GR1404202683
ΕΛΛΗΝΙΚH ΑΛΛΕΡΓΙΟΛΟΓIΑ & ΚΛΙΝΙΚH ΑΝΟΣΟΛΟΓIΑ
Περίοδος Β΄• Τόμος 6 • Τεύχος 1–2 • ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ-ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ 2013
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
¯™
¦Ãп¼ÎÄÒÏÆ
¯ÆÊ
XXXOPWBSUJTHS
ISSN 1105-7688
Περίοδος Β΄ • Τόμος 6 • Τεύχος 1–2 • ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ-ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ 2013
Ελληνική
Αλλεργιολογία &
Κλινική Ανοσολογία
Επίσημο Όργανο Ελληνικής Εταιρείας Αλλεργιολογίας & Κλινικής Ανοσολογίας
• Κατευθυντήριες Oδηγίες Ανοσοθεραπείας (Β΄ Μέρος)
• Αντι-IgE θεραπεία (Omalizumab) μπορεί να αποτελέσει τη λύση
στο πρόβλημα της αντιμετώπισης των ασθενών με χρόνια κνίδωση;
• Ο ρόλος των ιογενών λοιμώξεων και του αλλεργιολογικού ιστορικού
στον ρινοφαρυγγικό βακτηριακό αποικισμό
• Exercise-Induced asthma: An update
• Οι επιπτώσεις της κλιματικής αλλαγής στα αεροαλλεργιογόνα
• Σύνδρομο Melkersson-Rosenthal: Αναφορά περιστατικού
Γραφείο Θεσσαλονίκης
ÌÔʍ™ÃÏÏ¿ÊÌË»ÉÆÓ¬¦ÌÕ¿ËÇÍË
™¹ÎÆ
5ÆÊ
ΦΑΡΜΑΚΟΕΠΑΓΡΥΠΝΗΣΗ: 210 2828 812
Hellenic Allergology & Clinical Immunology
Official Publication of the Hellenic Society of Allergology & Clinical Immunology
4
Ε λ λην ι κ ή Α λ λ εργ ι ο λ ογ ί α
& Κ λιν ι κ ή Αν ο σ ο λ ογ ί α
ΤΕΤΡΑΜΗΝΙΑΙΑ ΕΚΔΟΣΗ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ
ΑΛΛΕΡΓΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑΣ (EEAKA)
Ιδιοκτήτης
Ελληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία
Εκδότης
Χρήστος Γρηγορέας
ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ Ε.Ε.Α.Κ.Α.
Πρόεδρος
Ιωάννης Παρασκευόπουλος
Aντιπρόεδρος
Πέτρος Μπακής
Γραμματέας
Δημήτριος Βούρδας
Ειδικός Γραμματέας
Κωνσταντίνος Πίτσιος
Ταμίας
Τρισεύγενη Καψάλη
Μέλη
Φώτης Ψαρρός
Σταμάτης Βαρθολομαίος
He l l e n iΕλληνική
c A l l eΑλλεργιολογία
r g o l o g y & Κλινική Ανοσολογία
& C l i n i c a l Im m u n o l o g y
PUBLISHED EVERY FOUR MONTHS BY THE HELLENIC SOCIETY
OF ALLERGOLOGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY (HSACI)
Owner
Hellenic Allergology & Clinical Immunology
Publisher
Christos Grigoreas
EXECUTIVE COMMITTEE H.S.A.C.I.
President
Ioannis Paraskevopoulos
Vice-President
Petros Mpakis
Secretary
Dimitrios Vourdas
Special Secretary
Constantinos Pitsios
Treasurer
Jenny Kapsali
Members
Fotis Psarros
Stamatis Vartholomaios
ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ
Διευθυντής Σύνταξης
Χρήστος Γρηγορέας
EDITORIAL BOARD
Editor in Chief
Christos Grigoreas
Υπεύθυνος ύλης
Κωνσταντίνος Πίτσιος
Associate Editor
Constantinos Pitsios
Μέλη
Δημήτριος Βούρδας
Αναστασία Δημητρίου
Καλλιόπη Κόντου-Φίλη
Μιχαήλ Μακρής
Νικόλαος Μήκος
Νίκος Παπαδόπουλος
Ιωάννης Σιδηρόπουλος
Αικατερίνη Συρίγου
Members
Dimitrios Vourdas
Anastasia Dimitriou
Kalliopi Kontou-Fili
Michail Makris
Nikolaos Mikos
Nikos Papadopoulos
Ioannis Sidiropoulos
Εkaterini Syrigou
ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ ΕΚΔΟΣΗΣ-ΔΙΑΦΗΜΙΣΕΙΣ
Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό)
Τηλ.: 210-67 14 371 – 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015
e-mail: [email protected], e-shop: www.betamedarts.gr
EN ISO 9001:2000
Υπεύθυνος τυπογραφείου
Α. Βασιλάκου
Αδριανείου 3 & Κατεχάκη – 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό)
Τηλ. 210-67 14 340
ΔΙΑΝΕΜΕΤΑΙ ΔΩΡΕΑΝ ΓΙΑ ΤΟ ΤΡΕΧΟΝ ΕΤΟΣ
Τα άρθρα εκφράζουν προσωπικές απόψεις και δεν αποτελούν
τις επίσημες θέσεις της Εταιρείας ΕΕΑΚΑ, ή του Περιοδικού
Λεωφ. Κηφισίας 39, 115 23 Αθήνα
Τηλ. & Fax: 210-69 11 682
e-mail: [email protected], www.allergy.org.gr
EDITING-ADVERTISING
3 Adrianiou & Katechaki street, GR-115 25 Αthens, Greece
Τel.: (+30) 210-67 14 371 – (+30) 210-67 14 340, Fax: (+30) 210-67 15 015
e-mail: [email protected], e-shop:www.betamedarts.gr
EN ISO 9001:2000
Printing supervision
A. Vassilakou
3 Adrianiou & Katechaki street – GR-115 25 Athens, Greece
Tel. (+30) 210-67 14 340
FREE DISTRIBUTION DURING THE CURRENT YEAR
The articles express personal views and do not represent either the
official positions of HSACI, or the opinion of the Journal
39 Kifissias Ave., GR-115 23 Athens, Greece
Τel. & Fax: (+30) 210-69 11 682
e-mail: [email protected], www.allergy.org.gr
Ε λ λην ι κ ή Α λ λ εργ ι ο λ ογ ί α
& Κ λιν ι κ ή Αν ο σ ο λ ογ ί α
He l l e n i c A l l e r g o l o g y
& C l i n i c a l Im m u n o l o g y
Περίοδος Β΄ • Τόμος 6 • Τεύχος 1–2
Ιανουάριος – Αύγουστος 2013
ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ
CONTENTS
Κατευθυντήριες Οδηγίες Ανοσοθεραπείας (B' Μέρος)
Εκχυλίσματα αλλεργιογόνων - Επιλογή δόσης ................
Series Β΄ • Volume 6 • No 1–2
January – August 2013
Guidelines for Immunotherapy (2nd Part)
7
Allergen extracts - Choosing the dose ........................
7
Διαχείριση του εκχυλίσματος ανοσοθεραπείας ................ 12
Handling an allergen extract .......................................
12
ΑΡΘΡΟ ΕΠΙΚΑΙΡΟΤΗΤΑΣ
CURRENT OPINION
Αντι-IgE θεραπεία (Omalizumab)
μπορεί να αποτελέσει τη λύση στο πρόβλημα
της αντιμετώπισης των ασθενών με χρόνια κνίδωση;
Χρ. Γρηγορέας, Κ. Πεταλάς, Δ. Βούρδας .......................
Can Anti-IgE therapy (Omalizumab)
be the solution in the management of patients
suffering from chronic urticaria?
Ch. Grigoreas, K. Petalas, D. Vourdas ...........................
18
ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ
ORIGINAL ARTICLE
Ο ρόλος των ιογενών λοιμώξεων
και του αλλεργιολογικού ιστορικού
στον ρινοφαρυγγικό βακτηριακό αποικισμό
Χρ.Λ. Σκευάκη, Α.Ι. Τροχούτσου, Π. Τσιάλτα,
Ι. Λογοθέτη, Χ.-Ν. Μακρυνιώτη, Ε. Λεμπέσση,
Ε. Παρασκάκη, Σ. Τάκα, Ν.Γ. Παπαδόπουλος,
Μ.Ν. Τσολιά .....................................................................
The role of viral infections and allergy history
in nasopharyngeal bacterial colonization
Ch.L. Skevaki, A.I. Trochoutsou, P. Tsialta,
I. Logotheti, Ch.-N. Makrinioti, E. Lembessi,
I. Paraskaki, S. Taka, N.G. Papadopoulos,
M.N. Tsolia .......................................................................
18
33
33
ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ
REVIEWS
Άσθμα μετά από άσκηση: Νεότερα δεδομένα
S.R. Del Giacco, K. Πίτσιος, D. Firinu ...........................
41
Exercise-induced asthma: An update
S.R. Del Giacco, C. Pitsios, D. Firinu .............................
41
58
Impacts of climate change
οn aeroallergens
D. Mitropoulos, P. Nikolopoulou-Stamati .....................
58
Οι επιπτώσεις της κλιματικής
αλλαγής στα αεροαλλεργιογόνα
Δ. Μητρόπουλος, Π. Νικολοπούλου-Σταμάτη ..............
ENΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ
CASE REPORT
Σύνδρομο Melkersson-Rosenthal:
Αναφορά περιστατικού
G. Murgia, D. Firinu, M. Pisanu, R. Meleddu,
L. Serusi, F. Musu, A. Frau, M. Pina Barca,
P. Emilio Manconi, S.R. Del Giacco ...............................
63
Melkersson-Rosenthal Syndrome:
A case report
G. Murgia, D. Firinu, M. Pisanu, R. Meleddu,
L. Serusi, F. Musu, A. Frau, M. Pina Barca,
P. Emilio Manconi, S.R. Del Giacco ...............................
63
ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ ...........................
67
INSTRUCTIONS TO THE AUTHORS ......................
69
Κ ΑΤ Ε Υ Θ Υ Ν Τ Η Ρ Ι Ε Σ Ο Δ Η Γ Ι Ε Σ
Α Ν Ο ΣΟ Θ Ε ΡΑ Π Ε Ι Α Σ
Ελληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία 2013
Περίοδος Β' • 6(1–2):7–17
GUIDELINES FOR ALLERGEN
IMMUNOTHERAPY
Hellenic Allergology & Clinical Immunology 2013
Series Β' • 6(1–2):7–17
Συνέχεια από τεύχος 2ο-3ο-2012
Εκχυλίσματα αλλεργιογόνων - Eπιλογή δόσης
Προετοιμασία εκχυλίσματος
αλλεργιογόνων
Θέσεις Ομοφωνίας Νο 77: Η προετοιμασία των αλλεργιογονικών εκχυλισμάτων της ανοσοθεραπείας
θα πρέπει να γίνεται από άτομα με εμπειρία και με την
κατάλληλη εκπαίδευση στον χειρισμό τέτοιων προϊόντων. Τα εκχυλίσματα αλλεργιογόνων που χρησιμοποιούνται στην ανοσοθεραπεία θα πρέπει να επιλέγονται βάσει του κλινικού ιστορικού του ασθενούς και
τα αποτελέσματα των διαγνωστικών δοκιμασιών και
αλλεργικών τεστ, και μπορεί να περιέχουν ένα ή περισσότερα αλλεργιογόνα σε μείγμα. D (δεν έχει εφαρμογή στα ευρωπαϊκά και ελληνικά πρότυπα).
Η σοβαρότερη παρενέργεια της ανοσοθεραπείας
με εκχυλίσματα αλλεργιογόνων είναι ο κίνδυνος εκδήλωσης αναφυλαξίας. Επομένως, το ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό που εμπλέκεται θα πρέπει να
είναι κατάλληλα εκπαιδευμένο και να ενεργεί σύμφωνα με τους κανόνες που αναφέρονται στους πίνακες
6 και 7.1,2 Ο ιατρός είναι επιφορτισμένος με τη γενική
εποπτεία και είναι υπεύθυνος τόσο για τη σωστή προετοιμασία των αλλεργιογονικών εκχυλισμάτων και τη
χορήγηση της κατάλληλης δοσολογίας, όσο και για
τη σωστή εκπαίδευση του προσωπικού και την τήρηση των οδηγιών χορήγησης ανοσοθεραπείας. Βάσει
αυτών των οδηγιών το προσωπικό θα πρέπει να μποΠίνακας 6. Οδηγίες προετοιμασίας διαλυμάτων ανοσοθεραπείας.
Δεν έχει εφαρμογή στα ευρωπαϊκά πρότυπα
Οι διαδικασίες και μέθοδοι που αφορούν στη συντήρηση
και χορήγηση των συμβατικών φαρμάκων, μπορεί να είναι
ακατάλληλες για τη θεραπευτική χρήση εκχυλισμάτων αλλεργιογόνων. Για παράδειγμα, σε οποιαδήποτε θεραπεία, ένα
συμβατικό φάρμακο μπορεί να αντικατασταθεί με παρόμοιο
άλλης παρτίδας, ή διαφορετικού κατασκευαστή ή ακόμα και
να τροποποιηθεί η δόση ανάλογα με το αν θα χορηγηθεί σε
πόσιμη ή ενέσιμη μορφή. Το αντίστοιχο με τα αλλεργιογονικά
εκχυλίσματα δεν μπορεί να εφαρμοσθεί, γιατί θα μπορούσε να
οδηγήσει σε σοβαρές αναφυλακτικές αντιδράσεις, λόγω των
σημαντικών διαφορών που υπάρχουν στη σύνθεση, στη δραστικότητα, ή και στα δύο, μεταξύ διαφορετικών εκχυλισμάτων,
ακόμα και αν προέρχονται από την ίδια εταιρεία.
Πίνακας 7. USP Κεφάλαιο 797 Προετοιμασία εμβολίων
ανοσοθεραπείας-πρότυπα άσηπτης σύνθεσης.
Δεν έχει εφαρμογή στα ευρωπαϊκά πρότυπα
Ο βασικός παράγοντας που περιορίζει τον βαθμό πυκνότητας ενός εκχυλίσματος αλλεργιογόνου είναι η τάση ανάπτυξης ιζήματος, σε υψηλές συγκεντρώσεις. Το φαινόμενο
αυτό δεν μπορεί να προβλεφθεί και οι συνθήκες κάτω από
τις οποίες δημιουργείται ίζημα, δεν έχουν πλήρως αποσαφηνισθεί. Παρόλο που ο σχηματισμός ιζήματος δεν φαίνεται να
επηρεάζει τη δραστικότητα του εκχυλίσματος, βάσει οδηγιών
του FDA, σε περίπτωση σχηματισμού του, το διάλυμα δεν
πρέπει να χρησιμοποιείται.
ρεί να χειρίζεται εμβόλια ανοσοθεραπείας με όσο το
δυνατόν πιο άσηπτες τεχνικές. Ειδικότερα, βάσει των
USP 797 κατευθυντήριων γραμμών, η διαδικασία αυτή
θα πρέπει να ελέγχεται σε ετήσια βάση. 3 Και οι δύο οδηγίες συνιστούν, επίσης, ότι το προσωπικό θα πρέπει
να ελέγχεται και μέσω γραπτής δοκιμασίας. Το τεστ
είναι διαθέσιμο στην ηλεκτρονική διεύθυνση www.
JCAAI.org.
Αρχές της ανάμειξης αλλεργιογόνων
σε εμβόλια ανοσοθεραπείας
Θέσεις Ομοφωνίας Νο 78: Η ανάμειξη εκχυλισμάτων
αλλεργιογόνων γίνεται βάσει συγκεκριμένων οδηγιών
και αρχών. Είναι απαραίτητο να ληφθούν υπόψη τα ακόλουθα: (1) η διασταυρούμενη αντιδραστικότητα των
αλλεργιογόνων, (2) η βελτιστοποίηση της δόσης του
κάθε συστατικού, και (3) η πιθανότητα ενζυμικής αλληλεπίδρασης μεταξύ των αλλεργιογόνων και αδρανοποίησή τους.
Μόλις ολοκληρωθεί η διερεύνηση των αιτιών και ταυτοποιηθούν τα υπεύθυνα αλλεργιογόνα, αυτά πλέον
μπορούν να χρησιμοποιηθούν είτε μεμονωμένα είτε σε
μείγματα. Οι παράγοντες που πρέπει να ληφθούν υπόψη για τη δημιουργία αυτών των μειγμάτων είναι: (1) η
διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ των αλλεργιογόνων, (2) η ανάγκη να συμπεριληφθεί η βέλτιστη
δόση για το κάθε συστατικό, και (3) η πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ των πρωτεϊνών των διαφόρων αλλεργιογόνων, όταν αναμειγνύονται, γεγονός που θα μπορούσε να οδηγήσει σε διάσπαση και αδρανοποίησή τους.
8
Η διασταυρούμενη αντιδραστικότητα
μεταξύ αλλεργιογόνων
Θέσεις Ομοφωνίας Νο 79: Η επιλογή των αλλεργιογόνων για την ανοσοθεραπεία θα πρέπει να βασίζεται εν
μέρει στη διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ
των κλινικά σημαντικών αλλεργιογόνων.
Η γνώση της διασταυρούμενης αντιδραστικότητας,
είναι πολύ βασική για την επιλογή των αλλεργιογόνων
που θα περιληφθούν στην ανοσοθεραπεία. Με αυτόν
τον τρόπο, περιορίζεται ο αριθμός των απαραίτητων
αλλεργιογόνων ανά φιαλίδιο, κατάσταση που μπορεί
να είναι αναγκαία για την επίτευξη θεραπευτικής δόσης
σε κάθε συστατικό του εγχυλίσματος. Πολλές βοτανολογικά σχετιζόμενες γύρεις περιέχουν αλλεργιογόνα
που έχουν διασταυρούμενη αντιδραστικότητα. Όταν
υπάρχει σημαντική διασταυρούμενη αντιδραστικότητα, η επιλογή μιας μόνο γύρης μεταξύ των συγγενών
γύρεων του γένους ή της υποοικογένειας φαίνεται να
αρκεί. Όταν δεν υπάρχει διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ των αλλεργιογόνων και ανάλογα με τα
αποτελέσματα του διαγνωστικού ελέγχου με τις δερματικές δοκιμασίες, μπορεί να είναι απαραίτητη η ανοσοθεραπεία με πολλά διαφορετικά αλλεργιογόνα. Β
Διασταυρούμενη αντιδραστικότητα είναι η αναγνώριση από το ανοσολογικό σύστημα διαφορετικών συστατικών του εκχυλίσματος, ως ίδια ή παρόμοια. Τα
αλλεργιογόνα που εμφανίζουν διασταυρούμενη αντιδραστικότητα, δεν χρειάζεται ή ακόμη δεν είναι και
επιθυμητό να περιλαμβάνονται στο ίδιο μείγμα,4 αφού
κάτι τέτοιο θα μπορούσε να έχει ως αποτέλεσμα τη χορήγηση αυξημένης ποσότητας από ένα συγκεκριμένο
αλλεργιογόνο, με συνέπεια αφενός την αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων και
αφετέρου την άσκοπη μείωση της συγκέντρωσης των
άλλων αλλεργιογόνων, με συνακόλουθη μείωση της
αποτελεσματικότητας της θεραπείας.
Η καλή γνώση της ταξινόμησης κάθε αλλεργιογόνου
ανάλογα με το είδος του, καθώς και το γεγονός ότι υπάρχει ανοσολογική, διασταυρούμενη αντιδραστικότητα
ανάμεσα σε αλλεργιογόνα του ίδιου γένους ή της ίδιας
υποοικογένειας, επιτρέπει την επιλογή των αλλεργιογόνων με τη μέγιστη προσδοκώμενη αποτελεσματικότητα.
Σε γενικές γραμμές, τα πρότυπα της διασταυρούμενης
αντιδραστικότητας μεταξύ των αλλεργιογόνων γύρεων
ακολουθούν τις βοτανολογικές σχέσεις τους.
Τα συνολικά στοιχεία, από in vitro και in vivo μελέτες,
που αφορούν στη διασταυρούμενη αντιδραστικότητα,
προσφέρουν ένα πρακτικό πλεονέκτημα για τη σωστή
επιλογή αλλεργιογόνων για ανοσοθεραπεία. Ωστόσο,
επειδή η διασταυρούμενη αντιδραστικότητα σε πολλές κατηγορίες αλλεργιογόνων όπως στα αγρωστώδη
και τα ζιζάνια είναι μεταβλητή, θα πρέπει να ληφθούν
υπόψη και άλλα στοιχεία όπως η ενδογενής αλλεργιο-
Κατευθυντήριες Οδηγίες Ανοσοθεραπείας
γονικότητά τους, ο επιπολασμός τους και άλλα αεροβιολογικά χαρακτηριστικά εντός μιας συγκεκριμένης
περιοχής.5,6
Ξεκινώντας από τα αγρωστώδη, όσα μέλη της οικογένειας ανήκουν στην υποοικογένεια Pooideae (όπως
Αγριοαίρα, Ήρα, Φλέως κ.ά.) έχουν κοινούς αλλεργιογονικούς επιτόπους, οπότε η παρουσία ενός αντιπροσωπευτικού μέλους από αυτά, στο μείγμα του εμβολίου
της ανοσοθεραπείας επαρκεί και προσφέρει αποτελεσματικότητα και για τα υπόλοιπα μέλη.7–14 Αγρωστώδη
που ανήκουν σε άλλες υποοικογένειες όπως Αγριάδα
και Βέλιουρας, παρουσιάζουν διαφορετική αλλεργιογονική συμπεριφορά και θα πρέπει να περιλαμβάνονται
απαραίτητα στον διαγνωστικό έλεγχο.15–17
Η διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ αλλεργιογόνων από γύρεις δένδρων, υπάρχει σε κάποιον βαθμό, αλλά δεν είναι τόσο έντονη όσο είναι μεταξύ των
αγρωστωδών. Στα μέλη της οικογένειας κυπαρισσιού
Cupressaceous (π.χ. κέδρος, κυπαρίσσι, άρκευθος) εμφανίζεται μεγάλου βαθμού διασταυρούμενη αντιδραστικότητα.4,18–20 Επομένως εκχύλισμα γύρης από ένα μέλος
της οικογένειας αυτής είναι επαρκές για χρήση στις δερματικές δοκιμασίες, αλλά και στην ανοσοθεραπεία. Άλλο
παράδειγμα διασταυρούμενης αντιδραστικότητας μεταξύ γύρεων διαφορετικών οικογενειών δένδρων είναι μεταξύ της οικογένειας της σημύδας (Betulaceae π.χ. σημύδα, σκλήθρα, φουντουκιά, γαύρος και λυκίσκος) και της
οικογένειας του δρυός (Fagaceae π.χ. οξιά, δρύς, καστανιά).21,22 Σημαντικού βαθμού διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ γύρης από την οικογένεια Betulaceae
και γύρης δρυός της οικογένειας Fagaceae έχει αποδειχθεί μέσω επιδερμικών δοκιμασιών.7 Εργαστηριακός έλεγχος με δοκιμασία αναστολής μέσω RAST τεστ έδειξε
ύπαρξη διασταυρούμενης αναστολής μεταξύ βελανιδιάς
και άλλων μελών του είδους Fagales,23 ενώ πειράματα με
αναστολή μέσω IgE ανοσοκαθήλωσης έχουν δείξει μεγάλου βαθμού διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ
μελών του είδους Fagales με μέλη του είδους της σημύδας.24 Επομένως η χρήση, στον διαγνωστικό έλεγχο, ενός μέλους από τις οικογένειες του δρυός ή της σημύδας
θα πρέπει να είναι επαρκής.25
Μεταξύ ελιάς και φράξινου υπάρχει επίσης έντονα διασταυρούμενη αντίδραση και συνιστάται η χρήση του
δένδρου, αυτού που είναι πιο διαδεδομένο στην περιοχή.26,27
Εκτός από την αμβροσία, τα ζιζάνια όπως αλισφακιά
(φασκόμηλο) και αρτεμισία, παρουσιάζουν μεγάλη κατανομή και εξάπλωση. Η αλισφακιά εμφανίζει μεγάλη
διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με τα υπόλοιπα μέλη των ζιζανίων. 28 Παρόμοια, οι οικογένειες του χηνοπόδιου και του αμάραντου είναι αρκετά διαδεδομένες
αλλά οι πληροφορίες για διασταυρούμενη αντιδραστικότητα είναι περιορισμένες. Οι δερματικές δοκιμασίες
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΑΛΛΕΡΓΙΟΛΟΓΙΑ & ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 6(1–2), 2013
αναδεικνύουν ισχυρή διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ των δύο οικογενειών, ενώ είναι πολύ ισχυρή μεταξύ των μελών της οικογένειας του αμάραντου,
οπότε και η χρήση εκχυλίσματος αμάραντου αρκεί για
να καλύψει διαγνωστικά και τα υπόλοιπα μέλη της οικογένειας.29 Στην οικογένεια του χηνοπόδιου, η καλιά (ή
θαλασσόχορτο) εμφανίζει την πιο έντονη διασταυρούμενη αντιδραστικότητα.
Τα πιο συχνά ακάρεα της οικιακής σκόνης είναι τα
Dermatophagoides pteronyssinus και Dermatophagoides
farinae, τα οποία απαντώνται σε όλες τις περιοχές με
εξαίρεση περιοχές σε μεγάλα υψόμετρα και άγονες ή
ημιάγονες περιοχές. Ανήκουν στην ίδια οικογένεια και
γένος. Τα αλλεργιογόνα των ακάρεων παρουσιάζουν
επιτόπους με εκτεταμένη διασταυρούμενη αντιδραστικότητα, αλλά υπάρχουν και επίτοποι μοναδικοί για
κάθε είδος. Γενικά όμως, τα ακάρεα Dermatophagoides
pteronyssinus και Dermatophagoides farinae θεωρούνται διαφορετικά αλλεργιογόνα και αντιμετωπίζονται
μεμονωμένα.
Τα αλλεργιογόνα των μυκήτων, όσον αφορά στη
διασταυρούμενη αντιδραστικότητα, εμφανίζουν παρόμοια προβλήματα όπως αυτά των γύρεων. Οι μύκητες είναι διαδεδομένοι παγκοσμίως, εκτός από τις
περιοχές με πολύ χαμηλές θερμοκρασίες. Για κλινικούς σκοπούς, οι μύκητες διακρίνονται σε εξωοικιακά είδη (π.χ. Alternaria, Cladosporium και Drechslera ή
Helminthosporium) και σε ενδοοικιακά (π.χ. Aspergillus
και Penicillium) είδη.
Όσον αφορά σε αλλεργία σε ζώα, ανοσοθεραπεία για
αλλεργία σε γάτα γίνεται με τυποποιημένα εκχυλίσματα
αλλεργιογόνων.
Σε αλλεργία σε υμενόπτερα είναι εφικτή η ανοσοθεραπεία με εμπορικά εκχυλίσματα δηλητηρίου για ορισμένα είδη υμενοπτέρων.
Επιλογή της δόσης
Θέσεις Ομοφωνίας Νο 80: Η αποτελεσματικότητα
της ανοσοθεραπείας εξαρτάται από την επίτευξη της
βέλτιστης θεραπευτικής δόσης για το καθένα από τα
συστατικά του εκχυλίσματος της ανοσοθεραπείας. Α
Η δόση συντήρησης της ανοσοθεραπείας σε αλλεργιογόνα θα πρέπει να είναι επαρκής. 30–37 Χαμηλές δόσεις συντήρησης γενικά δεν είναι αποτελεσματικές. Σε
μείγματα αλλεργιογόνων, βασική προϋπόθεση για την
επιτυχία της ανοσοθεραπείας είναι η χορήγηση της μέγιστης δυνατής δόσης για το κάθε ένα από τα συστατικά του μείγματος. Μείγματα με πολλά αλλεργιογόνα
έχουν ως συνέπεια τη χορήγηση χαμηλότερων δόσεων,
λόγω μειωμένης συγκέντρωσης του κάθε συστατικού,
με αποτέλεσμα τελικά να μειώνεται κατά πολύ η αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας.
9
Θέσεις Ομοφωνίας Νο 81: Η συγκέντρωση στο φιαλίδιο συντήρησης θα πρέπει να είναι τέτοια, ώστε η
τελική δόση που χορηγείται στον ασθενή να είναι θεραπευτικά επαρκής για κάθε ένα από τα αλλεργιογόνα
του μείγματος. Η συγκέντρωση που περιέχεται στο
πυκνότερο φιαλίδιο συντήρησης είναι η υψηλότερη
για τα αλλεργιογόνα με τα οποία γίνεται ανοσοθεραπεία. Η δόση συντήρησης είναι η δόση που παρέχει τη
μέγιστη θεραπευτική αποτελεσματικότητα χωρίς σημαντικές ανεπιθύμητες τοπικές ή συστηματικές αντιδράσεις. Κάποιο ποσοστό ασθενών μπορεί να εμφανίσει ανεπιθύμητες αντιδράσεις με τη μέγιστη δόση από
το φιαλίδιο συντήρησης. Αυτοί οι ασθενείς πιθανότατα να έχουν κλινικό όφελος από την ανοσοθεραπεία
σε χαμηλότερη δόση. Αυτό σημαίνει ότι οι δόσεις που
χρησιμοποιούνται στην ανοσοθεραπεία πρέπει να εξατομικεύονται. Α
Η υψηλότερη συγκέντρωση του μείγματος ανοσοθεραπείας με εκχυλίσματα αλλεργιογόνων που μπορεί να
χρησιμοποιηθεί με τα καλύτερα δυνατά θεραπευτικά
αποτελέσματα ονομάζεται συγκέντρωση συντήρησης.
Το διάλυμα συντήρησης με το αλλεργιογόνο ή το μείγμα των αλλεργιογόνων παρέχεται από τον εκάστοτε
κατασκευαστή και η συγκέντρωσή του πρέπει να είναι
τέτοια ώστε να παρέχεται η μέγιστη θεραπευτική δόση για κάθε ένα από τα αλλεργιογόνα που αποτελούν
το μείγμα. Ωστόσο, ορισμένοι ασθενείς δεν μπορούν
να ανεχθούν τη μέγιστη θεραπευτική δόση, λόγω εκδήλωσης τοπικών ή συστηματικών αντιδράσεων, ή και
των δύο, οπότε και η δόση συντήρησης θα πρέπει να
είναι χαμηλότερη. Οι ασθενείς που εκδηλώνουν συστηματικές αντιδράσεις μετά χορήγηση αλλεργιογόνου
σε δόση που είναι μικρότερη από την καθορισμένη ως
μέγιστη αποτελεσματική, θα πρέπει να λαμβάνουν την
υψηλότερη δυνατή δόση που μπορούν να ανεχθούν
με την προϋπόθεση ότι είναι αποτελεσματική. Στην περίπτωση αυτή, η μέγιστη ανεκτή και αποτελεσματική
δόση καλείται δόση συντήρησης. Επομένως, η δόση συντήρησης της ανοσοθεραπείας για έναν συγκεκριμένο
ασθενή πρέπει να εξατομικεύεται.
Θα πρέπει να γίνει διαχωρισμός όσον αφορά στην
ονοματολογία και τους όρους που χρησιμοποιούνται
στην ανοσοθεραπεία. Ως συγκέντρωση συντήρησης
ορίζεται η συγκέντρωση του τελικού διαλύματος ανοσοθεραπείας όπως παρασκευάζεται από την εταιρεία.
Δόση συντήρησης είναι η μέγιστη θεραπευτική δόση
που λαμβάνει εξατομικευμένα ο ασθενής χωρίς ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Η συνεπής χρήση αυτού του συστήματος ονοματολογίας είναι απαραίτητη, ώστε να αποφευχθούν λάθη στην επιλογή της σωστής δόσης και
να μειωθεί η συχνότητα συστηματικών αντιδράσεων,
ειδικά όταν ένας ασθενής για οποιονδήποτε λόγο αλλάζει θεράποντα ιατρό.
10
Η σχέση μεταξύ δόσης και θεραπευτικής αποτελεσματικότητας δεν έχει επαρκώς καθορισθεί για τα περισσότερα αλλεργιογόνα. Υπάρχει λοιπόν η πιθανότητα
να υπάρχει θεραπευτικό αποτέλεσμα και με δόσεις μικρότερες από αυτές που χρησιμοποιούνται στις διάφορες μελέτες. Γενικά όμως, οι χαμηλές δόσεις ανοσοθεραπείας, έχουν μικρότερη πιθανότητα να είναι αποτελεσματικές, ενώ οι πολύ χαμηλές δόσεις είναι σαφέστατα αναποτελεσματικές. 31,33,34,36–38 Παρόλο όμως, που η
χορήγηση υψηλότερων δόσεων συντήρησης αυξάνει
την κλινική αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας,
παράλληλα αυξάνει και τον κίνδυνο εκδήλωσης συστηματικών αντιδράσεων, κυρίως σε ασθενείς που είναι ιδιαίτερα ευαισθητοποιημένοι.
Η έννοια της μέγιστης ανεκτής δόσης δεν ισχύει για
την ανοσοθεραπεία με εκχύλισμα δηλητηρίου υμενοπτέρων (VIT) και αναμένεται όλοι οι ασθενείς να επιτύχουν τη μέγιστη συνιστώμενη δόση, ώστε να επιτύχουν
τον αναγκαίο βαθμό προστασίας. Υπάρχουν αντικρουόμενα δεδομένα για το αν χαμηλότερες δόσεις σε επίπεδα
των 50 mg είναι λιγότερο αποτελεσματικές, αλλά υπάρχουν επίσης στοιχεία που δείχνουν ότι δόσεις των 200
mg είναι πολύ πιο αποτελεσματικές.39 Στην ανοσοθεραπεία με δηλητήρια υμενοπτέρων, οι ασθενείς μπορεί να
ανεχθούν μεγάλες τοπικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια
αύξησης της δόσης μέχρις ότου να φθάσουν τη μέγιστη
αναμενόμενη δόση. Αντίθετα, στην ανοσοθεραπεία με
εισπνεόμενα αεροαλλεργιογόνα, η εκδήλωση μεγάλων
τοπικών αντιδράσεων πιθανώς έχει ένδειξη μείωσης της
δόσης, ώστε να μειωθεί η ενόχληση του ασθενούς.
Πρωτεολυτικά ένζυμα
και ανάμειξη αλλεργιογόνων
Θέσεις Ομοφωνίας Νο 82: Μελέτες πάνω στην αποτελεσματικότητα του συνδυασμού εκχυλισμάτων
αλλεργιογόνων με υψηλή πρωτεολυτική δραστηριότητα, όπως μύκητες και κατσαρίδα με εκχυλίσματα
αλλεργιογόνων όπως γύρεις, επιθήλια ζώων και ακάρεα οικιακής σκόνης, έχουν δείξει σημαντική απώλεια
της δραστικότητας μερικών από αυτά. Γι’ αυτόν τον
λόγο, επιβάλλεται ο διαχωρισμός των εκχυλισμάτων
τα οποία εμφανίζουν υψηλή πρωτεολυτική ενζυμική
δραστηριότητα από τα υπόλοιπα, ώστε να αποφευχθεί η αναστολή της δραστικότητάς τους. Θα πρέπει
λοιπόν η σύνθεση των μειγμάτων των αλλεργιογόνων
να γίνεται με τέτοιο τρόπο ώστε, αφενός να περιέχεται
η προβλεπόμενη συγκέντρωση για το κάθε αλλεργιογόνο, αφετέρου όμως να μην υπάρχει κίνδυνος αδρανοποίησής κάποιων από αυτά. Β
Πολλά εκχυλίσματα αλλεργιογόνων περιέχουν μείγμα
πρωτεϊνών και γλυκοπρωτεϊνών. Πολλές πρωτεΐνες αλλεργιογόνων μπορεί να διασπασθούν υπό την επίδραση
Κατευθυντήριες Οδηγίες Ανοσοθεραπείας
διαφόρων πρωτεολυτικών ενζύμων. Υπάρχουν αρκετές
αναφορές στη βιβλιογραφία για αλληλεπίδραση μεταξύ
των εκχυλισμάτων συγκεκριμένων αλλεργιογόνων όταν
βρεθούν στο ίδιο μείγμα.40–44 Αλλεργιογόνα, όπως αυτά
του μύκητα Alternaria, έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν την
ικανότητα σύνδεσης του Timothy grass με την IgE, όταν
αναμειγνύονται μαζί. Μελέτες για τη διερεύνηση της επίδρασης του συνδυασμού αλλεργιογόνων μυκήτων με
εκχυλίσματα άλλων αλλεργιογόνων, έχουν δείξει σημαντική απώλεια της δραστικότητας των αλλεργιογόνων
των αγρωστωδών, της γάτας, του σκύλου, της σημύδας,
της βελανιδιάς, καθώς και κάποιων γύρεων ζιζανίων.41–44
Ανάλογη επίδραση έχει και η ανάμειξη των παραπάνω
αλλεργιογόνων με αλλεργιογόνα κατσαρίδας,43,45 ενώ
υπάρχουν αντιφατικά δεδομένα όσον αφορά στην ανάμειξη αλλεργιογόνων κατσαρίδας με αλλεργιογόνα από
ακάρεα οικιακής σκόνης και από αμβροσία.41–43 Ιδιαίτερα
για τα αλλεργιογόνα της αμβροσίας τα δεδομένα είναι
αντιφατικά. Σε μια αναφορά εμφανίζεται μεγάλη ανθεκτικότητα των αλλεργιογόνων της αμβροσίας στην πρωτεολυτική δράση άλλων αλλεργιογόνων,42 ενώ σε άλλη
μελέτη εμφάνιζαν μεγάλη ευαισθησία στη δράση πρωτεασών από εκχυλίσματα penicillium και Alternaria ακόμα και σε σχετικά χαμηλά επίπεδα γλυκερίνης (10%).41
Τα αλλεργιογόνα των ακάρεων οικιακής σκόνης δεν
φαίνεται να έχουν επιβλαβή επίδραση στα αλλεργιογόνα των γύρεων.41–43,45 Υπάρχουν επίσης μελέτες που δείχνουν ότι αλλεργιογόνα γύρεων, ακάρεων οικιακής σκόνης και γάτας μπορούν να αναμιχθούν.40 Δεν έχει όμως
μελετηθεί επαρκώς τόσο η επίδραση του συνδυασμού
των υψηλών πρωτεολυτικών ενζύμων μεταξύ τους όσο
και το κατά πόσο επηρεάζεται ο βαθμός αυτοδιάσπασης των αλλεργιογόνων μέσα στο μείγμα. Απαιτούνται
λοιπόν περισσότερες μελέτες για να καθορισθούν οι
επιπτώσεις στην κλινική αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας, ενώ μεγάλη προσοχή επιβάλλεται στον αποκλεισμό αλλεργιογόνων μυκήτων και κατσαρίδας από
μείγματα με άλλα αλλεργιογόνα και ιδιαίτερα γύρεων.40
Όσον αφορά στην ανοσοθεραπεία με δηλητήρια υμενοπτέρων, στο εμπόριο υπάρχουν προαναμεμειγμένα
ως mixed vespid μείγματα με δηλητήρια σφηκών τα
οποία και χορηγούνται σε ασθενείς με συγκεκριμένες
πολλαπλές ευαισθησίες. Δεν συνιστάται όμως η ανάμειξη δηλητήριου μέλισσας με δηλητήριο κοινής σφήκας.
Η σύνθεση μειγμάτων ανοσοθεραπείας με εκχυλίσματα αλλεργιογόνων πρέπει να γίνει με μεγάλη προσοχή, ώστε να περιέχεται η βέλτιστη δόση του εκχυλίσματος για κάθε αλλεργιογόνο, χαρακτηριστικό που
είναι καθοριστικό για την αποτελεσματικότητά του. Δεν
πρέπει επίσης να περιέχονται συνδυασμοί με εκχυλίσματα αλλεργιογόνων που δρουν πρωτεολυτικά έναντι
κάποιων άλλων ή προάγουν τη διάσπαση και αδρανο-
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΑΛΛΕΡΓΙΟΛΟΓΙΑ & ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 6(1–2), 2013
ποίησή τους. Αυτές οι δύο προϋποθέσεις έχουν ως αποτέλεσμα κάποιες φορές να απαιτείται η προετοιμασία
2 διαφορετικών μειγμάτων, κάτι που με τη σειρά του έχει ως συνέπεια τη χορήγηση δύο διαφορετικών ενέσεων ανοσοθεραπείας στον ασθενή, στην ίδια επίσκεψη.
Βιβλιογραφία
1. Cox L, Li J, Lockey R, Nelson H. Allergen immunotherapy: a
practice parameter second update. J Allergy Clin Immunol 2007,
120(Suppl):S25–85, IV
2. Lin SY, Houser SM, Gross G, Aaronson D. Impact of newly revised
sterile medication compounding guidelines USP (797) on allergy
vial preparation. Otolaryngol Head Neck Surg 2008, 139:5–6, IV
3. USP 797 guidebook to pharmaceutical compounding-sterile
preparations, 2008. Available at: http://www.usp.org/products/
797Guidebook/. Accessed March 21, 2010
4. Barletta B, Afferni C, Tinghino R, Mari A, Di Felice G, Pini C.
Cross-reactivity between Cupressus arizonica and Cupressus
sempervirens pollen extracts. J Allergy Clin Immunol 1996,
98:797–804, LB
5. Leiferman KM, Gleich GJ. The cross-reactivity of IgE antibodies
with pollen allergens. I. Analyses of various species of grass pollens. J Allergy Clin Immunol 1976, 58:129–139, LB
6. Leiferman KM, Gleich GJ, Jones RT. The cross-reactivity of IgE
antibodies with pollen allergens. II. Analyses of various species of
ragweed and other fall weed pollens. J Allergy Clin Immunol 1976,
58:140–148, LB
7. Bernstein IL, Perera M, Gallagher J, Michael JG, Johansson SG.
In vitro crossallergenicity of major aeroallergenic pollens by the
radioallergosorbent technique. J Allergy Clin Immunol 1976, 57:
141–152, LB
8. Fahlbusch B, Müller WD, Rudeschko O, Jager L, Cromwell
O, Fiebig H. Detection and quantification of group 4 allergens
in grass pollen extracts using monoclonal antibodies. Clin Exp
Allergy 1998, 28:799–807, LB
9. Gonzalez RM, Cortes C, Conde J et al. Cross-reactivity among five
major pollen allergens. Ann Allergy 1987, 59:149–154, LB
10. Karl S, Rakoski J. Hyposensitization with cross-reacting pollen
allergens. Z Hautkr 1988, 63(Suppl 4):55–57
11. Leavengood DC, Renard RL, Martin BG, Nelson HS. Cross allergenicity among grasses determined by tissue threshold changes.
J Allergy Clin Immunol 1985, 76789–76794. LB
12. Lowenstein H. Timothy pollen allergens. Allergy 1980, 35:188–
191, NR
13. Martin BG, Mansfield LE, Nelson HS. Cross-allergenicity among
the grasses. Ann Allergy 1985, 54:99–104, NR
14. van Ree R, van Leeuwen WA, Aalberse RC. How far can we simplify in vitro diagnostics for grass pollen allergy? a study with
17 whole pollen extracts and purified natural and recombinant
major allergens. J Allergy Clin Immunol 1998, 102:184–190, LB
15. Blaher B, Suphioglu C, Knox RB, Singh MB, McCluskey J, Rolland
JM. Identification of T-cell epitopes of Lol p 9, a major allergen of
ryegrass (Lolium perenne) pollen. J Allergy Clin Immunol 1996,
98:124–132, LB
16. Eusebius NP, Papalia L, Suphioglu C et al. Oligoclonal analysis
of the atopic T cell response to the group 1 allergen of Cynodon
11
dactylon (Bermuda grass) pollen:pre- and post-allergen-specific
immunotherapy. Int Arch Allergy Immunol 2002, 127:234–244, LB
17. Phillips JW, Bucholtz GA, Fernandez-Caldas E, Bukantz SC,
Lockey RF. Bahia grass pollen, a significant aeroallergen: evidence
for the lack of clinical crossreactivity with timothy grass pollen.
Ann Allergy 1989, 63:503–507, LB
18. Black J. Cedar hay fever. J Allergy 1929, 1:71–73, NR
19. Pham NH, Baldo BA, Bass DJ. Cypress pollen allergy. Identification
of allergens and crossreactivity between divergent species. Clin
Exp Allergy 1994, 24:558–565, LB
20. Yoo TJ, Spitz E, McGerity JL. Conifer pollen allergy: studies of
immunogenicity and cross antigenicity of conifer pollens in rabbit
and man. Ann Allergy 1975, 34:87–93, LB
21. Lowenstein H. Cross reactions among pollen antigens. Allergy
1980, 35:198–200, NR
22. Zetterstrom O, Fagerberg E, Wide L. An investigation of pollen
extracts from different deciduous trees in patients with springtime allergy in Sweden. Acta Allergol 1972, 27:15–21, LB
23. Eriksson NE, Wihl JA, Arrendal H, Strandhede SO. Tree pollen
allergy. III. Cross reactions based on results from skin prick tests
and the RAST in hay fever patients. A multi-centre study. Allergy
1987, 42:205–214, LB
24. Niederberger V, Pauli G, Gronlund H et al. Recombinant birch
pollen allergens (rBet v 1 and rBet v 2) contain most of the IgE
epitopes present in birch, alder, hornbeam, hazel, and oak pollen:
a quantitative IgE inhibition study with sera from different populations. J Allergy Clin Immunol 1998, 102:579–591, LB
25. White JF, Bernstein DI. Key pollen allergens in North America.
Ann Allergy Asthma Immunol 2003, 91:425–436, 92, IV
26. Bousquet J,Guerin B,Hewitt B, LimS,Michel FB. Allergy in theMediterranean area. III: cross reactivity among Oleaceae pollens.
Clin Allergy 1985, 15:439–448, NR
27. Kernerman SM, McCullough J, Green J, Ownby DR. Evidence of
cross-reactivity between olive, ash, privet, and Russian olive tree
pollen allergens. Ann Allergy 1992, 69:493–496, LB
28. Katial RK, Lin FL, Stafford WW, Ledoux RA, Westley CR, Weber
RW. Mugwort and sage (Artemisia) pollen cross-reactivity: ELISA
inhibition and immunoblot evaluation. Ann Allergy Asthma
Immunol 1997, 79:340–346, LB
29. Weber RW, Nelson HS. Pollen allergens and their interrelationships. Clin Rev Allergy 1985, 3:291–318, NR
30. Haugaard L, Dahl R, Jacobsen L. A controlled dose-response study
of immunotherapy with standardized, partially purified extract of
house dust mite: clinical efficacy and side effects. J Allergy Clin
Immunol 1993, 91:709–722, Ib
31. Ewbank PA, Murray J, Sanders K, Curran-Everett D, Dreskin S,
Nelson HS. A double-blind, placebo-controlled immunotherapy
dose-response study with standardized cat extract. J Allergy Clin
Immunol 2003, 111:155–161, Ib
32. Creticos PS, Van Metre TE, Mardiney MR, Rosenberg GL,
Norman PS, Adkinson NF Jr. Dose response of IgE and IgG antibodies during ragweed immunotherapy. J Allergy Clin Immunol
1984, 73:94–104, IIb
33. Frew AJ, Powell RJ, Corrigan CJ. Durham systemic reaction.
Efficacy and safety of specific immunotherapy with SQ allergen
extract in treatment-resistant seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2006, 117:319–325, Ib
12
Κατευθυντήριες Οδηγίες Ανοσοθεραπείας
34. Lent AM, Harbeck R, Strand M et al. Immunologic response to
administration ofstandardized dog allergen extract at differing
doses. J Allergy Clin Immunol 2006, 118:1249–1256, Ib
35. Nanda A, O’Connor M, Anand M et al. Dose dependence and
time course of the immunologic response to administration of
standardized cat allergen extract. J Allergy Clin Immunol 2004,
114:1339–1344, Ib
36. Creticos PS, Marsh DG, Proud D et al. Responses to ragweedpollen nasal challenge before and after immunotherapy. J Allergy
Clin Immunol 1989, 84:197–205, Ib
37. Van Metre TE, Adkinson NF, Amodio FJ et al. A comparative
study of the effectiveness of the Rinkel method and the current
standard method of immunotherapy for ragweed pollen hay fever.
