ISSN 1792-4944 Τόμος 2 • Τεύχος 3 • ιουλιοσ-σεπΤεμβριοσ 2011 Volume 2 • No 3 • july-septeMBeR 2011 ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ Αθηροσκλήρωσησ Κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης για τη διάγνωση και αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών Οικογενής υπερχοληστερολαιμία και θεραπευτική αντιμετώπιση Ψυχοκοινωνικοί παράγοντες και καρδιαγγειακός κίνδυνος Αδιποκίνες και μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος Προγνωστικοί δείκτες της αθηρωματικής νόσου σε διαβητικούς ασθενείς Σελήνιο και καρδιαγγειακός κίνδυνος Ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης και καρκίνος The renal effects of combining rosuvastatin with angiotensin receptor blockers of different PPARγ activating capacity Επίσημη Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης Ηellenic journal of Atherosclerosis Official Publication of the Hellenic Atherosclerosis Society Γραμματεία: ΤΟΥΡΙΣΤΙΚΕΣ & ΣΥΝΕΔΡΙΑΚΕΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΙΣ Α.Ε. ΚΕΓΜ C O N G R E S S W O R L D - Μ . Π Α Π Α Π Α Ν Α Γ Ι Ω ΤΟΥ Μιχαλακοπούλου 27, 115 28 ΑΘΗΝΑ, τηλ.: 210-72 100 52, 210-72 10 001 fax: 210-72 100 51 www.congressworld.gr [email protected] ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Τόμος 2 • Τεύχος 3 • ιουλιοσ-σεπΤεμβριοσ 2011 A-00783 Ò Πριν τη συνταγογράφηση συμβουλευτείτε την πλήρη Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος Για περισσότερες πληροφορίες απευθυνθείτε στην εταιρεία: ΑΒΒΟΤΤ LABORATORIES (ΕΛΛΑΣ) Α.Β.Ε.Ε. Αθήνα: Λ. Βουλιαγμένης 512, 174 56 Άλιμος, Τηλ.: 210 99 85 222 Θεσ/νίκη: 12ο χλμ Νέας Εθνικής οδού Θεσσαλονίκης - Ν. Μουδανιών, Μέγαρο Θερμαΐς, Τ.Θ. 60682 - Τ.Κ. 57001 Θέρμη, Τηλ.: 2310 810 470 Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε. ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: Zodin 1000mg καψάκιο, μαλακό. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ: Ένα καψάκιο, μαλακό περιέχει: Αιθυλεστέρες των ω–3 λιπαρών οξέων 90, 1000mg που περιλαμβάνουν 840mg του αιθυλεστέρα του eicosapentaenoic acid (EPA) (460mg) και του αιθυλεστέρα του docosahexaenoic acid (DHA) (380mg). Θεραπευτικές ενδείξεις: Μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου: Επικουρική αγωγή για δευτερογενή πρόληψη μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου ως συμπλήρωμα της κύριας αγωγής (π.χ. στατίνες, αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, β-αποκλειστές, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (αΜΕΑ)). Υπερτριγλυκεριδαιμία: Ενδογενής υπερτριγλυκεριδαιμία ως συμπλήρωμα στη δίαιτα όταν τα διαιτητικά μέτρα από μόνα τους κρίνονται ανεπαρκή για να προσφέρουν ικανοποιητική απόκριση: τύπου IV σε μονοθεραπεία, τύπου IIb/III σε συνδυασμό με στατίνες, όταν ο έλεγχος των τριγλυκεριδίων είναι ανεπαρκής. Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στη σόγια ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση: Λόγω της μέτριας αύξησης του χρόνου ροής (στην υψηλή δοσολογία, δηλ. 4 καψάκια) οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με αντιπηκτικά πρέπει να παρακολουθούνται και, αν χρειαστεί, η δοσολογία του αντιπηκτικού να προσαρμόζεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης). Η χρήση του Zodin δεν καταργεί την ανάγκη παρακολούθησης που συνήθως απαιτείται για ασθενείς αυτού του τύπου. Να λαμβάνεται υπ’ όψη ο αυξημένος χρόνος ροής στους ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για αιμορραγία (εξαιτίας σοβαρού τραύματος, χειρουργικής επέμβασης, κλπ). Επειδή δεν υπάρχουν σχετικά στοιχεία αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, δεν συνιστάται η χορήγηση του Zodin σε παιδιά και εφήβους. Το Zodin δεν ενδείκνυται στην εξωγενή υπερτριγλυκεριδαιμία (τύπου 1 υπερχυλομικροναιμίας). Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία σε δευτερογενή ενδογενή υπερτριγλυκεριδαιμία (ιδιαίτερα μη ρυθμισμένο διαβήτη). Δεν υπάρχει εμπειρία όσον αφορά την αντιμετώπιση της υπερτριγλυκεριδαιμίας σε συνδυασμό με φιμπράτες. Απαιτείται τακτική παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας (ASAT και ALAT) σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (ειδικά στις υψηλές δόσεις, δηλ. 4 καψάκια). Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης: Από του στόματος αντιπηκτικά: Βλ. Παράγραφο Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση. Το Zodin έχει συγχορηγηθεί με βαρφαρίνη χωρίς να παρουσιαστούν αιμορραγικές επιπλοκές. Πρέπει, όμως, να ελέγχεται ο χρόνος προθρομβίνης όταν το Zodin συγχορηγείται με βαρφαρίνη ή όταν διακόπτεται η αγωγή με Zodin. Ανεπιθύμητες Ενέργειες: Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών ιεραρχούνται σύμφωνα με τα ακόλουθα: πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100, <1/10), όχι συχνές (>1/1000, <1/100), σπάνιες (>1/10000, <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000), περιλαμβανομένων μεμονωμένων αναφορών. Λοιμώξεις και παρασιτώσεις: Όχι συχνές: γαστρεντερίτις. Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: Όχι συχνές: υπερευαισθησία. Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: Σπάνιες: υπεργλυκαιμία. Διαταραχές του νευρικού συστήματος: Όχι συχνές: ζάλη, δυσγευσία Σπάνιες: κεφαλαλγία. Αγγειακές διαταραχές: Πολύ σπάνιες: υπόταση. Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου: Πολύ σπάνιες: ξηρότητα ρινικού βλεννογόνου. Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος: Συχνές: δυσπεψία, ναυτία. Όχι συχνές: κοιλιακό άλγος, διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος, γαστρίτις, άλγος άνω κοιλιακής xώρας. Σπάνιες: γαστρεντερικό άλγος. Πολύ σπάνιες: αιμορραγία του κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα. Διαταραχές ήπατος και των χοληφόρων: Σπάνιες: ηπατικές διαταραχές. Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: Σπάνιες: ακμή, κνησμώδες εξάνθημα. Πολύ σπάνιες: κνίδωση. Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: Σπάνιες: ασαφώς καθοριζόμενες διαταραχές. Παρακλινικές εξετάσεις: Πολύ σπάνιες: αυξημένος αριθμός λευκοκυττάρων, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση του αίματος. Μέτρια αύξηση των τρανσαμινασών έχει αναφερθεί σε ασθενείς με υπερτριγλυκεριδαιμία. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: Δικαιούχος σήματος: Pronova BioPharma Norge AS, Norway. Υπεύθυνος Κυκλοφορίας: Ferrer Galenica A.E., Ελευθερίας 4, Κηφισιά 145 64, τηλ.: 210 5281700. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: 69212 / 21-11-2005. Τρόπος Διάθεσης: Το φάρμακο αυτό χορηγείται με ιατρική συνταγή. Για πλήρεις συνταγογραφικές πληροφορίες παρακαλείσθε να απευθύνεστε στην Galenica A.E. Αθήνα: Ελευθερίας 4, Κηφισιά 145 64, τηλ.: 210 5281700, Θεσσαλονίκη: Κουντουριώτου & Φασιανού 2, τηλ.: 2310 542685 Επιστημονικό Τμήμα: τηλ.: 210 5281731, Τμήμα Φαρμακοεπαγρύπνησης: τηλ.: 210 5281805 http://www.galenica.gr Bοηθείστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή: Συμπληρώστε την “ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ” Aναφέρατε: • ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για τα Nέα φάρμακα N • Tις ΣOBAPEΣ ανεπιθύμητες ενέργειες για τα Γνωστά φάρμακα ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Τριμηνιαία Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Μαιάνδρου 9, 115 28 Αθήνα Τηλ.: 210-72 10 055, Fax: 210-72 10 055 PUBLISHER Tselepis Alexandros ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ Treasurer Bilianou Eleni Μέλη Ελισάφ Μωϋσής Καραγιάννης Αστέριος Λυμπερόπουλος Ευάγγελος Πίτσαβος Χρήστος Τζιόμαλος Κωνσταντίνος Τσελέπης Αλέξανδρος Vice-Chairman Ganotakis Emmanouil Members Elisaf Moses Karagiannis Asterios Liberopoulos Evangelos Pitsavos Christos Tziomalos Konstantinos Tselepis Alexandros ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Αναπληρωτές Διευθυντές Σύνταξης Γανωτάκης Εμμανουήλ Λυμπερόπουλος Ευάγγελος Παναγιωτάκος Δημοσθένης Τζιόμαλος Κωνσταντίνος Χατζητόλιος Απόστολος EDITORIAL BOARD Editor-in-Chief Tselepis Alexandros Ταμίας Μπιλιανού Ελένη Αντιπρόεδρος Γανωτάκης Εμμανουήλ Διευθυντής Σύνταξης Τσελέπης Αλέξανδρος Άθυρος Βασίλειος Αντωνοπούλου Σμαραγδή Αχείμαστος Απόστολος Banach Maciej (Poland) Βέμμος Κωνσταντίνος Benetos Athanassios (France) Chapman John (France) Γουδέβενος Ιωάννης Δεδούσης Γεώργιος Δημόπουλος Κωνσταντίνος Ελισάφ Μωϋσής Gavras Haralambos (USA) Giugliano Dario (Italy) Karabina Sonia (France) Καραγιάννης Αστέριος Kariolou Marios (Cyprus) Koenig Wolfgang (Germany) Kokkinos Peter (USA) Κολοβού Γενοβέφα Κωνσταντινίδης Σταύρος Κώτσης Βασίλειος EXECUTIVE COMMITTEE Chairman Athyros Vassilios Πρόεδρος Άθυρος Βασίλειος Ειδ. Γραμματέας Νικολάου Βασίλειος Three-monthly Journal of the Hellenic Atherosclerosis Society OWNER Hellenic Atherosclerosis Society 9 Meandrou str., 115 28 Athens, Greece Tel.: (+30) 210-72 10 055, Fax: (+30) 210-72 10 055 ΕΚΔΟΤΗΣ Τσελέπης Αλέξανδρος Γεν. Γραμματέας Παναγιωτάκος Δημοσθένης HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS ΜΕΛΗ Lansberg Peter (The Netherlands) Leslie David (UK) Λιονής Χρήστος Madias Nikolaos (USA) Μανωλόπουλος Ευάγγελος Μηλιώνης Χαράλαμπος Mikhailidis Dimitri (UK) Μπιλιανού Ελένη Μυγδάλης Ηλίας Νικολάου Βασίλειος Ninio Ewa (France) Παππάς Σταύρος Περρέα Δέσποινα Πίτσαβος Χρήστος Schaefer Katrin (Germany) Ταυρίδου Άννα Τέλλης Κωνσταντίνος Τζιακάς Δημήτριος Tsimikas Sotirios (USA) Ferrannini Ele (Italy) Χρυσοχόου Χριστίνα Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό) Τηλ.: 210-67 14 371 – 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015 E-mail: [email protected], Ε-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000 Υπεύθυνος τυπογραφείου Α. Βασιλάκου, Αδριανείου 3 – 115 25 Αθήνα, Τηλ.: 210-67 14 340 ZZZDWKHURVFOHURVLVĀJURUJ Secretary General Panagiotakos Demosthenes Secretary Special Nikolaou Vasileios MEMBERS Achimastos Apostolos Αntonopoulou Smaragdi Athyros Vassilios Banach Maciej (Poland) Benetos Athanassios (France) Bilianou Eleni Chapman John (France) Chrysohoou Christina Dedousis Georgios Demopoulos Constantinos Elisaf Moses Ferrannini Ele (Italy) Gavras Haralambos (USA) Giugliano Dario (Italy) Goudevenos John Karabina Sonia (France) Karagiannis Asterios Kariolou Marios (Cyprus) Koenig Wolfgang (Germany) Kokkinos Peter (USA) Kolovou Genovefa Associate Editors Ganotakis Emmanouil Liberopoulos Evangelos Panagiotakos Demosthenes Tziomalos Konstantinos Chatzitolios Apostolos Konstantinides Stavros Kotsis Vasilios Lansberg Peter (The Netherlands) Leslie David (UK) Lionis Christos Madias Nikolaos (USA) Manolopoulos Evangelos Migdalis Ilias Mikhailidis Dimitri (UK) Milionis Charalambos Nikolaou Vasileios Ninio Ewa (France) Pappas Stavros Perrea Despina Pistavos Christos Schaefer Katrin (Germany) Tavridou Anna Tellis Constantinos Tsimikas Sotirios (USA) Tziakas Dimitrios Vemmos Konstantinos 3, Adrianiou str., GR-115 25 Αthens-Greece Τel.: (+30)210-67 14 371 – (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015 E-mail: [email protected], E-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000 Printing supervision A. Vassilakou 3, Adrianiou str. – GR-115 25 Athens, Tel.: (+30)210-67 14 340 [email protected] flyingcolours ZAR-AD03/2011 £ ½Ì½ÀŽɽÊÐËÌ˼ÈËÕ £ ȹÏŽx £ÄÈ )D[ x £ÄÈ ½Î½ÃÃÁÈÅÍÊ x (PDLO LQIR#ZLQPHGLFDJU £ ÑÊÊÐÅÏÐÏÁÒÓ¹½ÊÐËÓ£x£ÄÈx)D[ www.winmedica.gr ŽÌÁνÅзÎÒÁÌÅÏÐÄÉËÊÅÇ·Ó ÌÈÄÎËÂËιÁÓ½ÌÁÕÑÕÊÑÁ¹ÐÁÏÐË Å½ÐÎÅǺÐɸɽÐÄÓ:LQ0HGLFD ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Τριμηνιαία Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS Three-monthly Journal of the Hellenic Atherosclerosis Society ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ CONTENTS ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ CLINICAL GUIDELINES Κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης για τη διάγνωση και αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών Μ. Ελισάφ, Χ. Πίτσαβος, Ε. Λυμπερόπουλος, Β. Άθυρος............163 Guidelines of the Hellenic Society of Atherosclerosis for the diagnosis and treatment of dyslipidemia M. Elisaf, Ch. Pitsavos, E. Liberopoulos, V. Athyros .....................163 ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ REVIEWS Ανασκόπηση για την οικογενή υπερχοληστερολαιμία με έμφαση στη θεραπευτική αντιμετώπιση O. Διακουμάκου, Γ. Χατζηγεωργίου, Ν. Γκοντόρας, Δ. Δεδεκούζου, Π. Λύτρας, Π. Κοντοδήμα, Γ. Κολοβού ..............169 Review of familiar hypercholesterolemia focused on medical management O. Diakoumakou, G. Chatzigeorgiou, N. Gontoras, D. Dedekouzou, P. Lytras, P. Kontodima, G. Kolovou .................169 Ψυχοκοινωνικοί παράγοντες και καρδιαγγειακός κίνδυνος Δ. Ανυφαντάκης, Ε.Κ. Συμβουλάκης, Χ. Λιονής ...........................179 The association of psychosocial factors and cardiovascular risk D. Anyfantakis, E.K. Symvoulakis, C. Lionis ..................................179 Αδιποκίνες και μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος. Από την παθογένεια στη θεραπεία Κ. Καργιώτης, Θ. Βασιλειάδης, Θ. Γρίβα, Χ. Κουμαράς, O. Γιουλεμέ, Ε. Θεοχαρίδου, Α. Καραγιάννης, Β. Άθυρος ...............................................................188 Adipokines and non alcoholic fatty liver disease. From pathogenesis to treatment K. Kargiotis, Th. Vasiliadis, Th. Griva, H. Koumaras, O. Giouleme, E. Theocharidou, A. Karagiannis, V. Athyros .................................................................188 Προγνωστικοί δείκτες και παράγοντες κινδύνου της αθηρωματικής νόσου σε διαβητικούς ασθενείς Μ.Π. Κουκούλη, Α. Μελιδώνης, Ε. Μπιλιανού, Ε. Αδαμοπούλου, Ι. Σκουλαρίγκης, Η. Ζιντζαράς, Φ. Τρυποσκιάδης .......................................................196 The association between pulse wave velocity, intima media thickness and risk factors for cardiovascular disease in diabetic patients M.P. Koukouli, A. Melidonis, E. Mpilianou, E. Adamopoulou, I. Skoularigis, H. Zintzaras, F. Triposkiadis ..............................................................196 Σελήνιο και καρδιαγγειακός κίνδυνος A.Κ. Παπαζαφειροπούλου, Α. Σωτηρόπουλος, Σ.Ι. Παππάς .....204 Selenium and cardiovascular risk A.K. Papazafiropoulou, A. Sotiropoulos, S.I. Pappas ................204 Ανταγωνιστές των υποδοχέων 1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ και καρκίνος Λ. Γαμβρίλη, Κ. Κουλούσιος, Β. Δούρλιου, Κ. Τζιόμαλος ...........210 Angiotensin receptors blockers and cancer L. Gamvrili, K. Koulousios, V. Dourliou, K. Tziomalos .................210 ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ORIGINAL PAPER Η επίδραση στη νεφρική λειτουργία του συνδυασμού ροσουβαστατίνης με αποκλειστές των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ που διαθέτουν διαφορετική ικανότητα ενεργοποίησης των PPARγ υποδοχέων Χ. Ρίζος, Ε. Λυμπερόπουλος, Μ.Σ. Ελισάφ .....................................215 The renal effects of combining rosuvastatin with angiotensin receptor blockers of different PPARγ activating capacity Ch. Rizos, E. Liberopoulos, M.S. Elisaf .........................................215 ΜeSH HELLAS ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΉ ΟΡΟΛΟΓΊΑ ΕΛΛΗΝΟΑΓΓΛΙΚΟ ΑΓΓΛΟΕΛΛΗΝΙΚΟ ΛΕΞΙΛΟΓΙΟ îçøöôøêï êĕĄČĒĈĂĄîĄĕĒČčğďĔđĖćğď ìêĕĄČĒĈĂĄîĄĕĒČčğď÷đĖćğďĔĖĆčĒĝĕĊĔĈĔĕđĖēčĝĎđĖēĕĊēĕđ ïĀďĕĒđêĎĎĊďČčāēîĄĕĒČčāēõĎĊĒđėĝĒĊĔĊēôĒđĎđĆĂĄēčĄČøĈčĊĒĂĚĔĊēĕđđđĂđćĊČđĞĒĆĊĔĈČĄĕĒÿĈĉĄĎĊĒđėđĒČğďđĖĈĒČĀĘĈČĀďĄďčĄĕÿĎđĆđĕđĖĎÿĘČĔĕđďĈĎĎĊďČčğďĝĒĚďčĄČĕĊď ĄĆĆĎČčāĕđĖēĄĝćđĔĊõĒĝčĈČĕĄČĆČĄĕđñH6+ĕĊē1DWLRQDO/LEUDU\ RI0HGLFLQHĕĚďìõç èöç èê îô ç ï ç ì ñ î ç ÷ çíì ò ò øČāĈúõçêùö € ïĞĒČđēĕĝđēčĄČĔĖĎāĒĚĄ âĔĚēĈĂďĄČĊĒğĕĊėđĒÿđĖĈČĔĕĊđďČčĝĎĈĐČčĝ ĈĎđĖĕĂĉđďĕĄēĕĊďĞĎĊĕđĖčĄĕÿĕđĀďĄĀĕđĈĒĂđĖćĈďĒđĘĚĒĈĂĔĈćĈĞĕĈĒĊĀčćđĔĊĄĎĎÿĔĈĔĖĎāĒĚĄĄĒĀĘđďĕĄēĕĊćĖďĄĕĝĕĊĕĄĔĕđĖēčĄĕĝĘđĖēĕĊē ĒğĕĊē ĀčćđĔĊē ďĄ ĕĊď ĄĐČđđČāĔđĖď ĘĚĒĂē ďĄ ĖđąĎĊċđĞďĔĈďĀĄĔĊĄďĕČčāćĄÿďĊ ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις ΜΕΠΕ ΒΗ Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό), Τηλ.: 210 - 67 14 371, 67 14 340, Fax: 210 -67 15 015 $"#)')(!%# ',?(!%&***)$')( ', ISO 9001:2000 MESH indd 1 14/10/2011 1:04:42 μμ mnÊyo & ¾f»gd Πέρα από τα συνηθισμένα ΠΑΝΑΓΙΩΤΑ ΜΑΡΚΟΥ øđ ĒĝąĎĊĄ ĕĊē ďđĔđĆĝďđĖ ćČĄĕĒđėāē Ĕĕđ ĔĞĆĘĒđďđ čĝĔđ ĝĚē čĄČ ĕđ ĔėÿĎĄ ĕĊē ĈĆčĄĕÿĎĈČęĊē ĕĊē ĄĒĄćđĔČĄčāē ĄđćĈćĈČĆĀďĄ ĖĆČĈČďāē ćČĄĕĒđėāē ĔĕĊ ĘğĒĄ Ąē ĀĘđĖď ĈČĔĊĄďċĈĂ ĈĄďĈČĎĊĀďĄõĄĒĝĎĄĄĖĕÿĊĄďĕČĔĕĒđėāĕĊēĕÿĔĊēĄĖĕāēĈĂďĄČ ĄĒĆā čĄČ ĄďĈĄĒčāē ô ĔĞĆĘĒđďđē àĎĎĊďĄē ćĈď ĆďĚĒĂĉĈČ ČĄ ĕČē ĈċĝćđĖē ďĄ ĄĐČđđČĈĂ ĕĄ ĖĆČĈČďÿ čĄČ ċĒĈĕČčÿ ĕĒĝėČĄ đĖ ĕđĖ ĒđĔėĀĒĈČ Ċ ĆĊ êĂďĄČ ĄďĄĆčĄĂĄ Ċ ĈĄďĈčĄĂćĈĖĔĊ ĔĕĊď ĈČĎđĆā ĄĎĎÿ čĄČ Ĕĕđ ĄĆĈĂĒĈĄ ĕĚď ĕĒđėğď ğĔĕĈ ďĄ ĈĄďĄėĀĒđĖĈ ĕĄ ĖĆČĈČďÿ čĄČ ĈĞĆĈĖĔĕĄ ĕĒĝėČĄ Ĕĕđ čĄċĊĈĒČďĝ Ąē ĕĒĄĀĉČ ÷ĕĊď čĄĕĈĞċĖďĔĊĄĖĕāĔĕĒĀėĈČĕČēĒđĔÿċĈČĀēĕĊēĊõñÿĒčđĖčĄĕĄĆĒÿėđďĕĄēĕĊďĕĈčĊĒČĚĀďĊÿđęāĕĊēĔĕđąČąĎĂđøöôúìïçî éêù÷ìõĀĒĄ Ąĝ ĕĄ ĔĖďĊċČĔĀďĄ đĖ čĖčĎđėđĒĈĂ Ąĝ ĕČē îĄĕĒČčĀēêčćĝĔĈČēèìøç ì ĔĖĆĆĒĄėĀĄē ĈĂďĄČ ĈĐĈČćČčĈĖĀďĊ čĎČďČčā ćČĄČĕđĎĝĆđēćČĄĕĒđėđĎĝĆđēĄĂćĚďčĄČĈďĊĎĂčĚďĈđĎĞĘĒđďĊĈĄĆĆĈĎĄĕČčāĈĈČĒĂĄ çĝ ĕĊď ĈĄĆĆĈĎĄĕČčā ĕĊē ĈĄėā Ĉ ĕđ čđČďĝ ćČĄČĔĕğďĈČ ĝĕČ Ċ đĎĖĎđčĝĕĊĕĄ ĕĚď ĈĐĈĖĆĈďČĔĀďĚď ĕĒđėğď đČ ĈĆÿĎĈē đĔĝĕĊĕĈēčĄČĊćČĄĒčāēĄďÿĈČĐĊĕĚďĒĚĕĈěďČčğďĕĒđėğďĈĕĄĐĞĕđĖēĈĂďĄČčÿđČđČĄĝĕđĖēĄĒÿĆđďĕĈēđĖđćĊĆđĞďĔĈćČĄĕĄĒĄĘāĕđĖĈĕĄąđĎČĔđĞĄĎĎÿčĄČĕĊďĈėÿďČĔĊďđĔĊÿĕĚďĝĚēđ ćČĄąāĕĊēĕĄĄĆĆĈČĄčÿďđĔāĄĕĄčĄČĊĄĘĖĔĄĒčĂĄìĄĒĄćđĔČĄčāĈĎĎĊďČčāćČĄĕĒđėāđĖĀĘĈČĄďĄćĈČĘċĈĂĔĈĄĆčĝĔČđĒĝĕĖđ čĄċğēĘĄĒĂĉĈČĖĆĈĂĄčĄČĄčĒđąČĝĕĊĕĄĀĘĈČĈĆčĄĕĄĎĈČėċĈĂêĂďĄČ ĄďĄĆčĄĂĄ ĎđČĝď ČĄ ĈĄďĈčĄĂćĈĖĔĊ đĖ ċĄ ĕđĖ ĈČĕĒĀęĈČ ďĄ ĈĄďĄėĀĒĈČĖĆČĈČďĀēċĒĈĕČčĀēčĄČĈĞĆĈĖĔĕĈēĕĒđėĀēĔĕđčĄċĊĈĒČďĝĕđĖĕĒĄĀĉČ xxii+86 ĔĈĎĂćĈē 21x21 ñĄĎĄčĝĈĐğėĖĎĎđ î6%1 øČāĈúõçêùö € ÷ĕĊ ĔĞďĕđĊ ĈČĔĄĆĚĆā ĈĒČĆĒÿėĈĕĄČ ĕđ ĒĝąĎĊĄ čĄČ ĔčČĄĆĒĄėđĞďĕĄČ ĄĒĘĀē đĖ đćĊĆđĞď ĔĕĊď ĄďĕČĈĕğČĔā ĕđĖ ÷ĕđ čĞĒČđ ĀĒđē Ĉ ĒĄčĕČčĀē ĈĞčđĎĈē čĄČ ĆĒāĆđĒĈē ĔĖďĕĄĆĀē đĖ ċĄ đćĊĆāĔđĖď ĔĈ ĀďĄ ČĔđĒĒđĊĀďđ ĖĆČĈČďĝ ĄĎĎÿ čĄČ ĈĞĆĈĖĔĕđ ĄđĕĀĎĈĔĄ ĘĚĒĂē ďĄ čĄĕĄĔĕĒĀėđďĕĄČ ĕĄ ċĒĈĕČčÿ ĔĖĔĕĄĕČčÿ ĕĚď ĕĒđėĂĚď õĒĝčĈČĕĄČ ĆČĄ ĒĄčĕČčĀē ĈėĄĒĝĔČĈē ĔĖďĕĄĆĀē Ĕĕđ ĎĄĂĔČđ ĕđĖ ĔĞĆĘĒđďđĖ ĕĒĝđĖ ĉĚāē đĖ ĈĒČĎĄąÿďđĖď ĝĎĈē ĕČē đÿćĈē ĕĒđėĂĚď čĄČ ĒđĔėĀĒđĖď ĎĞĔĈČē ĔĕĊď ĈĎĎĊďČčā đČčđĆĀďĈČĄ Ĕĕđ ĉāĕĊĄ ĕĊē čĄċĊĈĒČďāē ćČĄĕĒđėāē ĄĎĎÿ čĄČ ďĄ ćČĄđĒėğĔĈČ ĕĊď ĄďĕĂĎĊęĊ ĝĕČ ĄčĝĄ čĄČ ĝĔđČ ĄďĕČĈĕĚĂĉđĖĈ ĉĊĕāĄĕĄ ĖĆĈĂĄē ĝĚē Ċ ĄĘĖĔĄĒčĂĄ Ċ ĖęĊĎā ĘđĎĊĔĕĈĒĂďĊ ā đ ćČĄąāĕĊē ĀĘđĖĈćČčĄĂĚĄĔĕĊĆĈĞĔĊčĄČĔĕĊďĄĝĎĄĖĔĊĆČĄĕĂ ĕđėĄĆĊĕĝĄđĕĈĎĈĂČĄĄĝĕČēąĄĔČčĀēČčĒĀēĄđĎĄĞĔĈČēĔĕĊďčĄċĊĈĒČďĝĕĊĕĄ÷ĕČēĕĈĎĈĖĕĄĂĈēĔĈĎĂćĈē čĄĕĄĆĒÿėđďĕĄČĘĒāĔČĈēĎĊĒđėđĒĂĈēĔĘĈĕČčÿĈĕĊ ċĈĒČćČčā ĄĝćđĔĊ ĕĚď ĕĒđėĂĚď ĆČĄ ĈĒČĕğĔĈČē ĝđĖĘĒĈČÿĉĈĕĄČĖđĎđĆČĔĝēĕĚďċĈĒĂćĚď õĒĝčĈČĕĄČ ĆČĄ ĀďĄď đćĊĆĝ ĈČąĂĚĔĊē ĄďĄĆčĄĂđ ĒĄčĕČčÿĔĕđďčĄċĀďĄğĔĕĈďĄĈĐĄĔėĄĎĂĉĈČĆČĄĕĊď đČčđĆĀďĈČÿĕđĖĖĆČĈČďāćČĄĕĒđėā ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις MΕΠΕ , Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό), Τηλ.: 210-67 14 371 – 67 14 340, Fax: 210-67 15 015 $"#(&('!%# &)))($&(' &, ISO 9001:2000 2 μμ Κ Α Τ Ε Υ Θ Υ Ν Τ Η Ρ Ι Ε Σ Ο Δ Η Γ Ι Ε Σ C L I N I C A L G U I D E L I N E S Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(3):163–168 Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(3):163–168 Κατευθυντήριες οδηγίες Guidelines της Ελληνικής Εταιρείας of the Hellenic Society Αθηροσκλήρωσης of Atherosclerosis για τη διάγνωση for the diagnosis και αντιμετώπιση and treatment των δυσλιπιδαιμιών of dyslipidemia M. Elisaf,1 Ch. Pitsavos,2 E. Liberopoulos,3 V. Athyros4 Μ. Ελισάφ,1 Χ. Πίτσαβος,2 Ε. Λυμπερόπουλος,3 Β. Άθυρος4 1 1 Professor of Medicine, Medical School, University of Ioannina, Ioannina, 2Professor of Cardiology, Medical School, University of Athens, Athens, 3Lecturer in Medicine, Medical School, University of Ioannina, Ioannina, 4Assistant Professor of Medicine, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece Καθηγητής Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα, 2Καθηγητής Καρδιολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα, 3Λέκτορας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα, 4Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Οι δυσλιπιδαιμίες αποτελούν μείζονα παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση της καρδιαγγειακής νόσου, ενώ η έγκαιρη διάγνωση και η κατάλληλη θεραπευτική προσέγγιση μειώνουν σημαντικά την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα. Σκοπός είναι η παροχή των πρώτων Ελληνικών κατευθυντήριων οδηγιών για τη διάγνωση και τη θεραπεία των δυσλιπιδαιμιών. ΑΒSTRACT: Dyslipidemia comprises a major risk factor for cardiovascular disease, while its early diagnosis and effective treatment reduce cardiovascular morbidity and mortality. The present article presents the first Hellenic guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia in adults. Λέξεις ευρετηρίου: Δυσλιπιδαιμία, υπερλιπιδαιμία, χυλομικροναιμία, οικογενής υπερχοληστερολαιμία, στατίνες, φιμπράτες, εζετιμίμπη, νιασίνη, καρδιαγγειακή νόσος. Key words: Dyslipidemia, hyperlipidemia, familial hypercholesterolemia, chylomicronemia, statins, fibrates, ezetimibe, niacin, cardiovascular disease. Μ. Ελισάφ Καθηγητής Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 451 10 Ιωάννινα Τηλ.: 26510-07 509, Fax: 26510-07 016 e-mail: [email protected] © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης M. Elisaf Professor of Medicine, Medical School, University of Ioannina, GR-451 10 Ioannina, Greece Tel.: (+30) 26510-07 509, Fax: (+30) 26510-07 016 e-mail: [email protected] 164 1. Εισαγωγή Τα λιπίδια του ανθρώπινου οργανισμού είναι η χοληστερόλη (χρησιμεύει για τη σύνθεση των κυτταρικών μεμβρανών, των ορμονών των επινεφριδίων και των γονάδων, και αποτελεί συστατικό της χολής που εκκρίνει το ήπαρ) και τα τριγλυκερίδια (χρησιμεύουν ως καύσιμη ύλη και ως αποθήκη ενέργειας στον λιπώδη ιστό). Οι δυσλιπιδαιμίες είναι οι διαταραχές (ποσοτικές ή ποιοτικές) του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων (LDL, χυλομικρά, HDL, VLDL) που μεταφέρουν τα λιπίδια στον οργανισμό. 2. Κατηγορίες δυσλιπιδαιμιών 2.1. Πρωτοπαθείς δυσλιπιδαιμίες Οι πιο σημαντικές πρωτοπαθείς διαταραχές των λιπιδίων είναι οι παρακάτω: 1. Χυλομικροναιμία (κληρονομική ή επίκτητη): ↑↑↑↑ TRG → κίνδυνος οξείας παγκρεατίτιδας. 2. Οικογενής υπερχοληστερολαιμία α. Ομόζυγη (1/1.000.000 άτομα): ↑↑↑↑↑ LDL CHOL β. Ετερόζυγη (1/500 άτομα): ↑↑↑↑ LDL CHOL. 3. Μεικτή υπερλιπιδαιμία Οικογενής μεικτή (1/300 άτομα): ↑ LDL CHOL, ↑↑ TRG, ↓↓HDL CHOL. 4. Οικογενής υπερτριγλυκεριδαιμία (1/2.000 άτομα): ↑↑ TRG. 5. Οικογενής μείωση της HDL CHOL: ↓↓HDL CHOL. Κατά κανόνα σε ασθενείς με πρωτοπαθείς δυσλιπιδαιμίες απαιτείται φαρμακευτική αγωγή. Μ. Ελισάφ και συν γ. Κορτικοστεροειδή δ. Διουρητικά σε μεγάλες δόσεις ε. β-αποκλειστές στ. Αντιρετροϊκά φάρμακα ζ. Ιντερφερόνη η. Ρετινοειδή θ. Οιστρογόνα-ταμοξιφαίνη. Σε ασθενείς με δευτεροπαθή δυσλιπιδαιμία απαιτείται αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς νόσου. 