη.22,23
αΥε σΤηΝ αρΤηριαΚη ΥΠερΤαση
Η μποσεντάνη αποτέλεσε την πρώτη φαρμακευτική ουσία αυτής της κατηγορίας που χρησιμοποιήθηκε για την αντιμετώπιση της ήπιας και μετρίου βαθμού αρτηριακής υπέρτασης. Δόση 1000
mg δύο φορές ημερησίως οδήγησε σε πτώση της αρτηριακής πίεσης (κατά 11 mmHg συστολικής και 6
mmHg διαστολικής πίεσης), αποτελέσματα παρόμοια με τη χρήση εναλαπρίλης σε δόση 20mg ημερησίως έπειτα από 4 εβδομάδες χορήγησης.24 Επιπλέον με την μποσεντάνη δεν παρατηρήθηκε αντανακλαστική ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρι-
206
Αρτηριακή Υπέρταση, 22, 3
κού συστήματος και του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Ως προς την ασφάλεια του φαρμάκου, η
μποσεντάνη εκτός από μία μικρή αύξηση των ηπατικών ενζύμων η οποία υποχώρησε μετά τη διακοπή
της, δεν παρουσίασε κάποια άλλη ανεπιθύμητη ενέργεια και ήταν καλώς ανεκτή από τους ασθενείς.
Παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα στην αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης, ο αυξημένος κίνδυνος ηπατοτοξικότητας σε περίπτωση χρόνιας χρήσης, η απουσία σημαντικής υπεροχής της
έναντι των άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων, η
ανάγκη χορήγησης διπλής δόσης ημερησίως και
κυρίως η σημαντική αγγειοδιαστολή που προκαλεί
στο αγγειακό πνευμονικό δίκτυο, προσανατόλισαν
την έρευνα στην αντιμετώπιση της πνευμονικής υπέρτασης απομακρύνοντας την από το πεδίο της
αρτηριακής υπέρτασης.
Η νταρουσεντάνη, ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής των ΕΤΑ υποδοχέων, μελετήθηκε επίσης σε
μία μικρή κλινική μελέτη ασθενών με μετρίου βαθμού αρτηριακή υπέρταση.25 Σε δόση των 100mg
μείωσε τη συστολική αρτηριακή πίεση κατά 11 και
τη διαστολική αρτηριακή πίεση κατά 8 mmHg, ύστερα από 6 εβδομάδες χορήγησής της, χωρίς να
αναφέρονται σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες
ή σημαντική ηπατοτοξικότητα.
Δεδομένα από πειραματικές μελέτες σε ζώα
υποδεικνύουν πως η ΕΤ-1 εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση26-28 ενώ μελέτες με
χρήση των ΑΥΕ σε ζώα έδωσαν αντικρουόμενα αποτελέσματα.29,30 Η μοναδική μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν ΑΥΕ, είχε περιορισμένο στατιστικό δείγμα
και δεν παρουσίασε σημαντική βελτίωση της στυτικής δυσλειτουργίας στους ασθενείς αυτούς.31
αΥε σΤηΝ αΝΘεΚΤιΚη ΥΠερΤαση
Δεδομένα από έρευνες τόσο σε ζώα όσο και
σε ανθρώπους υποδεικνύουν τον σημαντικό ρόλο
της ενδοθηλίνης στη σοβαρής μορφής υπέρταση.32,33 Η παρατήρηση αυτή έδωσε το έναυσμα για
την πραγματοποίηση πολλών μελετών ώστε να αξιολογηθεί η επίδραση των ΑΥΕ στην ανθεκτική
υπέρταση. Ως ανθεκτική υπέρταση ορίζεται η αδυναμία επίτευξης των στόχων της αρτηριακής πίεσης με τη συγχορήγηση 3 αντιυπερτασικών φαρμάκων στη μέγιστη δυνατή δοσολογία, συμπεριλαμ-
βανομένου και ενός διουρητικού.34 Η νταρουσεντάνη δοκιμάστηκε σε μία μικρή τυχαιοποιημένη
ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη
σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση. Η έρευνα έδειξε στατιστικώς σημαντική πτώση της αρτηριακής πίεσης (11/6 mmHg) μετά από 10 εβδομάδες
θεραπείας, χωρίς την εμφάνιση σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών.35 Τη μελέτη αυτή ακολούθησε
μία μεγαλύτερη, 379 ασθενών με ανθεκτική υπέρταση, όπου οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 2 ομάδες: Μία ομάδα οι ασθενείς της οποίας τυχαιοποιήθηκαν σε 3 υποομάδες στις οποίες χορηγήθηκαν
διαφορετικές δόσεις του φαρμάκου (50, 100, και
300 mg) και μία ομάδα εικονικού φαρμάκου. Παρατηρήθηκε αξιοσημείωτη πτώση της αρτηριακής
πίεσης μετά από 14 εβδομάδες θεραπείας (μέχρι
και 18/11 mmHg) στην ομάδα που ελάμβανε αγωγή, σε αντίθεση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (9/5 mmHg).36 Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε συγκριτική μελέτη της νταρουσεντάνης με
γουανφασίνη. Η αρτηριακή πίεση ιατρείου σε ασθενείς που ελάμβαναν αγωγή δεν φάνηκε να παρουσιάζει στατιστικώς σημαντική διαφορά από
την ομάδα που ελάμβανε εικονικό φάρμακο, ενώ
στατιστικώς σημαντική διαφορά στην 24ωρη αρτηριακή πίεση παρουσίασε η ομάδα που ελάμβανε
νταρουσεντάνη.37 Παρόλα αυτά είχε ήδη ανακοινωθεί η διακοπή της έρευνας με νταρουσεντάνη
λόγω των αποτελεσμάτων στην αρτηριακή πίεση
ιατρείου παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα
στον έλεγχο 24ωρης αρτηριακής πίεσης.