J Allergy Clin Immunol 1980, 66:500–513, IIb
38. Van Metre TE, Adkinson NF, Lichtenstein LM et al. A controlled
study of the effectiveness of the Rinkel method of immunotherapy
for ragweed pollen hay fever. J Allergy Clin Immunol 1980, 65:288–
297, IIa
39. Rueff F, Wenderoth A, Przybilla B. Patients still reacting to a sting
challenge while receiving conventional Hymenoptera venom
immunotherapy are protected by increased venom doses. J Allergy
Clin Immunol 2001, 108:1027–1032, III
40. Esch RE. Allergen immunotherapy: what can and cannot be
mixed? J Allergy Clin Immunol 2008, 122:659–660, IV
41. Grier TJ, LeFevre DM, Duncan EA, Esch RE. Stability of standardized grass, dust mite, cat, and short ragweed allergens after mixing
with mold or cockroach extracts. Ann Allergy Asthma Immunol
2007, 99:151–160, LB
42. Nelson HS, Ikle D, Buchmeier A. Studies of allergen extract stability: the effects of dilution and mixing. J Allergy Clin Immunol
1996, 98:382–388, LB
43. Kordash TR, Amend MJ, Williamson SL, Jones JK, Plunkett GA.
Effect of mixing allergenic extracts containing Helminthosporium,
D. farinae, and cockroach with perennial ryegrass. Ann Allergy
1993, 71:240–246, LB
44. Grier TJ, LeFevre DM, Duncan EA, Esch RE. Stability and mixing compatibility of dog epithelia and dog dander allergens. Ann
Allergy Asthma Immunol 2009, 103:411–417, LB
45. Esch RE. Role of proteases on the stability of allergenic extracts.
Arb Paul Ehrlich Inst Bundesamt Sera Impfstoffe Frankf AM 1992,
171–179, LB
Διαχείριση του εκχυλίσματος ανοσοθεραπείας
Τρόπος διατήρησης
Θέσεις Ομοφωνίας Νο 83: Τα εκχυλίσματα θα πρέπει
να διατηρούνται σε θερμοκρασίες 4–8 ºC, ώστε να αποφεύγεται η απώλεια της ισχύος τους. B
Επειδή η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της
ανοσοθεραπείας εξαρτώνται από τη χρήση εκχυλισμάτων με την προβλεπόμενη βιολογική δράση, είναι πολύ
σημαντική η συντήρησή τους σε κατάλληλες συνθήκες.
Η ισχύς των αλλεργιογονικών εκχυλισμάτων ανοσοθεραπείας επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες, μεταξύ
των οποίων το χρονικό διάστημα από την παρασκευή
τους, η θερμοκρασία, η συγκέντρωση, ο αριθμός αλλεργιογόνων που περιέχονται στο φιαλίδιο, ο όγκος
του αποθηκευμένου φιαλιδίου καθώς και η ύπαρξη
σταθεροποιητών και συντηρητικών. Τα σκευάσματα
ανοσοθεραπείας, συμπεριλαμβανομένων και των λυοφιλισμένων εκχυλισμάτων, θα πρέπει να διατηρούνται
σε θερμοκρασίες 4–8 ºC, ώστε να περιορίζεται η απώλεια της ισχύος τους. Η διατήρησή τους σε υψηλότερες
θερμοκρασίες (π.χ. θερμοκρασία δωματίου) μπορεί να
έχει ως αποτέλεσμα την ταχεία τους αποσύνθεση.1
Θέσεις Ομοφωνίας Νο 84: Οι εταιρείες παραγωγής
σκευασμάτων ανοσοθεραπείας διεξάγουν μελέτες
σταθερότητας με τυποποιημένα εκχυλίσματα που τα
εκθέτουν σε διάφορες συνθήκες αποστολής. Είναι
ευθύνη του κάθε κατασκευαστή και προμηθευτή να
αποστέλλει τα εκχυλίσματα σε συνθήκες που να εγγυώνται τη διατήρηση της ισχύος και την ασφάλεια του
προϊόντος.
Ημερομηνία λήξης των εκχυλισμάτων
Θέσεις Ομοφωνίας Νο 85: Για τον προσδιορισμό της
ημερομηνίας λήξης ενός σκευάσματος ανοσοθεραπείας υπολογίζεται πως ο ρυθμός απώλειας της ισχύος
του εκχυλίσματος επηρεάζεται από διαφόρους παράγοντες που επιδρούν μαζί ή ξεχωριστά και περιλαμβάνουν: (1) τη θερμοκρασία συντήρησης, (2) την ύπαρξη
σταθεροποιητών και αντιμικροβιακών παραγόντων,
(3) τη συγκέντρωση, (4) την παρουσία πρωτεολυτικών
ενζύμων και (5) τον όγκο του φιαλιδίου. D
Η ισχύς των εκχυλισμάτων (με συγκέντρωση 1:1 και
1:10) παραμένει σχετικά σταθερή όταν διατηρούνται
στους 4 ºC, επιτρέποντας τη χρήση τους μέχρι την ημερομηνία λήξης που αναγράφεται στο φιαλίδιο. Τα
εκχυλίσματα με χαμηλή συγκέντρωση είναι πιο ευπαθή
στην επίδραση της θερμοκρασίας και ίσως να μη διατηρούν όλη τους την ισχύ μέχρι την ημερομηνία λήξης.1,2
Η ανάμειξη διαφορετικών αλλεργιογόνων μπορεί
να περιορίσει την απώλεια ισχύος που προκαλεί ο
χρόνος, διότι τα προστιθέμενα αλλεργιογόνα μπορεί
13
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΑΛΛΕΡΓΙΟΛΟΓΙΑ & ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 6(1–2), 2013
να δρουν προστατευτικά στην προσκόλληση και κατά συνέπεια στην αδραναποίηση των πρωτεϊνών στο
γυάλινο τοίχωμα του φιαλιδίου. Έτσι και τα εκχυλίσματα με μεγαλύτερη συγκέντρωση είναι πιο σταθερά
από τα αραιωμένα. Τα εκχυλίσματα κατασκευάζονται
ως υδατοδιαλυτά, αραιωμένα με γλυκερίνη, ψυχρής
αποξήρανσης και προσροφημένα σε αλουμίνιο. Τόσο
τα τυποποιημένα όσο και τα μη τυποποιημένα προϊόντα μπορούν να παραχθούν ως υδατοδιαλυτά και
με αραίωση γλυκερίνης. Ο λυοφιλισμός χρησιμοποιείται για τη διατήρηση της ισχύος της ξηράς σκόνης,
αλλά μετά την ανασύσταση είναι απαραίτητη η χρήση παραγόντων σταθεροποίησης, όπως η ανθρώπινη
αλβουμίνη ορού (0,03%) ή αραίωση 50% γλυκερίνης,
προκειμένου να διατηρηθεί η ισχύς τους. 2
Η φαινόλη είναι ο αντιμικροβιακός παράγοντας που
χρησιμοποιείται στην παραγωγή εκχυλισμάτων, αν
και δυνητικά μπορεί να αποσυνθέσει τα εκχυλίσματα
αλλεργιογόνων. 3,4 Η ανθρώπινη αλβουμίνη που περιέχουν τα σκευάσματα αυτά αποτρέπει τη φαινόλη από
το να αποσυνθέσει τις πρωτεΐνες των εκχυλισμάτων. 3
Ακόμη η αλβουμίνη προστατεύει από την απορρόφηση αλλεργιογόνων στην εσωτερική επιφάνεια του
φιαλιδίου. Η γλυκερίνη είναι ένα ακόμη συντηρητικό
που χρησιμοποιείται. Σε συγκέντρωση 50% η γλυκερίνη προλαμβάνει την απώλεια αλλεργιογονικής ισχύος,
πιθανώς εμποδίζοντας τη δραστηριότητα πρωτεολυτικών και γλυκοσιδικών ενζύμων που ανευρίσκονται
σε κάποια διαλύματα. Όμως η ύπαρξή της μπορεί να
προκαλέσει ενόχληση κατά την έκχυση της ένεσης. 5
Υπάρχουν κάποιες μελέτες που εξέτασαν την ισχύ
των αραιώσεων μείγματος αλλεργιογονικών εκχυλισμάτων, στην πορεία του χρόνου. Οι ημερομηνίες λήξης των εκχυλισμάτων είναι μάλλον εμπειρικές κι όχι
βασιζόμενες σε ισχυρές επιστημονικά αποδείξεις. Μια
εργασία της επιτροπής Ανοσοθεραπείας και Διάγνωσης
αλλεργίας της Αμερικανικής Ακαδημίας σχεδιάστηκε
ώστε να μελετηθεί η επίδραση 4 συνθηκών αποθήκευσης στη σταθερότητα ενός μείγματος από τυποποιημένα εκχυλίσματα (με έκθεση σε σταθερή ή μεταβαλλόμενη θερμοκρασία δωματίου και αραίωση με φυσιολογικό ορό ή ανθρώπινη αλβουμίνη ορού). Βρέθηκε πως
το εκχύλισμα Αμβροσίας σε αραίωση 1:10 παρέμεινε
αμετάβλητο σε όλες τις συνθήκες συντήρησης για 12
μήνες.430 Τα ακάρεα οικιακής σκόνης και η γάτα σε αραιώσεις 1:10 και 1:100 επίσης παρέμειναν σταθερά για
12 μήνες σε όλες τις συνθήκες συντήρησης, σύμφωνα
με μετρήσεις που έγιναν στα μονοκλωνικά Der p1, Der f
1 και Fel d 1, χρησιμοποιώντας τη μέθοδο ELISA.
Η χρήση των εκχυλισμάτων δεν θα πρέπει να ξεπερνά την αναγραφόμενη ημερομηνία λήξης.
Σχόλιο Σύνταξης: τα σκευάσματα που υπάρχουν και
κυκλοφορούν στη χώρα μας, μπορεί να περιέχουν διαφορετικές συντηρητικές, σταθεροποιητικές ή αντιμικροβιακές ουσίες. Όμως οι οδηγίες που παρέχονται
παραπάνω για τη συντήρηση, την αποθήκευση και την
αραίωση ισχύουν και στη χώρα μας.
Εξατομικευμένα εμπορικά εκχυλίσματα
αλλεργιογόνων για ανοσοθεραπεία
Θέσεις Ομοφωνίας Νο 86: Η χορήγηση λανθασμένης
ένεσης είναι δυνητικά ένας κίνδυνος της ανοσοθεραπείας. Ως λάθος ένεση θεωρείται αυτή που χορηγείται
σε λάθος ασθενή ή σε λανθασμένη δόση στον σωστό
ασθενή. Η χρήση εξατομικευμένου και διαφορετικού
φιαλιδίου για τον κάθε ασθενή και η αναγραφή στο
φιαλίδιο του ονόματος και της ημερομηνίας γέννησής
του περιορίζει αυτόν τον κίνδυνο.
Θέσεις Ομοφωνίας Νο 87: Η ανάμειξη αλλεργιογόνων
αναρροφώντας με τη σύριγγα αλλεργιογόνα από διαφορετικά εκχυλίσματα δεν συνιστάται διότι μπορεί
να προκαλέσει τη χορήγηση λανθασμένης ποσότητας
αλλά και μεταφορά του ενός αλλεργιογόνου στο φιαλίδιο του άλλου.
Οι ετικέτες στα φιαλίδια ή στα κυτία αποθήκευσης θα
πρέπει να παρέχουν τουλάχιστον 2 στοιχεία του ασθενούς, π.χ. ονοματεπώνυμο και ημερομηνία γέννησης.
Εναλλακτικά μπορούν εκτός από το όνομα να αναγράφονται ο αριθμός τηλεφώνου, ο αριθμός μητρώου ή
κάτι άλλο αναγνωριστικό του ασθενούς. Με την ταυτοποίηση του σωστού φιαλιδίου από τον ιατρό και τον
ασθενή πριν από τη χορήγηση της δόσης ανοσοθεραπείας μειώνεται η πιθανότητα λάθους.7
Σε αμερικανική μελέτη 1.717 αλλεργιολόγων, το 57%
από τους 476 που απάντησαν ανέφεραν τουλάχιστον
ένα επεισόδιο χορήγησης εμβολίου σε λάθος ασθενή,
ενώ χορήγησαν λάθος δόση το 74% από τους 473 που
απάντησαν στη συγκεκριμένη ερώτηση. Οι λάθος ενέσεις προκάλεσαν 1 θάνατο, 29 νοσηλείες και 59 βραχείες νοσηλείες στα επείγοντα.7
Τυποποίηση και ονοματολογία αραιώσεων
εκχυλισμάτων αλλεργιογόνων
Θέσεις Ομοφωνίας Νο 88: Για τη φάση αραίωσης θα
πρέπει να προετοιμάζονται και να χρησιμοποιούνται
διαφορετικές αραιώσεις της δόσης συντήρησης. D
Τα κουτιά με τα εκχυλίσματα που χρησιμοποιούνται
κατά την έναρξη περιέχουν φιαλίδια με διαφορετικές
συγκεντρώσεις του «φιαλιδίου συντήρησης» (Σχόλιο
Σύνταξης: συμβαίνει στη συντριπτική πλειοψηφία των
14
Κατευθυντήριες Οδηγίες Ανοσοθεραπείας
σκευασμάτων αεροαλλεργιογόνων που κυκλοφορούν
στη χώρα μας). Όταν πρόκειται να χρησιμοποιηθεί
μόνο ένα φιαλίδιο με αλλεργιογόνα (π.χ. υδατοδιαλυτά εμβόλια), τότε για τη φάση έναρξης θα πρέπει να
προετοιμάζονται και να χρησιμοποιούνται αραιώσεις
της συγκέντρωσης συντήρησης (Σχόλιο Σύνταξης: συμβαίνει στη συντριπτική πλειοψηφία των σκευασμάτων
Υμενοπτέρων που κυκλοφορούν στη χώρα μας). Τυπικά
πρόκειται για αραιώσεις 1:10 της αμέσως πυκνότερης
συγκέντρωσης.
σθήκη αλλεργιογόνων στη συγκέντρωση συντήρησης
μόνο αν αντικαθιστά τον όγκο του διαλύτη δεν επηρεάζει τη συγκέντρωση των υπόλοιπων. Για παράδειγμα,
αν η επιθυμητή συγκέντρωση συντήρησης για τη γάτα
είναι 2.000 BAU/mL, προσθέτοντας 2 mL από την εμπορικά διαθέσιμη συγκέντρωση (10.000 BAU/mL) σε 8 mL
άλλου αλλεργιογόνου τότε η τελική συγκέντρωση για
τη γάτα είναι η επιθυμητή. Αντίθετα η προσθήκη σε τελικό διάλυμα άλλου αλλεργιογόνου προκαλεί περαιτέρω αραίωση.
Η σήμανση της κάθε αραίωσης γίνεται ως όγκο:όγκο
αναφέροντας ποια αραίωση είναι η συγκεκριμένη σε
σχέση με τη συγκέντρωση του φιαλιδίου συντήρησης.
Έτσι στις ετικέτες αναγράφονται οι υποδεκαπλάσιες αραιώσεις της συγκέντρωσης συντήρησης, ως 1:10 (vol/
vol) ή 1:100 (vol/vol). Εναλλακτικά θα μπορούσαν να
αναγράφονται οι μονάδες (π.χ. 1.000 BAU ή 100 BAU),
αλλά κάτι τέτοιο θα ήταν πολύπλοκο, ειδικά στα μείγματα που περιέχουν αλλεργιογόνα από αρχικά φιαλίδια
με διαφορετικές μονάδες μέτρησης το καθένα (π.χ. βάρος/όγκο, BAU, AU, PNU).
Θέσεις Ομοφωνίας Νο 89: Προτείνεται η χρήση ομοιόμορφης ετικετοποίησης των αραιώσεων που μπορεί
να βοηθήσει στην αποφυγή λάθους κατά τη χορήγηση. A (Σχόλιο Σύνταξης: δεν αφορά σε ευρωπαϊκά ή ελληνικά πρότυπα).
Στον πίνακα 8 αναγράφονται οδηγίες για την παρασκευή αραιώσεων αλλεργιογόνου. Αν ο τελικός όγκος
μιας αραίωσης του εκχυλίσματος που θέλουμε να παρασκευάσουμε είναι 10 mL τότε θα πρέπει να αναρροφήσουμε το 1/10 από την αμέσως πυκνότερη συγκέντρωση, δηλαδή 1 mL και η ποσότητα αυτή να προστεθεί σε 9 mL διαλύτη.
Επίδραση του αριθμού αλλεργιογόνων
που χρησιμοποιούνται σε ένα μείγμα
Όσα πιο πολλά αλλεργιογόνα χρησιμοποιούνται σε
ένα μείγμα τόσο πιο πολύ αραιωμένο είναι έκαστο συστατικό του μείγματος και μειώνει την ικανότητά του να
προσδώσει στο εμβόλιο θεραπευτικό αποτέλεσμα.
Αν έχει προστεθεί η κατάλληλη συγκέντρωση από το
κάθε εκχύλισμα αλλεργιογόνου, τότε η επιπλέον προΠίνακας 8. Παρασκευή αραιώσεων από τη συγκέντρωση
συντήρησης (1:1).
Αραίωση
από συγκέντρωση
συντήρησης
Όγκος
εκχυλίσματος
(mL)
Όγκος
διαλύτη
(mL)
Τελικός
όγκος
(mL)
Τελική
συγκέντρωση
(vol/vol)
1:1
1
0
1
1:1
1:1
2
8
10
1:5
1:1
1
9
10
1:10
1:10
1
9
10
1:100
1:100
1
9
10
1:1.000
Κατά τη φάση έναρξης χρειάζονται διαφορετικές
αραιώσεις της τελικής συγκέντρωσης. Η χρήση της κατάλληλης σήμανσης στις ετικέτες των διαλυμάτων είναι
απαραίτητη ώστε να αποφεύγονται λάθη χορήγησης.
Απαραίτητη είναι η αναγραφή της αραίωσης αλλά επιπλέον μπορούν να χρησιμοποιηθούν η αρίθμηση των
διαλυμάτων, ή διάκρισή τους με διαφορετικά χρώματα,
ή με αλφαβητική σειρά. Εφόσον χρησιμοποιείται ένας
τέτοιος τρόπος διαχωρισμού τους θα πρέπει να είναι
κοινά αποδεκτός και χρησιμοποιούμενος από όλους
τους ιατρούς ώστε να αποφευχθούν ιατρογενή λάθη.
Ανεξάρτητα από το σύστημα ένδειξης αραίωσης, το
κάθε συστατικό θα πρέπει να αναγράφεται ξεχωριστά.
Ο όγκος και η τελική συγκέντρωση του κάθε συστατικού θα πρέπει να αναγράφεται στη συνταγή της ανοσοθεραπείας.
Φάκελος ασθενούς ανοσοθεραπείας
Θέσεις Ομοφωνίας Νο 90: Το περιεχόμενο της χορηγούμενης ανοσοθεραπείας, η δήλωση αποδοχής του
ασθενούς και το ιστορικό χορήγησης δόσεων θα πρέπει να καταγράφονται.
Δεν θα πρέπει να χορηγείται ανοσοθεραπεία αν απουσιάζουν τα απαραίτητα στοιχεία από τον φάκελο του ασθενούς. Αυτό συνεπάγεται πως ακόμη κι όταν ο ασθενής εμβολιάζεται από διαφορετικό ιατρό, θα πρέπει να
συνοδεύεται από αντίστοιχο ιατρικό ιστορικό από τον
θεράποντα.
Υπογλώσσια ανοσοθεραπεία (SLIT)
Η χορήγηση από το στόμα εκχυλισμάτων γύρεων μειώνει τα αλλεργικά συμπτώματα που οφείλονται στην
έκθεση σε γύρεις αλλά οι χορηγούμενες δόσεις είναι
πολύ μεγαλύτερες από ό,τι στην υποδόρια ανοσοθεραπεία με αποτέλεσμα γαστρεντερικές ενοχλήσεις. Η
15
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΑΛΛΕΡΓΙΟΛΟΓΙΑ & ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 6(1–2), 2013
(καταπινόμενη) ανοσοθεραπεία από το στόμα δεν χρησιμοποιείται για γύρεις και περιορίζεται στη θεραπεία
παιδιών με τροφική αλλεργία. Η per os απευαισθητοποίηση σε εισπνεόμενα αλλεργιογόνα γίνεται υπογλώσσια,
με εκχυλίσματα που στη συνέχεια ο ασθενής τα καταπίνει (sublingual swallow immunotherapy).
Θέσεις Ομοφωνίας Νο 91: Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με υπογλώσσια εκχυλίσματα ακάρεων και γύρεων κατέδειξαν σημαντική βελτίωση των
συμπτωμάτων και της λήψης αγωγής σε ασθενείς με
αλλεργική ρινίτιδα και άσθμα.
Πολλές μετα-αναλύσεις δείχνουν την αποτελεσματικότητα της υπογλώσσιας ανοσοθεραπείας για τη θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας8,9 και του αλλεργικού
άσθματος10,11 σε παιδιά και ενήλικες. Παρά την κριτική
που έλαβαν αυτές οι μετα-αναλύσεις για ύπαρξη ανομοιογένειας και έλλειψη επιστημονικής ισχύος των
μελετών,12 καταλήγουν σε θετικά αποτελέσματα, έχοντας βασιστεί στη μελέτη εκατοντάδων ασθενών η
κάθε μία. Αυτές οι μεγάλες μελέτες ξεκίνησαν αρχικά
σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα και ευαισθησία στο
γρασίδι.5,10,13 Σε δύο μελέτες χρησιμοποιήθηκε η καθημερινή χορήγηση εκχυλίσματος γρασιδιού που περιείχε
15 μg έως 25 μg μείγματος 5 αλλεργιογόνων με μηνιαία
δόση αθροιστικά 22,5 έως 37,5 φορές την αντίστοιχη
της υποδόριας ανοσοθεραπείας. Όταν δοκιμάστηκαν
δόσεις στο 1/3 της δόσης συντήρησης δεν είχαν κλινικό αποτέλεσμα σημαντικότερο από αυτό του εικονικού φαρμάκου placebo.14,15 Σε αυτές τις μελέτες έγινε
έναρξη χορήγησης του εκχυλίσματος γρασιδιού είτε 4
μήνες πριν από την αναμενόμενη γυρεοφορία είτε την
πρώτη μέρα γυρεοφορίας.13 Εν αντιθέσει με την ξεκάθαρη σχέση δόσης/αποτελεσματικότητας αυτών των
μελετών, υπάρχουν άλλες μελέτες που έγιναν για την
υπογλώσσια χορήγηση διάφορων αλλεργιογόνων και
ανέφεραν τόσο θετικά όσο και αρνητικά αποτελέσματα με δόσεις που κυμαίνονταν από 2 έως 375 φορές
την αθροιστική μηνιαία δόση που χρησιμοποιείται ως
ενέσιμη.16 Συμπερασματικά, δεν έχει αθροιστεί η ιδανική δόση της υπογλώσσιας ανοσοθεραπείας για αεροαλλεργιογόνα. Επίσης δεν υπάρχουν αρκετές μελέτες
σύγκρισης της αποτελεσματικότητας της υποδόριας
με την υπογλώσσια ώστε να καταλήξουμε σε ασφαλές
συμπέρασμα.
Μελέτες της υπογλώσσιας ανοσοθεραπείας έχουν
δείξει πως συμβάλλει στην πρόληψη νέων ευαισθητοποιήσεων, στην αντίδραση με μεταχολίνη και στην έναρξη άσθματος.17,18 Η βελτίωση της αλλεργικής ρινίτιδας παραμένει ένα έτος μετά τη διακοπή τριετούς υπογλώσσιας ανοσοθεραπείας.13,14 Η υπογλώσσια βελτιώνει
την ήπια-μέτρια ατοπική δερματίτιδα που οφείλεται σε
ευαισθησία στα ακάρεα.19
Θέσεις Ομοφωνίας Νο 92: Οι τοπικές αντιδράσεις του
στοματικού βλεννογόνου είναι συχνές στην υπογλώσσια ανοσοθεραπεία. Συστηματικές αντιδράσεις μπορεί να εκδηλωθούν και υπάρχουν κάποια περιστατικά
ασθενών που δεν μπορούσαν να ανεχθούν την υπογλώσσια ανοσοθεραπεία. Λίγες μόνο αντιδράσεις που
να μπορούν να χαρακτηριστούν αναφυλακτικές έχουν
αναφερθεί.
Οι τοπικές αντιδράσεις είναι συχνές. Σε μελέτη 316
ασθενών που έλαβαν χάπια γρασιδιού χωρίς φάση σταδιακής έναρξης, το 46% ανέφερε στοματικό κνησμό,
ενώ στοματικό οίδημα ανέφερε το 18%. 20 Οι περισσότερες από αυτές τις τοπικές αντιδράσεις ήταν ήπιας ή
μέτριας βαρύτητας και υποχώρησαν με τη συνέχιση της
αγωγής. Λιγότεροι από το 4% των ασθενών διέκοψαν
τη θεραπεία λόγω των παρενεργειών. Φαίνεται πως η
σταδιακή αύξηση της δόσης κατά τη φάση έναρξης δεν
προστατεύει από την εκδήλωση τοπικών αντιδράσεων.
Δεν υπήρξαν θάνατοι από λήψη SLIT αλλά έχουν αναφερθεί περιστατικά αναφυλαξίας. 21–24 Αξιοσημείωτα
είναι τα περιστατικά ασθενών που δεν μπορούσαν να
ανεχθούν την υποδόρια ανοσοθεραπεία αλλά επιπλέον
εκδήλωσαν αναφυλαξία ακόμη και με τη πρώτη δόση
της SLIT.25,26
Θέσεις Ομοφωνίας Νο 93: Υπάρχουν κλινικές μελέτες
που εκπονούνται εξετάζοντας την ασφάλεια και την
αποτελεσματικότητα της υπογλώσσιας σε ασθενείς με
αλλεργία στην Αμβροσία και το Γρασίδι.
Το 2009 υπολογίσθηκε πως το 45% της ειδικής ανοσοθεραπείας στην Ευρώπη αφορούσαν στη SLIT.27
Άλλες μη ενιέμενες
μορφές ανοσοθεραπείας
Υπάρχουν μελέτες που αναφέρουν θετικά αποτελέσματα της ενδορρινικής, ενδοβρογχικής, ενδολεμφαδενικής και επιδερμικής ανοσοθεραπείας. Με την ενδορρινική και ενδοβρογχική ανοσοθεραπεία μειώθηκαν τα τοπικά συμπτώματα μετά από προθεραπεία με
χρωμογλυκικό νάτριο. Παρά τις αναφορές για επιτυχή
κλινικά αποτελέσματα κι οι 2 μέθοδοι εγκαταλείφθηκαν
εντελώς. Η ενδολεμφική και η επιδερμική ανοσοθεραπεία είναι νέες μέθοδοι.
Ενδορρινική ανοσοθεραπεία
Θέσεις Ομοφωνίας Νο 94: Τυχαιοποιημένες μελέτες
έδειξαν πως η ενδορρινική ανοσοθεραπεία με εκχυλίσματα γύρεων και ακάρεα οικιακής σκόνης μειώνει τα
συμπτώματα και τη χρήση φαρμάκων. Η εκδήλωση τοπικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων είναι συχνή και απο-
16
τελεί τον κύριο λόγο διακοπής της θεραπείας. Από την
εμφάνιση της SLIT η χρήση της έχει μειωθεί σημαντικά.
Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο
μελέτες, έδειξαν πως η ενδορρινική χορήγηση ανοσοθεραπείας με εκχυλίσματα αλλεργιογόνων μειώνει τα
συμπτώματα αλλεργικής ρινίτιδας στις περιπτώσεις
αλλεργίας σε γύρεις και ακάρεα.28–34 Τα αλλεργικά συμπτώματα που προκαλούνται από την τοπική χορήγηση του αλλεργιογόνου μειώνονται όταν έχει δοθεί
χρωμόνη ως προθεραπεία. Μια μελέτη χορήγησης εκχυλίσματος τριών ζιζανίων έδειξε αποτελεσματικότητα
αυτού του πολυαλλεργιογονικού μείγματος. Μια τριετής μελέτη χορήγησης Parietaria judaica αναφέρει ευεργετικά αποτελέσματα που παραμένουν για 12 μήνες
μετά την ολοκλήρωση της ρινικής ανοσοθεραπείας. Οι
τοπικές αντιδράσεις είναι συχνές με αυτή τη θεραπεία
και αποτελούν τον κύριο λόγο διακοπής της, όπως έδειξε 3ετής μελέτη σε 2.774 παιδιά, για τη συμμόρφωση
στη ρινική, την ενέσιμη και υπογλώσσια ανοσοθεραπεία. 35 Μέσα στο πρώτο έτος το 43,9% των παιδιών
σταμάτησαν, με το 56,6% να αναφέρουν ως αίτιο ένα
«δυσάρεστο αίσθημα». Η χρήση της σταμάτησε πλέον
μετά την εισαγωγή της υπογλώσσιας και δεν έχουν διεξαχθεί πρόσφατες κλινικές δοκιμές ούτε για την ενδορρινική ούτε για την ενδοβρογχική ανοσοθεραπεία.
Ενδολεμφική
Θέσεις Ομοφωνίας Νο 95: Μια μη ελεγχόμενη μελέτη έδειξε πως ένα σχήμα με 3 ενδολεμφικές ενέσεις
ήταν το ίδιο αποτελεσματικό με μια τριετή θεραπεία
με συμβατική υποδόρια ανοσοθεραπεία.
Μια μη ελεγχόμενη μελέτη διεξήχθη σε 165 ασθενείς
με αλλεργία στο γρασίδι, συγκρίνοντας τη χορήγηση 3
ενέσεων εκχυλίσματος γρασιδιού στους βουβωνικούς
λεμφαδένες σε μεσοδιαστήματα 4 εβδομάδων, με 3 έτη συμβατικής ανοσοθεραπείας.36 Η τελική αθροιστική
δόση εκχυλίσματος με τις ενδολεμφικές ενέσεις ήταν
λιγότερη κατά χίλιες φορές. Οι συστηματικές αντιδράσεις ήταν πιο σπάνιες αλλά η ανοχή της μύτης στο αλλεργιογόνο επήλθε πιο γρήγορα με την ενδολεμφική
θεραπεία. Μετά από 3 έτη δεν υπήρχαν κλινικές διαφορές στα αποτελέσματα των δύο μεθόδων.
Επιδερμική
Θέσεις Ομοφωνίας Νο 96: Η επιδερμική ανοσοθεραπεία εμφάνισε σημαντικά υψηλότερα επιτυχή αποτελέσματα από το εικονικό φάρμακο σε μια ελεγχόμενη
μελέτη. Παραταύτα, δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων στα πρώτα αποτελέσματα των ρινικών προκλήσεων.
Κατευθυντήριες Οδηγίες Ανοσοθεραπείας
Μια δοκιμή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, έχει
αναφερθεί για την τοποθέτηση εκχυλίσματος γρασιδιού ως αυτοκόλλητου επιθέματος μια φορά εβδομαδιαίως και παραμονή του για 48 ώρες και διάρκεια 12
εβδομάδων. 37 Η θεραπεία ξεκίνησε τέσσερεις εβδομάδες πριν την εποχή γυρεοφορίας του γρασιδιού
και συνεχίστηκε καθόλη τη διάρκεια γυρεοφορίας το
2006. Όσοι έλαβαν τα επιθέματα με εκχύλισμα ανέφεραν λιγότερα συμπτώματα από τους μάρτυρες, κατά
τις εποχές γυρεοφορίας του 2006 και 2007. Όμως δεν
παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στα πρωτογενή
αποτελέσματα των ρινικών προκλήσεων μεταξύ της
ομάδας που έλαβε αγωγή και των μαρτύρων. Η βασική
ανεπιθύμητη αντίδραση ήταν μια εκζεματική αντίδραση στο σημείο εφαρμογής.
Βιβλιογραφία
1. Anderson MC, Baer H. Antigenic and allergenic changes during
storage of a pollen extract. J Allergy Clin Immunol 1982, 69:3–10
2. Sridhara S, Singh BP, Arora N, Verma J, Gangal SV. A study on
antigenic and allergenic changes during storage in three different
biological extracts. Asian Pac J Allergy Immunol 1992, 10:33–38
3. Niemeijer NR, Kauffman HF, van Hove W, Dubois AE, de Monchy
JG. Effect of dilution, temperature, and preservatives on the longterm stability of standardized inhalant allergen extracts. Ann
Allergy Asthma Immunol 1996, 76:535–540
4. Vijay HM, Young NM, Bernstein IL. Studies on Alternaria allergens. VI. Stability of the allergen components of Alternaria tenuis
extracts under a variety of storage conditions. Int Arch Allergy
Appl Immunol 1987, 83:325–328
5. Van Metre TE Jr, Rosenberg GL, Vaswani SK, Ziegler SR, Adkinson
NF. Pain and dermal reaction caused by injected glycerin in immunotherapy solutions. J Allergy Clin Immunol 1996, 97:1033–1039
6. Support for practicing allergists Extract stability study yields key
data. AAAAI Academy News May, 2006
7. Aaronson DW, Gandhi TK. Incorrect allergy injections: allergists’
experiences and recommendations for prevention. J Allergy Clin
Immunol 2004, 113:1117–1121
8. Penagos M, Compalati E, Tarantini F et al. Efficacy of sublingual
immunotherapy in the treatment of allergic rhinitis in pediatric
patients 3 to 18 years of age: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled, double-blind trials. Ann Allergy Asthma Immunol
2006, 97:141–148
9. Wilson DR, Lima MT, Durham SR. Sublingual immunotherapy
for allergic rhinitis: systematic review and meta-analysis. Allergy
2005, 60:4–12
10. Calamita Z, Saconato H, Pela AB, Atallah AN. Efficacy of sublingual immunotherapy in asthma: systematic review of randomized-clinical trials using the Cochrane Collaboration method.
Allergy 2006, 61:1162–1172
11. Penagos M, Passalacqua G, Compalati E et al. Meta-analysis of the
efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic asthma in pediatric patients, 3 to 18 years of age. Chest 2008,
133:599–609
12. Nieto A, Mazon A, Pamies R, Bruno L, Navarro M, Montanes
A. Sublingual immunotherapy for allergic respiratory diseases:
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΑΛΛΕΡΓΙΟΛΟΓΙΑ & ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 6(1–2), 2013
an evaluation of meta-analyses. J Allergy Clin Immunol 2009,
124:157–161
13. Ott H, Sieber J, Brehler R et al. Efficacy of grass pollen sublingual
immunotherapy or three consecutive seasons and after cessation
of treatment: the ECRIT study. Allergy 2009, 64:179–186
14. Durham SR, Emminger W, Kapp A et al. Long-term clinical efficacy in grass pollen-induced rhinoconjunctivitis after treatment
with SQ-standardized grass allergy immunotherapy tablet. J
Allergy Clin Immunol 2010, 125:131–138
15. Didier A, Malling HJ, Worm M et al. Optimal dose, efficacy, and
safety of oncedaily sublingual immunotherapy with a 5-grass
pollen tablet for seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol
2007, 120:1338–1345
16. Lombardi C, Incorvaia C, Braga M, Senna G, Canonica GW,
Passalacqua G. Administration regimens for sublingual immunotherapy to pollen allergens: what do we know? Allergy 2009,
64:849–854
17. Marogna M, Tomassetti D, Bernasconi A et al. Preventive effects
of sublingual immunotherapy in childhood: an open randomized controlled study. Ann Allergy Asthma Immunol 2008, 101:
206–211
18. Marogna M, Spadolini I, Massolo A, Canonica GW, Passalacqua
G. Randomized controlled open study of sublingual immunotherapy for respiratory allergy in real life: clinical efficacy and
more. Allergy 2004, 59:1205–1210
19. Pajno GB, Caminiti L, Vita D et al. Sublingual immunotherapy
in mite-sensitized children with atopic dermatitis: a randomized,
double-blind, placebo-controlled study. J Allergy Clin Immunol
2007, 120:164–170
20. Dahl R, Kapp A, Colombo G et al. Efficacy and safety of sublingual
immunotherapy with grass allergen tablets for seasonal allergic
rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2006, 118:434–440
21. Blazowski L. Anaphylactic shock because of sublingual immunotherapy overdose during third year of maintenance dose. Allergy
2008, 63:374
22. Antico A, Pagani M, Crema A. Anaphylaxis by latex sublingual
immunotherapy. Allergy 2006, 61:1236–1237
23. Eifan AO, Keles S, Bahceciler NN, Barlan IB. Anaphylaxis to multiple pollen allergen sublingual immunotherapy. Allergy 2007,
62:567–568
24. Dunsky EH, Goldstein MF, Dvorin DJ, Belecanech GA. Anaphylaxis to sublingual immunotherapy. Allergy 2006, 61: 1235
17
25. de Groot H, Bijl A. Anaphylactic reaction after the first dose of
sublingual immunotherapy with grass pollen tablet. Allergy 2009,
64:963–964
26. Cochard MM, Eigenmann PA. Sublingual immunotherapy is not
always a safe alternative to subcutaneous immunotherapy. J
Allergy Clin Immunol 2009, 124:378–379
27. Cox L, Jacobsen L. Comparison of allergen immunotherapy practice patterns in the United States and Europe. Ann Allergy Asthma
Immunol 2009, 103:451–461, 95
28. Passalacqua G, Albano M, Ruffoni S et al. Nasal immunotherapy
to Parietaria: evidence of reduction of local allergic inflammation.
Am J Respir Crit Care Med 1995, 152:461–466
29. Andri L, Senna G, Andri G et al. Local nasal immunotherapy
for birch allergic rhinitis with extract in powder form. Clin Exp
Allergy 1995, 25:1092–1099
30. Andri L, Senna G, Betteli C et al. Local nasal immunotherapy
with extract in powder form is effective and safe in grass pollen rhinitis: a double-blind study. J Allergy Clin Immunol 1996,
97:34–41
31. Andri L, Senna GE, Betteli C et al. Local nasal immunotherapy
in allergic rhinitis to Parietaria. A double-blind controlled study.
Allergy 1992, 47:318–323
32. Passalacqua G, Albano M, Pronzato C et al. Long-term follow-up
of nasal immunotherapy to Parietaria: clinical and local immunological effects. Clin Exp Allergy 1997, 27:904–908
33. Gaglani B, Borish L, Bartelson BL, Buchmeier A, Keller L, Nelson
HS. Nasal immunotherapy in weed-induced allergic rhinitis. Ann
Allergy Asthma Immunol 1997, 79:259–265
34. Andri L, Senna G, Betteli C, Givanni S, Andri G, Falagiani P. Local
nasal immunotherapy for Dermatophagoides-induced rhinitis:
efficacy of a powder extract. J Allergy Clin Immunol 1993, 91:987–
996
35. Pajno GB, Vita D, Caminiti L et al. Children’s compliance with
allergen immunotherapy according to administration routes. J
Allergy Clin Immunol 2005, 116:1380–1381
36. Senti G, Prinz Vavricka BM, Erdmann I et al. Intralymphatic allergen administration renders specific immunotherapy faster and
safer: a randomized controlled trial. Proc Natl Acad Sci USA 2008,
105:17908–17912
37. Senti G, Graf N, Haug S et al. Epicutaneous allergen administration as a novelmethod of allergen-specific immunotherapy. J
Allergy Clin Immunol 2009, 124:997–1002
18
Α
Ρ Θ Ρ Ο
Ε Π Ι Κ Α Ι Ρ Ο Τ Η ΤΑ Σ
Ελληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία 2013
Περίοδος Β' • 6(1–2):18–32
Αντι-IgE θεραπεία
(Omalizumab)
μπορεί να αποτελέσει
τη λύση στο πρόβλημα
της αντιμετώπισης
των ασθενών
με χρόνια κνίδωση;
Χρ. Γρηγορέας, Κ. Πεταλάς, Δ. Βούρδας
Αλλεργιολογικό Τμήμα,
251 Γενικό Νοσοκομείο Αεροπορίας, Αθήνα
C U R R E N T
και συν
O P I NΧρ.I Γρηγορέας
O N
Hellenic Allergology & Clinical Immunology 2013
Series Β' • 6(1–2):18–32
Can Anti-IgE therapy
(Omalizumab)
be the solution
in the management
of patients suffering
from chronic urticaria?
Ch. Grigoreas, K. Petalas, D. Vourdas
Allergy Department, 251 Air Force Hospital,
Athens, Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ Ως Χρόνια Αυθόρμητη Κνίδωση (ΧΑΚ),
ΑΒSTRACT By definition chronic urticaria last longer
ορίζεται η παρουσία των χαρακτηριστικών ευρημάτωνσυμπτωμάτων της κνίδωσης, που διαρκεί περισσότερο
από 6 εβδομάδες και συνήθως δεν διαπιστώνεται υπεύθυνος αιτιολογικός παράγοντας (επίσης αναφέρεται με
τον όρο χρόνια ιδιοπαθής κνίδωση). Η αντιμετώπιση των
ασθενών με ΧΑΚ περιλαμβάνει κυρίως τη χορήγηση H1αντιισταμινικών (νεότερης γενεάς) ακόμη και σε αυξημένη
δόση (3 ή 4 φορές μεγαλύτερη της εγκεκριμένης). Παρόλ'
αυτά, ένας σημαντικός αριθμός ασθενών με ΧΑΚ δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στην παραπάνω θεραπεία, ενώ άλλες θεραπευτικές επιλογές συχνά σχετίζονται με σοβαρές
ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Η αντι-IgE θεραπεία περιλαμβάνει τη χορήγηση του Omalizumab (XolairR), το οποίο
είναι ανασυνδυασμένο, εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό
αντίσωμα που συνδέεται με το Fc τμήμα της IgE, με αποτέλεσμα την ελάττωση των επιπέδων της κυκλοφορούσας
IgE. Εκτός από την ελάττωση της IgE, η χορήγηση του
Omalizumab σχετίζεται με την ελάττωση της έκφρασης
των FceRI στα κύτταρα της αλλεργικής φλεγμονής και τη
μείωση της απελευθέρωσης μεσολαβητών από αυτά μετά
από την έκθεση στο αλλεργιογόνο. Το Omalizumab έχει
αποδειχθεί αποτελεσματικό – ασφαλές για χορήγηση (έχει
than six weeks and often several years. Chronic urticaria
can be classified into several subtypes but these may have
overlapping features. Chronic urticaria that has no detectable cause is termed chronic spontaneous urticaria
(also called chronic idiopathic urticaria). Nonsedating H1antihistamines are the current mainstay for initial treatment and are the only agents licensed for use in patients
with chronic spontaneous urticaria. However, a majority
of patients do not have a response to H1-antihistamines,
even when the drugs are administered at three to four
times their licensed dose. Treatment options for patients
who do not have a response to H1-antihistamines includes
several agents that have not yet received regulatory approval, the data supporting the use of these drugs are
limited and long-term use of some of these agents can be
associated with substantial side effects. Omalizumab, a
humanized monoclonal antibody, binds to the Fc portion
(CH 3 domain) of the IgE molecule, resulting in decreased
IgE levels. Omalizumab's mechanisms of action include
decreased circulating free IgE levels, FceRL expression on
critical effector cells, inflammation and allergen-induced
mediator release. The addition of omalizumab to stand-
Χρ. Γρηγορέας
Π. Κανελλοπούλου (Λεωφ. Κατεχάκη) 3,
115 25 Αθήνα
Ch. Grigoreas
3 P. Kanellopoulou street (Katechaki Ave.),
GR-115 25 Athens, Greece
ΑΝΤΙ-IGE ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΚΝΙΔΩΣΗ
19
εγκριθεί η χρήση του) ως θεραπεία προσθήκης σε ασθενείς >6 ετών με σοβαρό-επίμονο αλλεργικό άσθμα, που
παραμένει ανεπαρκώς ελεγχόμενο παρά την κατάλληλη
φαρμακευτική αγωγή. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει
η δυνατότητα χορήγησης του Omalizumab για την αντιμετώπιση και άλλων, κυρίως IgE-διαμεσολαβούμενων, αλλεργικών νοσημάτων, ανάμεσα στα οποία περιλαμβάνεται
και η ΧΑΚ. Σήμερα έχουμε στη διάθεσή μας αρκετά βιβλιογραφικά δεδομένα, που αποδεικνύουν ότι το Omalizumab
μπορεί να είναι αποτελεσματικό για την αντιμετώπιση ασθενών με ΧΑΚ. Σύμφωνα με τις μελέτες αυτές (περιγραφή
περιστατικού/ών, παρατήρησης, ελεγχόμενες) φαίνεται ότι
το Omalizumab μπορεί να αποτελέσει μια αποτελεσματική
και ασφαλή θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς με ΧΑΚ, οι
οποίοι δεν ανταποκρίνονται ικανοποιητικά στη συνιστώμενη αγωγή με H1-αντιισταμινικά. Δεν υπάρχει αμφιβολία
ότι απαιτούνται περισσότερες μελέτες (κυρίως ελεγχόμενες με placebo) και με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών, για
να υλοποιηθεί η προοπτική καθιέρωσης του Omalizumab
(αφού λάβει την επίσημη έγκριση) ως θεραπευτική επιλογή στην αντιμετώπιση ασθενών με ΧΑΚ, που παραμένουν
συμπτωματικοί παρά τη χορήγηση H1-αντιισταμινικών. Η
προοπτική αυτή φαίνεται ότι μπορεί σχετικά σύντομα να
αποτελέσει πραγματικότητα και η αντι-IgE θεραπεία να
αποδοθεί για χρήση στην κλινική πράξη.
ard asthma care reduced the rate of clinically significant
asthma exacerbations, concomitant treatment with other
controller medications (including corticosteroid use) and
patient characteristics. However, there is currently more
and more data showing promising results in the management of patients suffering from other allergic conditions
such as allergic rhinitis and chronic urticaria. Data from
case studies, observational studies and controlled studies
demonstrating that Omalizumab, which has a known safety profile, has beneficial effects on symptoms in patients
with chronic spontaneous or idiopathic urticaria who remain symptomatic despite the use of approved doses of H1antihistamines. Further work is needed before the exact
role of Omalizumab in the treatment of chronic spontaneous or idiopathic urticaria can be defined.
1. Εισαγωγή
την ελάττωση των επιπέδων της IgE ορού περιλαμβάνεται η ελάττωση έκφρασης των υποδοχέων υψηλής
συγγένειας για το Fc τμήμα της IgE (FcεRI) στα κύτταρα
της αλλεργικής φλεγμονής, με αποτέλεσμα τη μείωση
της απελευθέρωσης μεσολαβητών από αυτά μετά την
έκθεση στο αλλεργιογόνο. Το Omalizumab (εμπορική
ονομασία Xolair®) αποδείχθηκε αποτελεσματικό και
ασφαλές και έχει εγκριθεί η χρήση του για χορήγηση ως
θεραπεία προσθήκης σε ασθενείς >6 ετών με σοβαρό
επίμονο αλλεργικό άσθμα, που παραμένει ανεπαρκώς
ελεγχόμενο παρά την κατάλληλη θεραπεία.6–12
Η Χρόνια Αυθόρμητη Κνίδωση (ΧΑΚ) αποτελεί ένα σχετικά συχνό νόσημα, που συνήθως διαρκεί για μεγάλο χρονικό διάστημα, με συχνές εξάρσεις-υφέσεις, και επηρεάζει
δυσμενώς την ποιότητα ζωής των ασθενών. Σε ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών αυτών δεν ανευρίσκεται ο
υπεύθυνος αιτιολογικός παράγοντας, με αποτέλεσμα να
καθίσταται δύσκολη η αντιμετώπιση της νόσου, η οποία
περιλαμβάνει κυρίως τη χορήγηση H1-αντιισταμινικών
ακόμη και σε αυξημένες δόσεις. Όμως δεν είναι μικρός ο
αριθμός των ασθενών με ΧΑΚ που δεν ανταποκρίνονται
επαρκώς στην παραπάνω θεραπεία, ενώ οι άλλες θεραπευτικές επιλογές σχετίζονται συχνά με σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Έτσι η ανάγκη για χρήση άλλων νέων
θεραπευτικών σχημάτων για την αντιμετώπιση των ασθενών με ΧΑΚ έχει καταστεί επιβεβλημένη.1–5
Η ανάπτυξη της αντι-IgE θεραπείας περιλαμβάνει τη
χρήση του Omalizumab το οποίο είναι ανασυνδυασμένο εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα, που
συνδέεται με το Fc τμήμα του μορίου της ανοσοσφαιρίνης Ε (IgE), με αποτέλεσμα την ελάττωση των επιπέδων της IgE. Στον μηχανισμό δράσης του εκτός από
Τα τελευταία χρόνια έχουν αυξηθεί οι βιβλιογραφικές αναφορές που έχουμε στη διάθεσή μας για την αποτελεσματικότητα της χορήγησης του Omalizumab
και σε άλλα κυρίως IgE-διαμεσολαβούμενα αλλεργικά
νοσήματα.6,13–17 Έτσι, φαίνεται ότι το Omalizumab μπορεί να είναι αποτελεσματικό σε ασθενείς με ΧΑΚ (επίσης αναφερόμενη ως χρόνια ιδιοπαθής κνίδωση), οι
οποίοι παραμένουν με συμπτώματα παρά τη χρήση
αντιισταμινικών φαρμάκων. Στην παρούσα ανασκόπηση μετά την αναφορά στη ΧΑΚ και στην αντι-IgE θεραπεία θα παρουσιασθούν τα δεδομένα που έχουμε
σήμερα στη διάθεσή μας για τον ρόλο της χορήγησης
20
Χρ. Γρηγορέας και συν
του Omalizumab σε ασθενείς με ΧΑΚ και θα προσπαθήσουμε να απαντήσουμε στο ερώτημα κατά πόσο, ο εν
λόγω βιολογικός παράγοντας μπορεί να αποτελέσει μια
θεραπευτική επιλογή σε αυτούς τους ασθενείς
2.1. Ορισμός-Ταξινόμηση
20–40 ετών, ενώ είναι πιο συχνή στις γυναίκες συγκριτικά με τους άνδρες. Στις περισσότερες περιπτώσεις η
νόσος διαρκεί για περισσότερο από 1 έτος, ενώ σε ένα
σημαντικό ποσοστό ξεπερνά τα 5 έτη. Η συνολική διάρκεια της ΧΑΚ είναι πιθανόν μεγαλύτερη σε ασθενείς
με σοβαρότερη νόσο, αγγειοοίδημα, θετική δερματική
δοκιμασία αυτόλογου ορού (αυτοαντιδραστικότητα) ή
σε συνδυασμό με φυσική κνίδωση.5
Ως χρόνια κνίδωση καθορίζεται η παρουσία των χαρακτηριστικών συνήθως διάχυτων κνιδωτικών πομφών, που είναι έντονα κνησμώδεις, μπορεί να συνοδεύονται από την παρουσία αγγειοοιδήματος, και εμφανίζονται συνεχώς για περισσότερο από 6 εβδομάδες
(σε αντιδιαστολή με την οξεία κνίδωση η οποία διαρκεί
λιγότερο από 6 εβδομάδες). Στη συνέχεια η χρόνια κνίδωση διακρίνεται σε 2 κύριες κατηγορίες σύμφωνα με
το κατά πόσο τα συμπτώματα εμφανίζονται αυθόρμητα
(από γνωστούς και άγνωστους παράγοντες) ή διαπιστώνεται ότι προκαλούνται από κάποιο παράγονταερέθισμα, που μπορεί να αποδειχθεί ότι αναπαραγάγει
τη νόσο (πίνακας 1).3,5
2.3. Επιπτώσεις
Η δυσμενής επίδραση της ΧΑΚ στην ποιότητα ζωής των
ασθενών είναι σημαντική και αξιολογείται ως μεγαλύτερη
από την αντίστοιχη άλλων δερματικών νοσημάτων και
παρόμοια με εκείνη της σοβαρής στεφανιαίας νόσου. Η
πλειοψηφία των ασθενών με ΧΑΚ υποφέρει από στέρηση
ύπνου, ενώ αρκετοί από αυτούς παρουσιάζουν και ψυχιατρική συμπτωματολογία (κυρίως άγχος και κατάθλιψη)
γεγονός το οποίο πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην αντιμετώπιση της νόσου. Επίσης η ΧΑΚ ευθύνεται για σημαντική ελάττωση της απόδοσης στην εργασία ή στο σχολείο
καθώς και στην προσωπική ζωή των ασθενών.5
2. Χρόνια Αυτόματη Κνίδωση (ΧΑΚ)
2.2. Επιδημιολογία
Η ΧΑΚ εμφανίζεται περίπου στο 0,5–1% του γενικού πληθυσμού και διαπιστώνεται κυρίως σε ενήλικες
Πίνακας 1. Ορολογία και ταξινόμηση της χρόνιας κνίδωσης.3,5
Χρόνια κνίδωση
Χρόνια αυθόρμητη
κνίδωση (chronic
spontaneous
urticaria)
Χρόνια αναπαραγώγιμη
κνίδωση
(chronic inducible
urticaria)
1. Χρόνια αυθόρμητη κνί- 1. Φυσικές κνιδώσεις
δωση που οφείλεται σε
α. Συμπτωματικός δερμογραγνωστούς παράγοντες
φισμός
(αιτίες)*
β. Κνίδωση εκ ψύχους
γ. Επιβραδυνόμενη κνίδωση
2. Χρόνια αυθόρμητη
εκ πιέσεως
κνίδωση που οφείλεται
δ. Ηλιακή κνίδωση
σε άγνωστο παράγοντα
ε. Κνίδωση εκ θερμότητας
(αιτία), η οποία αναστ. Αγγειοοίδημα εκ δονήσεων
φέρεται και ως χρόνια 2. Χολινεργική κνίδωση
ιδιοπαθής κνίδωση
3. Κνίδωση εξ επαφής
4. Υδατογενής κνίδωση
* Γνωστοί παράγοντες (αιτίες) για τη χρόνια αυθόρμητη κνίδωση
αποτελούν π.χ. η αυτοανοσία (αποδίδεται με τον όρο αυτοάνοση
κνίδωση), όπως καθορίζεται από την παρουσία αυτοαντισωμάτων, που ενεργοποιούν τα μαστοκύτταρα. Άλλοι παράγοντες που
ενοχοποιούνται ως αιτίες ή προκαλούν επιδείνωση της νόσου ή/
και τα δύο μαζί αποτελούν οι λοιμώξεις, οι προσθετικές ουσίες των
τροφών, οι ψυχολογικοί παράγοντες έντασης (stress) κ.λπ.
2.4. Αιτιολογία-Παθογένεια
Οι κυριότεροι αιτιολογικοί παράγοντες που έχουν
ενοχοποιηθεί για τη ΧΑΚ φαίνονται στον πίνακα 2.
Η αναγνώριση των παραπάνω παραγόντων οι οποίοι
μπορεί να συσχετίζονται με τη ΧΑΚ αποβαίνει άκαρπη
σε περισσότερο από το 50% των ασθενών με αποτέλεσμα ο χαρακτηρισμός της νόσου και ως ιδιοπαθής
χρόνια κνίδωση. Η απελευθέρωση ισταμίνης από τα
μαστοκύτταρα του δέρματος έχει επιβεβαιωθεί ότι
διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της
ΧΑΚ. Τα τελευταία χρόνια έχουν διαπιστωθεί αρκετοί
μηχανισμοί, οι οποίοι εμπλέκονται στην ενεργοποίηση
των μαστοκυττάρων σε ασθενείς με ΧΑΚ. Επίσης στους
ασθενείς αυτούς τα βασεόφιλα και η IgE φαίνεται ότι
μπορεί να συμμετέχουν.1,18–20
Πίνακας 2. Αιτιολογικοί-Εκλυτικοί παράγοντες που έχουν
ενοχοποιηθεί σε μεγαλύτερο ή μικρότερο βαθμό ότι ευθύνονται για την πρόκληση χρόνιας αυθόρμητης κνίδωσης.
1. Φάρμακα
2. Τροφές
3. Πρόσθετα-Ψευδοαλλεργιογόνα τροφών
4. Ψυχολογικοί παράγοντες-παράγοντες έντασης (stress)
5. Λοιμώξεις (κυρίως ιογενείς)
6. Λοίμωξη από Helicobacter Pylori
7. Παρασιτικές λοιμώξεις
8. Συστηματικά νοσήματα
9. Κακοήθη νοσήματα (νεοπλάσματα)
10. Νοσήματα του θυρεοειδούς
11. Αυτοάνοση κνίδωση
21
ΑΝΤΙ-IGE ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΚΝΙΔΩΣΗ
Σε ένα ποσοστό 30–40% των ασθενών με ΧΑΚ έχει
διαπιστωθεί ότι παράγουν IgE αυτοαντισώματα έναντι
είτε της IgE είτε του FcεRI. H διασταύρωση των παραπάνω αυτοαντισωμάτων απευθείας με την α-αλυσίδα του
FcεRI έχει ως αποτέλεσμα την απελευθέρωση ισταμίνης
από την αποκοκκίωση των δερματικών μαστοκυττάρων και των βασεόφιλων του αίματος. Στην ομάδα
αυτή των ασθενών η ΧΑΚ θεωρείται ως αυτοάνοσης
αιτιολογίας και χαρακτηρίζεται ως χρόνια αυτοάνοση
κνίδωση.19,21 Πρόσφατα αναγνωρίσθηκε μια υπο-ομάδα ασθενών με ΧΑΚ που παρουσιάζουν IgE αυτοαντισώματα εναντίον της θυρεοϋπεροξειδάσης (IgE-antiTPO θετικοί ασθενείς με χρόνια κνίδωση). 22 Παρά το
γεγονός ότι τα αυτοαντισώματα φαίνεται ότι μπορεί να
διαδραματίζουν κάποιον ρόλο στην αιτιολογία-παθογένεια, τουλάχιστον κάποιων κατηγοριών ΧΑΚ, η παρουσία αυτών και σε ασθενείς χωρίς ΧΑΚ καθιστά την κλινική σημασία τους αρκετά αβέβαιη. 23
2.5. Διάγνωση
Στη διαγνωστική εκτίμηση της ΧΑΚ το λεπτομερές
ιστορικό είναι απαραίτητο για την αναγνώριση των διαφόρων αιτιολογικών-εκλυτικών παραγόντων και αποδεικνύεται ιδιαίτερα χρήσιμο για την καθοδήγηση του
διαγνωστικού ελέγχου και την αποφυγή άσκοπων παρακλινικών εξετάσεων.2,24 Οι εξετάσεις αυτές, οι οποίες
περιλαμβάνουν τόσο τις απαραίτητες όσο και άλλες
που χαρακτηρίζονται ως περισσότερο ειδικές (κατευθύνονται σύμφωνα με το ιστορικό και την κλινική υποψία), παρουσιάζονται στον πίνακα 3.
Η συνύπαρξη ΧΑΚ και φυσικών κνιδώσεων κυρίως
δερμογραφισμού και επιβραδυνόμενης εκ πιέσεως κνίδωσης, αποτελεί ένα συχνό φαινόμενο, που δημιουργεί
πολλές φορές διαγνωστικά προβλήματα. Παρά το γεγονός ότι η δερματική κνιδωτική αγγειίτιδα ανευρίσκεται
σε λιγότερο από το 1% όλων των περιπτώσεων ΧΑΚ,
πρέπει πάντοτε να λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική
διάγνωση της ΧΑΚ μαζί με μια σειρά από άλλα νοσήματα, τα οποία μπορεί να υποδύονται την εικόνα της χρόνιας κνίδωσης με ή χωρίς αγγειοοίδημα.25–28
2.6. Αντιμετώπιση-Θεραπεία
Τα δεύτερης γενεάς μη κατασταλτικά H1-αντιισταμινικά αποτελούν τη θεραπεία επιλογής για τη συμπτωματική αντιμετώπιση της ΧΑΚ. Όμως η αγωγή αυτή με τη χορήγηση H1-αντιισταμινικών στην εγκεκριμένη δόση ανακουφίζει επαρκώς από τα συμπτώματα
της νόσου λιγότερο από το 50% των ασθενών. Παρά
το γεγονός ότι οι διεθνείς οδηγίες συνιστούν αύξηση
της συνηθισμένης δόσης των H1-αντιισταμινικών ακόμη και κατά 3–4 φορές/ημέρα, σε ένα σημαντικό πο-
Πίνακας 3. Εξετάσεις in vivo και in vitro στη χρόνια αυθόρμητη κνίδωση.2,24
Πιθανές απαραίτητες εξετάσεις
(Ρουτίνας)
Πιθανές εξετάσεις που μπορεί να διενεργούνται σύμφωνα με το ιστορικό
και την κλινική εικόνα
Γενική αίματος-λευκά αιμοσφαίρια-τύπος
λευκών
TKE, CRP
Γενική ούρων
Δερματικές δοκιμασίες νυγμού (Prick) ή και ανίχνευση ειδικών IgE αντισωμάτων του
ορού (RAST κ.λπ.) σε κοινά εισπνεόμενα ή/και τρoφικά αλλεργιογόνα
Εξετάσεις για παράσιτα (παρασιτολογική κοπράνων, ορολογικές μέθοδοι)
Πλήρης αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος (συμπεριλαμβανομένων των εξετάσεων του ήπατος)
Εξετάσεις για ηπατίτιδα Β και C
Λειτουργία και αυτοανοσία θυρεοειδούς
(Τ3, Τ4, TSH, αντιθυρεοειδικά αντισώματα)
Δερματική δοκιμασία αυτόλογου ορού (;) Πρωτεΐνες ορού (ηλεκτροφόρηση) και ανοσοσφαιρίνες ορού (συμπεριλαμβανομένης της ολικής IgE ορού)
Ανίχνευση αυτοαντισωμάτων in vitro
Ρευματοειδής παράγοντας (Rα-test)
π.χ. μέθοδος ελέγχου απελευθέρωσης
Αντιπυρηνικά αντισώματα (ΑΝΑ) και άλλα αυτοαντισώματα
μεσολαβητών από τα βασεόφιλα κ.λπ.
Έλεγχος συμπληρώματος (C3, C4, CH50)
(διενεργούνται μόνο από ορισμένα
Μέτρηση αναστολέα C1-εστεράσης (σε περιπτώσεις αγγειοοιδήματος χωρίς
κέντρα) (;)
κνίδωση)
Προκλήσεις για φυσικές κνιδώσεις
Έλεγχος για Helicobacter Pylori
Δίαιτες αποκλεισμού (τροφές και πρόσθετα-ψευδοαλλεργιογόνα τροφών)
Κρυοσφαιρίνες ορού
Απεικονιστικός έλεγχος
Βιοψία δέρματος (σε διαγνωστικά προβλήματα, υποψία κνιδωτικής αγγειΐτιδας κ.λπ.)
22
Χρ. Γρηγορέας και συν
σοστό ασθενών με ΧΑΚ ο επαρκής έλεγχος της νόσου
δεν είναι ικανοποιητικός. Στην περίπτωση αυτή, σύμφωνα με τις διεθνείς οδηγίες, ως εναλλακτικές λύσεις
συνιστώνται η προσθήκη ανταγωνιστή του υποδοχέα
των λευκοτριενίων, η αλλαγή του H1-αντιισταμινικού
και σε επιδείνωση της νόσου η συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών για λίγες ημέρες. Σε περίπτωση στην οποία ο έλεγχος της ΧΑΚ παραμένει ανεπαρκής οι επιλογές περιλαμβάνουν την προσθήκη
H2-αντιισταμινικού ή τη χρήση ανοσοκατασταλτικών
φαρμάκων (όπως κυκλοσπορίνη-Α, δαπσόνη) ή τη χορήγηση Omalizumab. 2–5
Ο αλγόριθμος της αντιμετώπισης της ΧΑΚ σύμφωνα
με τις διεθνείς οδηγίες παρουσιάζεται στον πίνακα 4.4,5
Αξίζει να αναφέρουμε ότι ο Kaplan συνιστά, εκτός από
τη χορήγηση ακόμη και σε αυξημένη δόση ενός πρώτης γενεάς κατασταλτικού H1-αντιισταμινικού (στη θέση ενός νεότερου-δεύτερης γενεάς H1-αντιισταμινικού),
την επιλογή χορήγησης μιας σχετικά μικρής δόσης κορτικοστεροειδών, π.χ. 16 mg μεθυλπρεδνιζολόνη ημέρα
παρά ημέρα, με σταδιακή ελάττωση για 4–5 μήνες,
προτού καταλήξουμε στη χορήγηση άλλων ανοσοκατασταλτικών π.χ. κυκλοσπορίνης-Α.26,29
3. Αντι-IgE θεραπεία (Omalizumab)
Το σοβαρό επίμονο άσθμα προκαλεί σημαντική νοσηρότητα και θνητότητα, ενώ συχνά καθίσταται ανεπαρκώς ελεγχόμενο, παρά την κατάλληλη, σύμφωνα
με τις διεθνείς οδηγίες, θεραπεία. Η χορήγηση του
Omalizumab στοχεύει την αλλεργική φλεγμονώδη διαδικασία (στην οποία πρωτεύουσα σημασία διαδραματίζει η IgE), που αποτελεί το βασικό παθοφυσιολογικό
υπόστρωμα στο σοβαρό επίμονο άσθμα, με σκοπό τον
επαρκή έλεγχο της νόσου.6–12 Το Omalizumab αποτελεί
την πρώτη και προς το παρόν μοναδική αντι-IgE θεραπεία, που έχουμε σήμερα στη διάθεσή μας για την αναστολή των μεσολαβούμενων από την IgE αλλεργικών
αντιδράσεων μέσω της δέσμευσης της κυκλοφορούσας ελεύθερης IgE.
3.1. Μηχανισμός δράσης
Οι μεταβολές που έχουν συσχετισθεί με τη χορήγηση
του Omalizumab (τόσο σε κυτταρικό, όσο και σε κλινικό επίπεδο) και ο μηχανισμός δράσης που φαίνεται ότι ισχύει για το συγκεκριμένο μονοκλωνικό αντίσωμα,
όπως διαπιστώθηκε κυρίως σε ασθενείς με αλλεργικό
άσθμα, αλλά και με αλλεργική ρινίτιδα, παρουσιάζονται
στον πίνακα 5.6,7,9,12
Πίνακας 4. Αλγόριθμος θεραπευτικής αγωγής στη χρόνια
αυθόρμητη κνίδωση.4,5
Μη κατασταλτικό - 2ης γενεάς H1-αντιισταμινικό
στην εγκεκριμένη ή συνήθη δόση (μία φορά/ημέρα)
Εάν τα συμπτώματα επιμένουν μετά από 2 εβδομάδες
Μη κατασταλτικό - 2ης γενεάς H1-αντϊσταμινικό
σε αυξημένη δόση (×3 ή ×4/ημέρα)
Εάν τα συμπτώματα επιμένουν μετά από 1–4 εβδομάδες
Προσθήκη ανταγωνιστή των λευκοτριενίων
(μοντελουκάστη) ή αλλαγή του μη κατασταλτικού 2ης γενεάς H1-αντιισταμινικού
Σε περιπτώσεις έντονης επιδείνωσης: χορήγηση
κορτικοστεροειδών από το στόμα για 3–7 ημέρες
Εάν τα συμπτώματα επιμένουν μετά από 1–4 εβδομάδες
Προσθήκη κυκλοσπορίνης Α, Η2-αντιισταμινικού,
δαψόνης, Omalizumab
Σε περιπτώσεις έντονης επιδείνωσης: χορήγηση
κορτικοστεροειδών από το στόμα για 3–7 ημέρες
Πίνακας 5. Μηχανισμοί δράσης του Omalizumab.6,7,9,12
1. Ελάττωση της ελεύθερης IgE ορού
2. Ελάττωση της έκφρασης των υποδοχέων υψηλής και χαμηλής συγγένειας για την IgE (FcεRI και FcεRII αντίστοιχα) στην
επιφάνεια των μαστοκυττάρων, βασεόφιλων, δενδριτικών
κυττάρων και μονοκυττάρων
3. Μείωση της έκφρασης του FcεRI στα δενδριτικά κύτταρα και
πιθανόν αναστολή της επεξεργασίας και παρουσίασης του
αντιγόνου (αλλεργιογόνου) από τα Τ-κύτταρα
4. Αναστολή της πρώιμης και της όψιμης ασθματικής αντίδρασης μετά από βρογχική πρόκληση με αλλεργιογόνο
5. Ελάττωση των IgE+, FcεRI+, IL-4+ κυττάρων στο βρογχικό
επιθήλιο
6. Ελάττωση των ηωνόφιλων, μαστοκυττάρων, βασεόφιλων,
Τ-κυττάρων και Β-κυττάρων στις αεροφόρους οδούς
7. Ελάττωση του μονοξειδίου του αζώτου στον εκπνεόμενο
αέρα (FeNO)
8. Μείωση της αντιδραστικότητας (πομφός, ερύθημα) στις
δερματικές δοκιμασίες νυγμού (skin prick tests) με αλλεργιογόνα
9. Σχετικά μικρή επίδραση στη βρογχική υπεραντιδραστικότητα που προκαλείται από μη ειδικούς παράγοντες (ισταμίνη, μεταχολίνη κ.λπ.)
23
ΑΝΤΙ-IGE ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΚΝΙΔΩΣΗ
3.2. Ενδείξεις
Οι ενδείξεις για τη χορήγηση του Omalizumab στις
Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, στις χώρες της
Ευρωπαϊκής Ένωσης και στο Ηνωμένο Βασίλειο φαίνονται στον πίνακα 6.30
3.3. Κλινική αποτελεσματικότητα
Μία σειρά από ελεγχόμενες μελέτες (τόσο μεμονωμένες όσο και σε συγκεντρωτική ανάλυση) επέδειξαν
ότι η προσθήκη του Omalizumab στη θεραπεία είναι
αποτελεσματική και επιδρά ευνοϊκά σε διαφόρους παραμέτρους (πίνακας 7), συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (placebo), σε ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενο
σοβαρό επίμονο αλλεργικό άσθμα παρά την κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή. 6–17, 30 Η αποτελεσματικότητα-ασφάλεια του Omalizumab τεκμηριώθηκε και σε
μελέτες που περιλαμβάνουν ασθενείς, των οποίων το
άσθμα ελέγχεται στην καθημερινή κλινική πράξη (real
life)10,31,32 καθώς και σε παιδιά-εφήβους >6 ετών.33–36
3.4. Επιλογή ασθενών
Στις χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης το Omalizumab
έχει ένδειξη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς
Πίνακας 6. Ενδείξεις για τη χορήγηση Omalizumab.30
1. Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής (USA)
Προσθήκη του Omalizumab σε ασθενείς με μέτριο-σοβαρό επίμονο άσθμα και θετική δερματική δοκιμασία νυγμού
ή in vitro αντιδραστικότητα σε ολοετές αλλεργιογόνο ή αλλεργιογόνα. Το άσθμα ελέγχεται ανεπαρκώς παρά τη χρήση υψηλής δόσης εισπνεόμενου στεροειδούς (ICS)
2. Χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης (EU)
Προσθήκη του Omalizumab σε ασθενείς με σοβαρό επίμονο αλλεργικό άσθμα, το οποίο ελέγχεται ανεπαρκώς παρά
τη χρήση υψηλής δόσης εισπνεόμενου στεροειδούς (ICS)
και Β2-διεγέρτη παρατεταμένης δράσης (LABA)
3. Ηνωμένο Βασίλειο (UK)
Προσθήκη omalizumab σε ασθενείς με σοβαρό επίμονο
αλλεργικό (IgE-διαμεσολαβούμενο) άσθμα. Για το άσθμα
εκτός των άλλων ενδείξεων που ισχύουν, πρέπει οι ασθενείς να έχουν παρουσιάσει ≥2 σοβαρούς ασθματικούς παροξυσμούς, για τους οποίους απαιτήθηκε νοσηλεία σε νοσοκομείο κατά τη διάρκεια του προηγούμενου έτους, ή παρουσίασαν ≥3 σοβαρούς ασθματικούς παροξυσμούς, για
τους οποίους στον ένα απαιτήθηκε νοσηλεία σε νοσοκομείο και στους δύο απαιτήθηκε θεραπεία-παρακολούθηση
σε τμήμα επειγόντων περιστατικών νοσοκομείου-κέντρου
υγείας, κατά τη διάρκεια του προηγούμενου έτους.
Ηλικία: παιδιά >6 ετών-έφηβοι και ενήλικες
Τιμές ολικής IgE ορού: ≥30–1500 IU/mL
Βάρος σώματος: 20–150 kg
Πίνακας 7. Επίδραση του Omalizumab στο αλλεργικό άσθμα.6
1. Ελάττωση των ασθματικών παροξυσμών
2. Ελάττωση της δόσης ή/και διακοπή του εισπνεόμενου στεροειδούς (ICS) που απαιτείται για τον επαρκή έλεγχο του
άσθματος
3. Ελάττωση της δόσης ή της συχνότητας χορήγησης στεροειδών από το στόμα που απαιτείται για τον επαρκή έλεγχο
του άσθματος
4. Ελάττωση των συμπτωμάτων του άσθματος (ημερήσια και
νυκτερινά)
5. Ελάττωση της χορήγησης αντιασθματικών φαρμάκων διάσωσης π.χ. εισπνεόμενοι Β2-διεγέρτες βραχείας δράσης και
στεροειδή από το στόμα
6. Βελτίωση της ποιότητας ζωής
7. Ελάττωση των μη προγραμματισμένων επισκέψεων σε ιατρούς και στα τμήματα επειγόντων περιστατικών των νοσοκομείων-κέντρων υγείας λόγω επιδείνωσης του άσθματος ή ασθματικού παροξυσμού
8. Ελάττωση των εισαγωγών σε Νοσοκομεία
9. Βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας (σχετικά μικρή
επίδραση)
(>6 ετών) με σοβαρό επίμονο αλλεργικό άσθμα, που
κατά προτίμηση συγκεντρώνουν τα εξής χαρακτηριστικά: (1) Θετική/ές δερματικές δοκιμασίες νυγμού
(skin prick tests) ή/και θετική in vitro αντιδραστικότητα
(μέθοδος RAST ή άλλες δοκιμασίες) κυρίως σε ολοετή
(perennial) αεροαλλεργιογόνο-α, (2) Ελαττωμένη αναπνευστική λειτουργία (FEV1<80%), (3) Συχνά ημερήσια
συμπτώματα ή συχνές νυκτερινές αφυπνίσεις λόγω του
άσθματος, (4) Αρκετούς επιβεβαιωμένους σοβαρούς
ασθματικούς παροξυσμούς (ασθματικές κρίσεις) και (5)
Χορήγηση καθημερινά υψηλών δόσεων εισπνεόμενων
κορτικοστεροειδών μαζί με Β2-διεγέρτες παρατεταμένης δράσης. Στο σχήμα 1 φαίνεται παραστατικά η προτεινόμενη διαδικασία για την επιλογή των ασθματικών
ασθενών που κρίνονται ως οι πλέον κατάλληλοι για τη
χορήγηση του Omalizumab.30
3.5. Ανταπόκριση-Διάρκεια θεραπείας
Η ανάλυση των ασθματικών ασθενών που συμμετείχαν στις κλινικές μελέτες απέδειξε ότι δεν είναι εύκολο
να προβλέψουμε ποιοι ασθενείς, στους οποίους χορηγείται Omalizumab, σύμφωνα με τις ενδείξεις, πρόκειται να ωφεληθούν περισσότερο από τη θεραπεία. Στον
πίνακα 8 παρουσιάζονται οι παράγοντες εκείνοι οι οποίοι, βασιζόμενοι στα χαρακτηριστικά των ασθενών πριν
από την έναρξη της αγωγής με Omalizumab, φαίνεται
ότι μπορεί να διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο για την
ευνοϊκή έκβαση της αντι-IgE θεραπείας.12,37–39
24
Χρ. Γρηγορέας και συν
Σοβαρό άσθμα;
Όχι
Πίνακας 8. Παράγοντες που φαίνεται ότι σχετίζονται
με ευνοϊκή ανταπόκριση από τη χορήγηση Omalizumab
σε ασθματικούς ασθενείς.12,37–39
Όχι
1. Αποδεδειγμένη IgE-ευαισθητοποίηση σε ολοετή (perennial)
αεροαλλεργιογόνα
2. Ο έλεγχος του άσθματος επιτυγχάνεται μόνο με τη χορήγηση υψηλής δόσης εισπνεόμενου στεροειδούς (≥800 μg/
ημέρα beclomethasome dipropionate ή ισοδύναμη δόση
από άλλα εισπνεόμενα στεροειδή)
3. Παρουσιάζουν συχνούς ασθματικούς παροξυσμούς (ασταθές άσθμα)
4. Χρειάσθηκαν αντιμετώπιση για το άσθμα τους, σε τμήμα
επειγόντων περιστατικών Νοσοκομείου ή κέντρου Υγείας,
τουλάχιστον μία φορά κατά τη διάρκεια του προηγούμενου
έτους
5. Παρουσιάζουν σοβαρά συμπτώματα άσθματος που οφείλεται τουλάχιστον σε κάποιον βαθμό στο γεγονός ότι
δεν συμμορφώνονται με την καθημερινή χορήγηση αντιασθματικών φαρμάκων
6. Ο έλεγχος του άσθματος επιτυγχάνεται μόνο με την καθημερινή χορήγηση στεροειδών από το στόμα (δεν αποτελεί
πιθανόν ισχυρό προγνωστικό παράγοντα για ευνοϊκή ανταπόκριση στη χορήγηση Omalizunab)
7. Πτωχή αναπνευστική λειτουργία (σπιρομέτρηση: FEV1
≤65% του προβλεπόμενου)
8. Υψηλή τιμή ολικής ορού: >148 IU/mL
Ναι
Ασθενής >6 ετών;
Ναι
Ελέγχεται το άσθμα με τη χορήγηση
ICS+LABA;
Ναι
Όχι
Συχνοί τεκμηριωμένοι
ασθματικοί παροξυσμοί;
Όχι
Ναι
Συχνά ημερήσια και νυκτερινά
συμπτώματα άσθματος;
Όχι
Ναι
FΕV1 <80% του προβλεπόμενου;
Όχι
Ναι
Αλλεργιολογικός έλεγχος:
SPT ή/και RAST θετικά;
Όχι
Ναι
Βάρος σώματος: 20–150 kg
και ολική IgE ορού 30–1500 IU/mL;
Όχι
Ναι
Ασθματικός ασθενής υποψήφιος
για χορήγηση Omalizumab
Ασθματικός ασθενής που μάλλον
δεν είναι κατάλληλος για χορήγηση Omalizumab
ICS: Εισπνεόμενο στεροειδές
LABA: B2-διεγέρτης παρατεταμένης δράσης
SPT: Δερματική δοκιμασία νυγμού με αεροαλλεργιογόνα
RAST: Radioallergosorbent test
FΕV1: Bίαια εκπνεόμενος όγκος αέρα σε 1 sec
Σχήμα 1. Επιλογή ασθματικών ασθενών για τη χορήγηση θεραπείας με Omalizumab.30
Στις χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης συστήνεται η
έναρξη χορήγησης του Omalizumab στους κατάλληλους ασθματικούς ασθενείς να συνοδεύεται από συνολική εκτίμηση της ανταπόκρισης, μετά από 16 εβδομάδες θεραπείας. Η εκτίμηση αυτή πρέπει να περιλαμβάνει την καταγραφή της συχνότητας-βαρύτητας των
συμπτωμάτων του ασθενούς, τη χρήση φαρμάκων
διάσωσης, την εκτίμηση της αναπνευστικής λειτουργίας και την άποψη του ασθενούς για τη θεραπεία.
Στη συνέχεια η χορήγηση του Omalizumab πρέπει να
συνεχίζεται μόνο στους ασθενείς εκείνους, οι οποίοι,
σύμφωνα με την κρίση του θεράποντος ιατρού, παρουσιάζουν σημαντικό ή πλήρη έλεγχο του άσθματος.
Με τη χρήση της παραπάνω μεθόδου οι Bousquet et
al39 εκτίμησαν ότι περίπου το 60% των ασθενών αναμένεται να ανταποκριθούν ικανοποιητικά στη χορήγηση του Omalizumab. Οι λόγοι για τους οποίους δεν
ανταποκρίνονται όλοι οι ασθενείς στη χορήγηση του
Omalizumab δεν είναι σαφείς. Στις περιπτώσεις αυτές,
εφόσον έχουν τηρηθεί όλες οι ενδείξεις και έχει γίνει
η κατάλληλη επιλογή των ασθενών, μπορεί να αναζητηθούν παράγοντες, όπως άλλη διάγνωση εκτός
του σοβαρού-επίμονου άσθματος (π.χ. βρογχεκτασία,
υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο κ.λπ), παρουσία συνυπάρχοντος νοσήματος (π.χ. παραρρινοκολπίτιδα, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση κ.λπ.) και άσθμα στο
οποίο η IgE-διαμεσολαβούμενη αντίδραση πιθανόν
να μην διαδραματίζει ισχυρό ρόλο. 30
3.6. Κλινική πράξη
Το Omalizumab χορηγείται με υποδόρια ένεση στην
περιοχή του δελτοειδούς μυός (εναλλακτικά στον μηρό), κάθε 2 ή 4 εβδομάδες (ανάλογα με τη δόση που
απαιτείται). Η δόση καθορίζεται σύμφωνα με το βάρος
25
ΑΝΤΙ-IGE ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΚΝΙΔΩΣΗ
σώματος (kg) του ασθενούς και τα επίπεδα της ολικής
IgE ορού (IU/mL) πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Τα επίπεδα της IgE ορού πρέπει να κυμαίνονται από
30–1500 IU/mL). H συνιστώμενη μηνιαία δόση είναι
0,016 mg/Βάρος σώματος (kg)/τιμή ολικής IgE ορού
(IU/mL) και μπορεί επίσης να υπολογισθεί από τον
πίνακα δοσολογίας που έχουμε στη διάθεσή μας. Το
Omalizumab (Xolair®) διατίθεται σε προγεμισμένες
σύριγγες των 75 mg και 150 mg.
Ενδιαφέρον παρουσιάζει η άποψη ότι πιθανόν να
είναι εφικτή η ελάττωση της δόσης του Omalizumab
στην πορεία της θεραπείας και εφόσον διαπιστώνεται
ότι ο έλεγχος του άσθματος είναι επαρκής. Όμως, έχει
αποδειχθεί ότι η ελάττωση της χορηγούμενης δόσης
του Omalizumab σε επίπεδα χαμηλότερα από αυτά
που συνιστώνται, έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των
επιπέδων της ελεύθερης IgE ορού και την υποτροπή των συμπτωμάτων του άσθματος.40 Σε μια άλλη
μελέτη διαπιστώθηκε ότι η διακοπή της χορήγησης
Omalizumab για ένα έτος, μετά από έξι έτη συνεχόμενης θεραπείας, είχε ως αποτέλεσμα να μην επιδεινωθούν τα συμπτώματα των ασθματικών ασθενών,41
γεγονός που αποδεικνύει ότι πιθανόν το Omalizumab
έχει τη δυνατότητα να επιδρά ενεργά και να τροποποιεί τη νόσο.
Συμπερασματικά, με την προσεκτική επιλογή των
ασθενών, τη χορήγηση της συνιστώμενης δόσης και
την κατάλληλη παρακολούθηση των ασθενών η χορήγηση του Omalizumab αποδεικνύεται αποτελεσματική και συνεπάγεται τον επαρκή έλεγχο του σοβαρού
άσθματος. Η χορήγηση του Omalizumab στη συνιστώμενη δόση πρέπει να συνεχίζεται, σε όσους ασθενείς ανταποκρίνονται στη θεραπεία και για όσο χρονικό διάστημα κρίνεται ότι αυτοί ωφελούνται επαρκώς.
3.7. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις-Ασφάλεια
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι οι ιογενείς λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού,
ιγμορίτιδα και πονοκέφαλος. Όμως, όλα τα παραπάνω
δεν διαπιστώθηκαν συχνότερα με τη χορήγηση του
Omalizumab, συγκριτικά με το Placebo, και έτσι δεν είναι πιθανό ότι αποτελούν ανεπιθύμητες ενέργειες του
φαρμάκου. Άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις που διαπιστώθηκαν συχνότερα με τη χορήγηση Omalizumab συγκριτικά με το placebo, αποτελούν οι τοπικές αντιδράσεις στην περιοχή της ένεσης (πόνος, ερύθημα, κνησμός, οίδημα), εξάνθημα, διάρροια, ναυτία και έμετος.
Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων αντιδράσεων είναι
ήπιας βαρύτητας ως μικρής διάρκειας.42–44
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον συγκεντρώνει η πιθανότητα πρόκλησης αναφυλαξίας με τη χορήγηση του
Omalizumab. Η αναφυλαξία διαπιστώθηκε στο 0,14%
των ασθενών υπό Omalizumab στις κλινικές μελέτες,
ενώ το αντίστοιχο ποσοστό στην ομάδα ελέγχου ήταν
0,07%. Λαμβάνοντας υπόψη τα δεδομένα μετά την κυκλοφορία του Omalizumab η συχνότητα πρόκλησης
αναφυλαξίας υπολογίσθηκε στο 0,2%. Η αντίδραση
μπορεί να συμβεί όχι μόνο με την πρώτη ένεση αλλά
και στις επόμενες, ενώ σε αρκετές περιπτώσεις εκδηλώθηκε αρκετές ώρες μετά τη χορήγηση της ένεσης
(ακόμη και εντός 24 ωρών). Παρά το γεγονός ότι η
πρόκληση αναφυλαξίας με τη χορήγηση Omalizumab
είναι σπάνια, έχουν εκδοθεί οδηγίες οι οποίες περιλαμβάνουν την ενημέρωση του ασθενούς, τη δυνατότητα
χρήσης αδρεναλίνης και την παραμονή του ασθενούς
υπό παρακολούθηση μετά την ένεση (2 ώρες για τις
πρώτες 3 ενέσεις και εν συνεχεία 1/2 ώρα στις επόμενες). 30,44,45
Η χορήγηση του Omalizumab δεν συσχετίζεται με
την πρόκληση κακοήθων νεοπλασιών (καρκίνος),46 παρασιτικών λοιμώξεων,47 θρομβοκυτταροπενίας, ορονοσίας, συνδρόμου Churg-Strauss και υπερηωσινοφιλικού συνδρόμου.45 Συμπερασματικά, το Omalizumab
είναι απόλυτα ανεκτό και διαθέτει μια εξαιρετική εικόνα
ασφάλειας, λαμβάνοντας υπόψη στο θέμα αυτό και τη
σύγκρισή του με άλλους βιολογικούς παράγοντες.
3.8. Σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας
Το κόστος του Omalizumab είναι σαφώς υψηλότερο
συγκριτικά με τα άλλα διαθέσιμα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στα άσθμα. Όμως, παρά το υψηλό κόστος του
Omalizumab, η σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας
μπορεί να αποβαίνει ευνοϊκή υπέρ της θεραπείας, εφόσον η χρήση του περιορίζεται σε ασθματικούς ασθενείς
που εκδηλώνουν περισσότερο σοβαρή νόσο (ασθενείς
με συχνούς παροξυσμούς, εκείνοι που καταλήγουν στα
τμήματα επειγόντων περιστατικών και όσοι χρειάζονται
νοσηλεία σε Νοσοκομεία).48
3.9. Η χρήση του Omalizumab στην αντιμετώπιση
άλλων αλλεργικών νοσημάτων
Στον πίνακα 9 παρουσιάζονται τα αλλεργικά νοσήματα, εκτός από το άσθμα, στα οποία έχει χρησιμοποιηθεί
η αντι-IgE θεραπεία (Omalizumab).6–17 Σήμερα, έχουμε
στη διάθεσή μας αρκετά δεδομένα που αποδεικνύουν
ότι το Omalizumab είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό σε
ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα (εποχική και ολοετής).
Παρά το γεγονός ότι το Omalizumab δεν έχει ενταχθεί
26
Πίνακας 9. Αλλεργικά νοσήματα, εκτός από το αλλεργικό
άσθμα, στα οποία έχει χρησιμοποιηθεί η αντι-IgE θεραπεία
(Omalizumab).6–17
1. Αλλεργική ρινίτιδα
α. Εποχική (seasonal) αλλεργική ρινίτιδα
β. Ολοετής ή συνεχής (perennial) αλλεργική ρινίτιδα
2. Χρόνια κνίδωση ή/και αγγειοοίδημα
3. Σε συνδυασμό με την ανοσοθεραπεία για την αναπνευστική αλλεργία
4. Τροφική αλλεργία
5. Ατοπική δερματίτιδα (με ή χωρίς τροφική αλλεργία)
6. Νοσήματα του γαστρεντερικού που σχετίζονται με το
ηωσινόφιλο (ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα)
7. Χρόνια ρινοπαραρρινοκολπίτιδα με ή χωρίς ρινικούς
πολύποδες
8. Σύνδρομο Churg-Stauss
9. Αλλεργία στο λάστιχο (Latex)
10. Μαστοκύττωση
11. Σε συνδυασμό με την ανοσοθεραπεία για την αλλεργία
(αναφυλαξία) στα υμενόπτερα (μέλισσα, σφήκες)
12. Φαρμακευτική αλλεργία
13. Αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση
14. Υπερ-IgE σύνδρομο
15. Ιδιοπαθής αναφυλαξία
επίσημα στη θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας, ενδιαφέρουσες πληροφορίες προκύπτουν επίσης από τη χορήγησή του σε ασθενείς με σοβαρό, επίμονο αλλεργικό
άσθμα και συνυπάρχουσα ρινίτιδα όπου φαίνεται ότι
εξασφαλίζει επιπρόσθετο όφελος (εκτός από το άσθμα
και για τη ρινίτιδα). Τα βιβλιογραφικά δεδομένα που
έχουμε στη διάθεσή μας για τη χρήση του Omalizumab
στη χρόνια κνίδωση θα αναφερθούν αναλυτικά στο επόμενο κεφάλαιο (κεφάλαιο 4) της παρούσας ανασκόπησης.
Στα άλλα αλλεργικά νοσήματα, που είναι κυρίως IgEδιαμεσολαβούμενα, οι γνώσεις μας για τη χρήση του
Omalizumab, προς το παρόν τουλάχιστον, παραμένουν
μάλλον περιορισμένες και σχετικά ανεπαρκείς (σε αρκετές περιπτώσεις περιγραφή περιστατικών, μικρός
αριθμός ασθενών, απουσία ομάδας ελέγχου). Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι για τα παραπάνω νοσήματα, που
αναφέρονται στον πίνακα 9, απαιτούνται πολύ περισσότερες μελέτες, για να τεκμηριωθεί η τυχόν επίδραση-αποτελεσματικότητα του Omalizumab σε αυτά. Με
την επισήμανση ότι ο φυσιολογικός ρόλος της IgE και
οι ανοσολογικές επιπτώσεις είναι μάλλον πτωχά κατανοητές, δεν αποκλείεται ότι το Omalizumab μπορεί να
αποτελέσει ένα χρήσιμο «εργαλείο», για να μελετηθούν
τα αποτελέσματα του περιορισμού της IgE.
Χρ. Γρηγορέας και συν
4. To Omalizumab
στην αντιμετώπιση της χρόνιας κνίδωσης
Οι εργασίες που έχουμε σήμερα στη διάθεσή μας και
αναφέρονται στη χορήγηση Omalizumab για την αντιμετώπιση-θεραπεία ασθενών με ΧΑΚ διακρίνονται σε
3 κατηγορίες: (1) περιγραφή περιστατικού/ών, (2) μελέτες παρατήρησης και (3) ελεγχόμενες μελέτες.
4.1. Αποτελεσματικότητα: Περιγραφή περιστατικού-ών
Στον πίνακα 10 παρουσιάζονται οι δημοσιευμένες
μελέτες, στις οποίες περιγράφονται περιστατικό ή περιστατικά ασθενών με διάφορες μορφές χρόνιας κνίδωσης και τα αποτελέσματα από τη χορήγηση του Omalizumab.49–71
4.2. Αποτελεσματικότητα: Μελέτες παρατήρησης
Στον πίνακα 11 παρουσιάζονται 2 δημοσιευμένες μελέτες παρατήρησης, στις οποίες σε ασθενείς με χρόνια
κνίδωση χορηγήθηκε Omalizumab και αναλύονται τα
αποτελέσματα72,73
Στην πρώτη από αυτές οι Kaplan et al72 μελέτησαν
την αποτελεσματικότητα του Omalizumab σε 12 ενήλικες ασθενείς με αποδεδειγμένη χρόνια αυτοάνοση
κνίδωση και επίμονα συμπτώματα παρά τη χορήγηση
H1-αντιισταμινικών. Τα επίπεδα της IgE ορού κυμαινόταν από 2–102 IU/mL. Στους ασθενείς χορηγήθηκε
placebo για 4 εβδομάδες και ακολούθησε η χορήγηση Omalizumab (μηνιαία δόση: 0,016 mg/kg/IU mL–1),
κάθε 2 ή 4 εβδομάδες, για 16 εβδομάδες. Οι συγγραφείς στο τέλος της μελέτης, συγκριτικά με την έναρξη,
διαπίστωσαν ότι η θεραπεία με Omalizumab είχε τα
εξής αποτελέσματα: (α) σημαντική ελάττωση της μέσης βαθμολογίας για τη δραστηριότητα της κνίδωσης
(Urticaria Activity Score, UAS), (β) 7 ασθενείς απαλλάχθηκαν πλήρως από τα συμπτώματα, 4 ασθενείς βελτιώθηκαν, πλην όμως η κνίδωση παρέμεινε και 1 ασθενής
δεν ανταποκρίθηκε, (γ) σημαντική μείωση της χρήσης
των φαρμάκων διάσωσης και (δ) βελτίωση της ποιότητας ζωής. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις δεν καταγράφηκαν κατά τη διάρκεια της μελέτης. Σύμφωνα με τους
ερευνητές φαίνεται ότι το Omalizumab μπορεί να αποτελέσει μια αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή σε
ασθενείς με χρόνια αυτοάνοση κνίδωση, η οποία είναι
ανθεκτική στη χορήγηση αντιισταμινικών.72
Στη δεύτερη εργασία οι Ferrer et al73 μελέτησαν 9
ενήλικες ασθενείς με ΧΑΚ (χωρίς αυτοάνοσο χαρακτήρα) και επίμονα συμπτώματα παρά τη χορήγηση
H1-αντιισταμινικών (ενώ σε ορισμένες περιπτώσεις εί-
27
ΑΝΤΙ-IGE ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΚΝΙΔΩΣΗ
Πίνακας 10. Μελέτες στις οποίες περιγράφονται περιστατικά ασθενών με χρόνια κνίδωση που χορηγήθηκε Omalizumab.49–71
Συγγραφέας-Βιβλιογραφία
Αριθμός ασθενών/Είδος κνίδωσης
Θεραπεία με Omalizumab
Επίδραση* Ανεπιθύμητες ενέργειες
Boyce
49
Spector
50
Guzellbey51
Godse
52
Metz53
Otoo54
Magerl
55
1/Κνίδωση εκ ψύχους
↑↑↑
Δεν αναφέρονται
375 mg/2 εβδ.
2/ΧΙΚ, 1/Αυτοάνοση κνίδωση
↑↑↑
Δεν αναφέρονται
Διαφορετική**
1/Ηλιακή κνίδωση
↑↑↑
Δεν αναφέρονται
150 mg/4 εβδ.
1/ΧΙΚ
↑↑↑
Δεν αναφέρονται
300 mg/4 εβδ.
1/Χολινεργική κνίδωση
↑↑↑
Καμία
150 mg/4 εβδ.
1/Χολινεργική κνίδωση
↑
Δεν αναφέρονται
300 mg/4 εβδ.