3. Καθορισμός ομάδας πληθυσμού για προληπτικό έλεγχο (πίνακας 1) ● Άνδρες άνω των 40 ετών και μετα-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες ● Άτομα με αθηροσκληρωτική νόσο ανεξάρτητα από την ηλικία ή με κλινικά ευρήματα ενδεικτικά δυσλιπιδαιμίας ● Ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ανεξάρτητα από την ηλικία ● Ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (eGFR<60 mL/ min/1,73 m2 ή παρουσία λευκωματουρίας) ● Άτομα με οικογενειακό ιστορικό πρώιμης στεφανιαίας νόσου ● Άτομα με αρτηριακή υπέρταση ● Άτομα με χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα (ερυθηματώδης λύκος, ρευματοειδής αρθρίτιδα, ψωρίαση ή σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας) ● Ενήλικα άτομα που καπνίζουν ● Ενήλικα άτομα με σεξουαλική δυσλειτουργία ● Υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα με BMI>27 kg/m2 2.2. Δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμίες Σε ασθενείς με παθολογικές τιμές των λιπιδαιμικών παραμέτρων πρέπει να αποκλεισθούν οι δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμίες, δηλαδή οι διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων που οφείλονται σε άλλα νοσήματα ή φάρμακα: 1. Σακχαρώδης διαβήτης 2. Υποθυρεοειδισμός 3. Αποφρακτική ηπατική νόσος 4. Χρόνια νεφρική νόσος-νεφρωσικό σύνδρομο 5. Παχυσαρκία 6. Κατάχρηση οινοπνεύματος 7. Φάρμακα που προκαλούν δυσλιπιδαιμία α. Προγεστερινοειδή β. Αναβολικά στεροειδή © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης ● Συγγενείς ατόμων με κληρονομικές διαταραχές των λιπιδίων ● Παιδιά με κληρονομικό ιστορικό υπερλιπιδαιμίας ή καρδιαγγειακής νόσου ή άλλους παράγοντες κινδύνου. Πίνακας 1. Αλγόριθμος για την αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας και για την πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου. Καθορισμός ομάδας πληθυσμού για προληπτικό έλεγχο ↓ Προσδιορισμός του καρδιαγγειακού κινδύνου ↓ Οδηγίες για την αλλαγή του τρόπου ζωής (υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση) ↓ Φαρμακευτική αγωγή ανάλογα με τον στόχο της αγωγής 165 ΔΙAΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕIΑ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜIΩΝ 4. Προσδιορισμός του καρδιαγγειακού κινδύνου Εάν η αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κινδύνου παραμένει ατελής, μπορούν να προσδιορισθούν οι δείκτες που υπολογίζουν τον κίνδυνο: ται προσεκτική λήψη του οικογενειακού ιστορικού και ενδελεχής φυσική εξέταση. Το Reynolds Risk Score μπορεί να αναταξινομήσει τους χαμηλού κινδύνου ασθενείς σε άτομα υψηλότερου κινδύνου. 1. Framingham Risk Score: Περιλαμβάνει την ηλικία, το φύλο, την ολική και HDL χοληστερόλη, και τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης (μπορεί να υποτιμήσει τον κίνδυνο σε μερικούς ασθενείς). 4.2. Άτομα μέτριου κινδύνου (πίνακας 2) 2. PROCAM Risk Score: Περιλαμβάνει επίσης τα τριγλυκερίδια, την ανοχή γλυκόζης νηστείας και το οικογενειακό ιστορικό. 3. Reynolds Risk Score: Περιλαμβάνει το οικογενειακό ιστορικό και τα επίπεδα της hsCRP. 4. Greek Score (www.hearts.org/greece). Το Framingham Risk Score δείχνει 10–19% πιθανότητα για καρδιαγγειακή νόσο τα επόμενα 10 χρόνια. Ωστόσο, το θετικό οικογενειακό ιστορικό και η υψηλή hsCRP (εάν είναι διαθέσιμη) μπορούν να τροποποιήσουν το επίπεδο του κινδύνου. 4.1. Άτομα χαμηλού κινδύνου (πίνακας 2) Το Framingham Risk Score δείχνει <10% πιθανότητα για καρδιαγγειακή νόσο τα επόμενα 10 χρόνια. Αντιμετώπιση κυρίως με υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση (πίνακας 3) ή φάρμακα όταν τα επίπεδα της LDL CHOL>190 mg/dL ή ο αθηρωματικός δείκτης (TCHOL/ HDL CHOL) είναι >6. Φαρμακευτική αγωγή είναι απαραίτητη σε άτομα με οικογενή υπερχοληστερολαιμία με στόχο τη μείωση της LDL CHOL<100 mg/dL. Για αυτόν τον λόγο απαιτεί- Η ομάδα αυτή περιλαμβάνει κυρίως μεσήλικα άτομα. Σε αυτά τα άτομα απαιτείται αλλαγή του τρόπου ζωής για 3 μήνες, μπορεί όμως στη συνέχεια να χρειασθεί υπολιπιδαιμική φαρμακολογική αγωγή σε άτομα με δύο τουλάχιστον μείζονες παράγοντες κινδύνου και επίπεδα LDL CHOL>130 mg/dL. Η χορήγηση υπολιπιδαιμικής αγωγής σε άτομα με επίπεδα LDL CHOL 100–129 mg/dL συνιστάται σε άτομα με πολλούς καρδιομεταβολικούς παράγοντες κινδύνου (σπλαγχνική παχυσαρκία, προδιαβήτη, υπέρταση κ.λπ.). Η αύξηση του αθηρωματικού δείκτη (>5) και η παρουσία υψηλών (>2 mg/L) επιπέδων hsCRP (εάν είναι διαθέσιμα) αποτελούν επίσης ενδείξεις χορήγησης υπολιπιδαιμικής αγωγής ανεξάρτητα από τα επίπεδα της LDL CHOL. Πίνακας 2. Θεραπευτικοί στόχοι. Επίπεδο κινδύνου και έναρξη υπολιπιδαιμικής θεραπείας με στατίνες Υψηλός Αρχίστε άμεσα στατίνη σε όλους τους ασθενείς με: Στεφανιαία νόσο Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Περιφερική αρτηριακή νόσο Τύπου 2 σακχαρώδη διαβήτη ή τύπου 1>40 ετών Χρόνια νεφρική νόσο με eGFR<60 mL/min/1,73 m2 Framingham score >20% Μέτριος 2 τουλάχιστον παράγοντες κινδύνου χωρίς εγκατεστημένη αγγειακή νόσο Έναρξη αγωγής εάν μετά 3 μήνες υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης: LDL CHOL>130 mg/dL Προαιρετική χορήγηση στατίνης σε άτομα με LDL CHOL 100–129 mg/dL Framingham score 10–20% Χαμηλός 0–1 παράγοντες κινδύνου χωρίς στεφανιαία νόσο Έναρξη αγωγής όταν: LDL CHOL>190 mg/dL Προαιρετική χορήγηση στατίνης σε άτομα με LDL CHOL 160–190 mg/dL Framingham score <10% Πρωτογενής στόχος της αγωγής: Η μείωση της LDL χοληστερόλης (LDL CHOL) <70 mg/dL ή μείωση της LDL CHOL κατά 50% <100 mg/dL <130 mg/dL (σε άτομα με οικογενή υπερχοληστερολαιμία ο στόχος είναι μείωση της LDL CHOL<100 mg/dL) © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 166 Πίνακας 3. Βασικές αρχές υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης. Διακοπή του καπνίσματος Υπολιπιδαιμική δίαιτα (πτωχή σε ζωικά λίπη και trans λιπαρά οξέα, αυξημένη σε φυτικές ίνες και φυτικές στερόλες/στανόλες) Απώλεια βάρους (μείωση κατά 10% μέσα σε 6 μήνες) Σωματική άσκηση (για παράδειγμα γρήγορο βάδισμα 30–60 min/ημέρα) Μείζονες παράγοντες κινδύνου: ηλικία >45 έτη (άνδρες), >55 έτη (γυναίκες), θετικό οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου [παρουσία μείζονος αγγειακού συμβάματος σε πρώτου βαθμού συγγενείς <55 ετών (άνδρες), <65 ετών (γυναίκες)], υπέρταση, HDL CHOL<40 mg/dL, κάπνισμα. 