αΥε σΤηΝ ΠρOεΚλαΜψια
Πρόσφατες πειραματικές μελέτες υποστηρίζουν πως η ΕΤ-1 διαδραματίζει ένα κεντρικό ρόλο
στην παθογένεια της προεκλαμψίας, ως ο τελικός
διαμεσολαβητής στην εμφάνιση υπέρτασης σε απάντηση του οργανισμού στην ισχαιμία του πλακούντα.38,39 Παρόλα αυτά η κλινική χρησιμότητα
αυτής της πληροφορίας είναι περιορισμένη λόγω
αναφερόμενων τερατογενέσεων από τη χρήση των
ΑΥΕ κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.40 Περιορισμένα ερευνητικά δεδομένα υποστηρίζουν πως
οι εκλεκτικοί ανταγωνιστές των ΕΤΑ υποδοχέων
δεν έχουν τερατογόνο δράση στο έμβρυο ιδιαίτερα όταν χορηγούνται στο τέλος της εγκυμοσύνης.41,42 Παρόλα αυτά η χρήση τους αντιμετωπίζεται με μεγάλη επιφύλαξη.
Αρτηριακή Υπέρταση, 22, 3
αΥε σε ΥΠερΤαση εΠαγωΜεΝη αΠO
αΝΤιΝεOΠλασΜαΤιΚα ΦαρΜαΚα
Τα νεότερα αντινεοπλασματικά φάρμακα,
που αναστέλλουν την αγγειογένεση, προκαλούν
συχνά δευτεροπαθή υπέρταση στους ασθενείς.43-45
Η ελάττωση της βιοδιαθεσιμότητας του μονοξειδίου του αζώτου έχει προταθεί ως αιτία του φαινομένου αυτού.46,47 Νεότερες όμως μελέτες υποστηρίζουν πως η αναστολή της αγγειογένεσης προκαλεί σημαντική αύξηση των επιπέδων της ΕΤ-1, ενώ
μία πρόσφατη μελέτη δείχνει πως η εμφάνιση υπέρτασης προάγεται από την ενδοθηλίνη και όχι από το οξειδωτικό στρες ή την πτώση του μονοξειδίου του αζώτου.48 Επιπρόσθετα η χρήση ΑΥΕ σε αρουραίους στους οποίους προκλήθηκε αναστολή
της αγγειογένεσης, πρόλαβε την εμφάνιση υπέρτασης.46,49 Τέλος οι πιθανές αντινεοπλασματικές ιδιότητες των ΑΥΕ μπορούν να αποτελέσουν έναν επιπλέον λόγο για τη χρήση τους από ασθενείς που
λαμβάνουν αντιαγγειογενετικούς παράγοντες.50,51
εΝΔOΘηλιΝεσ Και ΝεΦρOι
Η ενεργοποίηση των ΕΤΑ υποδοχέων εκτός
από την αγγειοσύσπαση, προάγει το οξειδωτικό
στρες, τη φλεγμονή και την πρωτεϊνουρία.52-54 Αντίθετα, η ενεργοποίηση των ΕΤΒ υποδοχέων εκτός από την αγγειοδιαστολή ευθύνεται για την αναστολή της επαναρρόφησης νατρίου στα νεφρικά
σωληνάρια55 και συνεπώς ο αποκλεισμός των ΕΤΒ
προκαλεί νατριοεξαρτώμενη υπέρταση.56,57
Σε πρόσφατες μελέτες χρησιμοποιήθηκαν γενετικά τροποποιημένοι επίμυες στους οποίους είχε
ανασταλεί η έκφραση στα νεφρικά σωληνάρια είτε
της ΕΤ-1, είτε του υποδοχέα ΕΤΑ, είτε του υποδοχέα ΕΤΒ, είτε και των δύο υποδοχέων ΕΤΑ/ΕΤΒ.
Oι ομάδες των επίμυων με αναστολή της έκφρασης
των ΕΤ1, ΕΤΒ και ΕΤΑ/ΕΤΒ εμφάνισαν νατριοεξαρτώμενη αύξηση της αρτηριακής πίεσης και αυξημένη κατακράτηση νατρίου. Αντίθετα η ομάδα
με την αναστολή της έκφρασης των ΕΤΑ υποδοχέων δεν εμφάνισε αύξηση της αρτηριακής
πίεσης.58,59
Η ΕΤ-1 φαίνεται να έχει αντικρουόμενες δράσεις στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης επιδρώντας είτε στο νεφρικό φλοιό (μέσω ενεργοποίησης
των ΕΤΑ προκαλώντας αύξηση της αρτηριακής
πίεσης) είτε στο μυελό (μέσω ενεργοποίησης των
ΕΤΒ προκαλώντας πτώση της αρτηριακής πίεσης).
207
Η έκφραση της ΕΤ1 στα νεφρικά σωληνάρια
ρυθμίζεται από την ποσότητα του νατρίου που διηθείται, από τους μιτοχονδριακούς ανταλλάκτες
Na+/Ca+2 και από την παραγωγή στεροειδών όπως η αλδοστερόνη. Η αλδοστερόνη φυσιολογικά
προκαλεί επαναρρόφηση νατρίου. O ρόλος της
στην έκφραση της ΕΤ-1, προάγοντας την παραγωγή της προκαλώντας νατριούρηση, θεωρείται πως
προλαμβάνει την υπερβολική κατακράτηση Νa.