↑↑
Λίγες
Διαφορετική**
2/ΧΙΚ
↑↑↑
Μερικές
Διαφορετική**
1/Επιβραδυνόμενη εκ πιέσεως, 7/ΧΙΚ
Vestergaard56
Δοσολογία
1/Δερμογραφισμός
↑↑↑
Καμία
300 mg/2 εβδ.
Waibel58
1/Ηλιακή κνίδωση
↑
Δεν αναφέρονται
400 mg/2 εβδ.
Romano59
2/ΧΙΚ
↑↑↑
Δεν αναφέρονται
400 mg/2 εβδ.
1/Εκ θερμότητας κνίδωση
↑↑↑
Καμία
450 mg/2 εβδ.
1/Χολινεργική κνίδωση
Καμία
300 mg/2 εβδ.
1/Επιβραδυνόμενη εκ πιέσεως
¤
↑↑↑
Καμία
150 mg/2 εβδ.
3/Αυτοάνοση κνίδωση
↑↑↑
Καμία
300 mg/4 εβδ.
1/ΧΙΚ
↑↑↑
Δεν αναφέρονται
300 mg/2 εβδ.
Krause
57
Bullerkotte
60
Sabroe61
Bindslev-Jensen62
Al-Ahmad
63
Iemoli64
1/ΧΙΚ
↑↑
Καμία
300 mg/2 εβδ.
Grofflik66
9/ΧΙΚ
↑↑
Λίγες
Διαφορετική**
Metz67
2/Ηλιακή κνίδωση, 1/εκ θερμότητας,
1/εκ ψύχους, 1/Επιβραδυνόμενη
εκ πιέσεως, 2/Δερμογραφισμός
↑↑
Καμία
Διαφορετική**
5/ΧΙΚ
↑↑
Λίγες
300 mg/2–4 εβδ.
1/ΧΙΚ
↑↑
Καμία
300 mg/2 εβδ.
1/Ηλιακή κνίδωση
¤
↑↑
Δεν αναφέρονται
150 mg/4 εβδ.
Λίγες
150 mg/2 εβδ.
Saavedra
65
Godse68
Sanchez-Machin
Duchini70
Ivyanskiy
71
69
19/ΧΙΚ
ΧΙΚ: Χρόνια Ιδιοπαθής Κνίδωση.
*Ως επίδραση εννοείται η συνολική μεταβολή στα κλινικά συμπτώματα μετά τη θεραπεία με Omalizumab: μη ανταπόκριση (¤), μερική
απαλλαγή από τα συμπτώματα (↑), σχεδόν πλήρης απαλλαγή από τα συμπτώματα (↑↑), πλήρης απαλλαγή από τα συμπτώματα (↑↑↑)
** Δοσολογία σύμφωνα με το βάρος σώματος και τα επίπεδα της ολικής IgE ορού (όπως στο αλλεργικό άσθμα)
Πίνακας 11. Μελέτες παρατήρησης σε ασθενείς με χρόνια κνίδωση που χορηγήθηκε Omalizumab.72,73
Θεραπεία με omalizumab
ΣυγγραφέαςΒιβλιογραφία
Kaplan et al72
Ferrer et al73
Αριθμός
Επίδραση* Ανεπιθύμητες ενέργειες
ασθενών/
Είδος κνίδωσης
12 με χρόνια αυτοάνοση κνίδωση
9 με χρόνια ιδιοπαθή κνίδωση
↑↑
Καμία
↑↑
Δεν αναφέρονται
Δοσολογία
Σχόλια
Διαφορετική** Ένας ασθενής δεν ανταποκρίθηκε στη θεραπεία
300 mg
Ο αριθμός των βασεόφιλων δεν
διαφοροποιήθηκε σημαντικά
* Ως επίδραση εννοείται η συνολική μεταβολή στα κλινικά συμπτώματα μετά τη θεραπεία με Omalizumab: μη ανταπόκριση (¤), μερική
απαλλαγή από τα συμπτώματα (↑), σχεδόν πλήρης απαλλαγή από τα συμπτώματα (↑↑), πλήρης απαλλαγή από τα συμπτώματα (↑↑↑)
** Δοσολογία σύμφωνα με το βάρος σώματος και τα επίπεδα της ολικής IgE ορού (όπως στο αλλεργικό άσθμα)
28
Χρ. Γρηγορέας και συν
χε χορηγηθεί χαμηλή δόση κορτικοστεροειδών ή/και
κυκλοσπορίνης). Το Omalizumab χορηγήθηκε σε δόση
300 mg ανεξάρτητα από τα επίπεδα της IgE ορού (σε
5 ασθενείς 1 δόση/μήνα, σε 3 ασθενείς 1 δόση/3 μήνες
και σε 1 ασθενή 2 δόσεις/μήνα). Η UAS βελτιώθηκε σημαντικά σε όλους τους ασθενείς. Αξιοσημείωτο είναι ότι
ενώ 5 από τους 9 ασθενείς είχαν βασεοπενία, ο αριθμός
των βασεόφιλων δεν μεταβλήθηκε σημαντικά με τη χορήγηση της θεραπείας. Σύμφωνα με τους ερευνητές το
Omalizumab μπορεί να επηρεάσει ευνοϊκά την πορεία
της ΧΑΚ.73
4.3. Αποτελεσματικότητα: Ελεγχόμενες μελέτες
Στον πίνακα 12 παρουσιάζονται 5 δημοσιευμένες
ελεγχόμενες μελέτες, στις οποίες σε ασθενείς με ΧΑΚ
χορηγήθηκε Omalizumab και αναλύονται τα αποτελέσματα.74–78
Οι Gober et al74 μελέτησαν 20 ενήλικες ασθενείς με ΧΑΚ
και επίμονα συμπτώματα παρά τη χρήση H1-αντιισταμινικών. Σε 10 από αυτούς χορηγήθηκε Omalizumab
(σε δοσολογία όπως αυτή καθορίζεται για το αλλεργικό
άσθμα) και στους υπόλοιπους 10 χορηγήθηκε placebo,
για 6 μήνες (διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με placebo μελέτη). Οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι οι ασθενείς στους
οποίους χορηγήθηκε Omalizumab, συγκριτικά με εκείνους που χορηγήθηκε placebo, παρουσίασαν σημαντική βελτίωση της UAS, και της ποιότητας ζωής, ενώ αυξήθηκαν οι ημέρες ελεύθερες συμπτωμάτων. Σύμφωνα
με τους ερευνητές το Omalizumab αποτελεί μια αποτελεσματική θεραπεία για την αντιμετώπιση της ΧΑΚ.74
Οι Maurer et al75 μελέτησαν 49 ενήλικες ασθενείς με
ΧΑΚ, οι οποίοι παρουσίαζαν IgE αυτοαντισώματα κατά
της θυρεοϋπεροξειδάσης (IgE-anti-tpo), και επίμονα
συμπτώματα παρά τη χρήση Η1-αντιισταμινικών. Σε 27
από αυτούς χορηγήθηκε Omalizumab (σε δοσολογία
από 75–375 mg κάθε 2–4 εβδομάδες, όπως αυτή καθορίζεται για το αλλεργικό άσθμα) και στους υπόλοιπους
22 χορηγήθηκε placebo, για 24 εβδομάδες (διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με placebo μελέτη). Οι συγγραφείς
διαπίστωσαν ότι οι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Omalizumab, συγκριτικά με εκείνους που χορηγήθηκε placebo, παρουσίασαν σημαντική βελτίωση
της UAS (ελάττωση 17,8 με το Omalizumab έναντι 7,9
Πίνακας 12. Ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με χρόνια κνίδωση που χορηγήθηκε Omalizumab.74–77
Θεραπεία με Omalizumab
ΣυγγραφέαςΒιβλιογραφία
Gober et al74
Αριθμός ασθενών/
Είδος κνίδωσης
20 με χρόνια ιδιοπαθή
κνίδωση
Επίδραση*
10: ↑↑
10 ↑
Ανεπιθύμητες
ενέργειες
Δοσολογία
Σχόλια
Δεν αναφέρονται Διαφορετική**
Δεν αναφέρονται
Placebo
Maurer et al75 49 με χρόνια αυθόρμητη
κνίδωση και IgE κατά της
θυρεοϋπεροξειδάσης
27:↑↑
22:↑
Στο 81,5%
Στο 86,4%
Saini et al76
21:↑↑
25:↑↑
23:↑
21:↑
Στο 47,6%
Στο 48%
Στο 34,8%
Στο 47,6%
600 mg
300 mg
75 mg
placebo
UAS ελαττώθηκε κατά 14,6 μονάδες
UAS ελαττώθηκε κατά 19,9 μονάδες
UAS ελαττώθηκε κατά 9,8 μονάδες
UAS ελαττώθηκε κατά 6,9 μονάδες
(Η δόση 75 mg omalizumab δεν
ήταν υπέρτερη από την αντίστοιχη
του placebo)
Maurer et al77 322 ασθενείς με χρόνια
ιδιοπαθή κνίδωση
79:↑↑
82:↑↑
82:↑
79:↑
Στο 65%
Στο 67%
Στο 59%
Στο 61%
300 mg
150 mg
75 mg
placebo
ΒΣΚ***:–9,8±6 (P<0,001)
ΒΣΚ: –8,1±6,4 (P=0,001)
ΒΣΚ: –5,9±6,5 (P=0,46)
ΒΣΚ: –5,1±5,6
Kaplan et al78 335 ασθενείς με χρόνια
ιδιοπαθή κνίδωση
252:↑↑
83: ↑
Στο 83,7%
Στο 78,3%
300 mg
placebo
ΒΣΚ: –8,6 (P<0,01)
ΒΣΚ: –4,0
90 ασθενείς με χρόνια
ιδιοπαθή κνίδωση
Διαφορετική** UAS ελαττώθηκε κατά 17,8 μονάδες
Placebo
UAS ελαττώθηκε κατά 5,8 μονάδες
* Ως επίδραση εννοείται η συνολική μεταβολή στα κλινικά συμπτώματα μετά τη θεραπεία με Omalizumab: μη ανταπόκριση (¤), μερική
απαλλαγή από τα συμπτώματα (↑), σχεδόν πλήρης απαλλαγή από τα συμπτώματα (↑↑), πλήρης απαλλαγή από τα συμπτώματα (↑↑↑)
** Δοσολογία σύμφωνα με το βάρος σώματος και τα επίπεδα της ολικής IgE ορού (όπως στο αλλεργικό άσθμα)
*** ΒΣΚ: Βαθμολογία σοβαρότητας κνησμού, UAS: Βαθμολογία δραστηριότητας της κνίδωσης (Urticaria Activity Score, UAS)
ΑΝΤΙ-IGE ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΚΝΙΔΩΣΗ
με το placebo). Πλήρης προστασία στην ανάπτυξη των
πομφών της ΧΑΚ διαπιστώθηκε σε 19 (70,4%) ασθενείς
της ομάδας του Omalizumab έναντι μόνο 1 (4,5%) της
ομάδας placebo. Επίσης η ποιότητα ζωής βελτιώθηκε
πολύ περισσότερο στους ασθενείς που χορηγήθηκε
Omalizumab συγκριτικά με εκείνους που χορηγήθηκε
placebo. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν παρόμοιες
ανάμεσα στις 2 ομάδες ασθενών, χωρίς να καταγραφεί
κάποια σοβαρή αντίδραση. Σύμφωνα με τους ερευνητές το Omalizumab αποδείχθηκε ότι αποτελεί μια αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς με ΧΑΚ
και IgE αυτοαντισώματα έναντι της TPO, οι οποίοι δεν
ανταποκρίνονται στην καθιερωμένη θεραπεία (Η1αντιισταμινικά).75
Οι Saini et al76 μελέτησαν 90 ασθενείς (>12 ετών) με
ΧΑΚ, οι οποίοι συνέχιζαν να παρουσιάζουν συμπτώματα παρά τη χρήση H1-αντιισταμινικών. Σε 69 από αυτούς
χορηγήθηκε μία δόση Omalizumab (σε 23 ασθενείς
75 mg, σε 25 ασθενείς 300 mg, και σε 21 ασθενείς 600
mg) και στους υπόλοιπους 21 χορηγήθηκε placebo (διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με placebo μελέτη μιας δόσης
Omalizumab). Ο έλεγχος των ασθενών πραγματοποιήθηκε την 4η εβδομάδα από τη χορήγηση της ένεσης. Οι
συγγραφείς διαπίστωσαν ότι οι ασθενείς στους οποίους
χορηγήθηκε η δόση 300 mg και 600 mg Omalizumab,
συγκριτικά με εκείνους που χορηγήθηκε placebo, παρουσίασαν σημαντική βελτίωση της UAS (ελάττωση 19,9
με το Omalizumab 300 mg και 14,6 με το Omalizumab
600 mg έναντι 6,9 με το placebo). Αντίθετα δεν διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά στο UAS ανάμεσα στους
ασθενείς που χορηγήθηκε Omalizumab 75 mg, συγκριτικά με εκείνους που χορηγήθηκε placebo (ελάττωση
9,8 με το Omalizumab 75 mg έναντι 6,9 με το placebo).
Συνολικά το 28,6%, το 36% και το 4,4% των ασθενών παρουσίασε πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων με τη
χορήγηση μιας δόσης Omalizumab 600 mg, 300 mg και
75 mg αντίστοιχα, ενώ σε κανέναν από τους ασθενείς
που χορηγήθηκε placebo δεν διαπιστώθηκε κάτι παρόμοιο. Ο χρόνος έναρξης δράσης του Omalizumab υπολογίσθηκε ότι επέρχεται μετά από 1–2 εβδομάδες. Οι
ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν παρόμοιες ανάμεσα
στις ομάδες των ασθενών και δεν καταγράφηκε σοβαρή αντίδραση. Σύμφωνα με τους ερευνητές μια δόση
Omalizumab 300 mg ή 600 mg εξασφαλίζει ταχεία
και αποτελεσματική δράση σε ασθενείς με συμπτώματα ΧΑΚ, τα οποία επιμένουν παρά τη χορήγηση H1αντιισταμινικών76
Οι Maurer et al77 μελέτησαν 322 ενήλικες ασθενείς
με ΧΑΚ οι οποίοι παρέμεναν με συμπτώματα παρά τη
χρήση H1-αντιισταμινικών. Στους ασθενείς χορηγήθηκαν 3 ανέσεις (1/μήνα) για 12 εβδομάδες (ακολούθησε
29
παρακολούθηση για 16 εβδομάδες) και οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν ως εξής: (α) σε 82 ασθενείς χορηγήθηκε Omalizumab σε δόση 75 mg, (β) σε 82 Omalizumab
σε δόση 150 mg, (γ) σε 79 Omalizumab σε δόση 300
mg και (δ) σε 79 placebo (διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με
placebo μελέτη διαφορετικών δόσεων Omalizumab).
Οι συγγραφείς διαπίστωσαν μετά από 12 εβδομάδες,
ότι συγκριτικά με την έναρξη, η εβδομαδιαία βαθμολογία σοβαρότητας του κνησμού βελτιώθηκε (μειώθηκε)
σημαντικά στις ομάδες των ασθενών που χορηγήθηκε
Omalizumab 150 mg και 300 mg. Δεν διαπιστώθηκε κάτι παρόμοιο στις ομάδες των ασθενών που χορηγήθηκε
Omalizumab 75 mg και placebo. Τα ίδια δοσοεξαρτώμενα αποτελέσματα διαπιστώθηκαν και για άλλες παραμέτρους, που σχετίζονται με τη δραστηριότητα της
ΧΑΚ. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων
ήταν παρόμοια ανάμεσα στις 4 ομάδες ασθενών, ενώ
οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που χαρακτηρίσθηκαν
ως σοβαρές ήταν περισσότερες στην ομάδα που χορηγήθηκε Omalizumab 300 mg (6%) συγκριτικά με τις
άλλες ομάδες. Σύμφωνα με τους ερευνητές η χορήγηση
Omalizumab σε δόσεις 150 mg και 300 mg ελαττώνει
τα κλινικά συμπτώματα και βελτιώνει την κλινική εικόνα της ΧΑΚ σε ασθενείς που συνεχίζουν να παρουσιάζουν συμπτώματα παρά τη χρήση αντιισταμινικών στις
εγκεκριμένες δόσεις.77
Οι Kaplan et al78 μελέτησαν 335 ασθενείς (12–75 ετών)
με ΧΑΚ (ιδιοπαθούς χαρακτήρα) οι οποίοι συνέχιζαν
να παρουσιάζουν συμπτώματα παρά τη χορήγηση
H1-αντιισταμινικών σε αυξημένη δόση (μέχρι και 4 φορές μεγαλύτερη από την ενδεδειγμένη) και επιπλέον
H2-αντιισταμινικών, ανταγωνιστών των λευκοτριενίων
ή/και των δύο. Από τους 335 ασθενείς στους 151 χορηγήθηκαν 6 υποδόριες ενέσεις Omalizumab 300 mg
(1 ένεση/4 εβδομάδες), ενώ στους υπόλοιπους 83 χορηγήθηκε placebo. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 24 εβδομάδες και ακολούθησε περίοδος παρακολούθησης 16
εβδομάδων.
Οι συγγραφείς διαπίστωσαν μετά από 12 εβδομάδες
ότι, συγκριτικά με την έναρξη της θεραπείας, η εβδομαδιαία βαθμολογία σοβαρότητας του κνησμού ελαττώθηκε κατά –8,6 (95% CΙ, –9,3 έως –7,8) στην ομάδα
των ασθενών που χορηγήθηκε Omalizumab, ενώ για
την ομάδα των ασθενών που χορηγήθηκε placebo ήταν
αντίστοιχα –4 (95% CΙ, –5,3 έως –2,7), (P<0,001). Επίσης
σημαντικές διαφορές υπέρ του Omalizumab, συγκριτικά με το placebo, διαπιστώθηκαν και σε άλλες παραμέτρους όσον αφορά στη δραστηριότητα της νόσου (UAS
κ.λπ.). Τα παραπάνω ωφέλιμα αποτελέσματα, που προκύπτουν από τη χορήγηση του Omalizumab, συγκριτι-
30
κά με το placebo, στη ΧΑΚ διατηρήθηκαν μέχρι την 24η
εβδομάδα θεραπείας.
Η συνολική επίπτωση και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων και των σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων ήταν παρόμοια ανάμεσα στις 2
ομάδες ασθενών (Omalizumab vs Placebo). Σύμφωνα
με τους ερευνητές το Omalizumab είναι πολύ καλά ανεκτό και αποτελεσματικό στη θεραπεία ασθενών με
ΧΑΚ (χρόνια ιδιοπαθής κνίδωση) που παραμένουν συμπτωματικοί παρά τη χορήγηση H1–αντιισταμινικών σε
αυξημένη δόση (μέχρι και 4 φορές μεγαλύτερη από την
ενδεδειγμένη) και επιπλέον H2–αντιισταμινικών, ανταγωνιστών των λευκοτριενίων ή/και των δύο.
4.4. Μηχανισμός δράσης
Ο μηχανισμός διά μέσου του οποίου το Omalizumab
επιδρά και βελτιώνει τη ΧΑΚ δεν είναι πλήρως γνωστός.
Η ταχεία βελτίωση των συμπτωμάτων της κνίδωσης,
που διαπιστώθηκε σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις χορήγησης Omalizumab, υποδηλώνει ότι η IgE διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη νόσο. Όμως, παρά το γεγονός
ότι ο αντι-IgE μηχανισμός φαίνεται ότι αποτελεί τον κυρίαρχο τρόπο δράσης του Omalizumab, είναι πολύ πιθανό να εμπλέκονται και άλλοι μηχανισμοί, όπως προαγωγή της απόπτωσης των ηωσινοφίλων, ελάττωση της
ρύθμισης των κυτταροκινών της φλεγμονής (Il-2, IL-4,
IL-13 και TNF-a), αύξηση της δραστηριότητας των CD4+
κυττάρων, ελάττωση της δυνατότητας των βασεόφιλων κυττάρων να απελευθερώνουν μεσολαβητές και
εκσεσημασμένη μείωση της έκφρασης των FceRI υποδοχέων. Οι παραπάνω μεταβολές μπορεί να ερμηνεύσουν τα επιτυχημένα αποτελέσματα από τη χορήγηση
Χρ. Γρηγορέας και συν
του Omalizumab, ακόμη και σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα ολικής IgE ορού.71
5. Συμπεράσματα-Προοπτικές
Σήμερα έχουμε στη διάθεση μας μία σειρά από μελέτες, που αποδεικνύουν ότι το Omalizumab αποτελεί μία
αποτελεσματική και ασφαλή θεραπευτική επιλογή σε
ασθενείς με ΧΑΚ, οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται ικανοποιητικά στη συνιστώμενη αγωγή με H1-αντιισταμινικά.
Προοπτικά η χορήγηση του Omalizumab σε ασθενείς με
ΧΑΚ συγκεντρώνει ιδιαίτερο επιστημονικό ενδιαφέρον,
λαμβάνοντας υπόψη ότι πρέπει να διευκρινισθούν διάφοροι παράμετροι, και κυρίως να λάβει την έγκριση χορήγησης από τις αρμόδιες αρχές (πίνακας 13).
Σύμφωνα με όλες τις ενδείξεις είναι πολύ πιθανόν
σχετικά σύντομα να έχουμε επίσημα τη δυνατότητα
χορήγησης του Omalizumab σε ασθενείς με ΧΑΚ, οι
οποίοι δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στη χορήγηση
H1-αντιισταμινικών.
Βιβλιογραφία
1. Kaplan AP. Urticaria and Angiodema. In: Adkinson NFJr, Bochner
BS, Busse WW, Holgate ST, Lemanske RF, Simons FER (eds)
Allergy. Principles and practice. St. Louis, Mosby, 2009:1063–1081
2. Powell RJ, Du Toit GL, Siddique N et al. BSACI guidelines for
the management of chronic urticaria and angioedema. Clin Exp
Allergy 2007, 37:631–650
3. Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C et al. EAACI/GA2LEN/
EDF/WAO guideline: definition, classification and diagnosis for
urticaria. Allergy 2009, 64:1417–1426
4. Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C et al. EAACI/GA2LEN/
EDF/WAO guideline: management of urticaria. Allergy 2009,
64:1427–1443
Πίνακας 13. Προοπτικές για τη χορήγηση Omalizumab σε ασθενείς με χρόνια αυθόρμητη κνίδωση (ΧΑΚ).
1. Κατανόηση του μηχανισμού δράσης του Omalizumab σε ασθενείς με ΧΑΚ
2. Αποτελεσματικότητα-ασφάλεια από τη χορήγηση του Omalizumab στις διάφορες κατηγορίες χρόνιας κνίδωσης (περισσότερες ελεγχόμενες με placebo μελέτες, οι οποίες να περιλαμβάνουν μεγαλύτερο αριθμό ασθενών)
3. Καθιέρωση της δοσολογίας χορήγησης του Omalizumab σε ασθενείς με ΧΑΚ: χορήγηση διαφορετικής δόσης σύμφωνα με
το βάρος σώματος και τα επίπεδα της ολικής IgE ορού (όπως στο αλλεργικό άσθμα) ή χορήγηση προκαθορισμένης δόσης
π.χ. 300 mg/4 εβδομάδες
4. Ερμηνεία του γεγονότος ότι το Omalizumab αποδεικνύεται ιδιαίτερα αποτελεσματικό σε ορισμένους ασθενείς με ΧΑΚ και
όχι τόσο σε άλλους ασθενείς
5. Ποια θα είναι τελικά η θέση του Omalizumab στον αλγόριθμο της θεραπευτικής αγωγής σε ασθενείς με ΧΑΚ
6. Χρονικό διάστημα που πρέπει να χορηγείται το Omalizumab σε ασθενείς με ΧΑΚ και τι συμβαίνει με τη διακοπή του
7. Σύγκριση της αποτελεσματικότητας-ασφάλειας του Omalizumab σε σχέση με τη χορήγηση H1-αντιισταμινικών σε αυξημένη
δόση (πέραν της εγκεκριμένης), σε ασθενείς με ΧΑΚ
8. Αποτελεσματικότητα-ασφάλεια από τη χορήγηση του Omalizumab σε παιδιά με ΧΑΚ
9. Μελέτες για τη σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας από τη χορήγηση Omalizumab σε ασθενείς με ΧΑΚ
10. Έγκριση της ένδειξης για τη χορήγηση του Omalizumab σε ασθενείς με ΧΑΚ
ΑΝΤΙ-IGE ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΚΝΙΔΩΣΗ
5. Maurer M, Weller K, Bindslev-Jensen C et al. Unmet clinical needs
in chronic spontaneous urticaria. A GA2LEN task force report.
Allergy 2011, 66:317–330
6. Stokes JR, Casale TB. Anti-IgE therapy. In: Adkinson NFJr, Bochner
BS, Busse WW, Holgate ST, Lemanske RF, Simons FER (eds) Allergy.
Principles and practice. St. Louis, Mosby, 2009:1679–1689
7. Casale TB, Stokes JR. Immunomodulators for allergic respiratory
disorders. J Allergy Clin Immunol 2008, 121:288–296
8. Di Domenico M, Bisogno A, Polverino M et al. Xolair in Asthma
therapy: An Overview. Inflammation and Allergy-Drug Targets
2011, 10:2–12
9. Holgate ST, Casale T, Wenzel S et al. The anti-inflammatory effects
of omalizumad confirm the central role of IgE in allergic inflammation. J Allergy Clin Immunol 2005, 115:466–474
10. Marcus P. Incorporating Anti-IgE (Omalizumab) Therapy Into
Pulmonary Medicine Practice. Chest 2006, 129:466–474
11. Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodriguez JA. Efficacy and safety
of subcutaneous Omalizumab vs placebo as Add-on Therapy
to Corticosteroids for Children and Adults with Asthma: A
Systematic Review. Chest 2011, 139:28–35
12. Strunk RC, Bloomberg GR. Omalizumab for Asthma. N Engl J
Med 2006, 354:2689–2695
13. Kopp MV. Omalizumab: Anti-IgE Therapy in Allergy. Curr Allergy
Asthma Rep 2011, 11:101–106
14. Casale TB, Stokes J. Anti-IgE therapy: Clinical utility beyond asthma. J Allergy Clin Immunol 2009, 123:770–771
15. Mankad VS, Burks AW. Omalizumab. Other Indications and
Unanswered Questions. Clin Rev Allergy Immunol 2005, 29:17–30
16. Morjaria JB, Polosa R. Off-label use of Οmalizumab in non-asthma conditions: new opportunities. Expert Rev Respir Med 2009,
3:299–308
17. Γρηγορέας Χρ, Βούρδας Δ, Πεταλάς Κ. Αντι-IgE θεραπεία
(Omalizumab): Για το άσθμα και όχι μόνο... Ελλην Αλλεργιολογία
Κλιν Ανοσολ 2009, 2:38–48
18. Kaplan AP. Chronic urticaria: Pathogenesis and treatment. J Allergy
Clin Immunol 2004, 114:465–474
19. Kaplan AP, Greaves M. Pathogenesis of chronic urticaria. Clin Exp
Allergy 2009, 39:777–787
20. Vοnakis BM, Saini SS. New concepts in chronic urticaria. Curr
Opin Immunol 2008, 20:709–716
21. Sabroe RA, Fiebiger E, Francis DM et al. Classification of antiFcepsilon RI and anti-IgE autoantibodies in chronic idiopathic
urticaria and correlation with disease severity. J Allergy Clin
Immunol 2002, 110:492–499
22. Altrichter S, Peter HJ, Pisarevskaja D et al. IgE mediated autoallergy against thyroid peroxidase- a novel pathomechanism of
chronic spontaneous urticaria? Plos One 2011, 6e14794
23. Brodell LA, Beck LA, Saini SS. Pathophysiology of chronic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol 2008, 100:291–298
24. Kozel MMA, Sabroe RA. Chronic urticaria. Drugs 2004, 64:2515–
2536
25. Greaves M. Chronic urticaria. N Engl J Med 1995, 332:1767–1772
26. Kaplan AP. Chronic urticaria and angioedema. N Engl J Med 2002,
346:175–179
27. Peroni A, Colato C, Schena D, Girolomoni G. Urticarial lesions: If
not urticaria, what else? The differential diagnosis of urticaria.
J Am Acad Dermatol 2010, 62:541–570
31
28. Brodell LA, Beck LA. Differential diagnosis of chronic urticaria.
Ann Allergy Asthma Immunol 2008, 100:181–188
29. Kaplan AP. What the first 10.000 patients with chronic urticaria
have taught me: A personal journey. J Allergy Clin Immunol 2009,
123:713–717
30. Holgate S, Buhl R, Bousquet J et al. The use of Omalizumab in the
treatment of severe allergic asthma: A clinical experience update.
Respin Med 2009, 103:1098–1113
31. Molimard M, de Blay F, Didier A, Le Gros V. Effectiveness of omalizumab (Xolair) in the first patients treated in real-life practice in
France. Respir Med 2008, 102:71–76
32. Tzortzaki EG, Georgiou A, Kampas D et al. Long-term omalizumab treatment in severe allergic asthma: The South-Eastern
Mediterranean "real-life" experience. Pulm Pharmacol Ther 2012,
25:77–82
33. Milgrom H, Berger W, Nayak A et al. Treatment of childhood
asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab).
Pediatrics 2001, 108:e36
34. Lanier B, Bridges T, Kulus A et al. Omalizumab for the treatment
of exacerbations in children with inadequately controlled allergic
(IgE-mediated) asthma. J Allergy Clin Immunol 2009, 124:1210–
1216
35. Busse WW, Morgan WJ, Gengen PJ et al. Randomized Trial of
Omalizumab (Anti-IgE) for asthma in Inner-City Children. N
Engl J Med 2011, 364:1005–1015
36. Bush A, Pedersen S, Hedlin G et al. Pharmacological treatment of
severe, therapy-resistant asthma in children: what can we learn
from where? Ru r Respir J 2011, 38:947–958
37. Bousquet J, Wenzel S, Holgate S et at. Predicting Response to
Omalizumab, an Anti-IgE Antibody, in patients with Allergic
Asthma. Chest 2004, 125:1378–1386
38. Bousquet J, Cabrera P, Berkman N et al. The effect of treatment
with Omalizumab, an anti-IgE antibody, on asthma exacerbations
and emergency medical visits in patients with severe persistent
asthma. Allergy 2005, 60:302–308
39. Bousquet J, Rabe K, Humbert M et al. Predicting and evaluating
response to Omalizumab in patients with severe allergic asthma.
Respir Med 2007, 101:1483–1492
40. Slavin R, Ferioti C, Tannenbaum S et al. Asthma symptom reemergence after omalizumab withdrawal correlates well with
increasing immunoglobulin-E and decreasing pharmacokinetic
concentrations. J Allergy Clin Immunol 2009, 123:107–113
41. Nopp A, Johansson SG, Ankerst J et al. CD-sens and clinical
changes during withdrawal of Xolair after 6 years of treatment.
Allergy 2007, 62:1175–1181
42. Corren J, Casale T, Lanier BQ. Omalizumab is well tolerated in
adolescent/adult patients (>12 years) with moderate-to-severe
asthma. J Allergy Clin Immunol 2005, 115:S75
43. Berger W, Gupta N, McAlary M et al. Evaluation of long-term safety of the anti IgE antibody, Omalizumab, in children with allergic
asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2003, 91:182–188
44. Corren J, Casale TB, Lanier B et al. Safety and tolerability of
Omalizumab. Clin Exp Allergy 2009, 39:788–797
45. Cox L, Platts-Mills TA, Finegold I et al. American Academy
of Allergy, Asthma and Immunology/American College of
Allergy, Asthma and Immunology Joint Task Force Report on
Omalizumab-associated anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol
2007, 120:1373–1377
32
46. Busse W, Buhl R, Fernandez Vidaurre C et al. Omalizumab and the
risk of malignancy: Results from a pooled analysis. J Allergy Clin
Immunol, 2012, 129:983–989
47. Cruz AA, Lima F, Sarinho E et al. Safety of anti-immunoglobulin
E therapy with Omalizumab in allergic patients at risk of geohelminth infection. Clin Exp Allergy 2007, 37:197–207
48. Oba Y, Salzman GA. Cost-effectiveness analysis of Omalizumab
in adults and adolescents with moderate-to-severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2004, 114:265–269
49. Boyce JA. Successful treatment of cold-induced urticaria/anaphylaxis with anti-IgE. J Allergy Clin Immunol 2006, 117:1415–1418
50. Spector SL, Tan RA. Effect of Omalizumab on patients with chronic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol 2007, 99:190–193
51. GÜzelbey O, Ardelean E, Magerl M et al. Successful treatment of
solar urticaria with anti-immunoglobulin E therapy. Allergy 2008,
63:1563–1565
52. Godse KV. Omalizumab in severe chronic urticaria. Indian J
Dermatol Venereol Leprol 2008, 74:157–158
53. Metz M, Bergmann P, Zuberbier T, Maurer M. Successful treatment of cholinergic urticaria with anti-immunoglobulin E therapy. Allergy 2008, 63:247–249
54. Otto HF, Calabria CW. A case of severe refractory chronic urticaria: a novel method for evaluation and treatment. Allergy Asthma
Proc 2009, 30:333–337
55. Magerl M, Staubach P, Altrichter S et al. Effective treatment of
therapy-resistant chronic spontaneous urticaria with omalizumab. J Allergy Clin Immunol 2010, 126:665–666
56. Vestergaard C, Deleuran M. Two cases of severe refractory idiopathic urticaria treated with omalizumab. Acta Derm Venereol
2010, 90:443–444
57. Krause K, Ardelean E, Kessler B et al. Antihistamine-resistant
urticaria factitia successfully treated with anti-immunoglobulin
E therapy. Allergy 2010, 65:1494–1495
58. Waibel KH, Reese DA, Hamilton RG, Devillez RL. Partial improvement of solar urticaria after omalizumab. J Allergy Clin Immunol
2010, 125:490–491
59. Romano C, Sellitto A, De Fanis U et al. Maintenance of remission
with low-dose omalizumab in long-lasting, refractory chronic
urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol 2010, 104:95–97
60. Bullerkotte U, Wieczorek D, Kapp A, Wedi B. Effective treatment
of refractory severe heat urticaria with omalizumab. Allergy 2010,
65:931–932
61. Sabroe RA. Failure of omalizumab in cholinergic urticaria. Clin
Exp Dermatol 2010, 35:e127–e129
62. Bindsley-Jensen C, Skov PS. Efficacy of omalizumab in delayed
pressure urticaria: a case report. Allergy 2010, 65:138–139
Χρ. Γρηγορέας και συν
63. Al-Ahmad M. Omalizumab therapy in three patients with chronic
autoimmune urticaria. Ann Saudi Med 2010, 30:478–481
64. Iemoli E, Piconi S, Fusi A et al. Immunological effects of omalizumab in chronic urticaria: a case report. J Investig Allergol Clin
Immunol 2010, 20:252–254
65. Saavedra MC, Sur S. Down regulation of the high-affinity IgE
receptor associated with successful treatment of chronic idiopathic urticaria with omalizumab. Clin Mol Allergy 2011, 9:2
66. Groffik A, Mitzel-Kaoukhov H, Magerl M et al. Omalizumab-an
effective and safe treatment of therapy-resistant chronic spontaneous urticaria. Allergy 2011, 66:303–305
67. Metz M, Altrichter S, Ardelean E et al. Anti-immunoglobulin E
treatment of patients with recalcitrant physical urticaria. Int Arch
Allergy Immunol 2011, 154:177–180
68. Godse KV. Omalizumab in treatment-resistant chronic spontaneous urticaria. Indian J Dermatol 2011, 56:444
69. Sánchez-Machin I, Iglesias-Souto J, Franco A et al. T cell activity
in successful treatment of chronic urticaria with omalizumab. Clin
Mol Allergy 2011, 9:11
70. Duchini G, Bäumler W, Bircher AJ, Scherer K. Failure of omalizumab (Xolair®) in the treatment of a case of solar urticaria
caused by ultraviolet A and visible light. Photodermatol Photomed
2011, 27:336–337
71. Ivyanskiy I, Sand C, Francis Thomsen S. Omalizumab for chronic
urticaria: A case series and overview of the literature. Case Rep
Dermatol 2012, 4:19–26
72. Kaplan AP, Joseph K, Maykut RJ et al. Treatment of chronic autoimmune urticaria with omalizumab. J Allergy Clin Immunol 2008,
122:569–573
73. Ferrer M, Gamboa P, Sanz ML et al. Omalizumab is effective
in nonautoimmune urticaria. J Allergy Clin Immunol 2011,
127:1300–1302
74. Gober LM, Sterba PM, Eckman JA, Saini SS. Effect of anti-IgE
(omalizumab) in chronic idiopathic urticaria(CIU) patients. J
Allergy Clin Immunol 2008, 121(Suppl):147, abstract
75. Maurer M, Altrichter S, Bieber T et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic urticaria who exhibit IgE against
thyroperoxidase. J Allergy Clin Immunol 2011, 128:202–209
76. Saini S, Rosen KE, Hsieh HJ et al. A randomized, placebo-controlled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients
with Η1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria. J
Allergy Clin Immunol 2011, 128:567–573
77. Maurer M, Rosén K, Hseh HJ et al. Omalizumab foe the treatment
of chronic idiopathic or sportaneous urticaria. N Engl J Med 2013
78. Kaplan A, Ledford D, Ashby M et al. Omalizumab in patients with
symtomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite
standard combination therapy. J Allergy Clin Immunol 2013,
132:101–109
Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η
Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α
Ελληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία 2013
Περίοδος Β' • 6(1–2):33–40
Ο ρόλος των ιογενών
λοιμώξεων
και του αλλεργιολογικού
ιστορικού
στον ρινοφαρυγγικό
βακτηριακό αποικισμό
Χρ.Λ. Σκευάκη,1 Α.Ι. Τροχούτσου,1
Π. Τσιάλτα,1 Ι. Λογοθέτη,1 Χ.-Ν. Μακρυνιώτη,1
Ε. Λεμπέσση,2 Ε. Παρασκάκη,2 Σ. Τάκα,1
Ν.Γ. Παπαδόπουλος,1 Μ.Ν. Τσολιά1
1
Β΄ Παιδιατρική Κλινική (Β΄ΠΠΚ), Πανεπιστήμιο Αθηνών,
2
Μικροβιολογικό Εργαστήριο,
Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Αθήνα
ΠΕΡΙΛΗΨΗ Επιστημονικά δεδομένα υποδεικνύουν μία
στενή σχέση μεταξύ ιογενών και δευτερογενών βακτηριακών λοιμώξεων του αναπνευστικού. Η παρούσα μελέτη
διερευνά το ρινοφαρυγγικό βακτηριακό αποικισμό σε
παιδιά με και χωρίς ιογενή λοίμωξη του αναπνευστικού
σε σχέση με το αλλεργιολογικό ιστορικό τους. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 355 παιδιά, 3 μηνών έως 5 ετών. Από
αυτά, 128 ήταν ασυμπτωματικοί μάρτυρες και 227 είχαν αναπνευστικά συμπτώματα. Εξετάστηκε ο ρινοφαρυγγικός
αποικισμός με Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes
και ο ρινικός αποικισμός με Staphylococcus aureus. Η παρουσία αναπνευστικού συγκυτιακού ιού, ιού της γρίπης
και της παραγρίπης, ρινοϊού και αδενοϊού εκτιμήθηκε με
PCR. Συμπληρώθηκε ερωτηματολόγιο σχετικό με δημογραφικά και κλινικά στοιχεία. Ο S. pneumoniae και η M.
catarrhalis απομονώθηκαν πιο συχνά (P<0,01) από συμπτωματικά συγκριτικά με τα ασυμπτωματικά παιδιά. Ο
αποικισμός παιδιών θετικών για ιούς με οποιοδήποτε βα-
Χρ.Λ. Σκευάκη
Β΄ Παιδιατρική Κλινική (Β΄ΠΠΚ), Πανεπιστήμιο Αθηνών,
Φιδιππίδου 41, 115 27 Αθήνα
O R I G I N A L
A R T I C L E
Hellenic Allergology & Clinical Immunology 2013
Series Β' • 6(1–2):33–40
The role of viral
infections
and allergy history
in nasopharyngeal
bacterial
colonization
Ch.L. Skevaki,1 A.I. Trochoutsou,1
P. Tsialta,1 I. Logotheti,1 Ch.-N. Makrinioti,1
E. Lembessi,2 I. Paraskaki,2 S. Taka,1
N.G. Papadopoulos,1 M.N. Tsolia1
1
2nd Pediatric Clinic, University of Athens,
Microbiology Laboratory,
“P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, Athens, Greece
2
ABSTRACT Research data suggest a close relationship
between viral and secondary bacterial infections of the
respiratory tract. The present study examines nasopharyngeal bacterial colonization among children with and
without a viral infection of the respiratory tract in relation to their allergy history. Three hundred and fifty five
children from 3 months to 5 years of age were included
in the study. Among these, 128 were asymptomatic controls and 227 had respiratory symptoms. Nasopharyngeal
colonization with Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes
and nasal colonization with Staphylococcus aureus were
assessed. The presence of respiratory syncytial virus, influenza and parainfluenza virus, rhinovirus and adenovirus was examined by means of PCR. A related questionnaire with demographic and clinical data was completed.
S. pneumoniae and M. catarrhalis were more frequently
isolated (P<0.01) from symptomatic children as compared to those without any symptoms. Colonization of vi-
Ch.L. Skevaki
2nd Pediatric Clinic, University of Athens,
41 Fidipidou street, GR-115 27 Athens, Greece
34
ΧΡ.Λ. Σκευάκη και συν
κτήριο ή S. pneumoniae ήταν συχνότερος σε σχέση με τα
παιδιά που ήταν αρνητικά για ιούς (P<0,05). Ο αποικισμός
με H. influenzae ήταν διαφορετικός μεταξύ των παιδιών
στα οποία είχαν απομονωθεί διαφορετικοί ιοί (P+<0,05).
Ο αποικισμός με H. influenzae ή M. catarrhalis συσχετίστηκε με την ύπαρξη αδελφών και θετικού ιστορικού για
άσθμα ή άλλες αλλεργίες στα αδέλφια. Ο αποικισμός με
M. catarrhalis ήταν συχνότερος στα παιδιά με θετικό μητρικό ιστορικό άσθματος ή ρινίτιδας ενώ ο S. pneumoniae
και ο H. influenzae συσχετίστηκαν με προηγούμενα επεισόδια συριγμού (P<0,05). Οι ιογενείς λοιμώξεις επηρεάζουν το ρινοφαρυγγικό βακτηριακό αποικισμό στα παιδιά
και πιθανώς επιτείνουν τη βαρύτητα της νόσου. Ο βακτηριακός αποικισμός επηρεάζεται από το ατομικό και οικογενειακό αλλεργιολογικό ιστορικό.
rus positive children with any bacterium or S. pneumoniae
was more common compared to virus negative children
(P<0.05). Colonization with H. influenzae was different
between children in whom different viruses had been isolated (P<0.05). Colonization with H. influenzae or M. catarrhalis was associated with the presence of siblings and
a positive history for asthma or other allergies among siblings. Colonization with M. catarrhalis was more frequent
among children with a positive maternal asthma or rhinitis history, while S. pneumoniae and H. influenzae were
associated with previous wheezing episodes P<0.05). Viral
infections influence nasopharyngeal bacterial colonization among children and possibly accentuate the severity
of disease. Bacterial colonization is influenced by the personal and family history of allergy.
1. Εισαγωγή
συνέχεια των ανωτέρω ευρημάτων, μελέτη προερχόμενη από τη δική μας ερευνητική ομάδα, διαπίστωσε
ότι περίπου 65% των παιδιών σχολικής ηλικίας που
νοσηλεύονται για πνευμονία της κοινότητας έχουν
προσβληθεί από κάποιον ιό.7
Τα αποτελέσματα πρόσφατων μελετών, που εστιάζουν κυρίως σε επιδημιολογικές ή κλινικές παρατηρήσεις αλλά και σε πειραματικά δεδομένα, τονίζουν
τη σημασία της αλληλεπίδρασης ιών–βακτηρίων και
τη συσχέτιση των ιογενών λοιμώξεων με δευτεροπαθείς αναπνευστικές ή διεισδυτικές βακτηριακές
λοιμώξεις.1 Σύγχρονα ευρήματα καταδεικνύουν ότι
οι θάνατοι κατά την περίοδο πανδημίας της γρίπης
του 1918, επήλθαν ως άμεσο αποτέλεσμα βαριάς
δευτερογενούς πνευμονίας προκαλούμενης από βακτηριακά «πνευμονοπαθογόνα» που αποικίζουν το
ανώτερο αναπνευστικό σύστημα.2 Μέσω επιδημιολογικών δεδομένων διαπιστώθηκε ότι οι λοιμώξεις του
αναπνευστικού σε παιδιά από RSV, ιό γρίπης (IFV) και
ανθρώπινο μεταπνευμονοϊό (hMPV) συσχετίζονται
με αυξημένο αριθμό εισαγωγών στο νοσοκομείο για
πνευμονιοκοκκικές λοιμώξεις. 3 Σε μια αναδρομική
μελέτη στη Δανία παρατηρήθηκε ότι σε παιδιά ηλικίας <2 ετών η νοσοκομειακή νοσηλεία για λοίμωξη από RSV αυξάνει τον κίνδυνο διεισδυτικών πνευμονιοκοκκικών λοιμώξεων.4
Επίσης, η βαριά βρογχιολίτιδα από RSV, που οδηγεί σε εισαγωγή στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας,
έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο βακτηριακής
πνευμονίας.5 Μια άλλη κλινική μελέτη στη Ν. Αφρική,
όπου εξετάστηκε το αποτέλεσμα του εμβολιασμού με
το 9-δύναμο εμβόλιο πνευμονιοκόκκου κατέληξε στο
ότι το εμβόλιο εκτός από προστασία έναντι των πνευμονιοκοκκικών λοιμώξεων, παρέχει επιπλέον κατά
30% προστασία έναντι της ιογενούς πνευμονίας.6 Σε
Προτεινόμενοι πιθανοί μηχανισμοί αλληλεπίδρασης ιών-βακτηρίων περιλαμβάνουν την αυξημένη
βακτηριακή προσκόλληση στο αναπνευστικό επιθήλιο παρουσία ιογενούς λοίμωξης, καταστολή της
ανοσιακής απόκρισης καθώς και υπερέκφραση των
βακτηριακών υποδοχέων στα επιθηλιακά κύτταρα
στο πλαίσιο της επαγόμενης από ιό φλεγμονώδους
απόκρισης.8
Πρόσφατα πειραματικά δεδομένα έχουν δείξει ότι
σε μοντέλα ποντικών, μόλυνση με τον ιό της γρίπης
πριν από πρόκληση με πνευμονιόκοκκο προδιαθέτει
στην ανάπτυξη πνευμονίας, ενώ η νευραμινιδάση
μπορεί να πυροδοτήσει την ανάπτυξη πνευμονίας
μέσω αποκοπής μορίων σιαλικού οξέος από τους
πνεύμονες, με επακόλουθο την έκθεση υποδοχέων
προσκόλλησης του πνευμονιοκόκκου.9
Οι ασθματικοί ασθενείς είναι γνωστό ότι παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο βακτηριακών λοιμώξεων
καθώς και οι ατοπικοί ασθματικοί ασθενείς παρουσιάζουν συχνότερες και σοβαρότερες ιογενής λοιμώξεις.10 Η αυξημένη ευαισθησία τέτοιων πληθυσμών
στις λοιμώξεις αποδίδεται, σε μεγάλο βαθμό, σε ανεπαρκή ανοσιακή απόκριση σε συνδυασμό με τη
συνύπαρξη ιών-βακτηρίων.11,12 Παρεκκλίνουσες αποκρίσεις παρατηρούνται και στην ατοπία, όπου σχετίζονται με ανεπαρκή ιική κάθαρση και συνεπακόλου-
Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΙΟΓΕΝΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΚΑΙ ΤΟΥ ΑΛΛΕΡΓΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΙΣΤΟΡΙΚΟΥ ΣΤΟN ΡΙΝΟΦΑΡΥΓΓΙΚΟ ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΟ ΑΠΟΙΚΙΣΜΟ
θο αυξημένο ιικό φορτίο, γεγονός το οποίο μπορεί να
συμβάλλει έμμεσα στον μεταγενέστερο βακτηριακό
αποικισμό.