4.3. Άτομα υψηλού κινδύνου (πίνακας 2) Το Framingham Risk Score δείχνει >20% πιθανότητα για καρδιαγγειακή νόσο τα επόμενα 10 χρόνια. Στα άτομα υψηλού κινδύνου περιλαμβάνονται: α. Άτομα με τεκμηριωμένη αθηροσκληρωτική νόσο (στεφανιαία νόσος, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, σημαντικού βαθμού στένωση των καρωτίδων, περιφερική αρτηριακή νόσος, διαλείπουσα χωλότητα ή ανεύρυσμα της κοιλιακής αορτής). β. Όλοι οι διαβητικοί ασθενείς τύπου 2 και από τους ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 τα άτομα που έχουν ηλικία μεγαλύτερη των 40 ετών. γ. Άτομα με χρόνια νεφρική νόσο με σπειραματική διήθηση (GFR) <60 mL/min/1,73 m2. Σε αυτά τα άτομα απαιτείται εντατική τροποποίηση του τρόπου ζωής και άμεση χορήγηση φαρμακευτικής υπολιπιδαιμικής αγωγής. 5. Yπολιπιδαιμική αγωγή 5.1. Στατίνες Ο ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας της δυσλιπιδαιμίας είναι οι στατίνες (πίνακας 4). Πριν την έναρξη της υπολιπιδαιμικής αγωγής απαιτείται ο προσδιορισμός των λιπιδαιμικών παραμέτρων {ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χοληστερόλη και υπολογισμός της LDL χοληστερόλης [από την εξίσωση LDL CHOL = ολική χοληστερόλη–(τριγλυκερίδια/5+HDL χοληστερόλη)]} μετά νηστεία 12–14 ωρών, παράλληλα με τον προσδιορισμό των επιπέδων της γλυκόζης, της TSH (για τον αποκλεισμό υποκείμενου υποθυρεοειδισμού), καθώς και των τρανσαμινασών (AST/ALT) και της CPK για τον έλεγχο της εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Επανάληψη προσδιορισμού αυτών των παραμέτρων σε ασθενείς που πέτυχαν τους στόχους της αγωγής 2 φο© 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Μ. Ελισάφ και συν Πίνακας 4. Οι στατίνες που κυκλοφορούν στην Ελλάδα. Στατίνη Δοσολογικό εύρος Ατορβαστατίνη 10–80 mg Λοβαστατίνη 20–80 mg Πραβαστατίνη 10–40 mg Ροσουβαστατίνη 5–40 mg Σιμβαστατίνη 5–40 mg Φλουβαστατίνη 20–80 mg ρές τον χρόνο ή σε περιπτώσεις αλλαγής του θεραπευτικού σχήματος. Επανάληψη εργαστηριακού ελέγχου (λιπιδίων για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας και ηπατικών ενζύμων και CPK για τον έλεγχο της ασφάλειας) μετά 12 εβδομάδες: απαιτείται διακοπή της αγωγής εάν ALT>3 φορές τις ανώτερες φυσιολογικές τιμές ή CPK>5 φορές τις ανώτερες φυσιολογικές τιμές ή σε ασθενείς με μυαλγίες. Πρέπει να επισημανθεί ότι δεν χρειάζεται η διακοπή της θεραπείας με στατίνες ή η αναβολή έναρξης της αγωγής σε άτομα με μικρές αυξήσεις των τρανσαμινασών ή της CPK, ενώ παράλληλα σε αυτούς τους ασθενείς επιβάλλεται η αναζήτηση άλλων υποκείμενων αιτιών αύξησης των ηπατικών και μυϊκών ενζύμων. Η επιλογή του φαρμάκου και η δοσολογία του εξαρτώνται από την ποσοστιαία μεταβολή της LDL χοληστερόλης που είναι απαραίτητη για την επίτευξη των στόχων. Οι στατίνες χορηγούνται συνήθως το βράδυ πριν τη νυκτερινή κατάκλιση. Η υπολιπιδαιμική αγωγή είναι θεραπεία εφ’ όρου ζωής και έχει ιδιαίτερη σημασία η συμμόρφωση των ασθενών στην αγωγή. Πρέπει να υπογραμμισθεί ότι ο διπλασιασμός της δόσης μιας στατίνης έχει ως αποτέλεσμα επιπρόσθετη μείωση της LDL χοληστερόλης κατά 6%. Ο βασικός στόχος της αγωγής είναι η μείωση της LDL χοληστερόλης (σχήμα 1) Δευτερεύοντες στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής Η non HDL CHOL=T CHOL-HDL CHOL προτείνεται ως δευτερεύων στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής κυρίως σε άτομα με υψηλά τριγλυκερίδια. Ο στόχος όσον αφορά στη non HDL CHOL είναι κατά 30 mg/dL υψηλότερος του στόχου όσον αφορά στην LDL χοληστερόλη. Η μείωση των τριγλυκεριδίων (<150 mg/dL) και η αύξηση της HDL χοληστερόλης (>40 mg/dL για άνδρες και >50 mg/dL για γυναίκες) θεωρούνται επιθυμητοί στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής κυρίως σε διαβητικούς 167 ΔΙAΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕIΑ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜIΩΝ Δυσλιπιδαιμία Στατίνη * Επίτευξη στόχου για την LDL CHOL Μη επίτευξη στόχου Για την LDL CHOL Yψηλά TRG και χαμηλή HDL CHOL/ υπολειπόμενος Κ / Α κίνδυνος Φυσιολογικά TRG και ΗDL CHOL Διπλασιασμός της δόσης της στατίνης Στατίνη + ω-3 Λιπαρά οξέα Μη επίτευξη στόχου για την LDL CHOL Στατίνη + Εζετιμίμπη Στατίνη + Φιμπράτη Στατίνη + Νικοτινικό οξύ Στατίνη + Ρητίνη δέσμευσης χολικών οξέων (COLESEVELAM) Επίτευξη στόχου LDL CHOL TRG KAI HDL CHOL Κλινικό όφελος Σχήμα 1. Αλγόριθμος θεραπευτικής προσέγγισης ασθενών με δυσλιπιδαιμία. *Για την επίτευξη του στόχου της αγωγής συνιστάται η χορήγηση της μέγιστης δόσης μιας στατίνης που γίνεται καλά ανεκτή. LDL CHOL=LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ, HDL CHOL=HDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ, ΤRG=τριγλυκερίδια, Κ/Α κίνδυνος=καρδιαγγειακός κίνδυνος. ασθενείς, καθώς και σε ασθενείς με καρδιομεταβολικούς παράγοντες κινδύνου. Επίσης έχει προταθεί ως στόχος της αγωγής η μείωση του αθηρωματικού δείκτη (T CHOL/HDL CHOL<4). 5.2. Λοιπά υπολιπιδαιμικά φάρμακα 5.2.1. Εζετιμίμπη Η εζετιμίμπη μειώνει την απορρόφηση της χοληστερόλης από τον γαστρεντερικό σωλήνα και κυκλοφορεί σε δισκία των 10 mg και ως έτοιμος συνδυασμός με σιμβαστατίνη (10, 20, 40 mg). Ως μονοθεραπεία (10 mg μια φορά την ημέρα) μειώνει τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης <20% και χορηγείται μόνο σε άτομα που δεν ανέχονται τη θεραπεία με στατίνες εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών. Η εζετι- μίμπη, η οποία δεν εμφανίζει σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, όταν συγχορηγείται με στατίνες έχει ως αποτέλεσμα σημαντική (>20%) επιπρόσθετη μείωση της LDL χοληστερόλης που μπορεί να βοηθήσει στην επίτευξη των στόχων της αγωγής. 