Ένας επιπλέον παράγοντας που πρέπει να
ληφθεί υπ’ όψιν, είναι ο διμορφισμός που σχετίζεται με το φύλο που οδηγεί σε διαφορετική απάντηση των νεφρών στην ΕΤ1. Ζώα θήλεος γένους φαίνεται να προστατεύονται από τη δράση των ΕΤΑ
υποδοχέων και την προκαλούμενη από αυτούς
μείωση της αιματικής ροής στο μυελό, σε σχέση με
άρρενα ζώα.60,61
αΥε σΤη ΧρOΝια ΝεΦριΚη ΝOσO
Η επίδραση της ΕΤ1 στο νεφρό μέσω ενεργοποίησης των ΕΤΑ υποδοχέων (προκαλώντας αύξηση της αρτηριακής πίεσης, φλεγμονή, οξειδωτικό στρες και πρωτεϊνουρία) καθιστά τους ανταγωνιστές των ΕΤΑ υποδοχέων έναν ελκυστικό στόχο
για την αντιμετώπιση της χρόνιας νεφρικής νόσου.
Πρόσφατες μελέτες, μάλιστα, έδειξαν πως οι εκλεκτικοί αναστολείς των ΕΤΑ υποδοχέων σε υπερτασικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, οδήγησαν σε μείωση της αρτηριακής πίεσης, της πρωτεϊνουρίας, της αρτηριακής σκληρίας και του ουρικού
οξέος.62-64
Σημαντικός αριθμός ερευνών έχει εστιάσει
στη χρήση των ΑΥΕ στη διαβητική νεφροπάθεια.
Συγκεκριμένα, οι εκλεκτικοί ανταγωνιστές των ΕΤΑ υποδοχέων μείωσαν σημαντικά την αποβολή
αλβουμίνης από τα ούρα σε ασθενείς με διαβητική
νεφροπάθεια ήδη υπό αγωγή με αναστολείς του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης (αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ).65 Η
επίδραση των ΑΥΕ στην λευκωματινουρία επιβεβαιώνεται από τη μελέτη ASCEND (A Study of
Cardiovascular Events iN Diabetes) κατά την οποία χορηγήθηκε αβοσεντάνη σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια που ελάμβαναν ήδη αναστολείς του άξονα.66 Η μελέτη όμως διεκόπη πρόωρα
μετά από 4 μήνες παρακολούθησης λόγω αύξησης
των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (καρδιακή ανε-
208
Αρτηριακή Υπέρταση, 22, 3
πάρκεια και θάνατος στην ομάδα που ελάμβανε αβοσεντάνη). Πρέπει να τονιστεί πως στη μελέτη
χρησιμοποιήθηκαν δόσεις της αβοσεντάνης (25-50
mg) μεγαλύτερες από αυτές που απαιτούνται για
τη μείωση της λευκωματινουρίας (5-10 mg),67,68 ενώ δεν χρησιμοποιήθηκαν διουρητικά για να αντισταθμιστεί η κατακράτηση υγρών που προκαλείται
από τη χρήση των ανταγωνιστών της ενδοθηλίνης.
αΥε σΤηΝ ΠΝεΥΜOΝιΚη αρΤηριαΚη
ΥΠερΤαση
Παρόλο που η ανασκόπηση αυτή δεν στοχεύει
στην ανάλυση των χρήσεων των ΑΥΕ στην αντιμετώπιση της πνευμονικής υπέρτασης, είναι αναγκαίο να γίνει μία μικρή αναφορά στο ρόλο τους.
Κατόπιν πειραματικών δοκιμών, πραγματοποιήθηκαν 2 κλινικές μελέτες με τη μποσεντάνη σε ασθενείς με μέτριου και σοβαρού βαθμού πνευμονική υπέρταση (ιδιοπαθής ή δευτεροπαθής λόγω
σκληροδέρματος).69,70 Και οι δύο μελέτες έδειξαν
σημαντική βελτίωση των συμπτωμάτων και της
ποιότητας ζωής των ασθενών με αποτέλεσμα την έγκριση της χρήσης της μποσεντάνης το 2002 στην
αντιμετώπιση της μετρίου και σοβαρού βαθμού
πνευμονικής υπέρτασης. Επόμενες μελέτες απέδειξαν την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
χρήσης του φαρμάκου στην ήπια πνευμονική υπέρταση και στη δευτεροπαθή πνευμονική υπέρταση
προκαλούμενη από τον ιό του HIV και από συγγενείς καρδιοπάθειες.71-73 Παρόμοια θετικά αποτελέσματα έδωσαν και μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκε η αμπρισεντάνη.74,75 Υπό δοκιμή βρίσκονται αυτή τη στιγμή και άλλοι ΑΥΕ για την αντιμετώπιση της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης.
αΥε σΤηΝ αΝΤιΜεΤωΠιση Τησ ΚαρΔιαΚησ
αΝεΠαρΚειασ
Η ΕΤ-1 εμπλέκεται ενεργά στην παθογένεια
της καρδιακής ανεπάρκειας. Η πλειονότητα των ερευνών με ΑΥΕ πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς
με οξεία ή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Σε μία
πιλοτική μελέτη, η μποσεντάνη χορηγήθηκε για 2
εβδομάδες σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια,
δίνοντας πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα στην
αιμοδυναμική του καρδιααγγειακού και πνευμονικού αγγειακού δικτύου. Ειδικότερα παρατηρήθηκε μείωση της πίεσης στην πνευμονική αρτηρία και
στη μέση αρτηριακή πίεση καθώς και μείωση των
αγγειακών και πνευμονικών αντιστάσεων κατά 1030%. Παράλληλα παρατηρήθηκε και αύξηση του
καρδιακού δείκτη κατά 13%.14 Ακολούθησαν πολλές μελέτες με μη-εκλεκτικούς (μποσεντάνη, ενρασεντάνη) ή εκλεκτικούς (νταρουσεντάνη) ΑΥΕ σε
ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Όλες
αυτές οι μελέτες απέτυχαν να δείξουν σημαντική
βελτίωση των ασθενών ενώ παρατηρήθηκε αύξηση
της εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών με
τους ΑΥΕ.76-80 Παρόμοια απογοητευτικά αποτελέσματα, έδωσαν και οι μελέτες σε ασθενείς με οξεία καρδιακή ανεπάρκεια στους οποίους χορηγήθηκε ενδοφλέβια τεζοσεντάνη (μη εκλεκτικός ανταγωνιστής). Από τα αποτελέσματα δεν διαπιστώνεται βελτίωση των ασθενών ενώ αντίθετα παρατηρούνται αρκετές ανεπιθύμητες ενέργειες.81-86
ΜελλOΝΤιΚεσ ΠρOOΠΤιΚεσ
Το μέλλον της χρήσης των αναστολέων της ενδοθηλίνης στην αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης και της χρόνιας νεφρικής νόσου δεν φαίνεται ευοίωνο. Μοναδική διέξοδο αποτελεί ο συνδυασμός τους με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα.