Επιπρόσθετα, είναι γνωστό ότι όταν οι ιοί καταστρέφουν το αναπνευστικό επιθήλιο, η βασική μεμβράνη είναι εκτεθειμένη και πιο δεκτική στον βακτηριακό αποικισμό.13–16 Σε αυτό το πλαίσιο, η επαγόμενη από ιό επιθηλιακή κυτταροτοξικότητα, η οποία εντείνεται σε ατοπικό περιβάλλον,12,17,18 μπορεί να είναι
ιδιαιτέρως σημαντική.
Πρόσφατες μελέτες από την ομάδα μας έχουν δείξει ότι η επαγόμενη από ρινοϊό (RV) έκφραση παραγόντων αναδόμησης (vascular endothelial growth
factor, VEGF, basic fibroblast growth factor, bFGF),
αυξάνεται υπό την επίδραση ενός περιβάλλοντος
που υπερέχει σε Th-2 κυτταροκίνες.19,20 Είναι πιθανό,
τέτοια επαγόμενα από ιό χαρακτηριστικά αναδόμησης να προδιαθέτουν σε δευτερογενείς βακτηριακές
λοιμώξεις.
2. Υλικό και μέθοδος
Οι ασθενείς συλλέχθηκαν από τις κλινικές και τα
Εξωτερικά Ιατρεία του Νοσοκομείου Παίδων «Π. & Α.
Κυριακού». Νεογνά και παιδιά ≥3 μηνών έως 5 ετών
εντάχθηκαν κατά τη διάρκεια και των 4 εποχών του
έτους, ούτως ώστε να μελετηθεί η επίδραση των
διαφόρων ιών στον βακτηριακό αποικισμό. Τα συμπτωματικά παιδιά είχαν συμπτώματα λοίμωξης του
ανώτερου αναπνευστικού (ρινόρροια και βήχα) για
<5 ημέρες και μια από τις ακόλουθες διαγνώσεις:
λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού, βρογχιολίτιδα,
βρογχίτιδα, βρογχικό άσθμα, πνευμονία, λαρυγγοτραχειοβρογχίτιδα, οξεία μέση ωτίτιδα ή παραρρινοκολπίτιδα. Οι μάρτυρες ήταν ασυμπτωματικοί κατά τη διάρκεια της εβδομάδας πριν από την ένταξη.
Αμφότεροι ασθενείς και μάρτυρες δεν είχαν λάβει αντιβιοτικά κατά τη διάρκεια της εβδομάδας πριν από
την ένταξή τους στη μελέτη. Από κάθε ασθενή συλλέχθηκαν ένα ρινοφαρυγγικό (με αλγινούχο ασβέστιο)
και ένα ρινικό επίχρισμα. Ο βακτηριακός αποικισμός
με Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes και
Staphylococcus aureus μελετήθηκε με ενοφθαλμισμό
των στυλεών σε εκλεκτικά και μη εκλεκτικά μέσα.
Οι ιοί της γρίπης (IFV) και της παραγρίπης (PIV), ο
αναπνευστικός συγκυτιακός ιός (RSV), ο ρινοϊός (RV)
και ο αδενοϊός (AdV) αναζητήθηκαν με χρήση RT-PCR
35
σε ρινοφαρυγγικό δείγμα. Για τον κάθε ασθενή συμπληρώθηκε ερωτηματολόγιο με δημογραφικά και
κλινικά στοιχεία, ιστορικό ατοπίας, ιστορικό ανοσοποίησης για γρίπη και πνευμονιόκοκκο, προσέλευση
σε βρεφονηπιακό σταθμό και χρήση αντιβιοτικών. Οι
γονείς των ασθενών συναίνεσαν γραπτώς και η μελέτη εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας του
Νοσοκομείου Παίδων «Π. & Α. Κυριακού».
2.1. Στατιστικές μέθοδοι
Κατηγορικά δεδομένα συγκρίθηκαν με τη χρήση
της μεθόδου x2 ή ακριβείς αμφίπλευρες (two-tailed)
δοκιμασίας Fisher’s. Το επίπεδο σημαντικότητας καθορίστηκε στο α=5%. Η στατιστική ανάλυση έγινε με
το λογισμικό προϊόν GraphPad Prism v5.
3. Αποτελέσματα
Έως σήμερα, 391 βρέφη και παιδιά έχουν ενταχθεί από το Nοσοκομείο Παίδων «Π. & A. Kυριακού».
Ανάμεσα σε αυτά, δείγματα από 36 παιδιά δεν ανέπτυξαν καμία μικροβιακή χλωρίδα στην καλλιέργεια
και αποκλείστηκαν από τη μελέτη σε βάση ακατάλληλης δειγματοληψίας. Ο μέσος όρος των υπόλοιπων
355 παιδιών που τελικά συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη ήταν 26,4 μήνες. Ανάμεσα στα 355 παιδιά, 128 ήταν
ασυμπτωματικοί μάρτυρες και 227 είχαν συμπτώματα λοίμωξης του ανώτερου αναπνευστικού για λιγότερο από 5 ημέρες και μία από τις διαγνώσεις που
αναφέρθηκαν στα κριτήρια συμμετοχής.
3.1. Βακτηριακός αποικισμός
Ανάμεσα στα 128 ασυμπτωματικά παιδιά, 34 δεν είχαν ένδειξη αποικισμού για κανένα από τα βακτήρια
υπό μελέτη και 94 είχαν αποικιστεί με τουλάχιστον
ένα από αυτά τα βακτήρια. Η συνεισφορά μεμονωμένων βακτηρίων στον αποικισμό των ανώτερων
αεραγωγών καθώς και των συνδυασμών τους φαίνονται στο σχήμα 1. Από την άλλη, ανάμεσα στα 227 συμπτωματικά παιδιά, 33 ασθενείς δεν είχαν αποικιστεί
με βακτήρια ενώ 194 ήταν αποικισμένα με τουλάχιστον ένα από τα υπό εξέταση βακτήρια. Η κατανομή
των βακτηρίων ανάμεσα στα συμπτωματικά παιδιά
παρουσιάζεται στο σχήμα 2. Ο συνολικός αριθμός των
παιδιών που φέρουν οποιοδήποτε από τα πέντε βακτήρια υπό μελέτη φαίνεται για ασυμπτωματικούς και
συμπτωματικούς ασθενείς στον πίνακα 1. Συγκρίσεις
μεταξύ των δύο ομάδων έγιναν και για όλα τα καταγε-
36
ΧΡ.Λ. Σκευάκη και συν
30
Ποσοστό (%)
25
20
15
10
5
A
ΗΙ
+Μ
C
ΗΙ
+S
Μ
C+ A
SP
yo
Μ
C+
S
SP Α
yo
SP +SΑ
+Η
Ι+
SP ΜC
+Η
SP Ι+S
+Μ Α
C
ΗΙ +SΑ
+Μ
C
ΗΙ
+ Μ +S
C+ Α
SP
yo
C
+S
SP
I
+Μ
+H
SP
SΑ
SP
M
C
Sp
yo
HI
SP
Κα
νέ
να
0
Σχήμα 1. Η συνεισφορά μεμονωμένων βακτηρίων και των συνδυασμών τους στον αποικισμό των ανώτερων αεραγωγών ασυμπτωματικών παιδιών.
30
Ποσοστό (%)
25
20
15
10
5
A
+Μ
C
ΗΙ
+S
Μ
C+ A
SP
yo
Μ
C+
S
SP Α
yo
SP +SΑ
+Η
Ι+
SP ΜC
+Η
SP Ι+S
+Μ Α
C
ΗΙ +SΑ
+Μ
C
ΗΙ
+Μ +S
C+ Α
SP
yo
ΗΙ
+S
SP
+Μ
C
I
SΑ
+H
SP
SP
HI
SP
M
C
Sp
yo
Κα
νέ
ν
α
0
Σχήμα 2. Η συνεισφορά μεμονωμένων βακτηρίων και των συνδυασμών τους στον αποικισμό των ανώτερων αεραγωγών συμπτωματικών ασθενών.
γραμμένα προφίλ βακτηριακού αποικισμού αλλά οι
διαφορές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές με εξαίρεση τον συνδυασμό S. pneumoniae, H. Influenzae
και M. catarrhalis ο οποίος ήταν πιο συχνός στα
ασυμπτωματικά παιδιά (P=0,0154; data not shown). Η
επίδραση του καπνίσματος της μητέρας και του πατέρα στον βακτηριακό αποικισμό των παιδιών τους
εξετάστηκε τόσο για τα συμπτωματικά όσο και για τα
ασυμπτωματικά. Παρόλ’ αυτά, οι διαφορές δεν ήταν
στατιστικά σημαντικές (data not shown).
RV, 161 για AdV, 118 για IFV και 139 για PIV. Επιπλέον,
μεταξύ των 131 διεξοδικά ελεγμένων δειγμάτων,
τα 100 ήταν θετικά για έναν τουλάχιστον από τους
ιούς με μια κατανομή όπως φαίνεται στο σχήμα 3.
Τα υπόλοιπα 31 δείγματα ήταν αρνητικά. Η σύγκριση του συνολικού αριθμού των ατόμων που ήταν
αποικισμένα με οποιοδήποτε από τα βακτήρια που
εξετάστηκαν (μεμονωμένα ή σε συνδυασμό) για τις
δύο ομάδες παιδιών, θετικών και αρνητικών για ιούς
φαίνεται στον πίνακα 2.
3.2. Ιογενείς λοιμώξεις
3.3. Αλλεργιολογικό ιστορικό
Μεταξύ των 355 ρινοφαρυγγικών επιχρισμάτων
που συλλέχθηκαν, έγινε σε όλα απομόνωση γενετικού υλικού DNA και RNA. Τα 131 εξετάστηκαν για
την παρουσία όλων των προαναφερθέντων ιών ενώ
τα 237 μόνο για κάποιους από αυτούς. Πιο συγκεκριμένα, τα 281 δείγματα εξετάστηκαν για RSV, 265 για
Ο αποικισμός με H. influenzae ή M. catarrhalis
συσχετίστηκε με την ύπαρξη αδελφών και θετικού ιστορικού για άσθμα ή άλλες αλλεργίες ανάμεσα στα αδέλφια (πίνακας 3). Ο αποικισμός με M.
catarrhalis ήταν συχνότερος στα παιδιά με θετικό
μητρικό ιστορικό άσθματος ή ρινίτιδας (πίνακας 4)
37
Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΙΟΓΕΝΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΚΑΙ ΤΟΥ ΑΛΛΕΡΓΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΙΣΤΟΡΙΚΟΥ ΣΤΟN ΡΙΝΟΦΑΡΥΓΓΙΚΟ ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΟ ΑΠΟΙΚΙΣΜΟ
Κανένα
βακτήριο
Συνολικά SP
Συνολικά HI
Συνολικά MC
Συνολικά SPyo
Συνολικά SA
Μικτά SP
Μικτά HI
Μικτά MC
Μικτά SPyo
Μικτά SA
Μόνο SP
Μόνο HI
Μόνο MC
Μόνο SPyo
Μόνο SA
Οποιαδήποτε
2 βακτήρια
Οποιαδήποτε
3 βακτήρια
Οποιαδήποτε
4 βακτήρια
Τιμή P
50
40
30
20
10
34 (26,6)
33 (14,5)
0,0054
31 (24,2)
41 (32,0)
33 (25,8)
4 (3,1)
39 (30,5)
23 (18,0)
30 (23,4)
24 (18,8)
4 (3,1)
18 (14,1)
8 (6,3)
11 (8,6)
9 (7,0)
0 (0,0)
21 (16,4)
36 (28,1)
86 (37,9)
85 (37,4)
93 (41,0)
3 (1,3)
76 (33,5)
67 (29,5)
64 (28,2)
72 (31,7)
3 (1,3)
47 (20,7)
19 (8,4)
21 (9,3)
21 (9,3)
0 (0,0)
29 (12,8)
66 (29,1)
0,0085
0,3060
0,0041
0,2578
0,5605
<0,0001
0,3294
0,0083
0,2578
0,1202
0,4694
0,8355
0,4703
9 (7,0)
31 (13,7)
0,0580
0 (0,0)
7 (3,1)
0,0448
0,3450
0,8494
ενώ ο S. pneumoniae και ο H. influenzae συσχετίστηκαν με προηγούμενα επεισόδια συριγμού (P<0,05).
4. Συμπεράσματα
4.1. Σύγκριση του βακτηριακού αποικισμού μεταξύ
παιδιών με και χωρίς συμπτώματα λοίμωξης
του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Σύμφωνα με τα ευρήματα της παρούσας μελέτης,
ένα πολύ υψηλό ποσοστό ασυμπτωματικών ασθενών βρέθηκε αρνητικό για όλα τα προς εξέταση βακτήρια (P<0,01). Ο S. pneumoniae και η M. catarrhalis
IV
IV
IF
V+
P
PI
V
RV
+P
V
IF
Ad
V
RV
V
RS
νέ
ν
α
0
Κα
Ασυμπτωματικοί Συμπτωματικοί
μάρτυρες
ασθενείς (227)
(N=128)
Αριθμός (%)
Αριθμός (%)
Human
activities
Ποσοστό (%)
Πίνακας 1. Σύγκριση του αριθμού παιδιών που ήταν
αποικισμένα με οποιοδήποτε από τα βακτήρια που
εξετάστηκαν για τις δύο ομάδες των ασυμπτωματικών και
συμπτωματικών παιδιών. SP: Streptococcus pneumoniae, HI:
Haemophilus influenzae, MC: Moraxella catarrhalis, SPyo:
Streptoccus pyogenes, SA: Staphylococcus aureus, Συνολικά
XY: ο συνολικός αριθμός των παιδιών από τα οποία
απομονώθηκε το XY, Μικτά XY: ο συνολικός αριθμός των
παιδιών από τα οποία απομονώθηκε το XY μαζί με άλλα
βακτήρια, Μόνο XY: ο συνολικός αριθμός των παιδιών από
τα οποία απομονώθηκε μόνο το XY.
Σχήμα 3. Η παρουσία ιών έτσι όπως αυτή αποτιμήθηκε με
χρήση RT-PCR ανάμεσα στα 131 δείγματα τα οποία εξετάστηκαν για αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (RSV), ρινοϊό (RV), αδενοϊό (AdV), ιό της γρίπης (IFV) και ιό της παραγρίπης (PIV).
Πίνακας 2. Σύγκριση του συνολικού αριθμού ατόμων αποικισμένων με ένα από τα υπό μελέτη βακτήρια (μόνα τους
ή σε συνδυασμό) για τις δύο ομάδες παιδιών θετικών και
αρνητικών για κάποιον ιό. SP: Streptococcus pneumoniae,
HI: Haemophilus influenzae, MC: Moraxella catarrhalis, SPyo:
Streptoccus pyogenes, SA: Staphylococcus aureus.
Θετικά για ιό Αρνητικά για
(N=100)
ιό (N=31)
Αριθμός (%) Αριθμός (%)
Κανένα βακτήριο
Συνολικά SP
Συνολικά HI
Συνολικά MC
Συνολικά SPyo
Συνολικά SA
12 (11,7)
36 (35,1)
42 (40,4)
47 (48,9)
4 (4,3)
26 (26,6)
9 (33,3)
4 (8,3)
9 (25,0)
11 (37,5)
1 (4,2)
7 (16,7)
Tιμή P
0,0239
0,0147
0,1958
0,2594
0,2578
0,7016
απομονώθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα (P<0,01)
από παιδιά με συμπτώματα λοίμωξης του ανώτερου
αναπνευστικού συστήματος σε σύγκριση με τα παιδιά που δεν είχαν παρόμοια συμπτώματα. Ήταν επίσης πολύ συχνή η συνύπαρξη του S. pneumoniae μαζί
με H. influenzae, M. catarrhalis και οποιαδήποτε άλλα
τέσσερα βακτήρια σε συμπτωματικά παιδιά σε σύγκριση με τα ασυμπτωματικά (P<0,05).
4.2. Σύγκριση του βακτηριακού αποικισμού μεταξύ
παιδιών με και χωρίς τεκμηριωμένη ιογενή
λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος
Τα αποτελέσματά μας επιβεβαιώθηκαν και σε σχέση με τον αποικισμό παιδιών με οποιαδήποτε τεκμηριωμένη ιογενή λοίμωξη με οποιοδήποτε βακτήριο
38
ΧΡ.Λ. Σκευάκη και συν
Πίνακας 3. Ο αποικισμός με Haemophilus influenzae και Moraxella catarrhalis σε σχέση με την παρουσία αδελφών στην οικογένεια και το οικογενειακό ιστορικό αλλεργιών.
H. influenzae
M. catarrhalis
Αδέλφια στην οικογένεια
0,0005
0,0215
Θετικό ιστορικό άσθματος στα αδέλφια
0,0009
0,0021
Θετικό ιστορικό αλλεργιών στα αδέλφια
0,0014
0,0441
NS
0,0262
Θετικό ιστορικό άσθματος/ρινίτιδας της μητέρας
Πίνακας 4. Σύγκριση του συνολικού αριθμού ατόμων που είχαν αποικιστεί με οποιοδήποτε (ή κανένα) από τα βακτήρια που εξετάστηκαν (τόσο μεμονωμένα όσο και σε συνδυασμό μεταξύ τους) για τα παιδιά που απομονώθηκε RV, RSV, IFV, AdV, και PIV. SP:
Streptococcus pneumoniae, HI: Haemophilus influenzae, MC: Moraxella catarrhalis, SPyo: Streptoccus pyogenes, SA: Staphylococcus
aureus.
RV (Ν=35)
Αριθμός (%)
RSV (Ν=22)
Αριθμός (%)
IFV (Ν=24)
Αριθμός (%)
AdV (Ν=15)
Αριθμός (%)
PIV (Ν=9)
Αριθμός (%)
Τιμή P
Κανένα βακτήριο
4
2
2
4
1
0,4861
Συνολικά SP
16
8
7
3
4
0,4259
Συνολικά HI
8 (22,86)
10 (45,45)
15 (62,5)
6 (40)
5 (55,56)
0,0368
Συνολικά MC
15
9
14
6
5
0,6693
Συνολικά SPyo
2
0
2
0
0
0,4766
Συνολικά SA
10
7
5
2
2
0,7096
ή τον S. pneumoniae, συγκριτικά με τα παιδιά χωρίς
τεκμηριωμένη ιογενή λοίμωξη (P<0,05). Ο βακτηριακός αποικισμός με άλλα βακτήρια ήταν επίσης πιο
συχνός στην πρώτη ομάδα αλλά οι διαφορές δεν
ήταν στατιστικά σημαντικές πιθανώς λόγω του μικρού αριθμού των ασθενών στις υποομάδες.
4.3. Σύγκριση του βακτηριακού αποικισμού μεταξύ
των παιδιών με διαφορετική ιική λοίμωξη
του αναπνευστικού συστήματος
Οι διαφορές μεταξύ των ομάδων ήταν μεγαλύτερες
σε σχέση με το βακτηριακό αποικισμό από Η. influenzae.
4.4. Συσχέτιση του βακτηριακού αποικισμού
με το ατομικό και οικογενειακό
αλλεργιολογικό ιστορικό
Ο αποικισμός με H. influenzae ή M. catarrhalis συσχετίστηκε με την ύπαρξη αδελφών και θετικού ιστορικού για άσθμα ή άλλες αλλεργίες ανάμεσα στα αδέλφια. Ο αποικισμός με M. catarrhalis ήταν συχνότερος στα παιδιά με θετικό μητρικό ιστορικό άσθματος
ή ρινίτιδας ενώ ο S. pneumoniae και ο H. influenzae
συσχετίστηκαν με προηγούμενα επεισόδια συριγμού.
Βιβλιογραφία
1. Klugman KP, Madhi SA. Pneumococcal vaccines and flu preparedness. Science, New York, NY 2007, 316:49–50
2. Morens DM, Taubenberger JK, Fauci AS. Predominant role of
bacterial pneumonia as a cause of death in pandemic influenza:
implications for pandemic influenza preparedness. J Ιnfect
Diseas 2008, 198:962–970
3. Ampofo K, Bender J, Sheng X et al. Seasonal invasive pneumococcal disease in children: role of preceding respiratory viral
infection. Pediatrics 2008, 122:229–237
4. Stensballe LG, Hjuler T, Andersen A et al. Hospitalization for
respiratory syncytial virus infection and invasive pneumococcal disease in Danish children aged <2 years: a populationbased cohort study. Clin Infect Dis 2008, 46:1165–1171
5. Thorburn K, Harigopal S, Reddy V, Taylor N, van Saene HK.
High incidence of pulmonary bacterial co-infection in children
with severe respiratory syncytial virus (RSV) bronchiolitis.
Thorax 2006, 61:611–615
6. Madhi SA, Klugman KP. A role for Streptococcus pneumoniae in
virus-associated pneumonia. Nat Med 2004, 10:811–813
7. Tsolia MN, Psarras S, Bossios A et al. Etiology of community-acquired pneumonia in hospitalized school-age children:
evidence for high prevalence of viral infections. Clin Infect Dis
2004, 39:681–686
8. McCullers JA. Insights into the interaction between influenza
virus and pneumococcus. Clin Microbiol Rev 2006, 19:571–582
Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΙΟΓΕΝΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΚΑΙ ΤΟΥ ΑΛΛΕΡΓΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΙΣΤΟΡΙΚΟΥ ΣΤΟN ΡΙΝΟΦΑΡΥΓΓΙΚΟ ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΟ ΑΠΟΙΚΙΣΜΟ
39
Μοτίβα βακτηριακού αποικισμού παιδιών μολυσμένων με οποιονδήποτε από τους ιούς που εξετάστηκαν ή χωρίς ιό φαίνονται
στο σχήμα 4 (α-στ). Μόνο τα 131 διεξοδικώς μελετημένα δείγματα έχουν συμπεριληφθεί στην ανάλυση.
Ποσοστό (%)
25
20
15
10
5
0
Κανένα
SP
HI
MC
SΑ
Ποσοστό (%)
25
SP+HI
SP+ΜC
HI+ΜC
ΜC+SP
HI+ΜC SP+HI
+SA +ΜC+SA
Mόνο RSV+
20
15
10
5
0
Κανένα
SP
HI
MC
SΑ
SP+ΜC SP+SP HI+ΜC ΜC+SA SP+ΗΙ ΗΙ+ΜC ΜC
SP+ΗΙ
+ΜC
+SA +SPyo +ΜC
Mόνο RV+
+SA +SPyo
Ποσοστό (%)
40
30
20
10
0
Κανένα
MC
HI
20
Ποσοστό (%)
SP+SA
SP+ΗΙ+ΜC+SA
Mόνο AdV+
15
10
5
0
Κανένα
SP
HI
MC
SΑ
SP+HI SP+MC HI+ΜC ΜC+SA HI+SPyo SP+HI
+????
Mόνο IFV+
??
+???
+??
??+??
+??
+????
Ποσοστό (%)
20
15
10
5
0
Κανένα
SA
SP
ΗΙ+ΜC
SP+ΗΙ+ΜC+SA
Mόνο PIV+
50
Ποσοστό (%)
SP+HI
40
30
20
10
0
Κανένα
SP
HI
MC
SΑ
SP+HI
HI+ΜC
ΜC+SPyo
ΜC+SA
Mόνο RSV+
Σχήμα 4. Μοτίβα βακτηριακού αποικισμού σε ασθενείς μολυσμένους με (α) μόνο αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (RSV), (β) μόνο
ρινοϊό (RV), (γ) μόνο αδενοϊό (AdV), (δ) μόνο ιό της γρίπης (IFV), (ε) μόνο ιό της παραγρίπης (PIV) ή (στ) χωρίς ιό.
40
9. Talbot TR, Hartert TV, Mitchel E et al. Asthma as a risk factor for invasive pneumococcal disease. New Engl J Med 2005,
352:2082–2090
10. Corne JM, Marshall C, Smith S et al. Frequency, severity, and
duration of rhinovirus infections in asthmatic and non-asthmatic individuals: a longitudinal cohort study. Lancet 2002,
359:831–834
11. Contoli M, Message SD, Laza-Stanca V et al. Role of deficient
type III interferon-lambda production in asthma exacerbations. Nature Med 2006, 12:1023–1026
12. Wark PA, Johnston SL, Bucchieri F et al. Asthmatic bronchial
epithelial cells have a deficient innate immune response to
infection with rhinovirus. J Exp Med 2005, 201:937–947
13. de Bentzmann S, Plotkowski C, Puchelle E. Receptors in the
Pseudomonas aeruginosa adherence to injured and repairing
airway epithelium. Am J Respir Crit Care Med 1996, 154:S155–
S162
14. Giebink GS, Ripley ML, Wright PF. Eustachian tube histopathology during experimental influenza A virus infection in the
chinchilla. Ann Otol Rhinol Laryngol 1987, 96:199–206
ΧΡ.Λ. Σκευάκη και συν
15. Okamoto S, Kawabata S, Nakagawa I et al. Influenza A virusinfected hosts boost an invasive type of Streptococcus pyogenes
infection in mice. J Virol 2003, 77:4104–4112
16. Peltola VT, McCullers JA. Respiratory viruses predisposing
to bacterial infections: role of neuraminidase. Ped Infect Dis J
2004, 23:S87–97
17. Bossios A, Psarras S, Gourgiotis D et al. Rhinovirus infection
induces cytotoxicity and delays wound healing in bronchial
epithelial cells. Resp Research 2005, 6:114
18. Xatzipsalti M, Psarros F, Konstantinou G et al. Modulation of
the epithelial inflammatory response to rhinovirus in an atopic
environment. Clin Exp Allergy 2008, 38:466–472
19. Psarras S, Volonaki E, Skevaki CL et al. Vascular endothelial
growth factor-mediated induction of angiogenesis by human
rhinoviruses. J All Clin Immunol 2006, 117:291–297
20. Skevaki CL, Psarras S, Volonaki E, Pratsinis H, Spyridaki IS,
Gaga M et al. Rhinovirusinduced basic fibroblast growth factor
release mediates airway remodeling features. Clin Transl Allerg
2012, 21, 2:14
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
Ελληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία 2013
Περίοδος Β' • 6(1–2):41–57
R E V I E W
Hellenic Allergology & Clinical Immunology 2013
Series Β' • 6(1–2):41–57
Exercise-Induced asthma
An update
S.R. Del Giacco1, C. Pitsios2, D. Firinu1
1
Department of Medical Sciences “M. Aresu”, University of Cagliari, Cagliari, Italy
Department of Dietetics and Nutritional Science, Harokopio University, Athens, Greece
2
Άσθμα μετά από άσκηση
Νεότερα δεδομένα
S.R. Del Giacco1, Κ. Πίτσιος,2 D. Firinu1
1
Τμήμα Ιατρικών Επιστημών "Μ. Aresu", Πανεπιστήμιο του Κάλιαρι, Κάλιαρι, Ιταλία
2
Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας-Διατροφής, Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο, Αθήνα
ΠΕΡΙΛΗΨΗ Το Άσθμα μετά από άσκηση (ΑΜΑ) είναι μια
οξεία απόφραξη των κατώτερων αεραγωγών με συμπτώματα βήχα, συριγμού και δύσπνοιας που εκδηλώνονται μετά
από έντονη φυσική άσκηση. Πρόκειται για μια συνήθη κατάσταση των περισσότερων ασθματικών ασθενών, αλλά
μπορεί επίσης να εκδηλωθεί και σε ποσοστό μεγαλύτερο
από 10% σε κατά τα άλλα υγιή άτομα. Έκπληξη προκαλεί
το γεγονός πως πάσχει από αυτό ένα υψηλό ποσοστό από
επαγγελματίες και επιπέδου Ολυμπιακών Αγώνων αθλητές,
κι έχει καταδειχθεί ένας φαινότυπος άσθματος «πρωταθλητών». Από την άλλη αυτό αποδεικνύει πως όταν αντιμετωπίζεται σωστά το ΑΜΑ δεν επιδρά στη φυσική δραστηριότητα
και στις υψηλές αθλητικές επιδόσεις. Στον μηχανισμό του
ΑΜΑ συμμετάσχουν ωσμωτικές και αγγειακές μεταβολές
στους αεραγωγούς και η φλεγμονή έχει πρωτεύοντα ρόλο.
Η διάγνωση αλλά και η θεραπεία πρέπει να γίνεται προσεκτικά, λαμβάνοντας υπόψη τους αντι-ντόπιγκ κανονισμούς.
Ορισμένα αθλήματα προκαλούν ευκολότερα άσθμα από
άλλα και το κατά πόσο βοηθά η κολύμβηση είναι ένα θέμα διφορούμενο. Πρόσφατα ευρήματα αναφορικά με τους
παθοφυσιολογικούς και ανοσολογικούς μηχανισμούς του
ΑΜΑ μάλλον οδηγούν σε πιο δραστικές και στοχευμένες
στρατηγικές αντιμετώπισης, συμπεριλαμβάνοντας την οδηγία της άθλησης ως θεραπεία των ασθματικών.
Μετάφραση: Κ. Πίτσιος,
Aλλεργιολόγος
ABSTRACT Exercise-Induced Asthma (EIA) is an acute
lower airway obstruction with symptoms of coughing,
wheezing or dyspnoea occurring during and/or after vigorous physical activity. It is a common condition for most
of the asthmatic patients, but it may also affect more than
10% of otherwise healthy individuals. Surprisingly, also a
high percentage of professional and Olympic athletes are
affected, and a “competitive athlete’s” asthma phenotype
has been demonstrated. On the other side, this shows that
EIA, if correctly managed, does not impair physical activity
and top performances. EIA mechanisms classically involve
osmolar and vascular changes in the airways, and inflammation plays a fundamental role. Diagnosis and pharmacological management must be carefully performed with a
consideration for the current anti-doping regulations. Some
sports are at a higher asthma risk than others, and the swimming role is still a matter of debate. Recent findings in the
pathophysiological and immunological mechanisms that
may account for EIA could potentially lead to more effective and targeted management strategies, including exercise
prescription as a treatment for asthmatics.
S.R. Del Giacco
Department of Medical Sciences “M. Aresu”, Asse Didattico “E1”
090 42 Monserrato (Cagliari), Italy
e-mail: [email protected]
42
S.R. Del Giacco et al
1. Eισαγωγή
1. Introduction
Το άσθμα είναι μια χρόνια φλεγμονώδης διαταραχή
των αεραγωγών στην οποία πρωταγωνιστούν διάφορα κύτταρα και μεσολαβητές. Περίπου 235 εκατομμύρια άτομα υποφέρουν από άσθμα και είναι η συχνότερη χρόνια νόσος των παιδιών.1 Η χρόνια φλεγμονή στο
άσθμα συνδέεται με βρογχική υπεραντιδραστικότητα
που οδηγεί σε ποικίλα και υποτροπιάζοντα συμπτώματα όπως η απόφραξη των αεραγωγών, ο βήχας, ο συριγμός και η δύσπνοια.2–4 Η φλεγμονή είναι εμφανής
και στους ασθενείς με διαλείπον άσθμα, ενώ ο περιορισμός των αεραγωγών συνήθως αναστρέφεται είτε
αυτόματα είτε μετά από αγωγή· παραταύτα αν η νόσος
δεν ελεγχθεί επαρκώς ο περιορισμός μπορεί να γίνει
μη-αναστρέψιμος. Το άσθμα μπορεί να οδηγήσει στην
αναδιαμόρφωση (remodeling) των αεραγωγών ως απόρροια χρονιότητας της νόσου, με μη-αναστρέψιμες
μεταβολές του αναπνευστικού επιθηλίου. Αφού η
φλεγμονή είναι η βασική διεργασία στο άσθμα, τον
ακρογωνιαίο λίθο στη θεραπεία του αποτελεί η αντιφλεγμονώδης αγωγή με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή. Κατ’ επίκληση β2-αγωνιστές βραχείας (SABA) και
μακράς (LABA) δράσης και/ή αντιλευκοτριένια (LTRA)
μπορεί να απαιτούνται ανάλογα με τα συμπτώματα κι
ακολουθώντας τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες. Οι
χρωμόνες, θεοφυλίνες, κορτιζόνη από το στόμα και η
αντι-IgE (ομαλιζουμάμπη) μπορούν επίσης να προστεθούν. Όμως σήμερα το άσθμα αναγνωρίζεται ως μια
πολύπλοκη κατάσταση με διαφορές που αφορούν στη
βαρύτητα, τους υποκείμενους μηχανισμούς, τις συννοσηρότητες και την ανταπόκριση στην αγωγή, και
φαίνεται πως μελλοντικά θα υπάρχει άλλη προσέγγιση
στη σταδιοποίηση και τις θεραπευτικές στρατηγικές.5
Asthma is a chronic inflammatory disorder of the
airways in which a role is played by many different cell
types and cellular elements. Some 235 million people
suffer from asthma and it is the most common chronic disease among children.1 Chronic inflammation in
asthma is associated with airway hyper-responsiveness that leads to variable and recurring symptoms
such as airway obstruction, coughing, wheezing and
shortness of breath.2–4 Inflammation is also evident in
patients with intermittent asthma, and airflow limitation is usually reversible spontaneously or with treatment; however, if the disease is poorly controlled, it
can become irreversible. Asthma may lead to airway
remodeling as a long-term consequence of the disease, with irreversible changes of the airway epithelium. Since inflammation represents the underlying
process, the cornerstone of treatment is represented
by anti-inflammatory therapy with inhaled corticosteroids (ICS). As needed Short-Acting Beta-2 Agonists
(SABAs), Long-Acting Beta-2 Agonists (LABAs), and/or
Leukotriene antagonists (LTRAs) may be required depending on symptoms severity and according to international guidelines. Cromones, Teophyllines, oral
corticosteroids and Anti-IgE (Omalizumab®) can be
also used in addition. However, nowadays asthma is
recognized as a complex condition, with differences
in severity, underlying mechanisms, co-morbidities
and treatment response, and future directions will
take into consideration new approaches in terms of
classification and therapeutic strategies.5
Το 75–80% των ασθματικών που βρίσκονται εκτός
θεραπείας (δηλαδή δεν λαμβάνουν καμία αγωγή) μπορεί να εκδηλώσουν κρίση άσθματος κατά την άσκηση,6 ενώ βρογχόσπασμο και αναπνευστικά συμπτώματα κατά την άσκηση μπορεί επίσης να βιώσουν και
μη-ασθματικά άτομα. Αυτό λέγεται Άσθμα Μετά από
Άσκηση (ΑΜΑ). Ο ορισμός του ΑΜΑ αναθεωρήθηκε το 2008 από μια κοινή επιτροπή της Ευρωπαϊκής
Ακαδημίας Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας
(EAACI) και της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Αναπνευστικού
(ERS): «οι όροι ΑΜΑ και ΒΜΑ (Βρογχόσπασμος Μετά
από Άσκηση) περιγράφουν την παροδική στένωση
των αεραγωγών που ακολουθεί την έντονη άσκηση.
Ο όρος ΑΜΑ περιγράφει τα συμπτώματα και σημεία
που προκαλούνται από την άσκηση και ο όρος ΒΜΑ
περιγράφει τη μειωμένη βρογχική δραστηριότητα
Up to 75–80% of asthmatic subjects out of therapy (i.e. asthmatics that do not take any medication)
may experience an asthma attack while exercising,6
but non-asthmatic subjects may also experience
bronchoconstriction and respiratory symptoms during exercise. This is called Exercise-Induced Asthma
(EIA). In 2008, EIA was defined by a joint Task Force
from the European Academy of Allergy and Clinical
Immunology (EAACI) and the European Respiratory
Society (ERS): “EIA and EIB (Exercise-Induced Bronchospasm) are the terms used to describe the transient
narrowing of the airways that follows vigorous exercise. The term EIA is used to describe symptoms
and signs of asthma provoked by exercise and EIB
describes reduction in lung function after an exercise test or a natural exercise”; the reduction is denoted by a fall of at least 10% in FEV1 after exercise
but without clinical symptoms of asthma”.7 The terms
43
ΑΣΘΜΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΣΚΗΣΗ: ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ
μετά από προκλητή ή φυσική άσκηση». Ως μείωση
χαρακτηρίζεται πτώση της FEV1 τουλάχιστον κατά 10%, με ή χωρίς συμπτώματα άσθματος.7 Οι ιατροί συνήθως χρησιμοποιούν τους όρους ΑΜΑ και
ΒΜΑ ως συνώνυμους. Ένας άλλος ορισμός από την
Ομοφωνία της Αμερικανικής Ακαδημίας ΑΑΑΑΙ, του
Αμερικανικού Κολεγίου ACAAI και του Συμβουλίου
Αλλεργιολογίας JCAAI, είναι «ΒΜΑ με άσθμα» για το
ΑΜΑ και «ΒΜΑ χωρίς άσθμα» για το ΒΜΑ.8
Το ΑΜΑ και ο ΒΜΑ έχουν κοινό παθοφυσιολογικό
μηχανισμό. Το ΑΜΑ αποτελεί όλο και πιο συχνό πρόβλημα τόσο για τον πρωταθλητή, όσο και για τον ερασιτέχνη αθλητή και πρωτοπεριγράφηκε από τον
Αρεταίο τον Καππαδόκη κατά τον 1ο αιώνα μ.Χ. «άσθμα λέγεται η δυσκολία της αναπνοής μετά το τρέξιμο, την γυμναστική ή την εργασία». Οι επιδράσεις της
άσκησης στην αναπνευστική λειτουργία των παιδιών
περιγράφηκε αρχικά από τους Jones et al το 1962.9
Τα παιδιά και οι έφηβοι πλήττονται περισσότερο από
τους ενήλικες.10 ΒΜΑ με θετική δοκιμασία άσκησης
είχε το 8,6% μιας ομάδας δεκάχρονων που είχε παρακολουθηθεί από τη γέννησή τους στην «Παιδιατρική
Μελέτη Περιβάλλοντος» του Όσλο, ενώ ΒΜΑ είχε το
36,7% παιδιών από την ίδια ομάδα μελέτης που έπασχαν από άσθμα.11
Αυξημένο κίνδυνο για ΑΜΑ/ΒΜΑ έχουν οι «ελίτ»
αθλητές, ειδικά όσοι συμμετέχουν σε δρόμους μεσαίων και μεγάλων αποστάσεων, σε αγωνίσματα αντοχής
όπως η κολύμβηση, το τρέξιμο, η ποδηλασία και σε χειμερινά αθλήματα.12 Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί
που ενέχονται στο ΑΜΑ/ΒΜΑ δικαιολογούν αυτόν τον
αυξημένο επιπολασμό. Παραταύτα είναι καθησυχαστικό το γεγονός πως πολλοί πρωταθλητές με άσθμα
αγωνίζονται σε επίπεδα διεθνών και Ολυμπιακών αγώνων. Γι' αυτό και πρώτιστο μέλημα του ιατρού είναι η
αρωγή στην επίτευξη των υψηλότερων επιδόσεων του
αθλητού μέσω της σωστής διάγνωσης του ΑΜΑ/ΒΜΑ
και της θεραπείας του.
Λόγω των κοινών μηχανισμών μεταξύ ΑΜΑ και ΒΜΑ,
στην παρούσα ανασκόπηση θα χρησιμοποιηθεί ο όρος ΑΜΑ/ΒΜΑ.
2. Παθοφυσιολογική βάση
του AMA και του ΒΜΑ
Η άσκηση μπορεί να ποσοτικοποιηθεί, να αναπαραχθεί και να μεταβληθεί πειραματικά, γι' αυτό και
θεωρείται πρότυπο ερέθισμα.13 Επιδρά στην ενδόκρινη δραστηριότητα, στο νευρικό και το ανοσιακό
“EIA” and Exercise-Induced Bronchospasm (EIB) are
often used as synonyms by the general medical audience. Another definition from a joint consensus
between the American Academy of Allergy, Asthma
and Immunology (AAAAI), the American College of
Allergy, Asthma and Immunology (ACAAI) and the
Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology
(JCAAI) uses the term “EIB with asthma” for EIA and
“EIB without asthma” for EIB.8 EIA and EIB share a
common physiopathological mechanism. EIA represents an increasing problem both for the actively
competing and the amateur athlete, and it was first
described by the Greek doctor Araeteus in the 1st
century A.D. “if from running, gymnastics, or any other work, breathing becomes difficult, this is called Asthma”. The effects of exercise on airway function in
children were first described by Jones et al in 1962.9
Children and adolescents are more frequently affected than adults10 and in the Oslo birth cohort study
“Environment Childhood Study” 36.7% of 10-year-old
asthmatic children treated showed EIB, with a positive exercise test, while 8.6% had a positive EIB test in
the entire population-based birth cohort.11
Elite athletes also have an increased risk for EIA/
EIB, especially those that participate in middle and
long distance events, in endurance sports such as
swimming, running, cycling and in winter sports.12
The physiological mechanisms involved in EIA/EIB
and other factors involved in its pathogenesis justify this higher prevalence. Despite this, it is reassuring that many asthmatic Olympic and international
level champions successfully compete at the highest
levels. Therefore, facilitating optimal performance
through correct EIA/EIB diagnosis and management
should be the physician’s prime objective.
Due to the common mechanisms between EIA and
EIB, for the purposes of this review, the term “EIA/EIB”
will be used.
2. Physiopathological
background for EIA and EIB
Exercise is a quantifiable and reproducible stressor
that can be modified experimentally and is thus considered as a model of stress.13 It impacts on endocrine
activity and on the nervous and immune systems,
activating several complex cross-linked mechanisms
that form the psycho-neuro-immmuonoendocrine
pathways.
44
σύστημα, ενεργοποιώντας διαφόρους πολύπλοκους
και αλληλοεμπλεκόμενους μηχανισμούς των ψυχονευρο-ανοσο-ενδοκρινολογικών οδών.
Οι κλασικοί μηχανισμοί πίσω από το ΒΜΑ και το
ΑΜΑ συμπεριλαμβάνουν την αποκαλούμενη ωσμωτική (ή ξήρανση των αεραγωγών) και την αγγειακή (ή
θερμική) υπόθεση. Η ωσμωτική υπόθεση λαμβάνει
υπόψη τον σημαντικά αυξημένο εξαερισμό κατά τη
φυσική δραστηριότητα που οδηγεί σε αυξημένη απώλεια νερού και θερμοκρασίας μέσω της αναπνοής. Η
αυξημένη απώλεια νερού αυξάνει την ωσμωτικότητα
του υγρού στο εξωκυττάριο στρώμα του βρογχικού
βλεννογόνου, προκαλώντας την εξωκυττάρωση του
νερού με τα βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα να «συρρικνώνονται» και την ενδοκυττάρια συγκέντρωση ιόντων να αυξάνεται14 με απελευθέρωση μεσολαβητών
της φλεγμονής (προσχηματισμένη ισταμίνη και νεοπαραχθέντα εικοσανοειδή) από τα μαστοκύτταρα και
τα ηωσινόφιλα. Ο συνδυασμός αυτών των ευρημάτων
οδηγεί στην υπόθεση πως το επιθήλιο χρησιμεύει ως
ρυθμιστής της ισορροπίας των εικοσανοειδών στους
αεραγωγούς, ενεργοποιώντας από τη μια την απελευθέρωση των βρογχοσυσπαστικών εικοσανοειδών από
τα φλεγμονώδη κύτταρα και από την άλλη μεταβάλλοντας τη σύνθεση της προστατευτικής PGE2.15
Η «Αγγειακή» ή «Θερμική» υπόθεση υποστηρίζει
ως αίτιο μεταβολές κατά την επαναθέρμανση των
αεραγωγών. Η άσκηση αυξάνει τον αερισμό, με τον
εισπνεόμενο αέρα να θερμαίνεται στους 37 °C και να
επιφέρεται κορεσμός με ατμούς. Αρχικά τα περιβρογχικά φλεβίδια συσπώνται προκειμένου να διατηρηθεί
η θερμοκρασία, αλλά, μετά την άσκηση μαζί με τον
αυξημένο αερισμό και ψυχρά ερεθίσματα, εκδηλώνεται περιβρογχικά αγγειακή απόφραξη ως μηχανισμός
εξισορρόπησης της αναθέρμανσης. Ως αποτέλεσμα έχει την εμφάνιση οιδήματος στον αναπνευστικό βλεννογόνο και βρογχική στένωση με αυξημένες αντιστάσεις αεραγωγών.16 Παραταύτα υπάρχουν στοιχεία που
δείχνουν πως η αγγειακή συμφόρηση και το βλεννογόνιο οίδημα δεν είναι οι κύριοι παράγοντες του ΒΜΑ,
αφού μάλιστα έχει καταδειχθεί βαρύ ΑΜΑ σε συνθήκες εισπνοής ζεστού αέρα.14 Ο κύριος παράγοντας πιστεύεται πλέον πως είναι η φλεγμονή από αλλαγές της
αναπνευστικής ωσμωτικότητας ενώ και οι δύο μηχανισμοί (ωσμωτικός και θερμικός) μπορεί να δρουν μαζί
σε συνθήκες σημαντικής απώλειας θερμότητας.7
Ο ΒΜΑ και το ΑΜΑ παρατηρούνται 2–10 min μετά
από έντονη άσκηση κι όχι κατά τη διάρκεια μέγιστης
S.R. Del Giacco et al
Classical mechanisms behind EIA and EIB include
the so-called osmolar (or airway drying) and vascular (or “thermal”) hypothesis. The osmolar hypothesis takes into consideration that ventilation is markedly enhanced during physical activity, leading to
increased water and heat loss through respiration.
Increased water loss increases the osmolarity of the
extracellular fluid lining the bronchial mucosa, causing water to move extracellular and bronchial epithelial cells to “shrink”, with an increase of intracellular
ion concentration14 and the release of inflammatory
mediators by mast cells and eosinophils, such as newly formed eicosanoids and preformed mediators like
histamine. A unifying explanation for these findings
is that the epithelium serves as a key regulator of the
balance of eicosanoids in the airways by activating
the release of bronchoconstrictive eicosanoids in inflammatory cells in close contact and by alterations
that reduce the synthesis of the protective PGE2.15
The “Vascular” or “Thermal” hypothesis, involves airway rewarming after cooling as the initiating mechanism. Exercise increases ventilation, and the inhaled
air is warmed up to 37 ºC and saturated with vapour.
Vasoconstriction of the peribronchial venules to conserve heat occurs initially, but, after exercise is over
together with its increased ventilation and cooling
stimulus, a rewarming-induced rebound peribronchial
vascular congestion occurs. This leads to airway mucosal oedema and bronchial narrowing, with increased
airway resistance.16 However, there is evidence that
vascular engorgement and mucosal oedema are not
the primary effectors of EIB, as proven also by quite
severe EIA under conditions of inspiring hot air.14 Main
factor is now thought to be the inflammation induced
by changes in airway osmolarity and both mechanisms (osmolar and thermal) may work together under
conditions of significant heat loss.7
EIA/EIB is usually observed 2–10 min after heavy exercise, and not during maximum exercise intensity. A
minimum of 5–8 min continuous effort is required to
develop an exercise-induced asthma attack.
In addition to the activation of bronchoconstrictive
eicosanoids release from inflammatory cells, as shown
before, allergic athletes with asthma certainly show
the so-called “minimal persistent inflammation” specific to allergic inflammation.4 However, the exercise
itself, with its repeated hyperventilation challenges,
may cause bronchial epithelial damage with eosinophil and neutrophil influx and increased peptidoleu-
45
ΑΣΘΜΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΣΚΗΣΗ: ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ
έντασης. Απαιτείται κατ' ελάχιστον 5–8 min συνεχούς
άσκησης ώστε να αναπτυχθεί κρίση ΑΜΑ.