5.2.2. Κολεσεβελάμη Η κολεσεβελάμη (colesevelam) είναι μια ρητίνη δέσμευσης των χολικών οξέων στον γαστρεντερικό σωλήνα και κυκλοφορεί σε δισκία των 625 mg. Ως μονοθεραπεία (3,75 g/ημέρα, δηλαδή 6 δισκία σε 1–2 δόσεις) μειώνει τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης <20% και χορηγείται σε άτομα που δεν ανέχονται τη θεραπεία με στατίνες (και σε συνδυασμό με εζετιμίμπη). H κολεσεβελάμη αυξάνει την αποτελεσματικότητα των στατινών και μπορεί να συγχορηγηθεί με στατίνες για © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 168 την επίτευξη των στόχων της υπολιπιδαιμικής αγωγής (ή και ως τριπλή θεραπεία με στατίνη+εζετιμίμπη σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία). Η κολεσεβελάμη σε αντίθεση με παλαιότερα φάρμακα της ίδιας κατηγορίας (π.χ. με τη χολεστυραμίνη) εμφανίζει ήπιες γαστρεντερικές διαταραχές, μπορεί όμως να μειώσει την απορρόφηση ορισμένων φαρμάκων, όπως της θυροξίνης, των κουμαρινικών αντιπηκτικών και των σουλφονυλουριών. Πρέπει να τονισθεί ότι η κολεσεβελάμη βελτιώνει σημαντικά τον γλυκαιμικό έλεγχο των διαβητικών ασθενών και μπορεί να χορηγηθεί μαζί με διγουανίδια για την επίτευξη του γλυκαιμικού ελέγχου σε διαβητικούς ασθενείς. Πολλά άτομα υπό αγωγή με στατίνη και παρά τη σημαντική μείωση της LDL χοληστερόλης, εξακολουθούν να έχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων (υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος). Ο υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος μπορεί να οφείλεται σε συνυπάρχουσες διαταραχές των λιπιδαιμικών παραμέτρων (αύξηση των τριγλυκεριδίων ή και μείωση της ΗDL χοληστερόλης). Σε αυτές τις περιπτώσεις η συνολική βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ μπορεί να βοηθήσει στη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Αυτή η συνολική βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ μπορεί να επιτευχθεί με την προσθήκη φιμπρατών (κυρίως φαινοφιμπράτης), ω-3 λιπαρών οξέων ή νικοτινικού οξέος στη θεραπεία με στατίνες. 5.2.3. Φιμπράτες Οι φιμπράτες (φαινοφιμπράτη, μπεζαφιμπράτη, σιπροφιμπράτη και γεμφιμπροζίλη) μειώνουν τα τριγλυκερίδια και αυξάνουν την HDL χοληστερόλη. Χορηγούνται ως μονοθεραπεία σε άτομα με πολύ υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων (>500 mg/dL), ίσως και σε συνδυασμό με ω-3 λιπαρά οξέα, για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης παγκρεατίτιδας. Σε συνδυασμό με στατίνες προτείνεται η χρησιμοποίηση της φαινοφιμπράτης (δισκία των 145, 160 και κάψουλες των 200 mg/χορήγηση μία φορά την ημέρα) που δεν εμφανίζει σημαντικού βαθμού αλληλεπίδραση με τις στατίνες και για αυτόν τον λόγο δεν αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ. μυοσίτιδας), ένα εύρημα που επιβεβαιώθηκε από τα αποτελέσματα κλινικών μελετών. Η προσθήκη φαινοφιμπράτης φαίνεται ότι έχει ιδιαίτερη αξία σε ασθενείς με αυξημένα τριγλυκερίδια και μειωμένα επίπεδα HDL χοληστερόλης. Οι φιμπράτες προκαλούν μικρή αύξηση της κρεατινίνης του ορού και πρέπει να χορηγούνται σε μικρές δόσεις και με ιδιαίτερη προσοχή σε άτομα με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Πρέπει να επισημανθεί ότι η © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Μ. Ελισάφ και συν γεμφιμπροζίλη δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με στατίνες. 5.2.4. ω-3 λιπαρά οξέα Τα ω-3 λιπαρά οξέα μπορεί να χορηγηθούν: (α) σε μικρές δόσεις (1 g/ημέρα) σε ασθενείς μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και (β) σε υψηλότερες δόσεις 2–4 g/ημέρα σε ασθενείς με υψηλά τριγλυκερίδια. Η συγχορήγηση ω-3 λιπαρών οξέων σε ασθενείς υπό αγωγή με στατίνες έχει ως αποτέλεσμα μείωση των τριγλυκεριδίων περίπου κατά 30% σε συνδυασμό με μια πολύ μικρή αύξηση της HDL χοληστερόλης. Συνιστάται η χορήγηση υψηλής καθαρότητας και συγκέντρωσης σκευασμάτων ω-3 λιπαρών οξέων. 5.2.5. Νιασίνη Η νιασίνη χορηγούμενη σε δόση 2 g/ημέρα έχει ως αποτέλεσμα αύξηση της HDL χοληστερόλης κατά 15–30% με παράλληλη μείωση της LDL χοληστερόλης κατά 5–20% και των τριγλυκεριδίων κατά 20–50%. Το νικοτινικό οξύ είναι το μόνο υπολιπιδαιμικό φάρμακο που μειώνει τα επίπεδα της Lp(a), που επίσης θεωρείται ως ένας επιπρόσθετος παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, ενώ αποτελεί και το φάρμακο εκείνο που προκαλεί τις μεγαλύτερες αυξήσεις της HDL χοληστερόλης. Δεδομένα κλινικών μελετών υποστηρίζουν ότι η νιασίνη επιβραδύνει την εξέλιξη της αθηρωματικής νόσου και μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάματα. Η νιασίνη έχει ως αποτέλεσμα μικρή αύξηση της γλυκόζης του ορού κατά 4–5% και της ΗbA1c (<0,3%), καθώς και του ουρικού οξέος. Για αυτόν τον λόγο συνιστάται ο προσδιορισμός της γλυκόζης, της ΗbΑ1c και του ουρικού οξέος κάθε 6–12 μήνες σε ασθενείς υπό αγωγή με νιασίνη. Η πιο σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια της νιασίνης είναι η έξαψη που μειώνεται σημαντικά με την προσθήκη λαροπιπράντης. Έτσι, σήμερα κυκλοφορεί το μόνο διαθέσιμο σκεύασμα νιασίνης που περιέχει 1 g νιασίνης και 20 mg λαροπιπράντης, το οποίο μπορεί να χορηγηθεί σε συνδυασμό με στατίνη για τη συνολική βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ ή ως μονοθεραπεία σε άτομα που δεν μπορούν να ανεχθούν τη θεραπεία με στατίνη. Η θεραπεία αρχίζει με τη χορήγηση 1 δισκίου (1 g νιασίνη) πριν τη νυκτερινή κατάκλιση για 1 μήνα και στη συνέχεια χορηγούνται 2 δισκία (2 g νιασίνης). Για τη μείωση της πιθανότητας εμφάνισης εξάψεων συνιστάται η αποφυγή της σύγχρονης κατανάλωσης αλκοολούχων ποτών, καθώς ζεστών και πικάντικων φαγητών. Ημερομηνία Υποβολής 13/06/2011 Ημερομηνία Έγκρισης 14/06/2011 Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η R E V I E W Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(3):169–178 Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(3):169–178 Ανασκόπηση για την οικογενή υπερχοληστερολαιμία με έμφαση στη θεραπευτική αντιμετώπιση