Πρόσφατα αναπτύχθηκε μία ουσία με τριπλή
ανασταλτική δράση: του μετατρεπτικού ενζύμου
της αγγειοτενσίνης, του μετατρεπτικού ενζύμου
της ενδοθηλίνης και της ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης (η οποία υδρολύει τα νατριουρητικά πεπτίδια). Παρόλα αυτά, η χρήση της περιορίστηκε λόγω αυξημένου κινδύνου εμφάνισης αγγειοοιδήματος.87 Πολλά υποσχόμενος είναι ο συνδυασμός ανταγωνιστών των ΕΤΑ υποδοχέων με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (DARA –
dual angiotensin-endothelin A receptor antagonist), συνδυασμός που προτιμάται από το συνδυασμό με α-ΜΕΑ λόγω μεγαλύτερης ασφαλείας και
ίδιου αντιυπερτασικού αποτελέσματος. Έχει ήδη
αναπτυχθεί το μόριο PS433540 που συνδυάζει την
δράση της ιρμπεσαρτάνης με τη δράση του
BMS193884 (εκλεκτικός αναστολέας των ΕΤΑ υποδοχέων)88-90 και τα αποτελέσματα της πρώτης
τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης σε 114 ασθενείς με επιβεβαιωμένη υπέρταση παρουσιάστηκαν το 2008 στο συνέδριο
της Αμερικανικής Αντιυπερτασικής Εταιρείας.91
Το μόριο αυτό βρέθηκε να είναι τόσο αποτελεσματικό όσο και ασφαλές στη χρήση του, χωρίς κανέ-
Αρτηριακή Υπέρταση, 22, 3
να περιστατικό ηπατοτοξικότητας, ενώ μόνο ένας
ασθενής εμφάνισε αγγειοοίδημα.
O συνδυασμός αναστολέα της ενδοθηλίνης με
αναστολέα της ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης αποτελεί ένα αρκετά υποσχόμενο σχήμα θεραπείας. Δεδομένα πειραματικών μελετών σε ζώα δείχνουν
πολύ θετική επίδραση στην αντιμετώπιση της λευκωματινουρίας και στον καρδιακό ανασχηματισμό.92,93 Επιπλέον, ο συνδυασμός αυτός αντισταθμίζει την κατακράτηση υγρών που προκαλείται από τους ΑΥΕ λόγω αναστολής της υδρόλυσης των
νατριουρητικών πεπτιδίων.
σΥΜΠερασΜαΤα
Η ανακάλυψη της ενδοθηλίνης και του ενεργού της ρόλου στην αγγειοσύσπαση δημιούργησε
νέους ορίζοντες στο ερευνητικό πεδίο της θεραπείας της υπέρτασης καθώς και άλλων παθήσεων
που σχετίζονται με αυξημένο αγγειακό τόνο. O ενεργός ρόλος της ενδοθηλίνης-1 στη ρύθμιση της
αρτηριακής πίεσης αποδεικνύεται τόσο από την
παρατεταμένη και ισχυρή αγγειοσυσπαστική της
δράση μέσω των ΕΤΑ υποδοχέων της όσο και από
την ρύθμιση του ισοζυγίου υγρών και νατρίου στο
νεφρό μέσω των ΕΤΒ υποδοχέων της. Ένας σημαντικός αριθμός ανταγωνιστών των υποδοχέων της
ενδοθηλίνης έχει δημιουργηθεί και χρησιμοποιηθεί σε πλήθος μελετών για τη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης, της καρδιακής ανεπάρκειας,
της χρόνιας νεφρικής νόσου και της διαβητικής νεφροπάθειας. Τα αποτελέσματά τους όμως δεν ανταποκρίνονται στις προσδοκίες της ιατρικής κοινότητας και αυτό ίσως μπορεί να δικαιολογηθεί από την ανεπαρκή γνώση του μηχανισμού δράσης
της ενδοθηλίνης ή από προβλήματα στο σχεδιασμό
των μελετών αυτών. Μέχρι στιγμής οι ΑΥΕ έχουν
λάβει έγκριση για τη θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης και των δακτυλικών ελκών του σκληροδέρματος, ενώ οι έρευνες για την αποτελεσματικότητα τους ως μονοθεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης και της χρόνιας νεφρική νόσου απέβησαν άκαρπες. Όμως μεγάλο επιστημονικό ενδιαφέρον
με εκτενές πεδίο έρευνας αποτελεί η χορήγησή
τους σε συνδυασμό με αντιυπερτασικά φάρμακα
άλλων κατηγοριών και οι ήδη υπάρχουσες έρευνες
δίνουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα.