Εκτός από την ενεργοποίηση της απελευθέρωσης
εικοσανοειδών από τα φλεγμονώδη κύτταρα, που
προαναφέρθηκε, οι αλλεργικοί αθλητές με άσθμα
παρουσιάζουν την «ελάχιστη εμμένουσα φλεγμονή»
που είναι χαρακτηριστικό της αλλεργικής φλεγμονής.4 Η άσκηση από μόνη της, προκαλώντας συνεχώς υπεραερισμό, μπορεί να προκαλέσει βλάβη του
βρογχικού επιθηλίου με συρροή ηωσινόφιλων και ουδετερόφιλων και αυξημένη συγκέντρωση πεπτιδοεικοσανοειδών στο Βρογχο-Κυψελιδικό έκπλυμα (BAL).
Η πειραματική έκθεση σε υπερωσμωτικό παράγοντα
ή σε μεταβαλλόμενες συνθήκες ψύξης-επαναθέρμανσης, της καλλιέργειας ανθρώπινων κυττάρων βρογχικού επιθηλίου, μπορεί να προκαλέσει αλληλουχία
απελευθέρωσης χημειοκινών και κυτταροκινών όπως
IL-8 και RANTES. Αυτό ίσως να είναι ένδειξη ενός μηχανισμού μετανάστευσης των λευκοκυττάρων στους
αεραγωγούς που προκαλείται από την άσκηση.17,18
Διαφορετικών αθλημάτων αθλητές έχουν αυξημένο αριθμό φλεγμονωδών κυττάρων στα προκλητά
πτύελα που μετρώνται σε ηρεμία. Επιπροσθέτως, οι
προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες αυξάνονται μετά από παρατεταμένα έντονη άθληση.19 Η αλληλεπίδραση μεταξύ υπεραερισμού, υπερωσμωτικότητας και
ανοσολογικών μεταβολών φαίνεται πως είναι ικανή
να προκαλέσει μια πολυπαραμετρική φλεγμονώδη
βρογχική απάντηση, εμπλέκοντας τις κοινές οδούς
της αλλεργικής και της ασθματικής φλεγμονής.
Πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη η επίδραση
της αλλεργικής ρινίτιδας στο άσθμα. Η αλλεργική
ρινίτιδα και το άσθμα συνδέονται με επιδημιολογικά
και παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά, αλλά και από
την κοινή θεραπευτική προσέγγιση. Συχνά συνυπάρχουν – με επιδημιολογικές μελέτες να δείχνουν πως
το 15–18% των ασθενών με αλλεργική ρινίτιδα έχουν
και άσθμα.20 Τα στοιχεία αυτά συνιστούν στην πρόταση να γίνεται προληπτικός έλεγχος για άσθμα σε
όλους τους αθλητές με ρινίτιδα.21
3. Άθληση και άσθμα
Ο επιπολασμός του ΑΜΑ και του ΒΜΑ είναι υψηλότερος στους ελίτ αθλητές (πρωταθλητές) σε σύγκριση
με τον γενικό πληθυσμό,22 με αναφερόμενα ποσοστά
22,8% για τα θερινά αθλήματα και ακόμη υψηλότερα
(έως και 54,8%) στα χειμερινά. Αυτή η διαφορά οφείλεται ίσως στην ανομοιογένεια της μεθοδολογίας
(π.χ. αυτοσυμπληρούμενα ερωτήματα, περιορισμό
kotriene concentrations in Broncho-Alveolar Lavage
(BAL) fluid. In cultured human bronchial epithelial
cells, experimental exposure to a hyperosmolar medium or the cooling-rewarming process is capable
of triggering an inflammatory cascade by increasing
the expression of various chemokines and cytokines
such as IL-8 and RANTES. This may suggest a possible
mechanism for exercise-induced leukocyte migration
into the airways.17,18 Athletes of different sports show
an increased number of inflammatory cells in induced
sputum, when measured at rest. Furthermore, proinflammatory cytokines are increased after prolonged,
strenuous exercise.19 This interplay between hyperventilation, hyperosmolarity and immune changes seems
capable of causing a multi-factorial bronchial inflammatory response, involving common pathways of allergic and asthmatic inflammation.
The impact of allergic rhinitis on asthma must be
also considered. Allergic rhinitis and asthma are
linked by epidemiological, pathological, and physiological characteristics and by a common therapeutic
approach. They frequently coexist – epidemiological
studies suggest that asthma is found in as many as
15% to 38% of patients with allergic rhinitis.20 These
data lead to the recommendation of taking into consideration a possible screening of all the rhinitic athletes searching for underlying asthma.21
3. Sports and asthma
EIA and EIB prevalence is higher among elite athletes than in the general population,22 with a reported
prevalence of up to 22.8% in summer sports and even
higher (up to 54.8%) in winter sports being reported.
Such variability may depend on a lack of uniformity in
the study methods (e.g. self-reported questionnaires,
anti-doping applications for anti-asthmatic drug use,
spirometry with broncho-reversibility test, etc) and
on peculiar features of airway inflammation in winter sports. Studies performed in US Olympic athletes
show an increasing trend of the disease with 9.7%
in 1976, 16.7% in 199623 and 21.9% both at Nagano
Winter Games24 and at the Sydney 2000 Games25 being reported. More than 7% of Olympic Athletes had
a confirmed diagnosis of asthma with a positive bronchodilator or a bronchoprovocation test in 2006, 2008
and 2010 Olympic Games.26 In certain groups of athletes, such as swimmers and skiers, prevalence is even
higher compared to athlete population in general,
even if in cross-country skiers a study demonstrated
46
χρήσης αντιασθματικής αγωγής βάσει της νομοθεσίας για τα αναβολικά κ.λπ.) και σε ιδιαιτερότητες
της φλεγμονής των αεραγωγών κατά τα χειμερινά
σπορ. Οι μελέτες με αθλητές της Ολυμπιακής ομάδας των ΗΠΑ δείχνουν μια αυξητική τάση της νόσου
με αναφερόμενα ποσοστά 9,7% το 1976, 16,7% το
199623 και 21,9% τόσο στους Χειμερινούς Αγώνες του
Nagano24 όσο και τους Αγώνες του Σίδνεϊ το 2000. 25
Περισσότερους από 7% των Ολυμπιακών Αθλητών
είχαν διαγνωσμένο άσθμα με θετικές δοκιμασίες
βρογχοδιαστολής ή βρογχικής πρόκλησης στους
Ολυμπιακούς Αγώνες του 2006, 2008 και 2010.26 Σε ορισμένες ομάδες αθλητών, όπως οι κολυμβητές και οι
σκιέρ, ο επιπολασμός είναι υψηλότερος σε σχέση από
τον γενικό πληθυσμό αθλητών. Σημειωτέον όμως πως
μια μελέτη που αφορούσε σε σκιέρ αποστάσεων κατέδειξε πως η υπεραντιδραστικότητα με μεταχολίνη
ήταν συχνότερη σε ασυμπτωματικούς παρά σε συμπτωματικούς σκιέρ και πως το υψηλότερο ποσοστό
θετικής βρογχικής πρόκλησης με μεταχολίνη στους
«ελίτ» σκιέρ υποδηλώνει διαφορετικό μηχανισμό από
τους μη-αθλητές, ίσως λόγω βλαβών των αεραγωγών
από την προπόνηση.27
Αυτά τα επιδημιολογικά στοιχεία μπορούν να ερμηνευθούν ακόμη ως αλληλεπίδραση παραγόντων στο
περιβάλλον της άθλησης, των προσωπικών παραμέτρων κινδύνου (γενετικών και νευροενδοκρινολογικών παραμέτρων) και των συνθηκών όπως θερμοκρασίας και ποιότητας του αέρα.12,28
Ένα συχνό ερώτημα που αντιμετωπίζουν οι ιατροί
αφορά στο «ποια αθλήματα προδιαθέτουν για άσθμα» και κατ’ επέκταση το «ποια ενδείκνυνται για
ασθματικούς». Οι αθλητές που συμμετέχουν σε χειμερινά και σε αθλήματα αντοχής κινδυνεύουν πιο πολύ
από ΑΜΑ/ΒΜΑ. Η μεγαλύτερης διάρκειας άθληση και
η έκθεση σε χαμηλότερες θερμοκρασίες εκθέτουν
τους αθλητές στους κύριους παθοφυσιολογικούς παράγοντες του ΑΜΑ/ΒΜΑ που είναι οι μεταβολές θερμοκρασίας και ωσμωτικότητας, τους αεραγωγούς. Το
είδος άθλησης και η ατοπία είναι δύο ανεξάρτητοι
προδιαθεσικοί παράγοντες για ΑΜΑ/ΒΜΑ: ο συνδιασμός τους με ένα λογισμικό μοντέλο παλινδρόμησης
κατέδειξε πως οι ατοπικοί αθλητές σε αγωνίσματα ταχύτητας ή ισχύος έχουν 25 φορές αυξημένο κίνδυνο
για ΑΜΑ/ΒΜΑ σε σύγκριση με μη-ατοπικά άτομα, ενώ
δρομείς αποστάσεων έχουν 42 φορές και οι κολυμβητές 92 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο, αντίστοιχα.29
Συνήθως, ως αθλήματα χαμηλού κινδύνου θεωρούνται όσα απαιτούν προσπάθεια μικρότερη από τα 5–
S.R. Del Giacco et al
that AHR to methacholine is more prevalent in asymptomatic than in symptomatic skiers and that the high
rate of positivity to methacholine in elite skiers may
suggest differences in mechanisms with non-athletes,
probably due to airway injury during training.27
Furthermore, an interplay between environmental
training factors, personal risk factors (genetic and
neuroimmunoendocrine determinants) and ambient
conditions such as temperature or air quality may explain these epidemiological data.12,28
One problem doctors are currently faced with is
what kind of sports are at higher risk for asthma and
therefore which sports are indicated for an asthma sufferers. Athletes who participate in endurance and winter sports are at higher risk for EIA/EIB. Long-duration
exercise and very low air temperature easily expose
these athletes to the osmolar and vascular changes in
the airway, fundamental in the EIA/EIB pathophysiology. Types of training and atopy are independent risk
factors for EIA/EIB: combining the two factors in a logistic regression model, atopic speed and power athletes have a 25-fold increased risk of EIA/EIB compared
to non-atopic subjects, long-distance runners a 42-fold
and swimmers a 92-fold increased risk.29
Usually, low-risk sports are considered the ones in
which the effort is shorter than the 5–8 min needed
to induce an EIA attack, and in which high ventilatory
levels are not required. Medium-risk sports are team
sports in general, in which the alternation of aerobic
and anaerobic phases, as well as the relatively brief
periods of continuous exercise (in any case usually
lower than 5–8 min) result in a lower risk of bronchial
hyperreactivity. High risk sports, as already stated,
are endurance and winter sports in general. Table 1
briefly resumes these data. Caution should be used,
however, for running efforts as a training for other
sports, for any underwater activity using breathing
apparatus and high-altitude sports (hang gliding or
mountaineering, for example).
4. The swimming issue:
Is swimming beneficial or detrimental
for asthma?
Swimming has been considered for many years as a
safe and healthy sport activity for children with asthma, from the one side being considered a low-asthmogenic sports also with beneficial effects on disease
severity. 30 However, in recent years, several studies
47
ΑΣΘΜΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΣΚΗΣΗ: ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ
8 min που απαιτούνται για κρίση ΑΜΑ και αυτά χωρίς
υψηλές ανάγκες επιπέδων αερισμού. Γενικά τα ομαδικά αθλήματα είναι χαμηλού κινδύνου, αφού η εναλλαγή αερόβιας και αναερόβιας φάσης και τα σύντομα
διαστήματα συνεχούς άσκησης (συνήθως λιγότερο
από 5–8 min) συνιστούν μειωμένο κίνδυνο βρογχικής υπεραντιδραστικότητας. Όπως προαναφέρθηκε,
υψηλού κινδύνου είναι τα αθλήματα αντοχής και όλα
τα χειμερινά (πίνακας 1). Συνιστάται προσοχή στην
προθέρμανση με τρέξιμο, στις υποβρύχιες δραστηριότητες με αναπνευστήρες και κατά την άθληση σε
υψόμετρο (π.χ. ορειβασία).
4. Το ζήτημα της κολύμβησης:
Η κολύμβηση έχει θετικά ή αρνητικά
αποτελέσματα στο άσθμα
Η κολύμβηση θεωρείτο για πολλά έτη ασφαλές άθλημα για τα παιδιά με άσθμα και μάλλον ευεργετικό για
τη νόσο. 30 Παραταύτα, τα τελευταία χρόνια αρκετές
μελέτες ανέφεραν πιθανό κίνδυνο για άσθμα σε παιδιά που πηγαίνουν συχνά σε πισίνα. 31 Άλλες μελέτες
συνέδεσαν την διαθεσιμότητα σε πισίνες με χλώριο
με τον επιπολασμό άσθματος ανεξάρτητα από το κλίμα, το υψόμετρο ή τις κοινωνικο-οικονομικές συνθήκες της χώρας. 32 Τα ευρήματα αυτά συνηγορούν με
την «υπόθεση χλωριούχου πισίνας», σύμφωνα με την
οποία η χρήση προϊόντων απολύμανσης της πισίνας,
όπως η τριχλωριούχος αμμωνία και η έκθεση των παιδιών στις ερεθιστικές αυτές ουσίες, συνέβαλε εν μέρει στην αύξηση του επιπολασμού παιδικού άσθματος. Η υπόθεση αυτή ενισχύεται από μελέτες επαγγελματικού άσθματος σε εργαζόμενους σε πισίνες
και ναυαγοσώστες33,34 και σε μελέτες που συγκρίνουν
την έκθεση σε πισίνες «κράματος χαλκού-ασημιού»
χωρίς χλώριο35 με αυτή σε χλωριούχες πισίνες:36 η
έκθεση στις τελευταίες αποτελεί ισχυρό συμπαράγοντα εκδήλωσης άσθματος και αλλεργικής ρινίτιδας.
Πρόσφατα πειράματα σε ποντίκια έδειξαν βρογχική
υπεραντιδραστικότητα προκλητή από υποχλωριούχο, χωρίς να υπάρχει αλλεργική ευαισθητοποίηση.37
Όμως μια μεγάλη μελέτη, με παρακολούθηση παιδιών από τη γέννησή τους, αντικρούει εν μέρει όλες
τις προηγούμενες. Πρόκειται για την ALSPAC και στην
οποία φάνηκε πως σε παιδιά από τη Βρετανία, που
παρακολουθήθηκαν από τη γέννηση μέχρι 10 ετών,
δεν αύξησαν την πιθανότητα εκδήλωσης άσθματος
μετά την έναρξη κολύμβησης αλλά αντιθέτως βελτίωσαν την πνευμονική τους λειτουργία με μείωση εκδήλωσης συμπτωμάτων ασθματος.38
Table 1. Sports and potential risk of EIA.
Low-risk
sports
Medium-risk
sports
High-risk
sports
All sports in which
the athlete performs a <5–8 min
effort
Team Sports
in general,
in which the
continuous
effort rarely
lasts more
than 5–8 min
All sports in which
the athlete performs
a >5–8 min effort
and/or in a dry/cold
air environment
Track and field:
• Sprint (100 m,
200 m, 400 m)
• Middle distance
(800 m, 1500 m)
• Hurdles (100 m,
110 m, 400 m)
• Jumps
• Throws
• Decathlon
• Eptathlon
Soccer
Track and field:
• Long distance
(5000 m, 10000 m)
• 3000 m steeplechase
• Pentathlon (mixed)
• Walks (20 km and
50 km)
• Marathon
• Scuba Diving
• High-Altitude
Sports
Tennis
Rugby
Cycling
Fencing
American
Football
Cross-country Skiing
Gymnastics
Basketball
Ice Hockey
Downhill Skiing
Volleyball
Ice Skating
Boxe
Handball
Biathlon
Golf
Baseball
Body-Building
Cricket
Weightlifting
Field Hockey
Martial Arts
Swimming,
Waterpolo
reported a potential risk of asthma with an increased
swimming pool attendance in children.31 Other studies have demonstrated the association between the
availability of chlorinated swimming pools and the
prevalence childhood asthma,32 independently of climate, altitude and the socio-economic status of the
Country. These findings accord to the “pool chlorine
hypothesis” that postulates that the rise of childhood
asthma may partly result for an increased exposure of
children to chlorine-based irritants, especially swimming pool disinfection by-products, such as trichloramine. This hypothesis is supported by studies on
occupational asthma in swimming pool workers and
lifeguards33,34 and by studies comparing exposures
to non-chlorinated pools “copper-silver pools”35 vs
48
Αν και αυτά τα δεδομένα είναι καθησυχαστικά για
τον γενικό παιδιατρικό πληθυσμό που αποτελείται κυρίως από ερασιτέχνες κολυμβητές, όσον αφορά στους
κολυμβητές πρωταθλητισμού, ακόμη κι οι πιο νέοι, παρουσιάζουν αύξηση στον επιπολασμό του άσθματος,
με μικτού τύπου ηωσινοφιλική-ουδετεροφιλική φλεγμονή39,40 και συχνά βρογχική υπεραντιδραστικότητα.41 Στους πρωταθλητές κολύμβησης έχουν ανευρεθεί
και υψηλά επίπεδα λευκοτριενίων Β4.39 Αυτό ίσως αποτελεί στοιχείο για την υπόθεση πως επανειλημμένες
προκλήσεις υπεραερισμού42 μαζί με χαμηλή έκθεση σε
παράγωγα χλωρίου μπορούν να συμβάλουν σε έναν
ασυνήθη μηχανισμό φλεγμονής. Από αυτά τα στοιχεία
έχει προταθεί ο φαινότυπος του «άσθματος της κολύμβησης πρωταθλητισμού» ως ένα αυτοτελές σύνδρομο
που είναι αναστρέψιμο όταν ο αθλητής διακόπτει την
ανταγωνιστική δραστηριότητα.29
5. Περιβαλλοντικά θέματα
Υπάρχουν διάφοροι περιβαλλοντικοί παράγοντες
που επηρεάζουν την αθλητική επίδοση. Στον υψηλό
αερισμό, που είναι χαρακτηριστικός των σημαντικών
αθλητών, οι πνεύμονες εκτίθενται σε υψηλά επίπεδα
περιβαλλοντικής μόλυνσης που επιδεινώνει τη φλεγμονή των αεραγωγών. Το περιβάλλον της άθλησης
μολύνεται από εξωτερικούς παράγοντες ή προκαλεί
το ίδιο ουσίες που αυξάνουν την βρογχική υπεραντιδραστικότητα.
Οι περιβαλλοντικοί ρύποι που προέρχονται κυρίως
από μηχανές καύσης και τη βιομηχανία χωρίζονται
σε πρωτογενή και δευτερογενή. Οι πρωτογενείς ρύποι, που περιλαμβάνουν το μονοξείδιο του άνθρακα
(CO), διοξείδιο του άνθρακα (CO2), διοξείδιο του θείου
(SO2), μονοξείδιο του αζώτου (NO), τον μόλυβδο, τον
γραφίτη και τον άνθρακα, παραμένουν χημικά αμετάβλητοι από την πηγή απελευθέρωσης. Οι δευτερογενείς ρύποι συμπεριλαμβάνουν το όζον (O3), το νιτρικό οξύ (HNO3), το υπεροξείδιο του θείου (H2SO4) και
άλλες ανόργανες ουσίες που μπορεί να βρίσκονται σε
αέρια μορφή ή ως μικροσωματίδια.43,44 Αυτοί μπορεί
να αποτελούν παράγωγα μιας φυσικής ουσίας μετά
από χημική αντίδραση ή προϊόντα τεχνητής πηγής.
Οι –ειδικοί για τα σπορ– ρύποι αφορούν κυρίως
σε χειμερινά ή γενικότερα εξωτερικού χώρου αθλήματα. Υψηλά επίπεδα CO2 και NO2 υπάρχουν και σε
κλειστά παγοδρόμια όπου χρησιμοποιούνται βενζινοκίνητα μηχανήματα πάγου. Για τη μείωση τέτοιων
ρύπων συνιστώνται ηλεκτρικά μηχανήματα πάγου,
καλός εξαερισμός και έλεγχος ρύπων.45 Τα σπορ εξω-
S.R. Del Giacco et al
chlorinated pools,36 in which attendance to the latter
exerts a strong adjuvant effect to asthma and allergic rhinitis. Also very recent studies on mouse models
of allergy showed hypochlorite-induced airway hyperreactivity, without evidence for allergic sensitization. 37 All these studies are partly contradicted by a
recent, large birth cohort study (the ALSPAC birth cohort),38 in which British children from birth to the age
of 10 did not increase their asthma risk with swimming pool attendance, and improved their lung function with a decreased risk of asthma symptoms.
Although these data are somewhat reassuring for
the general pediatric population that is mainly composed by recreational swimmers, as far as competitive
swimmers are regarded, even the young ones, they
show an increase in asthma prevalence, with a mixed
eosinophilic-neutrophilic inflammation39,40 and often
bronchial hyperresponsiveness.41 Further, increased
levels of Leukotriene B4 have been reported in elite
swimmers.39 This increase may be a proof of the hypothesis that repeated hyperventilation challenges42
together with a low-grade exposure to chlorine derivatives can contribute to a peculiar inflammation mechanism. The phenotype of the “competitive swimmers’
asthma” has been proposed out of these clues, described as a syndrome of its own, that may be reversible when the athlete quits the competitive activity.29
5. Environmental issues
Various environmental factors may influence performances in different sports. At the high minute
ventilation typical for top athletes, the lungs are exposed to high ambient levels of pollution which enhances airways inflammation. Sports environments
may be polluted by exterior pollutants or may be
sources themselves of substances able to increase
the airways’ hyperreactivity.
Environmental pollutants that derive mainly from
combustion engines and industry are divided into primary and secondary pollutants. Primary pollutants, including carbon monoxide (CO), carbon dioxide (CO2),
sulphur dioxide (SO2), nitric oxide (NO), lead, graphite
and coal, remain chemically unchanged after their
origin from the source. Secondary pollutants include
ozone (O3), Nitric Acid (HNO3), Sulphuric acid (H2SO4),
nitrate peroxiacetyl, and other inorganic compounds
that can be in gas or particulate form.43,44 These are
49
ΑΣΘΜΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΣΚΗΣΗ: ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ
τερικού χώρου εκθέτουν τον αθλητή σε περιβαλλοντικούς ρύπους, ενώ οι γύρεις κι οι μύκητες μπορεί
να επηρεάσουν την επίδοση του αλλεργικού αθλητή.
Πληροφορίες από μέτρηση γύρης θα πρέπει να παρέχονται τουλάχιστον ένα έτος πριν από τον αγώνα
στους αθλητές, προπονητές και ιατρικό προσωπικό,
ενώ μπορούν να προγραμματιστούν μέτρα μείωσης
της κυκλοφορίας (όπως έγινε στους Ολυμπιακούς του
Πεκίνο το 2008). Τα σπορ κλειστού χώρου ίσως εκθέσουν τους αθλητές σε ρύπους σχετιζόμενους με τη
θέρμανση ή σε ακάρεα που μπορεί να κρύβονται στα
όργανα κάποιων σπορ (όπως το στρώμα tatami mats
για το judo).43
6. Ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες
διάγνωσης και θεραπείας
Γενικά η διάγνωση του άσθματος τίθεται κλινικά, βάσει του ιστορικού, των φυσικών ευρημάτων βρογχόσπασμου κατά την εξέταση και την αυτόματη, ή μετά
από βρογχοδιασταλτικά, αναστρεψιμότητα.2 Μπορεί
να ισχύσει και για το ΑΜΑ, με τις ιδιαιτερότητές του.
Τα συμπτώματα του ΑΜΑ ξεκινούν μετά από έντονη άσκηση διάρκειας τουλάχιστον 5 min. Την υποψία ΑΜΑ
θέτει η εμφάνιση βήχα, συριγμού και φλέγματος, μαζί
με εκπνευστική δύσπνοια καθώς και συρίττοντες και
ρεγχάζοντες ως ακροαστικά ευρήματα.
Η έντονη άσκηση μπορεί να προκαλέσει αυξημένη
παραγωγή εκκρίσεων στην αναπνευστική οδό μιμούμενη ασθματικά συμπτώματα, γι' αυτό και πρέπει πάντα να γίνεται διαφορική διάγνωση (πίνακας 2).46 Όταν
τίθεται υποψία βάσει της κλινικής εικόνας είναι σημαντικό να επιβεβαιώνεται από αντικειμενικές μετρήσεις. Κάτι τέτοιο είναι απαραίτητο προκειμένου να εγκριθεί η χρήση κάποιων αντιασθματικών φαρμάκων
από τις Εθνικές και Διεθνείς Αθλητικές Ομοσπονδίες
καθώς και από τη Διεθνή Ολυμπιακή Επιτροπή (ΔΟΕ).
Η εξέταση σε συνθήκες άθλησης στο στάδιο αποτελούν το ιδανικό, αφού έτσι είναι πιο πιθανό να αναπαραχθούν τα συμπτώματα, αλλά είναι δύσκολο για
πρακτικούς λόγους ενώ υπάρχουν και θέματα αναφορικά με τις συνθήκες περιβάλλοντος. Μια «στανταρισμένη» άσκηση στο εργαστήριο μπορεί να γίνει
σε κυλιόμενο διάδρομο ή ποδήλατο, με ρυθμισμένη
θερμοκρασία και υγρασία.
Η επίτευξη άσκησης υψηλής ισχύος είναι απαραίτητη για την πρόκληση ΒΜΑ, αλλά ορισμένες φορές
οι αθλητές δυσκολεύονται σε συνθήκες εργαστηρίου. Απαιτούμενο είναι ο αερισμός κατά τη μέγι-
produced through a chemical reaction from natural
precursors or emitted from artificial sources.
Sports-specific pollutants are related mainly to winter sports and outdoor sports in general. High levels
of CO2 and NO2 are often present in indoor ice rinks
where propane or gasoline-powered ice resurfacers
and edgers are used. Several studies demonstrated
high prevalence of respiratory symptoms in ice-hockey players, professional skaters and workers operating in ice rinks. Electric resurfacers, increased ventilation and emission control systems are recommended
to reduce the exposure.45 Outdoor sports expose the
athlete to environmental pollutants, and furthermore
pollen and moulds may influence performances in
allergic athletes. Therefore, information on pollen
counts should be made available at least 1 year before the competition to provide informations to athletes, trainers and medical staff and traffic-reduction
restrictions may be planned (as happened during the
2008 Beijing Olympics). Indoor sports may expose
athletes to pollutants related to heating systems or
to house dust mites derived from sports devices used
for specific sports (such as tatami mats for judo).43
6. Current diagnosis
and treatment guidelines
In general, the diagnosis of asthma is clinical, based
on symptom history, physical examination of signs
indicating the presence of bronchial obstruction and
variability in lung function spontaneously or due to
bronchodilators.2 This may also apply to EIA, where
peculiar clinical features are seen. EIA symptoms occur after intense exercise, following at least 5 minutes
of activity. Suspicion of EIA should be raised when
cough, wheezing, and phlegm are present, together
with an expiratory dyspnoea and both audible and
sibilating rhonchi on lung auscultation.
Differential diagnoses must be always taken into
consideration (table 2), as intense exercise may also
produce increased amounts of respiratory secretions that may mimic asthmatic symptoms.46 It is
important to support clinical suspicion by means of
objective tests, due also to the need for the use of
some asthma drugs to be approved by the National
and International Sports Federations and by the
International Olympic Committee (IOC). A field exercise test is the most likely to reproduce symptoms
of the real-life exercise, but is inconvenient due to
50
S.R. Del Giacco et al
Table 2. Exercise-Induced Asthma: differential diagnosis.
Diagnosis
Relevant for
EIA
Exercise
induced
vocal cord
dysfunction
(VCD)
Clinical presentation
Verification of diagnosis
Symptoms occur shortly after (sometimes during) physical exercise. The dyspnoea is of expiratory type. By auscultation: Rhonchi and sibilating rhonchi. Respiratory
retractions. Gradual improvement either spontaneously
or after inhaled bronchodilator
Exercise test with submaximal exercise load (95%
load). Spirometry before
and after exercise
Symptoms occur during maximum exertion. Symptoms
Asthmatics and
individuals active disappear when exercise is stopped unless the patient
in sports
continues to hyperventilate. The dyspnoea is of inspiratory type. There are audible inspiratory sounds from the
laryngeal area and no signs of bronchial obstruction. No
effect of pretreatment with inhaled bronchodilator
Exercise
Individuals active Hyperventilation with respiratory dyspnoea and ininduced hyin Sports, general creased end-tidal CO2
perventilation population
Exercise
induced
arterial
hypoxemia
(EIAH)
Exercise test with maximal
exercise load, 6–8 min
duration
Direct laryngoscopy during
exercise test
Case history, observation during dyspnoea
Individuals active Occurs in well-trained athletes with high maximum oxyExercise test, sub maximal to
in Sports
gen uptake. Thought to be due to diffusion limitations
maximal level
and ventilation-perfusion inequality. Incomplete diffusion in the healthy lung may be due to a rapid red blood
cell transit time through the pulmonary capillaries
Swimming
Individuals active May occur after heavy swimming exercises with sympinduced
in Sports
toms of haemoptysis, cough and respiratory distress.
pulmonary
Reduced diffusion capacity (TLCO) for up to weeks
oedema (SIPE)
afterwards
Case history, clinical examination and lung function measurements during an active
episode
Other chronic
lung diseases
Individuals with
chronic lung disease
Reduced baseline lung function may reduce physical per- Exercise test with measureformance due to limitations in airflow and lung volumes ment of tidal flow volume
loops during exercise
Other general
disease
Individuals with
chronic illnesses
– cardiovascular
disorders
Chronic heart diseases and others general disorders
General diagnostic workout
Related to expectations. High heart rate after low grade
exercise load
Exercise test: Assessment of
physical fitness by determination of V’O2max or maximal exercise load
Poor physical
General populafitness includtion
ing obesity
Modified from53 Del Giacco SR, Carlsen KH, Du Toit G: Allergy and Sports in children. Pediatr Allergy Immunol 2012, 23:11–20
with permission from the authors
στη ισχύ άσκησης να φτάνει και να διατηρείται στο
50–60% του προβλεπόμενου Μέγιστου Εθελοντικού
Αερισμού (MVV), για τουλάχιστον 4 min σε 8λεπτης
διάρκειας άσκηση.47
logistical and standardization issues. A standardized
exercise test in a lab can be performed by means of a
treadmill or a cycloergometer, in a temperature and
humidity-controlled environment.
Οι αντικειμενικές δοκιμασίες βρογχικής πρόκλησης
διαχωρίζονται σε «άμεσες δοκιμασίες» (Μεταχολίνης,
Ισταμίνης) και «έμμεσες δοκιμασίες» [Μαννιτόλης,
μονοφωσφορικής αδενοσίνης (ΑΜΡ), μη-ισότονων
σπρέι και Εθελούσια Ευκαπνική Υπέρπνοια (EVH)]. Η
δοκιμασία πρόκλησης με μεταχολίνη (ΔΠΜ) χρησιμοποιείται ευρέως. Η μεταχολίνη δρα όπως η ακετυλχολίνη, ερεθίζοντας τους χολινεργικούς υποδοχείς των
λείων μυών στους αεραγωγούς. Έχει υψηλή ευαισθη-
A very high workload is necessary to induce EIB,
but athletes can sometimes find difficult to reach it
in a lab environment. A key requirement is the ventilation reached and sustained with a target workload of 50–60% of the predicted Maximum Voluntary
Ventilation (MVV) that must be sustained for the last
4 min of an 8-minute test.47
The objective bronchial provocation tests are divided into “direct tests” (Methacholine, Histamine) and
ΑΣΘΜΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΣΚΗΣΗ: ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ
σία αλλά χαμηλή ειδικότητα για το ενεργό άσθμα48,49
και χαμηλή ευαισθησία για τη διάγνωση ΒΜΑ. 50 Η
μαννιτόλη έχει ωσμωτική δράση και η χρήση της ακολουθεί την «Ωσμωτική» θεωρία της ΑΜΑ/ΒΜΑ,50,51
έχοντας χαμηλότερη ευαισθησία αλλά υψηλότερη ειδικότητα από τη ΔΠΜ στη διάγνωση ΑΜΑ/ΒΜΑ.
Πρόσφατη ανασκόπηση πάντως αναφέρει πως η
χρήση μαζί μιας άμεσης και μιας έμμεσης δοκιμασίας είναι απαραίτητες σε κάποιους ασθενείς για να
θέσουν ή να αποκλείσουν τη διάγνωση άσθματος.52
Από τις αντικειμενικές δοκιμασίες, μια πολύ βασική
που μπορεί να βοηθήσει τον οικογενειακό ιατρό και
τον παιδίατρο να θέσει μια πρώτη διάγνωση ΑΜΑ/
ΒΜΑ, ώστε να τον παραπέμψει σε εξειδικευμένο κέντρο είναι η «Δοκιμασία Προσυμπτωματικού Ελέγχου
Άσθματος με Ελεύθερο Τρέξιμο» ή "Free-Running
Asthma Screening Test-FRAST". Το FRAST μετρά την
μέγιστη εκπνευστική ροή (PEFR), πριν και 1 min, 5 min
και 10 min μετά από τρέξιμο διάρκειας τουλάχιστον 5
λεπτών και αντιπροσωπεύει μια αποδεκτή και ανέξοδη δοκιμασία.53 Επιπλέον, ειδικά αλλεργιολογικά ερωτηματολόγια για αθλητές μπορεί να βοηθήσουν στην
αναγνώριση των ατοπικών και να οδηγήσουν σε διερεύνηση αλλεργικού άσματος ή/και ρινίτιδας.54
Η αντιμετώπιση του άσθματος έχει εκτενώς καλυφθεί κατά τα 20 προηγούμενα έτη. Οι κατευθυντήριες
οδηγίες αφορούν σε πολλές πτυχές του άσθματος αλλά όχι το ΑΜΑ/ΒΜΑ, για το οποίο ειδικοί παράγοντες
που αφορούν στους αντι-ντόπινγκ κανονισμούς θα
πρέπει να λαμβάνονται υπόψη.
Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του ΑΜΑ/ΒΜΑ είναι ακριβώς τα ίδια με αυτά
του άσθματος «που δεν προκαλείται από την άσκηση». Θεωρώντας πως η φλεγμονή είναι το τελικό
αποτέλεσμα των ωσμωτικών και αγγειακών μεταβολών που περιγράφηκαν, η χρήση αντιφλεγμονώδους θεραπείας με εισπνεόμενα στεροειδή είναι
συχνά δραστική κι επαρκής για καλό έλεγχο του
ΑΜΑ/ΒΜΑ.46 Επίσης μειώνει τη βλάβη από τις επανειλημμένες προπονήσεις και αγώνες, που αφορούν
στο «άσθμα του αθλητού», βελτιώνοντας τη μακροπρόθεσμη πρόγνωση. Οι εισπνεόμενοι β2-διεγέρτες
βραχείας δράσης χρειάζονται συχνά και προτείνονται ως προθεραπεία πριν από τον αγώνα. Αν δεν
επαρκούν μπορεί να προστεθούν β2-διεγέρτες μακράς δράσης και αντιλευκοτριενικά. Το ιπρατρόπιο
και οι χρωμόνες μπορούν να δοκιμαστούν ως επιπρόσθετα σε άλλη αγωγή με ατομική προσέγγιση
51
“indirect tests” [Mannitol, adenosine 5'-monophosphate (AMP), non-isotonic aerosols and Eucapnic
Voluntary Hyperpnoea (EVH)]. The Methacholine
(MCH) test is widely used. MCH acts as an analogue
of acetylcholine, directly stimulating the cholinergic
receptors in the airways smooth muscle. It has a high
sensitivity but a low specificity for active asthma,48,49
and a low sensitivity to identify EIB.50 Mannitol (that
shares several features with AMP) is an osmotic agent
that mimics the “Osmolar” theory of EIA/EIB50,51 and
shows a lower sensitivity but higher specificity than
MCH for the diagnosis of EIA/EIB.
A recent review shows, however, that bronchial
provocation using both a direct test and an indirect
test may be required in some patients to confirm or
exclude a diagnosis of asthma with certainty.52 Of the
objective tests, a very basic exercise test that may
help Family Doctors and Pediatricians to establish
a primary diagnosis of EIA/EIB and refer the patient
to a specialized centre is the “Free-Running Asthma
Screening Test” (FRAST). FRAST measures peak expiratory flow rate (PEFR) before and at 1, 5, and 10 minutes after maximum voluntary running for at least 5
minutes, and it represents an acceptable, feasible and
cost-effective screening test.53 Furthermore, specific
allergy questionnaires for athletes may help to recognize atopic subjects and to allow deeper investigations for allergic asthma and/or rhinitis.54
Treatment of asthma has been extensively covered
in the last 20 years. The guidelines consider many
aspects of asthma but not EIA/EIB, for which special
considerations related to anti-doping issues must be
taken into account.
Drugs used for EIA/EIB are, in general, exactly
the same used for “non exercise-induced” asthma.
Considering that inflammation is the final result of
the osmolar and vascular modifications described,
anti-inflammatory treatment through inhaled steroids is often effective and sufficient to achieve a
good EIA/EIB control.46 It also reduces the damage
induced by repeated training and competitions, as
we have seen for the phenotype of the “athlete’s
asthma”, improving the long term prognosis. Inhaled
short-acting Beta-2 agonists are frequently needed
and suggested as pre-treatment before competition. If insufficient, long-acting Beta-2 agonists and
leukotriene antagonists may be added. Ipratropium
bromide and Cromones can be tried in addition to
other treatments and after individual assessment, see
52
(σχήμα 1). 55 Πρέπει να υπογραμμιστούν κάποιες
επιφυλάξεις σχετικές με την ανοχή στη συχνή χρήση των β2-αγωνιστών στο ΑΜΑ/ΒΜΑ. Καταρχάς υπάρχει μια σημαντική μειονότητα (15–20%) ασθματικών που ο ΒΜΑ δεν μπορεί να προληφθεί από τα
βρογχοδιασταλτικά, ακόμη και με τη ταυτόχρονη
χρήση εισπνεόμενων στεροειδών και κατά δεύτερον να σημειωθεί πως η διάρκεια και η προστατευτική δράση μειώνονται με την καθημερινή χρήση
μακράς διάρκειας β2-αγωνιστών. 56
Για πολλά έτη, η WADA (World Anti-Doping Agency)
έχει εκδόσει αυστηρούς κανονισμούς για τη χρήση αντιασθματικών φαρμάκων στα αθλήματα. Αρχικά θεωρείτο πως αυτά τα φάρμακα μπορεί να βελτίωναν τις
επιδόσεις, ενώ τώρα έχει γίνει γενικώς αποδεκτό πως
τα εισπνεόμενα στεροειδή και οι β2-διεγέρτες δεν βελτιώνουν την επίδοση, οπότε κι οι κανονισμοί έγιναν
πιο επιεικείς για κάποια φάρμακα. Πλέον δεν υπάρχουν περιορισμοί για τη χρήση εισπνεόμενων στεροειδών, εισπνεόμενου ιπρατρόπιου, των ανταγωνιστών
λευκοτριενίων και των εισπνεόμενων β2-αγωνιστών:
σαλβουταμόλης, σαλμετερόλης και φορμοτερόλης.
Παραταύτα η εισνεόμενη τερμπουταλίνη περιορίζεται
στα ανταγωνιστικά αθλήματα και θα πρέπει να έχουν
τεκμηριωθεί αντικειμενικές μετρήσεις βρογχικής υπεραντιδραστικότητας, ΒΜΑ ή αναστροφής μετά από
βρογχοδιαστολή, για τη χρήση της. Απαγορεύεται η
λήψη στεροειδών από το στόμα και η ενδοφλέβια χορήγηση β2-διεγερτών. Η λίστα απαγορευμένων ουσιών
ανανεώνεται ανά διετία και μπορεί κάποιος να τη βρει
στην ιστοσελίδα της WADA (www.wada-ama.org). Μηφαρμακολογικά μέτρα είναι επίσης σημαντικά: προτείνεται ρινική αναπνοή και προθέρμανση πριν την
άσκηση (15–30 sec άσκηση και 60–90 sec ξεκούραση)
ακολουθούμενη από διάστημα αποθεραπείας,57 μαζί
με χρήση μάσκας για το κρύο σε ψυχρό περιβάλλον.
S.R. Del Giacco et al
flow chart in figure 1. 55 It is important to underline
some concerns raised about tolerance of regular use
of beta2 agonists in EIA/EIB. First, there is a significant
minority (15–20%) of asthmatics whose EIA is not prevented by beta2 agonists, even when inhaled corticosteroids are used concomitantly; second, it is worth
noting a decline in duration of the protective effect
of long-acting Beta2 agonists with their daily use.56
For many years, the World Anti-Doping Agency
(WADA) issued strict regulations for the use of asthma drugs in sports. Initially, it was considered that
these drugs might improve performance, but now
it is generally accepted that inhaled steroids and inhaled β2-agonists do not improve performance, and
the regulations have been loosened for some drugs,
but not all. At present there are no restrictions for the
use of inhaled steroids, inhaled ipratropium bromide,
leukotriene antagonists and the inhaled β2-agonists
salbutamol, salmeterol and formoterol. Still, inhaled
terbutaline is restricted in competitive sports, and
objective measurements of bronchial hyperresponsiveness, EIB or bronchodilator reversibility must be
documented for approval for its use. Oral corticosteroids and intravenous β2-agonists are forbidden. The
banned drugs list is usually updated bi-yearly, and
can be found on the WADA website (www.wada-ama.
org). Non-pharmacological measures are also of importance: nasal breathing and pre-exercise warm-ups
(15–30 sec exertions alternate with 60–90 sec rest)
followed by a warm-down segment are suggested,57
together with anti-cold masks for cold environments.
7. Exercise as a treatment strategy
It is clear nowadays that there is a dose-response
relationship between exercise and EIA/EIB risk
Risk of having asthma
Higher
Είναι σαφές πως υπάρχει μια δοσοεξαρτώμενη σχέση, καμπύλης U, μεταξύ άσκησης και πιθανότητας εκδήλωσης ΒΜΑ/ΑΜΑ (σχήμα 2), που δείχνει πώς μια ήπιας έντασης άθληση έχει λιγότερες πιθανότητες να προκαλέσει άσθμα από μια έντονη. Αυτές οι παρατηρήσεις
έχουν επιβεβαιωθεί από μεγάλο αριθμό μελετών άσθματος σε πειραματόζωα: χαμηλής έως μέτριας έντασης αεροβική άσκηση μειώνει την ηωσινοφιλική και τη
λεμφοκυτταρική φλεγμονή σε ποντίκια που ασκούνται
για 4 εβδομάδες, για 5 ημέρες εβδομαδιαίως, στο 50%
Asthma prevalence
7. Η άσκηση ως θεραπευτική στρατηγική
Lower
Lower
Higher
Physical activity level
Figure 1. Physical activity and Asthma Risk.
53
ΑΣΘΜΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΣΚΗΣΗ: ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ
της δυνατότητάς τους. Η αεροβική άσκηση φαίνεται
επίσης να μειώνει την αναδιαμόρφωση (remodelling)
του πνεύμονα, με μειωμένη υπερτροφία και υπερπλασία των λείων μυϊκών ινών,58 μείωση της λευκοκυτταρικής διήθησης, παραγωγής προφλεγμονωδών κυτταροκινών, έκφρασης μορίων προσκόλλησης59 και της απάντησης των ρυθμιστικών Τ-λεμφοκυττάρων.60 Η αεροβική άσκηση έχει επίσης αντιφλεγμονώδη δράση σε
ποντίκια που εκτίθενται σε μόλυνση.61 Επιπλέον μια και
μόνο συνεδρία μέτριας αεροβικής άσκησης μπορεί να
μειώσει τη φλεγμονή (αλλά όχι την αντιδραστικότητα)
των αεραγωγών σε ποντίκια, με μείωση της έκφρασης
των γονιδίων μεσολαβητών φλεγμονής και της παραγωγής Τh2-παραγόμενων κυτταροκινών.62
Παρόμοια είναι και τα ευρήματα στον άνθρωπο, όπου έχει παρατηρηθεί μείωση του αριθμού ουδετεροφίλων σε ασθενείς με συνθήκες χρόνιας φλεγμονής.63
Μια άλλη μελέτη έδειξε πως οι ασθματικοί ασθενείς
που υποβλήθηκαν σε αεροβική άσκηση είχαν μείωση
των ηωσινοφίλων σε προκλητά πτύελα και χαμηλότερα επίπεδα FeNO.64 Οι Moreira et al κατέδειξαν επίσης,
σε παιδιά με επίμονο αλλεργικό άσθμα, πως ένα πρόγραμμα φυσικής άσκησης δεν επιδείνωσε την φλεγμονή των αεραγωγών, ενώ μείωσε τα επίπεδα ολικής
και ειδικής IgE.65 Επιπλέον τα πρώτα δεδομένα μελέτης
της ομάδας μας (Del Giacco et al, υπό δημοσίευση)
έδειξαν πως η τακτική άθληση μειώνει την παραγωγή
IL-2, κάτι που μεταφράζεται ως μειωμένη απάντηση
των λεμφοκυττάρων σε εξωγενή ερεθίσματα. Επίσης
μειώνονται τα λεμφοκύτταρα που παράγουν IL-4, που
σημαίνει καλύτερη κλινική κατάσταση για τους αλλεργικούς που αθλούνται τακτικά.
Συμπερασματικά, φαίνεται πως η αερόβια, μέτριας έντασης, άσκηση (π.χ. το τρέξιμο ή η ποδηλασία)
είναι ευεργετική για την αλλεργική φλεγμονή: Αυτά
τα στοιχεία ανοίγουν νέο δρόμο στην πιθανότητα
«θεραπείας με άσκηση» για τους ασθματικούς, στους
οποίους η άσκηση που γενικώς αποτελεί πιθανό ερέθισμα έξαρσης ΑΜΑ/ΒΜΑ, αντίθετα να αποτελεί μέρος της πρόληψης και της στρατηγικής θεραπείας.
(figure 2), with a “U”-shaped curve showing that
moderate exercise training carries a lower risk of
asthma in comparison to high-intensity exercise
training. These observations are confirmed by a
growing number of studies on the murine model
of allergic asthma: low to moderate intensity aerobic exercise decreases eosinophilic and lymphocytary inflammation in mice exercising for 4 weeks, 5
days a week, at 50% exercise capacity. Aerobic exercise seems also to reduce airway remodelling, with
reduced airway smooth muscle hypertrophy and
hyperplasia, 58 a reduction in leukocyte infiltration,
pro-inflammatory cytokine production, adhesion
molecules expression59 and enhanced regulatory Tcell (Treg) responses.60 Aerobic exercise also shows
an anti-inflammatory effect in mice exposed to air
pollution.61 Furthermore, a single session of moderate aerobic exercise can decrease airway inflammation (but not responsiveness) in mice, with a downregulation of inflammatory mediators’ genes expression and Th-2 derived cytokines production.62
Similar findings are also being demonstrated in
humans, where a reduction in neutrophils’ count in
Exercise-related respiratory symptoms
EIA and criteria
for its diagnosis
Criteria for diagnosis
of EIA not fulfilled
Administer inhaled corticosteroids
in low to moderate dose
and add short-acting β2– agonists
10–15 min before exercise
if no control (Grade: A)
Consider differential
diagnoses (Table 2)
l
tro
n
Co
No
con
tro
l
Ok
Note: Cromolyn sodium
(Grade: A)
or ipratropium bromide
(Grade: B)
may be tried for EIA after
individual
assessment and in addition
to other treatments
8. Νέα φάρμακα για ΑΜΑ/ΒΜΑ;
Συναρπαστικές θεωρίες για τη θεραπεία του ΑΜΑ/
ΒΜΑ βγαίνουν από πειραματικές μελέτες πάνω στην
παθογένεσή του και μπορεί να οδηγήσουν σε θεραπείες με νέα φάρμακα. Η εμπλοκή του Αγγειακού
Ενδοθηλιακού Αυξητικού Παράγοντα (VEGF) και η
ανάπτυξη μιας «μικροαγγειακής θεωρίας» για το
Add long-acting β2– agonists
(Grade: A)
and leukotriene antagonist
can be tried in addition
(Grade: A)
Simplified flow-chart for EIA treatment (adapted from53)
Figure 2. Treatment of EIA.