209
Summary
Gkiourtzis T, Dimakopoulou A, Avranas K, Imprialos K, Kadiltzoglou P, Petidis K, Doumas M. Endothelin receptor antagonists in arterial hypertension and chronic kidney disease. Arterial Hypertension 2013; 22: 204-213.
The discovery of endothelin brought a whole new
perspective in the pathogenesis of hypertension and
led to many new strategies for its treatment. As a very
strong vasoconstricting factor with a significant role in
sodium and water reabsorption in the kidneys, endothelin was targeted to treat also patients with chronic
kidney disease, heart failure, pulmonary arterial
hypertension, systemic sclerosis and diabetic nephropathy. Endothelin receptor antagonists (ERAs) have
been tested in many clinical trials. Unfortunately the
results were quite disappointing, except for pulmonary
hypertension and scleroderma digital ulcers, for which
ERAs have already been approved to be used for their
treatment. Many trials with ERAs used as monotherapy for the treatment of hypertension have been
completed and most of them show disappointing
results. The future of ERAs rests in the combination
with other antihypertensive drugs.
βιβλιογραΦια
1. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle
by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-6.
2. Furchgott RF. Introduction to EDRF research. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22: S1-2.
3. Ignarro LJ, Buga GM,Wood KS, Byrns RE, Chaudhuri G.
Endothelium-derived relaxing factor produced and
released from artery and vein is nitric oxide. Proc Natl
Acad Sci USA 1987; 84: 9265-9.
4. Vane JR, Bunting S, Moncada S. Prostacyclin in physiology and
pathophysiology. Int Rev Exp Pathol 1982; 23: 161-207.
5. De Mey JG, Vanhoutte PM. Contribution of the endothelium
to the response to anoxia in the canine femoral artery.
Arch Int Pharmacodyn Ther 1981; 253: 325-6.
6. Hickey KA, Rubanyi G, Paul RJ, Highsmith RF. Characterization of a coronary vasoconstrictor produced by
cultured endothelial cells. Am J Physiol 1985; 248:
C550-6.
7. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, et al. A novel potent
vasoconstrictor peptide produced by vascular
endothelial cells. Nature. 1988; 332: 411-415.
8. Kloog Y, Ambar I, Sokolovsky M, et al. Sarafotoxin, a novel
vasoconstrictor peptide: phosphoinositide hydrolysis in
rat heart and brain. Science. 1988; 242: 268-270.
9. Kochva E, Viljon CC, Botes DP. A new type of toxin in the
venom of snakes of the genus Atractaspis (Atractaspidinae). Toxicon 1982; 20: 581-592.
210
Αρτηριακή Υπέρταση, 22, 3
10. Arai H, Hori S, Aramori I, Ohkubo H, Nakanishi S.
Cloning and expression of a cdna encoding an endothelin receptor. Nature 1990; 348: 730-2.
11. Sakurai T, Yanagisawa M, Takuwa Y, Miyazaki H, Kimura
S, Goto K, et al. Cloning of a cdna encoding a nonisopeptide-selective subtype of the endothelin receptor.
Nature 1990; 348: 732-5.
12. Hirata Y, Emori T, Eguchi S, Kanno K, Imai T, Ohta K, et
al. Endothelin receptor subtype b mediates synthesis of
nitric oxide by cultured b ovine endothelial cells. J Clin
Invest 1993; 91: 1367-73.
13. Spinella MJ, Malik AB, Everitt J, Andersen TT. Design and
synthesis of a specific endothelin 1 antagonist: effects
on pulmonary vasoconstriction. Proc Natl Acad Sci U
S A 1991; 88(16): 7443-6.
14. Kiowski W, Sutsch G, Hunziker P, Muller P, Kim J,
Oechslin E, et al. Evidence for endothelin-1-mediated
vasoconstriction in severe chronic heart failure. Lancet
1995; 346(8977): 732-6.
15. Galie N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the
diagnosis and treatment of pulmonary hypertension:
the task force for the diagnosis and treatment of
pulmonary hypertension of the European Society of
Cardiology (ESC) and the European Respiratory
Society (ERS), endorsed by the International Society
of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur
Heart J 2009; 30: 2493-537.
16. McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, et al. ACCF/AHA
2009 expert consensus document on pulmonary hypertension a report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association developed
in collaboration with the American College of Chest
Physicians; American Thoracic Society, Inc.; and the
Pulmonary Hypertension Association. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 1573-619.
17. Hoeper MM. Liver toxicity: the Achilles' heel of endothelin receptor antagonist therapy? Eur Respir J 2009;
34(3): 529-30.
18. Hoeper MM, Olsson KM, Schneider A, Golpon H. Severe
hepatitis associated with sitaxentan and response to
glucocorticoid therapy. Eur Respir J 2009; 33(6): 1518-9.
19. Galie N, Hoeper MM, Simon J, Gibbs R, Simonneau G.
For the task force for the diagnosis and treatment of
pulmonary hypertension of the European Society of
Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Liver toxicity of sitaxentan in pulmonary
arterial hypertension. Eur Heart J 2011; 32(4): 386-7.
20. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy
for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med
2002; 346: 896-903.
21. Galie N, Rubin L, Hoeper M, et al. Treatment of patients
with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (early study): a double-blind,
randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 2093-100.
22. Galie N, Olschewski H, Oudiz RJ, et al. Ambrisentan for the
treatment of pulmonary arterial hypertension: results of
the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension,
randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (aries) study 1 and 2. Circulation 2008;
117: 3010-9.
23. Oudiz RJ, Galie N, Olschewski H, et al. Long-term ambrisentan therapy for the treatment of pulmonary arterial
hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 1971-81.
24. Krum H, Viskoper RJ, Lacourciere Y, Budde M, Charlon
V. The effect of an endothelin-receptor antagonist,
bosentan, on blood pressure in patients with essential
hypertension. Bosentan Hypertension Investigators. N
Engl J Med. 1998; 338: 784-790.
25. Nakov R, Pfarr E, Eberle S. Darusentan: an effective endothelin A receptor antagonist for treatment of hypertension. Am J Hypertens 2002; 15: 583-589.
26. Viigimaa M, Doumas M, Vlachopoulos C, et al. European
Society of Hypertension Working Group on Sexual
Dysfunction. Hypertension and sexual dysfunction:
time to act. J Hypertens. 2011; 29: 403-407.
27. Doumas M, Douma S. Sexual dysfunction in essential
hypertension: myth or reality? J Clin Hypertens 2006;
8: 269-274.
28. Zhao W, Christ GJ. Endothelin-1 as a putative modulator
of erectile dysfunction. II. Calcium mobilization in
cultured human corporal smooth muscle cells. J Urol
1995; 154: 1571-9.
29. Merlin SL, Brock GB, Begin LR, Tim FFH, Macramalla
AN, Seyam RM, et al. New insights into the role of endothelin-1 in radiation-associated impotence. Int J Impot
Res 2001; 13: 104-9.
30. Dai Y, Pollock DM, Lewis RL, Wingard CJ, Stopper VS,
Mills TM. Receptor-specific influence of endothelin-1
in the erectile response of the rat. Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol 2000; 279: R25-30.
31. Kim NN, Dhir V, Azadzoi KM, Traish AM, Flaherty E,
Goldstein I. Pilot study of the endothelin-A receptor
selective antagonist BMS-193884 for the treatment of
erectile dysfunction. J Androl 2002; 23: 76-83.
32. Schiffrin EL, Lariviere R, Li JS, et al. Deoxycorticosterone
acetate plus salt induces overexpression of vascular
endothelin-1 and severe vascular hypertrophy in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1995; 25: 769-773.
33. Schiffrin EL, Deng LY, Sventek P, Day R. Enhanced
expression of endothelin-1 gene in resistance arteries
in severe human essential hypertension. J Hypertens
1997; 15: 57-63.
34. Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation and treatment. Hypertension 2008; 117: 510-26.
35. Black HR, Bakris GL, Weber MA, et al. Efficacy and safety
of darusentan in patients with resistant hypertension:
results from a randomized, doubleblind, placebo-controlled dose-ranging study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007; 9: 760-769.
36. Weber MA, Black H, Bakris G, et al. A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in
patients with treatment-resistant hypertension: a
randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
Lancet 2009; 374: 1423-1431.
37. Bakris GL, Lindholm LH, Black HR, et al. Divergent
results using clinic and ambulatory blood pressures:
report of a darusentan-resistant hypertension trial.
Hypertension 2010; 56: 824-830.
Αρτηριακή Υπέρταση, 22, 3
38. Murphy SR, LaMarca BB, Cockrell K, Granger JP. Role of
endothelin in mediating soluble fms-like tyrosine kinase
1-induced hypertension in pregnant rats. Hypertension
2010; 55: 394-398.
39. LaMarca B, Parrish M, Ray LF, et al. Hypertension in
response to autoantibodies to the angiotensin II type I
receptor (AT1-AA) in pregnant rats: role of endothelin-1. Hypertension 2009; 54: 905-909.
40. Clouthier DE, Hosoda K, Richardson JA, et al. Cranial and
cardiac neural crest defects in endothelin-A receptordeficient mice. Development 1998; 125: 813-824.
41. Thaete LG, Neerhof MG, Silver RK. Differential effects of
endothelin A and B receptor antagonism on fetal
growth in normal and nitric oxide-deficient rats. J Soc
Gynecol Invest 2001; 8: 18-23.
42. Olgun N, Patel HJ, Stephani R, et al. Effect of the putative
novel selective ETA receptor antagonist HJP272, a 1,3,6trisubstituted-2-carboxy-quinol-4-one, on infection-mediated premature delivery. Can J Physiol Pharmacol
2008; 86: 571-575.
43. Robinson ES, Khankin EV, Karumanchi SA, Humphreys
BD. Hypertension induced by vascular endothelial
growth factor signaling pathway inhibition: mechanisms
and potential use as a biomarker. Semin Nephrol 2010;
30: 591-601.
44. Escalante CP, Zalpour A. Vascular endothelial growth
factor inhibitor-induced hypertension: basics for primary
care providers. Cardiol Res Pract 2011; 2011: 816897.
45. Rini BI, Escudier B, Tomczak P, Kaprin A, Szczylik C, Hutson
TE, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus
sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a
randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 1931-1939.
46. Kappers MH, van Esch JHM, Sluiter W, et al. Hypertension
induced by the tyrosine kinase inhibitor sunitinib is
associated with increased circulating endothelin-1
levels. Hypertension 2010; 56: 675-681.
47. Kappers MH, Smedts FM, Horn T, van Esch JHM, Sleijfer
S, Leijten F, et al. The vascular endothelial growth
factor receptor inhibitor sunitinib causes a preeclampsia-like syndrome with activation of the endothelin
system. Hypertension 2011; 58: 295-302.
48. Kappers MH, de Beer VJ, Zhou Z, Danser AHJ, Sleijfer S,
Duncker DJ, et al. Sunitinib-induced systemic vasoconstriction in swine is endothelin mediated and does not
involve nitric oxide or oxidative stress. Hypertension
2012; 59: 151-157.
49. Banfor PN, Franklin PA, Segreti JA, Widomski DL, Davidsen
SK, Albert DH, et al. ETA receptor blockade with atrasentan prevents hypertension with the multitargeted
tyrosine kinase inhibitor ABT-869 in telemetry-instrumented rats. J Cardiovasc Pharmacol 2009; 53: 173-178.