54
ΑΜΑ/ΒΜΑ, βασισμένη σε λειτουργικές δυσλειτουργίες των ενδοθηλιακών κυττάρων στα νεο-δημιουργούμενα μικροαγγεία ασθματικών αεραγωγών, μπορεί να σημαίνει πως η στόχευση του VEGF μπορεί να
δώσει μια νέα θεραπεία για το άσθμα.66 Πάντως πολύ
λίγες μελέτες έχουν γίνει στον τομέα αυτόν, μέχρι σήμερα.67
Η ενδοθηλίνη-1 (ΕΤ-1) είναι ένα μιτογόνο για τις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και τα επιθηλιακά κύτταρα σε κυτταρικές καλλιέργειες, αλλά ίσως ακόμη
πιο σημαντικό συν-μιτογόνο μαζί με άλλους μεσολαβητές, συμπεριλαμβανομένου του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα. Ο ρόλος της ΕΤ-1 έχει καταδειχθεί
στον άνθρωπο με τα προφλεγμονώδη, προϊνώδη,
βρογχο- και αγγειο-συσπαστικά της πεπτίδια να συμμετέχουν στην ανάπτυξη φλεγμονής των αεραγωγών
και αναδιαμόρφωσης του άσθματος.68 Η ομαλιζουμάμπη και τα αντιλευκοτριένια μειώνουν επαρκώς τα επίπεδα αυτής της πρωτεΐνης,69,70 όπως κάνουν επίσης
κι άλλα πειραματικά φάρμακα.71
Νέες θεραπείες για το βρογχικό άσθμα αναπτύσσονται: βιολογικοί παράγοντες που στοχεύουν τις
προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες όπως τις IL-5 και 13,
έξτρα μακράς-διαρκείας εισπνεόμενοι β2-αγωνιστές
και νέα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή μιας δόσης
ημερησίως ίσως φτάσουν για κλινική χρήση τα επόμενα χρόνια. Επιπλέον νέοι ανταγωνιστές της οδού
του αραχιδονικού οξέος και αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης μπορεί να αποτελέσουν περαιτέρω θεραπευτικούς στόχους.72 Παραταύτα, προς το παρόν
δεν υπάρχει σαφής ένδειξη για το όφελος αυτών των
νέων φαρμάκων στο ΑΜΑ/ΒΜΑ.
S.R. Del Giacco et al
patients with chronic inflammatory conditions has
been observed.63 Another recent study on humans
showed that asthmatic patients subjected to aerobic
exercise training have a reduction in the number of
eosinophils in induced sputum and lower levels of
FeNO.64 Moreira et al also demonstrated, in children
with persistent allergic asthma, that a physical training program did not increase airways inflammation
but decreased their total and allergen-specific IgE
levels.65 Furthermore, preliminary data from a study
of our team (SR Del Giacco et al, submitted) show that
regular exercise reduces IL-2 production, meaning
that lymphocytes are probably less responsive to exogenous stimuli. IL-4 producing lymphocytes are also
reduced, suggesting a better clinical condition for allergic people that exercise regularly.
Concluding, it is apparent that aerobic, moderateintensity exercise training (e.g. running or cycling) is
beneficial for allergic inflammation: these data open
a new door on the possibility for “exercise therapy”
for asthmatics, in which exercise, in general potential
trigger for EIA/EIB, is instead a comprehensive part of
the prevention and therapy strategies.
8. New drugs for EIA/EIB?
Fascinating theories for EIA/EIB treatment emerge
from experimental studies on its pathogenesis
that could potentially lead to therapies in terms of
new drugs. Involvement of the Vascular Endothelial
Growth Factor (VEGF) and the development of a “microvascular theory” about EIA/EIB, based on functional abnormalities of endothelial cells in newly generated microvessels in asthmatic airways, may suggest
that targeting VEGF may offer a possible new treatment of EIB in asthmatic patients.66 Very few studies,
however, have investigated into this field up to now.67
Όπως τονίστηκε στην εισαγωγή του άρθρου, το
άσθμα θεωρείται σήμερα μια σύνθετη νόσος με πολλαπλά παρατηρούμενα χαρακτηριστικά της (φαινότυποι) με διαφορετικούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς (ενδότυπους). 5 Υπάρχουν δύο κύριοι φαινότυποι στο άσθμα των αθλητών: Ο πρώτος είναι η
εκδήλωση άσθματος κατά την παιδική ηλικία, συχνά
συνοδευόμενος από αλλεργική ευαισθητοποίηση. Ο
δεύτερος είναι αυτός κατά τον οποίο οι αθλητές εκδηλώνουν άσθμα μέσω επαναλαμβανόμενης βαριάς
προπόνησης και αγώνων, με μικρότερο επιπολασμό
σε αλλεργικούς ασθενείς. Αυτός ο τύπος χαρακτηρίζεται κυρίως από βήχα και βλέννη για μακρά χρονικά
διαστήματα, συχνά οφειλόμενα σε ιογενείς λοιμώξεις.
Endothelin-1 (ET-1) is a mitogen for airway smooth
muscle and epithelial cells in cell culture, and perhaps
more importantly is a potent comitogen with other
mediators, including epidermal growth factor. ET-1
role in EIA/EIB has been demonstrated in humans,
with its proinflammatory, profibrotic, broncho- and
vasoconstrictive peptides which play an important
role in the development of airway inflammation and
remodeling in asthma.68 Omalizumab and anti-leukotrienes show efficacy in reducing levels of this protein,69,70 as well as other experimental drugs.71
Οι ενδότυποι του άσθματος συμπεριλαμβάνουν
το άσθμα των σκιέρ αντοχής και των ελίτ αθλητών.5
New therapies for bronchial asthma are under development: biological agents targeting pro-inflammatory
55
ΑΣΘΜΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΣΚΗΣΗ: ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ
Αυτή η νεοπροτεινόμενη ταξινόμηση θα ωθήσει τους
ερευνητές σε νέες προκλήσεις, με πολλαπλή προσέγγιση για την ταυτοποίηση των ειδικών ενδοτυπικών
μηχανισμών της νόσου, με ανοσοφαινοτυπικά, πρωτεομικά και γονιδιωματικά μέσα. Αυτό θα βελτιώσει
το άσθμα χάρις σε στοχευμένα φάρμακα για ειδικές
ομάδες ασθενών.
cytokines such as interleukin-5 and 13, inhaled ultra
long-acting Beta-2 agonists, and new once-daily inhaled corticosteroids may have a potential to reach
the clinic in the next five years. In addition, new arachidonic acid pathway blockers and phosphodiesterase inhibitors may offer further therapeutic targets.72
However, there is no clear indication, at the moment,
about the usefulness of those new drugs on EIA/EIB.
9. Συμπεράσματα
As stated in the introduction of this article, asthma
is nowadays considered as a complex disease made
of several disease’s observable characteristics (phenotypes) with different underlying pathophysiological
mechanisms (endotypes).5 There are two main phenotypes of asthma in athletes: the first is the one in which
athletes develop asthma in childhood, often accompanied by allergic sensitization. The second, is the one
in which athletes develop asthma symptoms through
repeated heavy training and competitions, with less
prevalence of allergic subjects. This type is characterized mainly by cough and phlegm over long-lasting
timespans, often caused by viral infections.
Το ΑΜΑ και η ΒΜΑ είναι συνήθη και ο επιπολασμός
τους έχει σημαντικά αυξηθεί στους πρωταθλητές,
ειδικά των αθλημάτων αντοχής. Ο ρόλος της κολύμβησης ως «ασθμογενούς» ή «μη-ασθμογενούς» άθλησης είναι ακόμη διφορούμενος, με τη βιβλιογραφία
να παρουσιάζει αντικρουόμενα στοιχεία πάνω στο
θέμα αυτό. Υπάρχουν πλέον στοιχεία που πείθουν για
τη συμμετοχή της ανοσομεσολαβούμενης φλεγμονής
των αεραγωγών και της επιθηλιακής βλάβης στην παθογένεση του ΑΜΑ/ΒΜΑ. Αυτή η βελτιωμένη γνώση
των υποκείμενων μηχανισμών θα οδηγήσει σε νέες
θεραπείες με νέα φάρμακα και διαφορετικές στρατηγικές που θα επικεντρώνονται σε διαφορετικές θεραπευτικές προσεγγίσεις, βάσει του φαινότυπου και του
ενδότυπου. Επιπλέον μελέτες σε τρωκτικά και στον
άνθρωπο έδειξαν πως η άσκηση, παρά την πρόκληση
ΑΜΑ/ΒΜΑ, μπορεί να αποτελέσει νέο θεραπευτικό
εργαλείο και η οδηγία για άθληση να συμπεριλαμβάνεται στις θεραπευτικές οδηγίες για το ΑΜΑ.
Βιβλιογραφία
1. World Health Organization, fact sheet n°307, May 2011 [http://
www.who.int/mediacentre/factsheets/fs307/en/index.html]
2. GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and
Prevention [www.ginasthma.org]
3. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma (EPR-3)
[http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/index.htm]
4. Canonica GW. Treating Asthma as an inflammatory disease.
Chest 2006, 130 (suppl 1):21–28
5. Lötvall J, Akdis CA, Bacharier LB, Bjermer L, Casale TB, Custovic
A et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of
disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin
Immunol 2011, 127:355–360
6. Crimi E, Bartalucci C, Brusasco V: Asthma, Exercise and the
immune system. Exerc Immunol Rev 1996, 2:45–64
7. Carlsen KH, Anderson SD, Bjermer L, Bonini S, Brusasco V,
Canonica W et al. Exercise-induced asthma, respiratory and
allergic disorders in elite athletes: epidemiology, mechanisms
and diagnosis: part I of the report from the Joint Task Force of the
European Respiratory Society (ERS) and the European Academy
of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) in cooperation
with GA2LEN. Allergy 2008, 63:387–403
Asthma endotypes include cross-country skiers
asthma and the elite athlete asthma.5 This newly proposed classification will push researchers towards
challenging goals, using multiple approaches to
identify endotype-specific mechanisms of the disease by means of immunophenotyping, proteomics
and genomics. This will improve asthma care with the
use of targeted drugs in specific groups of patients.
9. Conclusions
EIA/EIB are highly common, and their prevalence is
markedly increased in competitive athletes, especially within endurance sports. The role of swimming as
an “asthmogenic” or “non-asthmogenic” sport is still
debated, and the scientific literature presents controversial data about this issue. There is now convincing
data implicating immune-mediated airway inflammation and epithelial damage in EIA/EIB pathogenesis,
and this improved understanding of the underlying
mechanisms will lead to new treatments in terms of
new drugs and different strategies focused on different therapeutic approaches based on phenotypes and
endotypes. Furthermore, murine models and preliminary studies on humans have demonstrated that exercise, despite being the cause of EIA/EIB, can be a new
tool for its treatment, and exercise prescription should
be included in the treatment guidelines for EIA/EIB.
56
8. Weiler JM, Anderson SD, Randolph C, Bonini S, Craig TJ,
Pearlman DS et al. American Academy of Allergy, Asthma
and Immunology; American College of Allergy, Asthma and
Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology:
Pathogenesis, prevalence, diagnosis, and management of exercise-induced bronchoconstriction: a practice parameter. Ann
Allergy Asthma Immunol 2010, 105 (suppl 6):1–47
9. Jones RS, Buston MH, Wharton MJ. The effect of exercise on
ventilatory function in the child with asthma. Br J Dis Chest 1962,
56:78–86
10. Del Giacco SR, Manconi PE, Del Giacco GS. Allergy and sports.
Allergy 2001, 56:215–223
11. Lødrup Carlsen KC, Håland G, Devulapalli CS, Munthe-Kaas M,
Pettersen M et al. Asthma in every fifth child in Oslo, Norway: a
10-year follow up of a birth cohort study. Allergy 2006, 61:454–460
12. Moreira A, Delgado L, Carlsen KH. Exercise-induced asthma:
why is it so frequent in Olympic athletes? Expert Rev Respir Med
2011, 5:1–3
13. Hoffman-Goetz L And Pedersen BK. Exercise and the immune
system: a model of the stress response? Immunol Today 1994,
15:382–387
14. Anderson SD, Daviskas E. The mechanism of exercise-induced
asthma is... J Allergy Clin Immunol 2000, 106:453–459
15. Hallstrand TS. New insights into pathogenesis of exerciseinduced bronchoconstriction. Curr Opin Allergy Clin Immunol
2012, 12: 42–48
16. Palange P, Brusasco V, Delgado L, Del Giacco S. Exercise and airway
physiology: interactions with immune and allergic responses. In:
Carlsen KH, Delgado S, Del Giacco S (eds) Diagnosis, Prevention
and Treatment of Exercise-Related Asthma, respiratory and
Allergic Disorders in Sports. Sheffield, United Kingdom, European
Respiratory Society Journals, Maney Publishing, 2005:10–18
17. Hashimoto S, Matsumoto K, Gon Y, Nakayama T, Takeshita I,
Horie T. Hyperosmolarity-induced interleukin-8 expression in
human bronchial epithelial cells through p38 mitogen-activated
protein kinase. Am J Respir Crit Care Med 1999, 159:634–640
18. Hashimoto S, Gon Y, Matsumoto K, Takeshita I, Maruoka S, Horie
T. Inhalant corticosteroids inhibit hyperosmolarity-induced
and cooling-rewarming induced interleukin-8 and RANTES
production by human epithelial cells. Am J Respir Crit Care Med
2000, 162(Suppl 3):1075–1080
19. Walsh NP, Gleeson M, Shephard RJ, Gleeson M, Woods JA,
Bishop NC et al. Position statement. Part one: Immune function
and exercise. Exerc Immunol Rev 2011, 17:6–63
20. Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica
GW, Casale TB et al. Global Allergy and Asthma European
Network: Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA)
guidelines: 2010 revision. Grading of Recommendations
Assessment, Development and Evaluation Working Group. J
Allergy Clin Immunol 2010, 126:466–476
21. Bonini S, Bonini M, Bousquet J, Brusasco V, Canonica GW,
Carlsen KHet al. Rhinitis and asthma in athletes: an ARIA document in collaboration with GA2LEN. Allergy 2006, 61:681–692
22. Helenius I, Haahtela T: Allergy and Asthma in elite summer sport
athletes. J Allergy Clin Immunol 2000, 106:444–452
23. Weiler JM, Layton T, Hunt M. Asthma in United States Olympic
athletes who participated in the 1996 Summer Games. J Allergy
Clin Immunol 1998, 102:722–726
S.R. Del Giacco et al
24. Weiler JM, Ryan EJ. Asthma in United States olympic athletes who
participated in the 1998 olympic winter games. 3rd. J Allergy Clin
Immunol 2000, 106:267–271
25. Katelaris CH, Carrozzi FM, Burke TV, Byth. A springtime
Olympics demands special consideration for allergic athletes.
J Allergy Clin Immunol 2000, 106:260–266
26. Boulet LP, Hancox RJ, Fitch KD. Exercise and asthma: beta2-agonists and the competitive athlete. Breathe 2010, 7:64–71
27. Sue-Chu M, Brannan JD, Anderson SD, Chew N, Bjermer L. Airway
hyperresponsiveness to methacholine, adenosine 5-monophosphate, mannitol, eucapnic voluntary hyperpnoea and field exercise challenge in elite cross-country skiers. Br J Sports Med 2010
44:827–832
28. Heir T, Larsen S. The influence of training intensity, airway infections and environmental conditions on seasonal variations in
bronchial responsiveness in cross-country skiers. Scand J Med
Sci Sports 1995, 5:152–159
29. Helenius IJ, Tikkanen HO, Sarna S, Haahtela T. Asthma and
increased bronchial responsiveness in elite athletes: atopy and
sport event as risk factors. J Allergy Clin Immunol 1998, 101:646–
652
30. Goodman M, Hays S. Asthma and swimming: a meta-analysis.
J Asthma 2008, 45:639–647
31. Bernard A, Carbonnelle S, de Burbure C, Michel O, Nickmilder
M. Chlorinated pool attendance, atopy, and the risk of asthma
during childhood. Environ Health Perspect 2006, 114:1567–1573
32. Nickmilder M, Bernard A. Ecological association between childhood asthma and availability of indoor chlorinated swimming
pools in Europe. Occup Environ Med 2007, 64:37–46
33. Thickett KM, McCoach JS, Gerber JM, Sadhra S, Burge PS.
Occupational asthma caused by chloramines in indoor swimming-pool air. Eur Respir J 2002, 19:827–832
34. Jacobs JH, Spaan S, van Rooy GB, Meliefste C, Zaat VA, Rooyackers
JM et al. Exposure to trichloramine and respiratory symptoms in
indoor swimming pool workers. Eur Respir J 2007, 29:690–698
35. World Health Organization: Guidelines for Safe Recreational
Waters. Vol 2. In: Swimming pools and similar Recreational
Water Environments. Edited by the World Health Organization.
Geneva, Switzerland, 2006
36. Bernard A, Nickmilder M, Voisin C, Sardella A. Impact of chlorinated swimming pool attendance on the respiratory health of
adolescents. Pediatrics 2009, 124:1110–1118
37. Hox V, Vanoirbeek JA, Callebaut I, Bobic S, De Vooght V,
Ceuppens J et al. Airway exposure to hypochlorite prior to ovalbumin induces airway hyperreactivity without evidence for allergic sensitization. Toxicol Lett 2011, 204:101–107
38. Font-Ribera L, Villanueva CM, Nieuwenhuijsen MJ, Zock JP,
Kogevinas M, Henderson J. Swimming pool attendance, asthma,
allergies, and lung function in the Avon Longitudinal Study of
Parents and Children cohort. Am J Respir Crit Care Med 2011,
183:582–588
39. Moreira A, Delgado L, Palmares C, Lopes C, Jacinto T, Rytilä P
et al. Competitive swimmers with allergic asthma show a mixed
type of airway inflammation. Eur Respir J 2008, 31:1139–1141
40. Helenius IJ, Rytilä P, Metso T, Haahtela T, Venge P, Tikkanen HO.
Respiratory symptoms, bronchial responsiveness, and cellular
characteristics of induced sputum in elite swimmers. Allergy
1998, 53:346–352
ΑΣΘΜΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΣΚΗΣΗ: ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ
41. Stadelmann K, Stensrud T, Carlsen KH. Respiratory symptoms
and bronchial responsiveness in competitive swimmers. Med Sci
Sports Exerc 2011, 43:375–381
42. Davis MS, Freed AN. Repeated hyperventilation causes peripheral airways inflammation, hyperreactivity, and impaired bronchodilation in dogs. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164:785–789
43. Cummiskey J, Carlsen KH, Kim KY, Feighery C, Green A,
Pigozzi F et al. Sports Pulmonology. In the Olympic Textbook
of Medicine in Sports Edited by Schwellnus MP editor. Oxford,
United Kingdom: Wiley-Blackwell, 2008:268–301
44. Fitch KD, Sue-Chu M, Anderson SD, Boulet LP, Hancox RJ,
McKenzie DC et al. Asthma and the elite athlete: summary of
the International Olympic Committee’s consensus conference,
Lausanne, Switzerland, January 22–24, 2008. J Allergy Clin
Immunol 2008, 122:254–260
45. Brauer M, Lee K, Spengler JD, Salonen RO, Pennanen A, Braathen
OA et al. Nitrogen dioxide in indoor ice skating facilities: an international survey. J Air Waste Manag Assoc 1997, 47:1095–1102
46. Del Giacco SR, Carlsen KH, Du Toit G. Allergy and sports in
children. Pediatr Allergy Immunol 2012, 23:11–20
47. Anderson SD, Lambert S, Brannan JD, Wood RJ, Koskela H,
Morton AR et al. Laboratory protocol for exercise asthma to
evaluate salbutamol given by two devices. Med Sci Sports Exerc
200133:893–900
48. Stensrud T, Mykland KV, Gabrielsen K, Carlsen KH. Bronchial
hyperresponsiveness in skiers: field test versus methacholine
provocation?. Med Sci Sports Exerc 2007, 39:1681–1686
49. Cockcroft DW, Davis BE, Todd DC, Smycniuk AJ. Methacholine
challenge: comparison of two methods. Chest 2005, 127:839–844
50. Anderson SD, Charlton B, Weiler JM, Nichols S, Spector SL,
Pearlman DS. A305 Study Group: Comparison of mannitol and
methacholine to predict exercise-induced bronchoconstriction
and a clinical diagnosis of asthma. Respir Res 2009, 10:4
51. Sverrild A, Porsbjerg C, Backer V. The use of inhaled mannitol in the diagnosis and management of asthma. Expert Opin
Pharmacother 2012, 13:115–123
52. Anderson SD, Brannan JD. Bronchial provocation testing: the
future. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011, 11:46–52
53. Pitsios C, Del Giacco SR, Grigoreas C: Is Free Running Asthma
Screening Test still useful? West Indian Med J 2010, 59:287–290
54. Bonini M, Braido F, Baiardini I, Del Giacco S, Gramiccioni C, Manara
M et al. AQUA: Allergy Questionnaire for Athletes. Development
and validation. Med Sci Sports Exerc 2009, 41: 1034–1041
55. Carlsen KH, Anderson SD, Bjermer L, Bonini S, Brusasco V,
Canonica W et al. van Cauwenberge P; European Respiratory
Society; European Academy of Allergy and Clinical Immunology;
GA(2)LEN: Treatment of exercise-induced asthma, respiratory and allergic disorders in sports and the relationship to doping: Part II of the report from the Joint Task Force of European
Respiratory Society (ERS) and European Academy of Allergy
and Clinical Immunology (EAACI) in cooperation with GA(2)
LEN. Allergy 2008, 63:492–505
56. Anderson SD, Caillaud C, Brannan JD. Beta2-agonists and exercise-induced asthma. Clin Rev Allergy Immunol 2006, 31:163–180
57
57. Morton AR, Fitch KD. Australian association for exercise and
sports science position statement on exercise and asthma. J Sci
Med Sport 2011,14:312–316
58. Vieira RP, Toledo AC, Ferreira SC, Santos AB, Medeiros MC,
Hage M et al. Airway epithelium mediates the anti-inflammatory effects of exercise on asthma. Respir Physiol Neurobiol 2011,
175:383–389
59. Pastva A, Estell K, Schoeb TR, Atkinson TP, Schwiebert
LM.Aerobic exercise attenuates airway inflammatory responses
in a mouse model of atopic asthma. J Immunol 2004, 172:4520–
4526
60. Lowder T, Dugger K, Deshane J Estell K, Schwiebert LM. Repeated
bouts of aerobic exercise enhance regulatory T cell responses in
a murine asthma model. Brain Behav Immun 2010, 24:153–159
61. Vieira RP, Toledo AC, Silva LB, Almeida FM, DamacenoRodrigues NR, Caldini EG et al. Anti-Inflammatory Effects
of Aerobic Exercise in Mice Exposed to Air Pollution. Med Sci
Sports Exerc 2012 Jan 31 (Epub ahead of print)
62. Hewitt M, Creel A, Estell K, Davis IC, Schwiebert LM. Acute exercise decreases airway inflammation, but not responsiveness, in an
allergic asthma model. Am J Respir Cell Mol Biol 2009, 40:83–89
63. Michishita R, Shono N, Inoue T, Tsuruta T, Node K. Effect of exercise therapy on monocyte and neutrophil counts in overweight
women. Am J Med Sci 2010, 339:152–156
64. Mendes FA, Almeida FM, Cukier A, Stelmach R, Jacob-Filho W,
Martins MA et al. Effects of aerobic training on airway inflammation in asthmatic patients. Med Sci Sports Exerc 2011, 43:197–203
65. Moreira A, Delgado L, Haahtela T, Fonseca J, Moreira P, Lopes C,
et al. Physical training does not increase allergic inflammation in
asthmatic children. Eur Respir J 2008, 32:1570–1575
66. Kanazawa H: Microvascular theory of exercise-induced bronchoconstriction in asthma: potential implications of vascular
endothelial growth factor. Inflamm Allergy Drug Targets 2007,
6:133–137
67. Lee SY, Chung SM. Neovastat (AE-941) inhibits the airway
inflammation via VEGF and HIF-2 alpha suppression. Vascul
Pharmacol 2007, 47:313–318
68. Zietkowski Z, Skiepko R, Tomasiak MM, Bodzenta-Lukaszyk A.
Endothelin-1 in exhaled breath condensate of allergic asthma
patients with exercise-induced bronchoconstriction. Respir Res
2007, 8:76
69. Zietkowski Z, Skiepko R, Tomasiak-Lozowska MM, BodzentaLukaszyk A. Anti-IgE therapy with omalizumab decreases endothelin-1 in exhaled breath condensate of patients with severe
persistent allergicasthma. Respiration 2010, 80:534–542
70. Kopriva F, Janostáková A, Jarmila S, Zápalka M, Hajduch M.
Montelukast decreases plasma endothelin-1 and serum eosinophil cationic protein levels in paediatric atopic asthma. Clin Drug
Investig 2006, 26:351–356
71. Kassuya CA, Rogerio AP, Calixto JB. The role of ET(A) and ET(B)
receptor antagonists in acute and allergic inflammation in mice.
Peptides 2008, 29:1329–1337
72. Thomson NC, Chaudhuri R, Spears M. Emerging therapies for
severe asthma. BMC Med 2011, 9:102
58
και Π. Νικολοπούλου-Σταμάτη
R E V Δ.I Μητρόπουλος
E W
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
Hellenic Allergology & Clinical Immunology 2013
Series Β' • 6(1–2):58–62
Ελληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία 2013
Περίοδος Β' • 6(1–2):58–62
Οι επιπτώσεις
της κλιματικής αλλαγής
στα αεροαλλεργιογόνα
Δ. Μητρόπουλος,1 Π. Νικολοπούλου-Σταμάτη2
1
Ιατρός, ΜSc, Περιβάλλον και Υγεία,
Διαχείριση Περιβαλλοντικών Θεμάτων με Επιπτώσεις
στην Υγεία, Ιατρική Σχολή Αθηνών,
2
Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Περιβαλλοντικής Παθολογικής
Ανατομίας, Διευθύντρια του ΠΜΣ, Περιβάλλον και Υγεία,
Διαχείριση Περιβαλλοντικών Θεμάτων με Επιπτώσεις
στην Υγεία, Ιατρική Σχολή Αθηνών, Αθήνα
Impacts
of climate change
οn aeroallergens
D. Mitropoulos,1 P. Nikolopoulou-Stamati2
1
MD, MSc, Environment and Health,
Capacity Building for Decision Making,
Athens Medical School, Athens,
2
Associate Professor of Environmental Pathology,
Director of MSc, Environment and Health,
Capacity Building for Decision Making,
Athens Medical School, Athens, Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ Συντριπτικά στοιχεία δείχνουν ότι οι ανθρώπινες δραστηριότητες επηρεάζουν το κλίμα του πλανήτη. Οι επιπτώσεις της κλιματικής αλλαγής στην υγεία,
τις τελευταίες δεκαετίες, καθώς και η αύξηση της συχνότητας των αλλεργικών παθήσεων στον βιομηχανικό κόσμο, είναι γεγονός. Η ολοένα αυξανόμενη επίπτωση των
αλλεργιών σχετίζεται με την αύξηση της θερμοκρασίας,
την έκλυση των αερίων του θερμοκηπίου, την εμφάνιση
ακραίων καιρικών φαινομένων και τις αλλαγές στα αεροαλλεργιογόνα.
ΑΒSTRACT Overwhelming evidence shows that human
1. Εισαγωγή
θερμοκρασία του πλανήτη έχει αυξηθεί κατά μέσο όρο
0,6 °C από τα τέλη του 19ου αιώνα1 και αναμένεται να
αυξηθεί μεταξύ των ετών 1990 έως 2100 από 1,4 °C έως
5,8 °C.2
Η κλιματική αλλαγή είναι η αναδυόμενη απειλή για τη
δημόσια υγεία και αποτελεί μια από τις μεγαλύτερες περιβαλλοντικές απειλές που αντιμετωπίζει ο πλανήτης.
Λέγοντας κλιματική αλλαγή εννοούμε την αλλαγή στον
μέσο όρο των καιρικών συνθηκών που επικρατούν σε
μια περιοχή για μεγάλο χρονικό διάστημα. Οι ανθρωπογενείς δραστηριότητες συντελούν στην αύξηση της
συγκέντρωσης αερίων του θερμοκηπίου στην ατμόσφαιρα, ιδιαίτερα του διοξειδίου του άνθρακα (CO2),
του μεθανίου (CH4) και του υποξειδίου του αζώτου (N20)
τα οποία έχουν αυξηθεί κατά 70% στο χρονικό διάστημα 1970–2004. Tα αέρια αυτά οδηγούν στην αύξηση
της θερμοκρασίας της ατμόσφαιρας και στη δημιουργία του φαινομένου του θερμοκηπίου. Συγκεκριμένα, η
Δ. Μητρόπουλος
Δοϊράνης 32, 113 63 Αθήνα
e-mail: [email protected]
activities affect global climate. In recent decades impacts
of climate change on health and the increase frequency of
allergic diseases in the industrialized world is evident. The
increased incidence is associated with greater release of
greenhouse gases, global warming, extreme weather events
and changes on aeroallergens.
Μελέτες έδειξαν ότι η κλιματική αλλαγή επηρεάζει τα
αεροαλλεργιογόνα. Oι αλλαγές στα αεροαλλεργιογόνα
έχουν μεγάλη σημασία στον επιπολασμό των αλλεργικών νοσημάτων, καθώς η ευαισθητοποίηση μέσω της
επαφής με τα υπεύθυνα αεροαλλεργιογόνα μπορεί να
οδηγήσει αργότερα ένα άτομο με ατοπική προδιάθεση
σε εκδήλωση αλλεργίας. Περισσότερο έχουν μελετηθεί
οι αλλαγές που γίνονται στη γύρη των φυτών και στους
μύκητες. H γύρη των φυτών αποτελεί τον αρσενικό
σπόρο των φυτών, είναι σύνηθες αεροαλλεργιογόνο
και υπάρχει σε αφθονία στην ατμόσφαιρα κυρίως από
την άνοιξη έως το φθινόπωρο ανάλογα με το είδος του
D. Mitropoulos
32 Doiranis street, GR-113 63 Athens, Greece
e-mail: [email protected]
ΟΙ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΚΛΙΜΑΤΙΚΗΣ ΑΛΛΑΓΗΣ ΣΤΑ ΑΕΡΟΑΛΛΕΡΓΙΟΓΟΝΑ
φυτού και την εποχή ανθοφορίας του. Στους μύκητες
αλλεργιογόνο δράση έχουν τα σπόρια τους που βρίσκονται στην ατμόσφαιρα και ο πολλαπλασιασμός τους
ευνοείται σε συνθήκες ζέστης, υγρασίας και κακού αερισμού. Οι αλλαγές στα αεροαλλεργιογόνα οφείλονται
κυρίως στην αύξηση του CO2 και/ή της θερμοκρασίας
του περιβάλλοντος.
2. Επιπτώσεις της κλιματικής
αλλαγής στα φυτά και στη γύρη
Αποτελέσματα της κλιματικής αλλαγής και ιδιαίτερα
της αύξησης των επιπέδων της θερμοκρασίας και του
CO2, είναι οι μεταβολές στον χρόνο και τη διάρκεια της
ανθοφορίας, οι αλλαγές της γεωγραφικής κατανομής
και του είδους της βλάστησης, οι μεταβολές στην ποιότητα και την ποσότητα της γύρης καθώς και στην ισχύ
των αλλεργιογόνων (πίνακας 1). Περισσότερο έχουν
επηρεαστεί από την κλιματική αλλαγή τα δέντρα και
κατόπιν οι θάμνοι και τα χορτάρια. 3
2.1. Επιπτώσεις της αύξησης
της θερμοκρασίας στα φυτά και στη γύρη
H κατανομή και το είδος της βλάστησης τις τελευταίες δεκαετίες άλλαξαν. Αεροφωτογραφίες των βουνών
της κεντρικής Ισπανίας το 1957 και το 1991 έδειξαν αντικατάσταση των διαφόρων ειδών λειμώνων (Festuca
Aragonensis, Juniperus communis, Cytisus oromediterraneus) σε μεγαλύτερα υψόμετρα από θάμνους που
πριν ευδοκιμούσαν σε χαμηλότερα υψόμετρα.4 Στη
Βόρεια Αμερική όπου υπάρχουν 12 κλιματικές ζώνες
από τούνδρα στα βορειότερα μέρη της, έως τροπική
ζώνη στο Μεξικό, παρατηρήθηκε επέκταση των ζωνών
αυτών προς Βορρά και Νότο, με αντίστοιχη αλλαγή της
βλάστησης. Έτσι δάση στη Βόρεια Αμερική που καταλαμβάνονταν από έλατο και πεύκο, καταλαμβάνονται
Πίνακας 1. Επιπτώσεις της κλιματικής αλλαγής στα φυτά και
τη γύρη.3
↑CO2
Human
activities
↑Other
greenhouse
gases
↑Temperature
Other climate
changes
↑Pollen amount
Stronger
allergenicity
Earlier polles
season start
Longer pollen
season
Altered distribution
Changes in other
plant attributes
e.g. ↑germination
rate
59
πλέον από δρυ και λευκό πεύκο που ευδοκιμούν σε
θερμότερα εδάφη. 5 Mελέτες στην Ευρώπη έδειξαν την
προς Βορρά επέκταση των φυτών, ελιά, περδικάκι,6 καθώς και του ζιζανίου αμβροσία.7,8 Όλα τα παραπάνω είδη αποτελούν δημοφιλή αεροαλλεργιογόνα και η γεωγραφική τους εξάπλωση οδηγεί σε ευαισθητοποίηση
και εξάπλωση των αλλεργιών που οφείλονται σε αυτά.
Η κλιματική αλλαγή και η αύξηση της θερμοκρασίας
ευνοεί το παγκόσμιο εμπόριο φυτών που πριν δεν ευδοκιμούσαν λόγω κλίματος και επηρεάζει την κατανομή της βλάστησης ενός τόπου και την εξάπλωση των
αλλεργιογόνων. Για παράδειγμα στη χώρα μας, τα τελευταία χρόνια, επικρατούν διάφορα εισαγόμενα είδη
κυπαρισσιού (Cuppressus arizonica, Lusitanica, Thuza
orientalis) η γύρη των οποίων είναι περισσότερο αλλεργιογόνος από του δικού μας ντόπιου κυπαρισσιού
(Cupressus Sempevirens).9
Σε μελέτη που έγινε στη Μεγάλη Βρετανία σε 410
είδη φυτών, βρέθηκε σε 385 είδη επιτάχυνση της πρώτης τους ανθοφορίας κατά 4,5 ημέρες, σε 15 είδη επιτάχυνση κατά 15 ημέρες και σε 10 είδη καθυστέρηση
της πρώτης ανθοφορίας. Η Ευρωπαϊκή καταγραφή
γύρης έδειξε αύξηση της παραγωγής γύρης στη φουντουκιά, το γρασίδι και τη σημύδα στην Ελβετία και
τη Δανία.10–12 Σε μελέτη της γυρεοφορίας της σημύδας
στην Ευρώπη βρέθηκε νωρίτερη έναρξη γυρεοφορίας
σε Λονδίνο, Βρυξέλλες, Ζυρίχη, Βιέννη, μεταβλητή έναρξη στο Τουρκού της Φινλανδίας και καθυστερημένη έναρξη στο Κέβο της Φινλανδίας.13 Aνασκόπηση 38
ετών καταγραφής της γύρης της σημύδας (1969–2006)
στη Βασιλεία της Ελβετίας έδειξε ότι η έναρξη της ανθοφορίας της έχει επιταχυνθεί κατά 15 ημέρες και η
ημερήσια και ετήσια παραγωγή γύρης έχει αυξηθεί.14
Στην Ισπανία, παρατηρήθηκε μέσα στο χρονικό διάστημα 1982–2001 επιτάχυνση της γυρεοφορίας της ελιάς
από 1–3 εβδομάδες και νωρίτερη γυρεοφορία του δρυ
που οφείλεται στην αύξηση της θερμοκρασίας πριν την
ανθοφορία κατά τα τελευταία 50 έτη. Ενώ υπολογίζεται ότι μαζί με την αύξηση της θερμοκρασίας και τον
αναμενόμενο διπλασιασμό του CO2 έως το τέλος του
21ου αιώνα στη Μεσόγειο, η ελιά θα ανθίζει έναν μήνα
νωρίτερα και θα παράγει 50% περισσότερη γύρη.15 Στη
Λιγουρία της Ιταλίας σε μελέτη 27 ετών βρέθηκε νωρίτερη έναρξη ανθοφορίας, μεγαλύτερη διάρκεια γυρεοφορίας και μεγαλύτερη ποσότητα γύρης στην ελιά, το
περδικάκι και το κυπαρίσσι ενώ στη σημύδα βρέθηκε
αύξηση μόνο της ποσότητας γύρης.16 Παρόμοιες τάσεις
βρέθηκαν σε μελέτες στον Καναδά και την Πολωνία για
τα ζιζάνια αρτεμισία και αμβροσία.17,18 Πληροφορίες
για την αρτεμισία που μαζεύτηκαν από 12 σημεία των
μεσοδυτικών ΗΠΑ και του νότιου Καναδά από το 1995–
2009 έδειξαν αύξηση της περιόδου γυρεοφορίας κατά
60
13–27 ημέρες που συνδέθηκε με την καθυστέρηση ερχομού των πρώτων παγετών. Στην Ιαπωνία αναφορικά
με τον ιαπωνικό κέδρο έγιναν μετρήσεις από το 1987–
1998 και ανέδειξαν μακρύτερη περίοδο γυρεοφορίας
το φθινόπωρο σε συνδυασμό με παραγωγή μεγαλύτερης ποσότητας γύρης.19 Στις ΗΠΑ 3 δέντρα (πασχαλιά,
μηλιά, κληματαριά) παρουσίασαν κατά το διάστημα
1965–2001 επιτάχυνση της φυλλοφορίας και ανθοφορίας κατά 2–8 ημέρες.20 Στην Ισπανία η κλήθρα (Αlnus)
ένα φθινοπωρινό ανθοφόρο βόρειο δέντρο έδειξε
σταδιακή καθυστέρηση της ανθοφορίας του κατά 2–8
ημέρες.21
2.2. Επιπτώσεις της αύξησης του CO2
καθώς και της συνδυασμένης αύξησης CO2
και θερμοκρασίας στα φυτά και στη γύρη
Υπάρχουν μερικές μελέτες που δείχνουν τις επιπτώσεις της αύξησης του CO2 μεμονωμένα ή σε συνδυασμό
με αύξηση της θερμοκρασίας. Σε έρευνα που έγινε για
διάστημα 6 ετών στις ΗΠΑ αυξήθηκε το επίπεδο του
CO2 της ατμόσφαιρας κατά 200 ppm (από 370 ppm σε
570 ppm) σε δηλητηριώδη κισσό που αναπτυσσόταν
πάνω σε πεύκο. Παρατηρήθηκε ότι ο κισσός αύξησε τη
φωτοσύνθεσή του, τη χρήση νερού, τη βιομάζα του ενώ ακόμα αυξήθηκε η παραγωγή τής περισσότερο αλλεργιογόνου ακόρεστου ουσίας urushiol που σε αυτήν
οφείλονται οι περισσότερες αλλεργικές αντιδράσεις από το φυτό.22 Σε μελέτη στο Κολοράντο των ΗΠΑ που
έγινε σε είδος αρτεμισίας (Artemisia frigida) το οποίο
είναι και το πιο διαδεδομένο είδος της στον κόσμο, διπλασιάστηκαν τα επίπεδα CO2 της ατμόσφαιρας και σε
διάστημα 5 ετών βρέθηκε αύξηση της βιομάζας της κατά 40 φορές και μεγαλύτερη επέκτασή της στο έδαφος
κατά 20 φορές.23 Aύξηση του CO2 σε ένα είδος πεύκου
(Pinus Palustris) οδήγησε σε αύξηση της ανάπτυξής
του ενώ ένα είδος δρυ (Quercus margeta) έμεινε ανεπηρέαστο. Αντίθετα μειώθηκε η ανάπτυξη σε διάφορα
χορτάρια και ζιζάνια. 24 Σε μελέτη στο είδος αμβροσία
(Α. artemissifolia) βρέθηκε αύξηση της βιομάζας κατά
61–90% μετά από αύξηση της συγκέντρωσης του CO2.25
Σε άλλη μελέτη αναφορικά με την αμβροσία αυξήθηκε
μαζί με το CO2 και η θερμοκρασία. Με την αύξηση της
θερμοκρασίας που προσομοίωσε με πρόωρη άνοιξη
επιταχύνθηκε η ανθοφορία και η γυρεοφορία ενώ με
την αύξηση του CO2 αυξήθηκε η βιομάζα και η παραγωγή γύρης. 26 Σε άλλη μελέτη έγινε συλλογή αμβροσίας σε 4 περιβάλλοντα διαβίωσης (αστικό, ημιαστικό,
ημιαγροτικό, αγροτικό) στο Μέριλαντ των ΗΠΑ. Κάθε
περιβάλλον είχε διαφορές στα επίπεδα της θερμοκρασίας και του CO2. Τo αστικό περιβάλλον είχε 2 °C υψηλότερη θερμοκρασία και 30% υψηλότερο CO2 από το
Δ. Μητρόπουλος και Π. Νικολοπούλου-Σταμάτη
αγροτικό περιβάλλον. Ως αποτέλεσμα βρέθηκε ότι στο
αστικό περιβάλλον σε σχέση με τα άλλα περιβάλλοντα
ανάπτυξής της, η αμβροσία είχε μεγαλύτερη ανάπτυξη, αύξηση βιομάζας, νωρίτερη ανθοφορία και 7 φορές μεγαλύτερη παραγωγή γύρης, ενώ περιείχε και τη
διπλάσια ποσότητα στο μείζον αλλεργιογόνο Amb a1.
Tα συμπεράσματα αυτά αποκτούν τεράστια σημασία
αφού στις ΗΠΑ το 70% του πληθυσμού παρουσιάζει ευαισθητοποίηση στην αμβροσία. 27
3. Επιπτώσεις της αύξησης
της θερμοκρασίας ή του CO2
καθώς και της συνδυασμένης αύξησης
αυτών στους μύκητες
Οι μύκητες μπορούν επίσης να επηρεαστούν από
την κλιματική αλλαγή και την αύξηση της θερμοκρασίας ή/και του CO2. Σε ανασκόπηση βρέθηκε ότι η αύξηση των βροχοπτώσεων και των παράκτιων πλημμυρών στον πλανήτη οδηγεί μέσω της αύξησης της εσωτερικής υγρασίας των σπιτιών στην ανάπτυξη μυκήτων
μούχλας ενώ στο φαινόμενο αυτό συντελεί και η αύξηση της εσωτερικής θερμοκρασίας απότοκος της μη κατάλληλης χρήσης κλιματισμού.28 Σε έρευνες με αύξηση
του CO2 στον συμβιωτικό μύκητα mycorhiza των φυτών,
φάνηκε αύξηση της ανάπτυξής του μαζί με αύξηση της
ανάπτυξης των δέντρων που συμβιώνουν μαζί του και
αύξηση της βιομάζας του αρχικά που όμως περιορίζεται
επί μείωσης των νιτρικών του εδάφους. 29–31 Σε μελέτη
βρέθηκε ότι αύξηση του CO2 οδηγεί σε αύξηση της μόλυνσης του φυτού κάρδαμο (Αrabidonsis thaliana) από
επιθετική μορφή του μύκητα Εrysiphe cichoracearum. 32
Σε νορβηγική μελέτη που έγινε σε μανιτάρια βρέθηκε
καθυστέρηση καρποφορίας σε 83 είδη φθινοπωρινών
καρποφορούντων μανιταριών ενώ σε 34 είδη ανοιξιάτικων καρποφορούντων μανιταριών βρέθηκε επιτάχυνση της καρποφορίας τους που συνδέθηκε με αυξημένες θερμοκρασίες τον προηγηθέντα χειμώνα τόσο στο
Ηνωμένο Βασίλειο όσο και στη Νορβηγία. 33,34 Σε μελέτες που έγιναν με αύξηση στο διπλό του CO2 (από 370
ppm σε 720 ppm) σε αλλεργιογόνους μύκητες του είδους Alternaria alternata που αναπτύχθηκαν σε χώρους
με λεύκες Populus tremuloides, παρατηρήθηκε αύξηση
κατά 100% των σπόρων τους στο αέρα.35 Σε άλλη εργασία με διπλασιασμό των επιπέδων του CO2 από 370 ppm
σε 720 ppm μελετήθηκε ο μικροβιακός αποικισμός με
P. tremuloides, Salix alba, Acer saccharum σε πεσμένα
φύλλα στο δάσος και βρέθηκε μείωση του μικροβιακού
αποικισμού και της βιομάζας του μύκητα Cladosporium
phlei. 36 Σε άλλη μελέτη με αύξηση του CO2 από τα 300
ppm στα 600 ppm κι έρευνα της ανάπτυξης των μυκήτων Αlternaria alternata, Cladosporium phlei στο χορτά-
ΟΙ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΚΛΙΜΑΤΙΚΗΣ ΑΛΛΑΓΗΣ ΣΤΑ ΑΕΡΟΑΛΛΕΡΓΙΟΓΟΝΑ
61
ρι Timothy (Phleum pretense) βρέθηκε ότι στον μύκητα
Αlternaria alternata στις συγκεντρώσεις CO2 500–600
ppm είχαμε τον τριπλασιασμό της βιομάζας των σπόρων και τον διπλασιασμό της παραγωγής αλλεργιογόνου πρωτεΐνης Αlt a1. Στον μύκητα Cladospoprium phlei
ο αριθμός των σπόρων ήταν μειωμένος και δεν παρουσίασε μεταβολή στα αυξημένα επίπεδα CO2.37
οργανισμών, ιατρών και περιβαλλοντολόγων για την εφαρμογή μέτρων πρόληψης και αντιμετώπισης της κλιματικής αλλαγής, την αναχαίτιση της αύξησης των αλλεργικών νοσημάτων και την προστασία της δημόσιας
υγείας. Έτσι θα επιτευχθεί ορθότερος περιβαλλοντικός
έλεγχος και διασφάλιση του πολυτιμότερου αγαθού,
της υγείας.
4. Συζήτηση
Ευχαριστίες
Η επίπτωση των αλλεργικών νοσημάτων έχει αυξηθεί
σημαντικά τις τελευταίες δεκαετίες και οφείλεται κυρίως στην κλιματική αλλαγή. Η κλιματική αλλαγή οδηγεί
σε έκθεση σε νέα αεροαλλεργιογόνα μέσω των αλλαγών στη χλωρίδα εξαιτίας της αύξησης της θερμοκρασίας της γης και του παγκόσμιου εμπορίου φυτών. Τα
αεροαλλεργιογόνα φαίνεται να αλλάζουν τα βασικά χαρακτηριστικά τους εξαιτίας της επίδρασης των ρύπων,
ιδίως του CO2 είτε λόγω της αύξησης της θερμοκρασίας
του πλανήτη είτε και λόγω συνεργικής δράσης των δύο
φαινομένων. Περισσότερο έχουν μελετηθεί οι αλλαγές
στη γύρη και τους μύκητες. Στη γύρη παρατηρούνται
αλλαγές στον χρόνο και τη διάρκεια της ανθοφορίας,
την ποιότητα, την ποσότητα και την ισχύ των αλλεργιογόνων ενώ στους μύκητες παρατηρούνται αλλαγές στη
βιομάζα, καθώς και αύξηση του αριθμού των σπόρων
τους στην ατμόσφαιρα. Συνάμα παρατηρούνται μεταβολές στη διάρκεια και την εποχή της καρποφορίας των
μυκήτων καθώς και την ισχύ των συγκεκριμένων αεροαλλεργιογόνων. Έτσι έχουμε ευαισθητοποίηση νέων
πληθυσμών σε νέα αλλεργιογόνα και μεταβολές στα
ίδια τα αλλεργιογόνα.
Τα αεροαλλεργιογόνα, η ρύπανση και οι κλιματικές
συνθήκες αλληλεπιδρούν κι επηρεάζουν την κλινική
έκφραση των αλλεργικών παθήσεων. Αποτέλεσμα της
αλληλεπίδρασης είναι η αύξηση της εμφάνισης νέων
αλλεργιών με συνοδό επιδείνωση των ήδη υπαρχόντων, καθώς και η αύξηση των νοσηλειών και των θανάτων εξαιτίας αυτών.
Η ραγδαία αύξηση των αλλεργικών νοσημάτων οδηγεί σε σημαντικό κοινωνικο-οικονομικό κόστος. Περιλαμβάνει νοσηλείες, επισκέψεις σε ιατρούς, διαγνωστικές εξετάσεις, φάρμακα., κόστος ασφάλισης και επίσης
χαμένες ημέρες εργασίας ή σχολείου, πρόωρους θανάτους και δαπάνες για την τροποποίηση του περιβάλλοντος εργασίας και διαβίωσης προς όφελος των ατόμων
που πάσχουν από αλλεργία. 38
Το κράτος οφείλει μέσω ενεργειών να συμβάλει στον
περιορισμό της αύξησης της αλλεργικής νοσηρότητας
μέσω του περιορισμού κι ελέγχου της κλιματικής αλλαγής. Απαιτείται συνεργασία κυβερνήσεων, διεθνών
Θερμές ευχαριστίες στους συναδέρφους Αθανάσιο
Σινανιώτη, αλλεργιολόγο, Επιμελητή Αλλεργιολογικού
Τμήματος ΓΝΑ «Η Σωτηρία» και Ξένη Δράκου, ειδικευόμενη Γενικής Ιατρικής ΓΝΑ «Γ. Γεννηματάς» για τη βοήθειά τους.
Βιβλιογραφία
1. Folland et al. Observed climate variability and change in climate
change 2001:the scientific basis, contribution of working group 1
to the third assessment report of the intergovernmental panel of
climate change. Cambridge 2001:99–181
2. Cubash et al. Projections in future climate change in climate
change 2001:the scientific basis, contribution of working group 1
to the third assessment report of the intergovernmental panel of
climate change. Cambridge 2001:525–282
3. Beggs: Impacts of climate change on aeroallergens: past and
future. Clin Exp Allergy 2004, 34:1507–1515
4. Sanz-Elorza et al.Changes in the high-mountain vegetation of the
Central Iberian Peninsula as a probable sign of global warming.
Ann Botany 2003, 92:273–280
5. Peteet D. Sensitivity and rapidity of vegetational response to
abrupt climate change. USA. Proc Natl Acad Sci 2000, 97:1359–
1361
6. Emberlin J. The effects of patterns in climate and pollen abundance on allergy. Allergy 1994, 49:15–20
7. Kaspryzyk I. Non-native Ambrosia pollen in the atmosphere of
Rzeszοw (SE Poland); evaluation of the effect of weather conditions on daily concentrations and starting dates of the pollen season. Int J Biometeorol 2008, 52:341–351
8. Sikoparija B, Smith M, Skjoth CA et al. The Pannonian plain as a
source of Ambrosia pollen in the Balkans. Int J Biometeorol 2009,
53:263–272
9. Kόντου-Φίλη K. Αλλεργίες η νόσος της κλιματικής αλλαγής
και της άνοιξης. Διαθέσιμο: www. Fatsimare.net/healthp2_articleid/8033
10. Spieksma et al. Atmospheric birch(Betula)pollen in Europe:
trends and fluctuations in annual quantities and the starting dates
of the season. Grana 1995, 34:51–57
11. Frei T. The effects of climate change in Switzerland 1969–1996
on airborne pollen quantities from hazel, birch and grass. Grana
1998, 37:172–179
12. Rasmussen A. The effects of climate change on the birch pollen
season in Denmark. Aerobiologica 2002, 18:253–265
13. Emberlin J, Detandt M, Gehrig R, JΕger S, Nolard N, RantioLehtimΕki A. Responses in the start of Betula (birch) pollen seasons to recent changes in spring temperatures across Europe. Int J
Biometeorol 2002, 46:159–170
62
14. Frei T, Gassner E. Climate change and its impact on birch pollen quantities and the start of the pollen season an example from
Switzerland for the period 1969–2006. Int J Biometeorol 2008,
52:667–674
15. Garcia-Mozo H, Galan C, Jato V et al. Quercus pollen season
dynamics in the Iberian Peninsula: response to meteorological
parameters and possible consequences of climate change. Ann
Agric Environ Med 2006, 13:209–224
16. Ariano R, Canonica W, Passalacqua G. Possible role of climate
changes in variations in pollen seasons and sensitizations during
27 years. Ann Allergy Asthma Immunol 2010, 104:215–222
17. Stach A, Garcia-Mozo H, Prieto-Baena JC et al. Prevalence of
Artemisia species pollinosis in western Poland: Impact of climate
change on aerobiological trends, 1995–2004. J Investig Allergol
Clin Immunol 2007, 17:39–47
18. Breton MC, Garneau M, Fortier I, Guay F, Louis J. Relationship
between climate, pollen concentrations of Ambrosia and medical consultations for allergic rhinitis in Montreal, 1994–2002. Sci
Total Environ 2006, 370:39–50
19. Kishikawa R, Koto E, Iwanaga T et al. Long-term study of airborne pollen C japonica and cupressaceae in Japan. Aerugi 2001,
50:369–378
20. Wolfe DW, Schwartz MD, Lakso AN, Otsuki Y, Pool RM, Shaulis
NJ. Climate change and shifts in spring phrenology of three horticultural woody perennials in northeastern USA. Int J Biometeorol
2005, 49:303–309
21. Rodriguez-Rajo FJ, Dopazo A, Jato V. Environmental factors
affecting the start of pollen season and concentrations of airborne
Alnus pollen in two localities of Galicia (NW Spain). Ann Agric
Environ Med 2004, 11:35–44
22. Mohan JE, Ziska LH, Schlessinger WS et al. Biomass and toxicity responses of poison ivy (Toxicodendron radicans) to elevated
atmospheric CO2. Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103:9086–9089
23. Morgan JA, Milchunas DG, LeCain DR, West M, Mosier AR.
Carbon dioxide enrichment alters plant community structure and
accelerates shrub growth in the shortgrass steppe. Proc Acad Sci
USA 2006, 103:9086–9089. Natl Acad Sci USA 2007;104:14724–
14729
24. Runion GB, Davis MA, Pritchard SG et al. Effects of elevated atmospheric carbon dioxide on biomass and carbon accumulation in
a model regenerating longleaf pine community. J Environ Qual
2006, 35:1478–1486
25. Ziska LH, Caulfield F. Rising CO2 and pollen production of common ragweed (Ambrosia artemisiifolia), a known allergy-inducing species: implications for public health. Aust J Plant Physiol
2000, 27:893–898
26. Rogers CA, Wayne PM, Macklin EA et al. Interaction of the onset
of spring and elevated atmospheric CO2 on ragweed (Ambrosia
artemisiifolia L) pollen production. Environ Health Perspect 2006,
114:865–869
Δ. Μητρόπουλος και Π. Νικολοπούλου-Σταμάτη
27. Ziska LH, Gebhard DE, Frenz DA, Faulkner S, Singer BD, Straka
JG. Cities as harbingers of climate change: common ragweed,
urbanization, and public health. J Allergy Clin Immunol 2003,
111:290–295
28. Gilmour MI, Jaakkola MS, London SJ, Nel AE, Rogers CA.
Howexposure to environmental tobacco smoke, outdoor air pollutants, and increased pollen burdens influences the incidence of
asthma. Environ Health Perspect 2006, 114:627–633
29. Wolf J, Johnson NC, Rowland DL, Reich PB. Elevated CO2 and
plant species richness impact arbuscular mycorrhizal fungal
spore communities. New Phytol 2003, 157:579–588
30. Cheng L, Booker FL, Burkey KO et al. Soil microbial responses
to elevated CO2 and O3 in a nitrogen-aggrading agroecosystem.
PLoS One 2011, 6:e21377
31. Weigt RB, Raidl S, Verma R, Rodenkirchen H, GΧttlein A,
Agerer R. Effects of twice-ambient carbon dioxide and nitrogen
amendment on biomass, nutrient contents and carbon costs of
Norway spruce seedlings as influenced by mycor rhization with
Piloderma croceum and Tomentollopsis submollis. Mycorrhiza
2011, 21:375–391
32. Lake JA, Wade RN. Plant-pathogen interactions and elevated CO2:
morphological changes in favor of pathogens. J Exp Bot 2009,
60:3123–3131
33. Kauserud H, Stige LC, Vik JO, Αukland RH, Aukland K, Stenseth
NC. Mushroom fruiting and climate change. Proc Natl Acad Sci
USA 2008, 105:3811–3814
34. Kauserud H, Heegard E, Semenov MA et al. Climate change and
spring-fruiting fungi. Proc R Soc B 2010, 277:1169–1177
35. Klironomos JN, Rillig MC, Allen MF, Zak DR, Pregitzer KS,
Kubiske ME. Increased levels of airborne fungal spores in response
to Populus tremuloides grown under elevated atmospheric CO2.
Can J Bot 1997, 7:1670–1673
36. Kelly JJ, Bansal A, Winkelman J et al. Alteration of microbial communities colonizing leaf litter in a temperate woodland stream by
growth of trees under conditions of elevated atmospheric CO2.
App Environ Microbiol 2010, 76:4950–4959
37. Wolf J, O’Neill NR, Rogers CA, Muilenberg ML, Ziska LH.
Elevated atmospheric carbon dioxide concentrations amplify
Alternaria alternata sporulation and total antigen production.
Environ Health Perspect 2010, 118:1223–1228
38. Bietoly et al.Climate change and allergic disease. Curr Allergy
Asthma Rep. Προδημοσίευση στις 13-10-2012.Εύρεση στις
25-1Ο-2012 στην ιστοσελίδα http:// www.springer.com
ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ
ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ
Ελληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία 2013
Περίοδος Β' • 6(1–2):63–66
CASE
REPORT
Hellenic Allergology & Clinical Immunology 2013
Series Β' • 6(1–2):63–66
Σύνδρομο Melkersson-Rosenthal: Αναφορά περιστατικού
G. Murgia, D. Firinu, M. Pisanu, R. Meleddu, L. Serusi, F. Musu, A. Frau,
M. Pina Barca, P. Emilio Manconi, S.R. Del Giacco
Πανεπιστήμιο Cagliari, Τομέας επιστημών Υγείας “M. Aresu”, Cagliari, Italy
Melkersson-Rosenthal Syndrome: A case report
G. Murgia, D. Firinu, M. Pisanu, R. Meleddu, L. Serusi, F. Musu, A. Frau,
M. Pina Barca, P. Emilio Manconi, S.R. Del Giacco
University of Cagliari, Department of Medical Sciences “M. Aresu”, Cagliari, Italy
ΠΕΡΙΛΗΨΗ Το σύνδρομο Melkersson-Rosenthal (MRS)
είναι μία σπάνια μη νεκρωτική κοκκιωματώδης νόσος που
χαρακτηρίζεται από την τριάδα παροδική πάρεση του προσωπικού νεύρου, στοματοπροσωπικό οίδημα και οσχεοειδή
/πτυχωτή γλώσσα (γλώσσα με γραμμώσεις). Η πλήρης έκφραση του συνδρόμου είναι σπάνια, μόνο το 20–30% των
ασθενών παρουσιάζουν την πλήρη έκφραση του συνδρόμου.
Πιο συχνή είναι η διαδοχική συμμετοχή. Το πιο συχνό εύρημα είναι το οίδημα των χειλέων. Περιφερική παράλυση προσωπικού συμβαίνει στο 30–50% των ασθενών. Αυτή μπορεί
να είναι μονόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη, μερική ή ολική.1
Η βιοψία οιδηματώδους ιστού μπορεί να είναι φυσιολογική
ή να αποκαλύψει επιθηλιοειδές κοκκίωμα ή περιαγγειακή
λεμφοκυτταρική διήθηση.2 Περιπτώσεις κοκκιωματώδους
φλεγμονής των χειλέων έχει περιγραφεί σε νόσο Crohn,
σαρκοείδωση, μυκοβακτηρίωση, δερματίτιδα εξ' επαφής και
σε αντίδραση ξένου σώματος.3
ABSTRACT Melkersson-Rosenthal Syndrome (MRS) is a
rare non-necrotizing granulomatous disease characterized
by the triad of recurrent facial nerve palsy, oro-facial oedema and fissured tongue (furrowed tongue). The complete
syndrome is rare, only 20–30% of patients present the entire
triad. Sequential involvement is more common. Facial lip
swelling is the most common finding. Peripheral facial paralysis occurs in 30% to 50% of patients. It may be unilateral
or bilateral, partial or complete.1 Edematous tissue biopsy
may be normal or reveal epithelioid granulomas or a perivascular lymphocytic infiltrate.2 Cases of granulomatous
inflammation of the lips has been described in Crohn’s disease, sarcoidosis, mycobacteriosis, contact allergy, foreign
body reaction.3
Αναφέρουμε την περίπτωση ενός 56χρονου άνδρα
με 6μηνο ιστορικό οιδήματος χειλέων προσώπου και
γλώσσας διάρκειας μερικών ημερών έως και μερικών
εβδομάδων (εικόνα 1). Φαρμακευτική, περιβαλλοντική
ή τροφική αλλεργία αποκλείστηκαν. Πλήρης αιματολογικός έλεγχος, βιοχημικός έλεγχος, έλεγχος αυτοανοσίας, έλεγχος αναστολέα C1-εστεράσης, ολική IgE ορού,
επίπεδα συμπληρώματος, καλπροτεκτίνη κοπράνων,
We report the case of a 56-year-old man with a
6 months history of facial lips and tongue swelling
lasting from few days to several weeks (figure 1).
Drug, environmental or food allergies were excluded. Full blood counts, chemistry panel, autoimmunity panel, C1-esterase inhibitor assay, total serum IgE,
complement levels, fecal calprotectin, fecal occult
blood, interferon-gamma release assays for latent
Μετάφραση: Κ. Χριστογιάννη,
Αλλεργιολόγος
S.R. Del Giacco
Department of Medical Sciences “M. Aresu”, Asse Didattico “E1”
090 42 Monserrato (Cagliari), Italy
e-mail: [email protected]
64
Εικόνα 1. Οίδημα άνω και κάτω χείλους πριν τη θεραπεία.
ανίχνευση αίματος στα κόπρανα, μέτρηση απελευθέρωσης ιντερφερόνης-γάμμα για λανθάνουσα φυματίωση ήταν όλα εντός φυσιολογικών ορίων. Οι ακτινογραφίες θώρακος ήταν φυσιολογικές και ειδικότερα
ελεύθερες σημείων συμβατών με σαρκοείδωση ή φυματίωση. Δεν υπήρχαν παρόντα συμπτώματα ή σημεία
για φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Ο υπερηχογραφικός έλεγχος της κοιλίας και του εντερικού σωλήνα ήταν φυσιολογικός. Η βιοψία του οιδηματώδους χείλους
ήταν φυσιολογική. Ο ασθενής υποβλήθηκε σε θεραπευτικά σχήματα με κορτικοστεροειδή, υψηλές δόσεις
αντιισταμινικών και τρανεξαμικό οξύ χωρίς ξεκάθαρο
όφελος. Η οσχεοειδής γλώσσα (εικόνα 2) και η πάρεση
του προσωπικού νεύρου εμφανίστηκαν αντίστοιχα 6
και 12 μήνες αργότερα. Σε μετέπειτα επίσκεψη παρακολούθησης, λόγω της παρουσίας της κλασικής τριάδας,
διαγνώστηκε το MRS. Τελικά μια δεύτερη βαθύτερη βι-
G. Murgia et al
tuberculosis infection were all within normal range.
Chest X-ray was normal, in particular showing no
signs of sarcoidosis or tuberculosis. No symptoms or
signs of Inflammatory bowel disease were present.
Ultrasonographic examination of abdomen and intestinal tract was normal. A biopsy of the edematous
lip showed normal pattern. The patient underwent
treatment courses with corticosteroids, high dose
antihistamines and tranexamic acid, without clear
benefit. Fissured tongue (figure 2) and facial nerve
palsy appeared respectively 6 and 12 months later.
At subsequent follow-up visit, owing the presence of
the classic triad, MRS was diagnosed. Finally a second deep biopsy of the lip revealed a lymphocytic
interstitial and perivascular infiltrate and diffuse
edema, without evidence of granulomas. We performed intralesional injections with triamcinolon
acetonide 40 mg equally distributed in upper and
lower lips, obtaining almost complete resolution of
edema after 1 month (figure 3).
Discussion
Angioedema is a self-limited, localized swelling
that involves subcutaneous tissues or mucosa lasting
from hours to days. It can involve the face and many other areas of the body.4 Localized angioedema
without urticaria is poorly understood and difficult
to diagnose.
Facial lips swelling can be related to a variety of
local or systemic conditions. Several diseases may
be considered in the differential diagnosis. After
traumatic events, metabolic diseases (myxedema,
acromegaly), regional odontogenic infection, hives,
allergy causes (drug, environmental or foods), hereditary angioedema, foreign body presence are excluded, neoplasm (Cutaneous T-cell lymphoma, minor salivary gland tumours, hemangioma or lymphangioma) and granulomatous inflammation of the
lip should be considered (table 1). 5
The term Orofacial Granulomatois, introduced in
1985, encompasses MRS and Cheilitis Granulomatosa
(CG).6 Although there is no consensus, CG may be
considered as the monosymptomatic form of MRS. 3
Εικόνα 2. Οσχεοειδής/πτυχωτή γλώσσα.
MRS etiology is unknown, however genetic and acquired factors have been implicated. The central role
of T-cell dysregulation in Orofacial Granulomatosis
(OFG) pathogenesis has been supposed by some au-
65
ΣΥΝΔΡΟΜΟ MELKERSSON-ROSENTHAL: ΑΝΑΦΟΡΑ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ
οψία του χείλους αποκάλυψε λεμφοκυτταρική διάμεση
και περιαγγειακή διήθηση και διάχυτο οίδημα, χωρίς
ενδείξεις κοκκιωμάτων. Πραγματοποιήσαμε ενδοϊστικές εγχύσεις (εντός της αλλοίωσης) με ακετονίδιο τριαμσινολόνης 40 mg που κατανεμήθηκαν ισομερώς στο
άνω και κάτω χείλος και επιτύχαμε σχεδόν πλήρη υποχώρηση του οιδήματος μετά από έναν μήνα (εικόνα 3).
Table 1. Differential diagnosis of granulomatous inflammation of the lip.5
• Orofacial granulomatosis (Cheilitis Granulomatosa, MRS)
• Crohn’s disease
• Sarcoidosis
• Mycobacterial infection
• Foreign body reaction
Συζήτηση
• Contact allergy
• Underlying primary immunodeficiency
Το αγγειοοίδημα είναι ένα αυτοπεριοριζόμενο, τοπικό οίδημα που αφορά στους υποδόριους ιστούς
ή βλεννογόνους και διαρκεί από ώρες έως ημέρες.
Μπορεί να εμπλέκει το πρόσωπο και πολλές άλλες
περιοχές του σώματος.4 Το τοπικό αγγειοοίδημα χωρίς κνίδωση είναι ελάχιστα κατανοητό και η διάγνωσή
του είναι δύσκολη.
Το οίδημα των χειλέων μπορεί να σχετίζεται με ποικίλες τοπικές ή συστηματικές παθήσεις. Πολλές ασθένειες μπορούν να συμπεριληφθούν στη διαφορική
διάγνωση. Μετά από τραυματικά γεγονότα, μεταβολικές ασθένειες (μυξοίδημα, ακρομεγαλία),τοπικές οδοντικές φλεγμονές, κνίδωση, αλλεργικά αίτια (φάρμακα, περιβαλλοντικά αίτια, τροφές),κληρονομικό
αγγειοοίδημα, παρουσία ξένου σώματος που πρέπει
να αποκλειστεί, νεοπλάσματα (δερματικό Τ-κυτταρικό
λέμφωμα, όγκοι ελασσόνων σιαλογόνων αδένων, αιμαγγείωμα ή λεμφαγγείωμα) και η κοκκιωματώδης
φλεγμονή των χειλέων πρέπει επίσης να ληφθούν υπόψη (πίνακας 1).5
Ο όρος στοματοπροσωπική κοκκιωμάτωση, που
εισήχθη το 1985, συμπεριλαμβάνει το MRS,και την
κοκκιωματώδη χειλίτιδα(CG).6 Αν και δεν υπάρχει συ-
Εικόνα 3. Σχεδόν πλήρης ύφεση του οιδήματος χειλέων μετά
από μονήρη έγχυση ενδοϊστικά ακετονιδίου τριαμσινολόνης
(40 mg).
(Chronic Mucocutaneous Candidiasis,
Chronic Granulomatous Disease)
thors. They consider OFG as a systemic disorder with
localized manifestations.7,8
Multiple biopsies of swollen lips are necessary to
reach the diagnosis. OFG is an exclusion diagnosis.
Every other systemic or local cause of granulomatous inflammation should be excluded.
In MRS non-caseating granulomas are usual findings in histological examination. If the first biopsy
is normal, a deep mucosal biopsy including minor
salivary glands should be performed to increase the
possibility to find granulomas.9 However, the absence of this histological pattern does not exclude
the diagnosis of MRS.10 In particular in early stages
of disease the histology could show interstitial and
perivascular inflammatory infiltrate consisting mainly of lymphocytes and plasma cells.1,2
We describe a patient affected by intermittent,
long-lasting, initially not simultaneous lips and
tongue swelling, fissured tongue and facial nerve
palsy, that was diagnosed as having MRS. MRS frequently present as monosymptomatic or sequential
involvement. The classical triad is not simultaneously presented in a large part of MRS cases.11
No standard therapy for MRS is described. Intralesional or systemic steroids are a first line effective
approach. Systemic corticosteroids were ineffective
in our patient. Injections of triamcinolon acetonide demonstrated to be an suitable alternative. The
resolution of lips edema was almost obtained after 1 month with a single injection (40 mg). Further
courses of triamcinolon intralesional injections are
planned during the follow up if necessary.
66
Πίνακας 1. Διαφορική διάγνωση της κοκκιωματώδους φλεγμονής των χειλέων:5
• Στοματοπροσωπική κοκκιωμάτωση
(Cheilitis Granulomatosa, MRS)
• Νόσος Crohn’s
• Σαρκοείδωση
• Μυκοβακτηριακή φλεγμονή
• Αντίδραση ξένου σώματος
• Αλλεργία εξ' επαφής
• Υποβόσκουσα πρωτοπαθής ανοσοανεπάρκεια
(Χρόνια Βλεννογονοδερματική καντιντίαση,
Χρόνια κοκκιωματώδης νόσος)
G. Murgia et al
Δεν έχει περιγραφεί κάποια τυποποιημένη θεραπεία
για τo MRS. Πρώτης γραμμής και αποτελεσματική προσέγγιση αποτελούν τα ενδοϊστικά ή συστηματικά χορηγούμενα κορτικοστεροειδή. Τα συστηματικά χορηγούμενα κορτικοστεροειδή δεν ήταν αποτελεσματικά
στον ασθενή μας. Οι εγχύσεις με ακετονίδιο τριαμσινολόνης απεδείχθησαν μια κατάλληλη εναλλακτική. Η
λύση του οιδήματος χειλέων επιτεύχθηκε σχεδόν μετά
από έναν μήνα με μία μόνο έγχυση (40 mg). Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, έχουν προγραμματιστεί
εάν αυτό κριθεί απαραίτητο επιπλέον θεραπευτικοί κύκλοι με τριαμσινολόνη ενδοϊστικά.
Βιβλιογραφία
ναίνεση η CG μπορεί να θεωρηθεί ως μία μονοσυμπτωματική μορφή του MRS. 3
Η αιτιολογία του MRS είναι άγνωστη, ωστόσο γενετικοί αλλά και περιβαλλοντικοί-επίκτητοι παράγοντες
μπορεί να σχετίζονται. Έχει γίνει η υπόθεση από πολλούς συγγραφείς ότι η απορρύθμιση των Τ-κυττάρων
παίζει κεντρικό ρόλο στην παθογένεια της στοματοπροσωπικής κοκκιωμάτωσης(ΟFG). Θεωρούν την OFG
ως μια συστηματική νόσο με τοπικές εκδηλώσεις.7,8
Απαιτούνται πολλαπλές βιοψίες οιδηματωδών χειλέων προκειμένου να φτάσουμε στη διάγνωση. Η
OFG είναι μια διάγνωση εξ' αποκλεισμού. Κάθε άλλη
συστηματική ή τοπική αιτία κοκκιωματώδους φλεγμονής πρέπει να αποκλειστεί.
Στην MRS τα μη-νεκρωτικά κοκκιώματα είναι συνήθη ευρήματα στην ιστολογική εξέταση. Εφόσον η
πρώτη βιοψία είναι φυσιολογική, πρέπει να πραγματοποιηθεί μια βαθιά βιοψία βλεννογόνου που θα συμπεριλαμβάνει και τους ελάσσονες σιελογόνους αδένες για να αυξηθεί η πιθανότητα ανεύρεσης κοκκιωμάτων.9 Ωστόσο η απουσία αυτών των ιστολογικών
ευρημάτων δεν αποκλείει τη διάγνωση της MRS.10
Ειδικά στα πρώιμα στάδια της νόσου ιστολογικά μπορεί να παρουσιάζει διάμεση και περιαγγειακή φλεγμονώδη διήθηση η οποία αποτελείται από λεμφοκύτταρα και πλασματοκύτταρα.1,2
Εμείς περιγράφουμε ένα ασθενή με διαλείπον, μακράς διάρκειας και αρχικά όχι ταυτόχρονο οίδημα
χειλέων και γλώσσας, με οσχεοειδή γλώσσα και πάρεση προσωπικού νεύρου, που διαγνώστηκε με MRS.
To MRS συχνά παρουσιάζεται ως μονοσυμπτωματικό
ή διαδοχικής συμμετοχής. Σε ένα μεγάλο τμήμα των
MRS περιπτώσεων η κλασική τριάδα δεν εμφανίζεται
ταυτόχρονα.11
1. Greene RM, Rogers RS. 3rd. Melkersson-Rosenthal syndrome:
a review of 36 patients. J Amer Acad Derm 1989, 21:1263–1270,
Epub 1989/12/01
2. Kaminagakura E, Jorge J, Jr. Melkersson Rosenthal syndrome:
a histopathologic mystery and dermatologic challenge. J Cutan
Pathol 2011, 38:241–245, Epub 2009/10/22
3. Rogers RS. 3rd. Melkersson-Rosenthal syndrome and orofacial
granulomatosis. Dermatologic clinics 1996, 14:371–379, Epub
1996/04/01
4. Zingale LC, Beltrami L, Zanichelli A, Maggioni L, Pappalardo
E, Cicardi B et al. Angioedema without urticaria: a large clinical
survey. CMAJ: Canadian Medical Association journal = journal
de l'Association medicale canadienne 2006, 175:1065–1070, Epub
2006/10/25
5. El-Hakim M, Chauvin P. Orofacial granulomatosis presenting as
persistent lip swelling: review of 6 new cases. Journal of oral and
maxillofacial surgery: official journal of the American Association
of Oral and Maxillofacial Surgeons 2004, 62:1114–1117, Epub
2004/09/04
6. Wiesenfeld D, Ferguson MM, Mitchell DN, MacDonald DG,
Scully C, Cochran K et al. Oro-facial granulomatosis-a clinical
and pathological analysis. Quart J Med 1985, 54:101–113, Epub
1985/01/01
7. Giovannetti A, Mazzetta F, Cavani A, Pennino D, Caprini E,
Ortona E et al. Skewed T-cell receptor variable beta repertoire
and massive T-cell activation in idiopathic orofacial granulomatosis. Int J Immunopathol Pharmacol 2012, 25:503–511, Epub
2012/06/16
8. Facchetti F, Signorini S, Majorana A, Manganoni MA, Sapelli P,
Imberti L. Non-specific influx of T-cell receptor alpha/beta and
gamma/delta lymphocytes in mucosal biopsies from a patient
with orofacial granulomatosis. Journal of oral pathology & medicine: official publication of the International Association of Oral
Pathologists and the American Academy of Oral Pathology 2000,
29:519–522, Epub 2000/10/26
9. Alajbeg I, Rogulj AA, Hutinec Z. Orofacial granulomatosis treated with intralesional triamcinolone. Acta dermatovenerologica
Croatica: ADC 2011, 19:165–169, Epub 2011/09/22
10. Hornstein OP. Melkersson-Rosenthal syndrome-a challenge
for dermatologists to participate in the field of oral medicine. J
Dermatol 1997, 24:281–296, Epub 1997/05/01
11. Ozgursoy OB, Karatayli Ozgursoy S, Tulunay O, Kemal O, Akyol
A, Dursun G. Melkersson-Rosenthal syndrome revisited as a
misdiagnosed disease. Am j otolaryngol 2009, 30:33–37, Epub
2008/11/26
Ο Δ Η Γ Ι Ε Σ
Γ Ι Α
Τ Ο Υ Σ
Ελληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία 2013
Περίοδος Β' • 6(1–2):67–68
Σ Υ Γ Γ Ρ Α Φ Ε Ι Σ
Hellenic Allergology & Clinical Immunology 2013
Series Β' • 6(1–2):67–68
Το περιοδικό θα δέχεται για δημοσίευση άρθρα που
αφορούν σε Επιδημιολογία, Αιτιολογία, Διάγνωση κλινική και εργαστηριακή, Θεραπεία και Πρόληψη των
αλλεργιολογικών νοσημάτων (υπερευαισθησίας) και
σχετικών νοσημάτων, όπως αυτοάνοσα ή ανοσολογικές ανεπάρκειες πρωτοπαθείς ή επίκτητες. Οι μελέτες
μπορεί να περιλαμβάνουν βασική και εφαρμοσμένη
κλινική και εργαστηριακή Αλλεργιολογία και Κλινική
Ανοσολογία. Άρθρα που αφορούν σε αποτελέσματα
φαρμακευτικών μελετών θα προτιμώνται όταν περιλαμβάνουν και παθογενετικούς μηχανισμούς ή παρουσιάζουν αποτελέσματα νέων φαρμακευτικών ουσιών.
Ενδιαφέρουσες κλινικές περιπτώσεις θα γίνονται αποδεκτές, κυρίως εάν επικεντρώνονται σε θέματα σύγχρονου ενδιαφέροντος και είναι τεκμηριωμένες, όπως
και επιστολές προς τη Σύνταξη με κρίσεις και σχόλια
για τις εργασίες και τα λοιπά άρθρα που δημοσιεύονται
στο περιοδικό. Άρθρα ανασκοπήσεως θα δημοσιεύονται μετά από πρόσκληση της Συντακτικής Επιτροπής.
Οι δημοσιευμένες εργασίες αποτελούν πνευματική συνιδιοκτησία των συγγραφέων και του περιοδικού και
δεν επιτρέπεται η αναδημοσίευση χωρίς τη γραπτή
άδεια της Συντακτικής Επιτροπής.
όλοι οι συγγραφείς συμφωνούν για τη δημοσίευση της
μελέτης.
Τα χειρόγραφα θα πρέπει να στέλνονται στην Ελληνική Εταιρεία Αλλεργιολογίας Άσθματος και Κλινικής
Ανοσολογίας, Κηφισίας 39, 115 23 Αθήνα. Για αποστολή
σε ηλεκτρονική μορφή, οι συγγραφείς μπορούν να επικοινωνούν μέσω e-mail με τον υπεύθυνο ύλης (pitsios@
yahoo.gr).
Η αναγραφή των βιβλιογραφικών παραπομπών, οι
Πίνακες και οι Εικόνες καθώς και η Ονοματολογία και οι
μονάδες μέτρησης ακολουθούν το πρότυπο του περιοδικού «ΙΑΤΡΙΚΗ». Συγκεκριμένα:
Οι συγγραφείς θα πρέπει να υποβάλλουν ένα πλήρες
αντίγραφο του κειμένου με πίνακες και σχήματα σε ηλεκτρονική μορφή (e-mail). Τα χειρόγραφα θα πρέπει
να είναι δακτυλογραφημένα σε λευκό χαρτί μεγέθους
Α4 (21×29,7 mm) με διπλό διάστημα στη μία μόνο πλευρά του φύλλου με 30 mm περιθώριο. Σε ξεχωριστή σελίδα θα πρέπει να αναγράφεται ο τίτλος του άρθρου,
τα πλήρη ονόματα των συγγραφέων, το όνομα του
Ιδρύματος όπου έγινε η εργασία και το όνομα-διεύθυνση-τηλέφωνο του υπευθύνου για την αλληλογραφία
συγγραφέα. Επίσης ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία
συγγραφέας πρέπει να δηλώνει ότι η εργασία δεν έχει
δημοσιευθεί σε άλλο ελληνικό ιατρικό περιοδικό και ότι
Γενικά τα άρθρα θα πρέπει να διαιρούνται στα ακόλουθα μέρη και με τη σειρά που αναφέρονται:
1. Περίληψη (περίπου 150 λέξεις).
2. Εισαγωγή (περιγραφή του σκεπτικού για την εκπόνηση της μελέτης).
3. Ασθενείς ή Υλικό και Μέθοδος (θα πρέπει να περιλαμβάνονται επαρκείς πληροφορίες που να είναι δυνατή η αναπαραγωγή της πειραματικής εργασίας).
4. Αποτελέσματα (θα πρέπει να περιγραφούν επακριβώς και οι πίνακες ή τα σχήματα να συμπληρώνουν
την περιγραφή χωρίς να επαναλαμβάνονται τα ευρήματα άλλων μελετών).
5. Συζήτηση (κυρίως αναφορά στη σημασία των αποτελεσμάτων και σύγκριση με ευρήματα άλλων μελετών).
6. Ευχαριστίες. Απευθύνονται μόνο προς τα άτομα, τα
οποία έχουν βοηθήσει ουσιαστικά.
7. Αγγλική Περίληψη (περίπου 150 λέξεις).
8. Βιβλιογραφία.
Οι βιβλιογραφικές παραπομπές στο κείμενο αριθμούνται με αύξοντα αριθμό ανάλογα με τη σειρά που
εμφανίζονται. Σε περίπτωση αναφοράς σε ονόματα
συγγραφέων στο κείμενο, εφόσον είναι ξένοι, μετά το
επώνυμο ακολουθεί η συντομογραφία et al, ενώ στους
Έλληνες συγγραφείς «και συν». Εφόσον οι συγγραφείς
είναι δύο, μεταξύ των επωνύμων τοποθετείται «και».
Όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές του κειμένου –
και μόνο αυτές– πρέπει να υπάρχουν στον βιβλιογραφικό κατάλογο.
Ο αριθμός των βιβλιογραφικών παραπομπών πρέπει
να περιορίζεται στον τελείως απαραίτητο. Στα άρθρα
ανασκόπησης οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να είναι περισσότερες από 100. Στα άρθρα επικαιρότητας (επίκαιρα θέματα, άρθρα σύνταξης) θα πρέπει
68
να αναφέρονται μόνο 5–6 άρθρα ή μονογραφίες, που ο
συγγραφέας πιστεύει ότι είναι απαραίτητα για την ολοκληρωμένη πληροφόρηση του αναγνώστη στο θέμα.
Η σύνταξη του βιβλιογραφικού καταλόγου γίνεται
αριθμητικά με βάση τον αύξοντα αριθμό και τη σειρά εμφάνισης των βιβλιογραφικών παραπομπών στο
κείμενο. Αναφέρονται τα επώνυμα και τα αρχικά των
ονομάτων όλων των συγγραφέων μέχρι έξι (όταν είναι
περισσότεροι ακολουθεί η ένδειξη et al), ο τίτλος της
εργασίας, η συντομογραφία του ονόματος του περιοδικού, ο τόμος, η πρώτη και η τελευταία σελίδα της
δημοσίευσης, το έτος. Π.χ. You CH, Lee KY, Chey WY,
Merguy R. Electrograstrographic study of patients with
unexplained nausea. Gastroenterology 1980, 79:311–314.
Σε περίπτωση που δεν αναφέρεται όνομα συγγραφέως η λέξη Ανώνυμος (για ελληνική δημοσίευση) ή Anonymous. Π.χ. Anonymous. Coffee drinking
and cancer of the pancreas (Editorial). Br Med J 1981,
283:628.
Παραπομπές που αναφέρονται σε εργασίες, που
δημοσιεύονται σε συμπληρώματα (supplements) εκδόσεων, πρέπει να συνοδεύονται με τον αριθμό του
συμπληρώματος, που σημειώνεται σε παρένθεση μετά
τον τόμο. Π.χ. Blood, 54(Suppl 1):26. Οι συντμήσεις των
τίτλων των περιοδικών πρέπει να γίνονται με βάση το
Index Medicus. Δεν τοποθετούνται τελείες στα αρχικόνυμα των συγγραφέων και τις συντμήσεις των περιοδικών. Στη βιβλιογραφία των επίκαιρων θεμάτων παραλείπονται οι τίτλοι των εργασιών. Για την καταχώρηση
συγγραμμάτων ή μονογραφιών στον βιβλιογραφικό
κατάλογο, αναφέρονται στη σειρά τα επώνυμα και τα
αρχικά των συγγραφέων, ο τίτλος, ο αριθμός έκδοσης,
ο εκδότης, η πόλη της έκδοσης, οι σελίδες της αναφοράς και το έτος. Η αναφορά σε ένα κεφάλαιο βιβλίου
πρέπει να γίνεται με τον ακόλουθο τρόπο: Βαλαβανίδης
Αθ. Ελεύθερες ρίζες, μηχανισμοί οξειδωτικών βλαβών στο DNA των κυττάρων και καρκινογένεση. Στο:
Ελεύθερες Ρίζες και Μηχανισμοί Καρκινογένεσης. ΒΗΤΑ
Ιατρικές Εκδόσεις, Αθήνα, 2003:23–141.
Αν η βιβλιογραφική παραπομπή αποτελεί κεφάλαιο
ενός συγγράμματος που έχει γραφεί από ιδιαίτερο συγγραφέα η αναφορά γίνεται ως εξής: Wenstein L, Swartz
MN. Pathogenic properties of invading microorganisms.
In: (Στο): Sodeman WA (eds) ή (Συντ.) Pathologic physiology. Philadelphia, Saunders, 1974:457–472.
Μη δημοσιευμένες εργασίες καθώς και «προσωπικές
επικοινωνίες» δεν χρησιμοποιούνται ως βιβλιογραφική
παραπομπή. Άρθρα, που έχουν γίνει δεκτά για δημοσίευση, μπορούν να χρησιμοποιηθούν βιβλιογραφικά.
Οδηγίες για τους συγγραφείς
Στην τελευταία περίπτωση μετά τη συντομογραφία του
περιοδικού σημειώνεται η ένδειξη «υπό δημοσίευση».
Πίνακες: Δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα σε
ξεχωριστή σελίδα. Αριθμούνται με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο, με αραβικούς αριθμούς. Πρέπει
να φέρουν περιεκτική σύντομη λεζάντα, ώστε για την
κατανόησή τους να μην είναι απαραίτητη η αναφορά
του αναγνώστη στο κείμενο. Κάθε στήλη φέρει επεξηγηματική σύντομη επικεφαλίδα. Οι επεξηγήσεις των
συντομογραφιών, καθώς και οι λοιπές διευκρινίσεις γίνονται στο τέλος του πίνακα. Αποφεύγονται οι κάθετες
γραμμές και χρησιμοποιούνται οριζόντιες, μόνο όταν
είναι τελείως απαραίτητες.
Εικόνες: Τα σχήματα και οι φωτογραφίες πρέπει να
στέλνονται στο πρωτότυπο, κατάλληλα για την άμεση
φωτογραφική αναπαραγωγή και εκτύπωση. Στο πίσω
μέρος τους να γράφουν με μολύβι τον αριθμό της εικόνας, ένα βέλος που να δείχνει το άνω μέρος και τους
συγγραφείς. Τοποθετούνται σε φάκελο, ανάμεσα σε
δύο σκληρά χαρτόνια, για να μην τσακιστούν στη μεταφορά. Οι τίτλοι των εικόνων πρέπει να αναγράφονται
με τον αριθμό, που αντιστοιχεί στην εικόνα, σε χωριστό
χαρτί. Επεξηγήσεις σχετικές με τις εικόνες μπορούν να
αναφερθούν στον τίτλο. Για το μέγεθος των εικόνων
συμβουλευτείτε το σχήμα του περιοδικού. Εφόσον
χρησιμοποιούνται φωτογραφίες ασθενών, το πρόσωπό
τους δεν πρέπει να ξεχωρίζει. Στην αντίθετη περίπτωση επιβάλλεται έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς
για τη δημοσίευση της φωτογραφίας. Όλες οι εικόνες
αναφέρονται στο κείμενο και αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς. Στέλνονται και σε ηλεκτρονική μορφή
σε 300 dpi ανάλυση.
Ονοματολογία και μονάδες μέτρησης: Οι συγγραφείς πρέπει να χρησιμοποιούν τους παγκόσμια παραδεκτούς τίτλους και τις μονάδες του SI. Για λεπτομέρειες βλ. Ιατρική 1980, 37:139.
Διόρθωση τυπογραφικών δοκιμίων: Πραγματοποιείται μία μόνο φορά από τους συγγραφείς.
Εκτεταμένες μεταβολές δεν γίνονται δεκτές.
Ανάτυπα: Απαγορεύεται η φωτοτυπική αναπαραγωγή των δημοσιευμένων εργασιών. Η προμήθεια από
τους συγγραφείς ανατύπων γίνεται αποκλειστικά από
την εκδοτική εταιρεία. Οι συγγραφείς επιβαρύνονται
με το κόστος τους. Τα ανάτυπα παραγγέλλονται κατά
τον χρόνο διόρθωσης των δοκιμίων.
Χειρόγραφα εργασιών που δημοσιεύονται δεν επιστρέφονται στους συγγραφείς.
I N S T R U C T I O N S
Hellenic Allergology & Clinical Immunology 2013
Series Β' • 6(1–2):69–70
T O
T H E
A U T H O R S
Ελληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία 2013
Περίοδος Β' • 6(1–2):69–70
The “Hellenic Allergology & Clinical Immunology”
(HACI) is the official journal of the Hellenic Society of
Allergology & Clinical Immunology and aims at the
continuous education of allergologists and medical
doctors in general. Articles dealing with epidemiology,
in vivo and in vitro diagnosis, treatment and prevention
of allergic dieseases as well as papers on immunologic
diseases are welcomed for pubblication.
Abstracts are limited to 200 words. The abstracts of
the reviews must be descriptive, mentioning all chapters contained and the main conclusions. Abstracts of
original papers should be structured under the following captions: Aim, Material (or Patients) and Methods,
Results and Conclusions.
Original papers published in HACI are studies of basic and applied allergology and clinical immunology.
Articles reporting the results of studies on new medicines should include the pathogenetic mechanisms.
1. Introduction; containing the background and the
necessary references and citing the objectives of the
study.
Case reports refer to new or very rare cases, with
proven results.
Reviews are detailed surveys on current points of
view.
Current opinion/Annotations are brief reviews of
the most recent concepts on a particular subject.
Comments on articles of the international literature and Congress reports published are after invitation.
Letters to the editor containing comments on
former papers of HACI are accepted.
Articles published in HACI are owened by the journal and are not allowed to be republished without the
written consent of the Editor in Chief. Manuscripts can
be sent by mail at the Hellenic Society of Allergology &
Clinical Immunology, Kifisias 39, 11523 Athens, GREECE,
or by e-mail to the Associate Editor (pitsios@yahoo.
com).
In the case that printed papers are sent they must be
typed using double-space, on white A4 (21x29,7 cm)
paper, with 3,5 cm margins. All pages must be numbered starting with the title page.
Title page should contain the title of the article, a
running title (up to 50 characters), the names and the
positions of the author(s), the institutional affiliation of
each author and finally the name, address, telephone
number and email of the corresponding author.
Text of original papers should contain the following
chapters:
2. Material (or Patients) and Methods; describing thoroughly the study’s protocol. The reason that specific
patients or materials were selected and included in
the study, as well as the methodology applied must
be fully disclosed in order that the research may be
reproduced by future investigators. Statistical methods used must be mentioned. The pharmaceutical
substances used must be mentioned by their generic
names.
3. Results; presented fully. Results shown in tables
should not be repeated in the text.
4. Discussion; opened up by the discussion of the final results, without repeating them. A comparison
with the results of similar studies may be done. It is
advised to avoid arbitrary conclusions that do not
emerge from the results of the study.
An introduction precedes the text of the description of
the case and the discussion in the case reports.
The text of the other types of articles (Reviews,
Comments etc.) can be structured according to the author’s aims, needs and style.
All articles are peer-reviewed and, if needed, they
are subjected to minor changes performed by the
Editorial Board.
Acknowledgements may be addressed to persons
who have contributed substantially.
References: they are numbered in the order that
they appear in the text. When the names of an article’s
70
authors are cited in the text, only the first author’s surname is mentioned followed by et al, with the exception of a 2-authors’ paper; in that case an “and” should
be placed between the 2 surnames. All cited articles
should be included in the reference section. References
should be limited to those necessary. Reviews may have
up to 100, original up to 50 and current issues/case reports up to 10 references.
The reference section is organized numerically
based on the order that articles first appear in the
text. Abstracts should contain no references. Cite the
surnames and initials up to 6 authors (if more add “et
al.” after the sixth name), the title of the article, the abbreviation of the journal (as listed in PubMed/Index
Medicus), the year, volume, first and last page of the
publication; e.g. “Kontou-Fili K, Borici-Mazi R, Kapp A,
Matjevic LJ, Mitchel FB. Physical urticaria: classification
and diagnostic guidelines. Allergy 1997, 52: 504-513.” No
points (.) are placed after author acronyms and journal
abbreviations. In case that no author name is given, cite
Anonymous at the place of author’s name.
References of papers published in supplements must
include the number of the supplement in parenthesis
after the volume, e.g. Blood, 1996; 54(Suppl 1): 26. For
books or monographs, list the surnames and initials of
the authors, the title and the number of the edition, the
editor and the town of edition, the year and the pages
cited; e.g. “Sicherer SH. How peanut allergy is treated.
In: The complete peanut allergy handbook. 1st Edition.
Berkeley books, New York, 2005:89–130.” If the reference
consists of chapter in a book written by another author, it must be written as follows: “Weinstein I, Swartz
MN. Pathogenic properties of invading microorganisms.
In: Seodeman WA ed. Pathologic Physiology. Saunders,
Philadelphia, 1987:457–472.”
Ιnstructions to the authors
Unpublished material as well as personal communications should not be used as references, whereas articles accepted for publication but not yet published
may be included with the indication “in press”.
Tables are typed in double-space, each in separate
page. They are numbered with Arabic numbers, in the
order that they appear in the text. They should have
a brief, comprehensive explanation. Each column and
row must be preceded by a brief explanatory heading.
Abbreviations should be explained at the page bottom.
Figures: They can be sent as an attachment when articles are sent by e-mail; a 300dpi or better definition
analysis is absolutely necessary. If mailed by post any
figures professionally drawn in china ink, photographs
or figures prepared using computer software and highresolution printer must be the original ones to facilitate
immediate photographic reproduction and printing.
Indicate by pencil on the back the number of the figure,
its top and the running title of the article. The legends
of the figures must be in separate pages and numbered
with the order that they are cited in the text. If patients’
photos are used make sure that identities cannot be
recognized or include a written consent of the patient
that allows the photo to be published.
Terms and units of measurement: Use the international terms and the SI units of measurement. For details see IATRIKI 1980, 37:139.
Review of proofs is asked once, by the authors.
Major alterations will not be accepted.
Reprints: Photocopy reproduction of published papers is not allowed. Authors can order reprints directly
to the publishing company BETA Medical Arts, during
the proofs’ review and are charged.
Manuscripts are not returned to the authors.

MASTER ORL - Hellenic Otorhinolaryngology

Cretavoice

Ελληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία

WP6 Development of the European Family Set

ΣΤΟΜΑΤΟΓΝΑΘΙΚΕΣ ∆ΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΕ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ

Κατεβαστε το δωρεαν

Μά, ποιός κυβερνᾶ αὐτόν τόν πλανήτη;