50. Pinto A, Merino M, Zamora P, Redondo A, Castelo B,
Espinosa E. Targeting the endothelin axis in prostate
carcinoma. Tumour Biol 2012; 33: 421-426.
51. Groenewegen G, Walraven M, Vermaat J, de Gast B, Witteveen E, Giles R, et al. Targeting the endothelin axis with
211
atrasentan, in combination with IFN-alpha, in metastatic
renal cell carcinoma. Br J Cancer 2012; 106: 284-289.
52. Elmarakby AA, Loomis ED, Pollock JS, Pollock DM.
NADPH oxidase inhibition attenuates oxidative stress
but not hypertension produced by chronic ET-1. Hypertension 2005; 45: 283-287.
53. Chen DD, Dong YG, Yuan H, Chen AF. Endothelin 1
activation of endothelin A receptor/NADPH oxidase
pathway and diminished antioxidants critically contribute to endothelial progenitor cell reduction and
dysfunction in salt-sensitive hypertension. Hypertension 2012; 59: 1037-1043.
54. Saleh MA, Boesen EI, Pollock JS, Savin VJ, Pollock DM.
Endothelin-1 increases glomerular permeability and
inflammation independent of blood pressure in the rat.
Hypertension 2010; 56: 942-949.
55. Kohan DE, Rossi NF, Inscho EW, Pollock DM. Regulation
of blood pressure and salt homeostasis by endothelin.
Physiol Rev 2011; 91: 1-77.
56. Speed JS, LaMarca B, Berry H, Cockrell K, George EM,
Granger JP. Renal medullary endothelin-1 is decreased
in Dahl salt-sensitive rats. Am J Physiol Regul Integr
Comp Physiol 2011; 301: R519-R523.
57. Gariepy CE, Ohuchi T, Williams SC, et al. Salt-sensitive
hypertension in endothelin-B receptor deficient rats. J
Clin Invest 2000; 105: 925-933.
58. Ahn D, Ge Y, Stricklett P, et al. Collecting duct-specific
knockout of endothelin-1 causes hypertension and
sodium retention. J Clin Invest 2004; 114: 504-511.
59. Ge Y, Bagnall A, Stricklett P, et al. Collecting duct-specific
knockout of the endothelin B receptor causes hypertension and sodium retention. Am J Physiol 2006; 291:
F1274-F1280.
60. Nakano D, Pollock DM. Contribution of endothelin A
receptors in endothelin 1-dependent natriuresis in
female rats. Hypertension 2009; 53: 324-330.
61. Kittikulsuth W, Pollock JS, Pollock DM. Sex differences in
renal medullary endothelin receptor function in angiotensin II hypertensive rats. Hypertension 2011; 58: 212-218.
62. Dhaun N, Johnston NR, Goddard J, Webb DJ. Chronic
selective endothelin A receptor antagonism reduces
serum uric acid in hypertensive chronic kidney disease.
Hypertension 2011; 58: e11-e12.
63. Dhaun N, MacIntyre IM, Kerr D, Melville V, Johnston NR,
Haughie S, et al. Selective endothelin-A receptor antagonism reduces proteinuria, blood pressure, and
arterial stiffness in chronic proteinuric kidney disease.
Hypertension 2011; 57: 772-9.
64. Dhaun N, MacIntyre IM, Melville V, et al. Bllod pressureindependent reduction in proteinuria and arterial stiffness after acute endothelin-A receptor antagonism in
chronic kidney disease. Hypertension 2009; 54: 113-119.
65. Kohan DE, Pritchett Y, Molitch M, et al. Addition of
atrasentan to renin- angiotensin system blockade reduces albuminuria in diabetic nephropathy. J Am Soc
Nephrol 2011; 22: 763-772.
212
Αρτηριακή Υπέρταση, 22, 3
66. Mann JF, Green D, Jamerson K, et al. ASCEND Study
Group. Avosentan for overt diabetic nephropathy. J
Am Soc Nephrol 2010; 21: 527-535.
67. Wenzel RR, Littke T, Kuranoff S, et al. Avosentan reduces
albumin excretion in diabetics with macroalbuminuria.
J Am Soc Nephrol 2009; 30: 655-664.
68. Penn H, Quillinan N, Khan K, et al. Targeting the endothelin axis in scleroderma renal crisis: rationale and
feasibility. QMJ 2013. PMID: 23696678.
69. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, et al. Effects of
the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in
patients with pulmonary hypertension: a randomised
placebo-controlled study. Lancet 2001; 358: 1119-1123.
70. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy
for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med
2002; 346: 896-903.
71. Galie N, Rubin LJ, Hoeper M, et al. Treatment of patients
with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension
with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised, controlled study. Lancet 2008; 371: 2093-2100.
72. Sitbon O, Gressin V, Speich R, et al. Bosentan for the treatment of HIV-associated pulmonary arterial hypertension.
Am J Resp Crit Care Med 2004; 170: 1212-1217.
73. Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al. Bosentan therapy
in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter,
double blind, randomized, placebo-controlled study.
Circulation 2006; 114: 48-54.
74. Galie N, Olschewski H, Oudiz RJ, et al. Ambrisentan for
the treatment of pulmonary arterial hypertension:
results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled,
multicenter efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation
2008; 117: 3010-3019.
75. Badesch DB, Feldman J, Keogh A, et al. ARIES-3: ambrisentan therapy in a diverse population of patients with
pulmonary hypertension. Cardiovasc Ther 2012; 30: 93-99.
76. Packer M, McMurray J, Massie BM, Caspi A, Charlon V,
Cohen-Solal A, et al. Clinical effects of endothelin
receptor antagonism with bosentan in patients with
severe chronic heart failure: results of a pilot study. J
Card Fail 2005; 11(1): 12-20.
77. Coletta A, Thackray S, Nikitin N, Cleland JG. Clinical trials
update: highlights of the scientific sessions of the
American College of Cardiology 2002: LIFE, DANAMI
2, MADIT-2, MIRACLE-ICD, OVERTURE, OCTAVE, ENABLE 1 & 2, CHRISTMAS, AFFIRM, RACE,
WIZARD, AZACS, REMATCH, BNP trial and HARDBALL. Eur J Heart Fail 2002; 4(3): 381-8.
78. Prasad SK, Dargie HJ, Smith GC, Barlow MM, Grothues F,
Groenning BA, et al. Comparison of the dual receptor endothelin antagonist enrasentan with enalapril in asymptomatic left ventricular systolic dysfunction: a cardiovascular
magnetic resonance study. Heart 2006; 92(6): 798-803.
79. Luscher TF, Enseleit F, Pacher R, Mitrovic V, SchulzeMR,
Willenbrock R, et al. Hemodynamic and neurohumoral
effects of selective endothelin A (ET(A)) receptor
blockade in chronic heart failure: the Heart Failure
ET(A) Receptor Blockade Trial (HEAT). Circulation
2002; 106(21): 2666-72.
80. Anand I, McMurray J, Cohn JN, Konstam MA, Notter T,
Quitzau K, et al. Long-term effects of darusentan on
left-ventricular remodelling and clinical outcomes in
the EndothelinA Receptor Antagonist Trial in Heart
Failure (EARTH): randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2004; 364(9431): 347-54.
81. Coletta AP, Cleland JGF. Clinical trials update: highlights
of the scientific sessions of the XXIII Congress of the
European Society of Cardiology. WARIS II, ESCAMI,
PAFAC, RITZ-1 and TIME. Eur J Heart Fail 2001;
3(6): 747-50.
82. O'Connor CM, GattisWA, Adams Jr KF, Hasselblad V,
Chandler B, Frey A, et al. Tezosentan in patients with
acute heart failure and acute coronary syndromes:
results of the Randomized Intravenous TeZosentan
Study (RITZ-4). J Am Coll Cardiol 2003; 41(9):
1452-7.
83. Louis A, Cleland JG, Crabbe S, Ford S, Thackray S, Houghton T, et al. Clinical trials update: CAPRICORN,
COPERNICUS, MIRACLE, STAF, RITZ-2, RECOVER and RENAISSANCE and cachexia and cholesterol in heart failure. Highlights of the scientific
sessions of the American College of Cardiology, 2001.
Eur J Heart Fail 2001; 3(3): 381-7.
84. Kaluski E, Kobrin I, Zimlichman R, Marmor A, Krakov O,
Milo O, et al. RITZ-5: randomized intravenous TeZsentan (an endothelin-A/B antagonist) for the treatment of pulmonary edema: a prospective, multicenter,
double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 2003; 41(2): 204-10.
85. Cotter G, Kaluski E, Stangl K, Pacher R, Richter C, MiloCotter O, et al. The hemodynamic and neurohormonal
effects of low doses of tezosentan (an endothelin A/B
receptor antagonist) in patients with acute heart failure.
Eur J Heart Fail 2004; 6(5): 601-9.
86. McMurray JJ, Teerlink JR, Cotter G, Bourge RC, Cleland
JG, Jondeau G, et al. Effects of tezosentan on symptoms
and clinical outcomes in patients with acute heart
failure: the VERITAS randomized controlled trials.
JAMA 2007; 298(17): 2009-19.
87. Battistini B, Daull P, Jeng AY. Cgs 35601, a triple inhibitor
of angiotensin converting enzyme, neutral endopeptidase and endothelin converting enzyme. Cardiovasc
Drug Rev 2005; 23: 317-330.
88. Murugesan N, Tellew JE, Gu Z, et al. Discovery of Nisoxazolyl biphenylsulfonamides as potent dual angiotensin II and endothelin A receptor antagonists. J Med
Chem 2002; 45: 3829-3835.
89. Murugesan N, Gu Z, Spergel S, et al. Biphenylsulfonamide
endothelin receptor antagonists. Discovery of N-2-(4,5dimethyl-3 isoxazolyl) amino-sulfonyl-4-(2-oxazolyl)1,1-biphenyl-2-methyl-N3,3 timethylbutan amide
(BMS-207 940), a highly potent and orally active ETA
selective antagonist. J Med Chem 2003; 46: 125-137.
Αρτηριακή Υπέρταση, 22, 3
90. Murugesan N, Gu Z, Fadnis L, et al. Dual angiotensin II
and endothelin A receptor antagonists: synthesis of 2substituted N-3-isoxazolyl biphenyl sulfonamides with
improved potency and pharmacokinetics. J Med Chem
2005; 48: 171-179.
91. Neutel JM. Meeting highlights: American Society of
Hypertension. Pharm Ther 2008; 33: 479.
92. Thöne-Reineke C, SImon K, Richter CM, Godes M, Neumayer HH, Thormahlen D, et al. Inhibition of both neu-
213
tral endopeptidase and endothelin-converting enzyme
by SLV306 reduces proteinuria and urinary albumin excretion in diabetic rats. J Cardiovasc Pharmacol 2004;
44: S76-9.
93. Kalk P, Sharkovska J, Kashina E, vonWebsky K, Relle K, Pfab
T, et al. Endothelin-converting enzyme/neutral endopeptidase inhibitor SLV338 prevents hypertensive cardiac
remodeling in a blood pressure-independent manner.
Hypertension 2011; 57: 755-63.

Η επίδραση των αντιυπερτασικών φαρμάκων στην αρτηριακή

Περισσότερες από 200 οι παθήσεις του μυοσκελετικού, στο