Review of familiar hypercholesterolemia focused on medical management O. Διακουμάκου,1 Γ. Χατζηγεωργίου,2 Ν. Γκοντόρας,2 Δ. Δεδεκούζου,2 Π. Λύτρας,2 Π. Κοντοδήμα,2 Γ. Κολοβού2 O. Diakoumakou,1 G. Chatzigeorgiou,2 N. Gontoras,2 D. Dedekouzou,2 P. Lytras,2 P. Kontodima,2 G. Kolovou2 1 2 1 Καρδιολογική Κλινική, «Ασκληπιείο» Βούλας, Α΄ Καρδιολογικό Τμήμα, «Ωνάσειο» Καρδιοχειρουργικό Κέντρο, Αθήνα Cardiology Department "Asklipieio" Voulas, Athens, 1st Cardiology Department, "Onassis" Cardiac Surgery Center, Αthens, Greece 2 ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία οφείλεται κυρίως σε μεταλλάξεις του γονιδίου του υποδοχέα της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL). Το λιπιδαιμικό προφίλ των ασθενών χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα ολικής (TC) και LDL χοληστερόλης. Ορισμένες φορές, ενδέχεται να συνυπάρχουν στο πλάσμα υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων (TG) και χαμηλά επίπεδα υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (HDL). Η σημαντικότερη επιπλοκή είναι η αυξημένη επίπτωση πρώιμης και επιταχυνόμενης αθηρωματικής νόσου, ιδιαίτερα στους ομοζυγώτες όπου η στεφανιαία νόσος (ΣΝ) εμφανίζεται ήδη από την ηλικία των 10 ετών. Η θεραπεία της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας σήμερα περιλαμβάνει μία σειρά φαρμακευτικών υπολιπιδαιμικών παραγόντων με σημαντικότερο εκπρόσωπο τις στατίνες, που στοχεύουν στην αναστολή της ενδογενούς σύνθεσης της χοληστερόλης, και τις ρητίνες δέσμευσης των χολικών αλάτων και την εζετιμίμπη που παρεμποδίζουν την απορρόφησή της από το έντερο. Παράλληλα, πραγματοποιείται σειρά ερευνών και κλινικών μελετών με ικανοποιητικά αποτελέσματα για την ανακάλυψη νέ- ΑΒSTRACT: Familiar hypercholesterolemia (FH) is mainly due to mutations of the gene coding the LDLreceptor. The lipidemic profile of such patients is characterized by elevated levels of both total (TC) and LDL cholesterol. Elevated triglyceride (TG) and low HDL levels might also coexist. The most important consequence is the increased prevalence of early and accelerated atherosclerotic disease particularly in the homozygotes, who develop coronary heart disease (CHD) before the age of 10. Nowadays, the management of FH includes a spectre of hypolipidemic drugs, with statins being the most important agents, aiming to the inhibition of the hepatic production, and also the bile acid sequestrants, namely resins as well as ezetimibe, preventing the intestinal absorption of cholesterol. Moreover, a number of clinical trials are underway with encouraging outcomes concerning the identification of novel hypolipidemic drugs, which it is hoped that will contribute to the achievement of further reduction of LDL levels in FH patients. The non pharmacological therapy includes LDL-apheresis, a procedure being able to di- O. Διακουμάκου «Ωνάσειο» Καρδιοχειρουργικό Κέντρο, Λεωφ. Συγγρού 356, 176 74 Καλλιθέα, Αθήνα. Tηλ:. 210-949 35 20, e-mail: [email protected] © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Ο. Diakoumakou "Onassis" Cardiac Surgery Center, 356 Sygrou Ave., GR-176 74 Kallithea, Athens, Greece Tel:. (+30) 210-949 35 20 e-mail: [email protected] 170 O. Διακουμάκου και συν ων υπολιπιδαιμικών παραγόντων που θα συμβάλουν μελλοντικά στην επίτευξη του στόχου της περαιτέρω μείωσης των επιπέδων της LDL χοληστερόλης στους ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Η μη φαρμακευτική θεραπεία περιλαμβάνει την LDLαφαίρεση, η οποία αποτελεί μία μέθοδο ικανή να απορροφήσει την LDL χοληστερόλη κατευθείαν από το πλήρες αίμα, με σημαντικότατα οφέλη κυρίως για τους ομοζυγώτες αλλά και τους βαριάς μορφής ετεροζυγώτες ασθενείς. rectly remove LDL cholesterol from circulation with beneficial results mainly in homozygotes and severe eterozygotes as well. Λέξεις ευρετηρίου: Οικογενής υπερχοληστερολαιμία, λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας (LDL), λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας (HDL), τριγλυκερίδια (TG), στεφανιαία νόσος (ΣΝ), στατίνες, εζετιμίμπη, LDL-αφαίρεση. Key words: Familiar hypercholesterolemia (FH), low density lipoprotein (LDL), high density lipoprotein (HDL), triglycerides (TG), coronary heart disease (CHD), statins, ezetimibe, LDL- apheresis. 1. Εισαγωγή 4. Μεταλλάξεις που αφορούν στην ενδοκύττωση του συμπλέγματος υποδοχέα-LDL, ενώ η σύνδεση γίνεται κανονικά. Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (Familial Hypercholesterolemia, FH), ή δυσλιπιδαιμία Τύπου ΙΙα κατά Friedrickson, είναι η συχνότερη γενετική διαταραχή του μεταβολισμού και μία από τις λίγες δυσλιπιδαιμίες για τις οποίες είναι γνωστή η υποκείμενη γενετική διαταραχή. Η νόσος οφείλεται κυρίως σε μεταλλάξεις του γονιδίου του υποδοχέα της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL), οι οποίες προκαλούν μειωμένη λειτουργικότητα, ή μειωμένη παραγωγή του υποδοχέα, με αποτέλεσμα τον μειωμένο καταβολισμό των LDL και τη συσσώρευσή τους στο πλάσμα.1 Η νόσος κληρονομείται με τον αυτoσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα. Η συχνότητα των ετεροζυγωτών είναι 1:500 άτομα στον γενικό πληθυσμό (σε μερικούς πληθυσμούς αναφέρεται συχνότητα 1:200), ενώ των ομοζυγωτών 1:1.000.000 άτομα.2 2. Παθοφυσιολογικός μηχανισμός Όπως προαναφέρθηκε, η κύρια διαταραχή αφορά σε μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί τον LDL (B100/E) υποδοχέα και εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 19. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί περισσότερες από 800 μεταλλάξεις, που μπορούν να ταξινομηθούν αδρά σε πέντε κατηγορίες: 1. Μεταλλάξεις που αφορούν στη σύνθεση του υποδοχέα. 2. Μεταλλάξεις που αφορούν στη μεταφορά του υποδοχέα από το ενδοπλασματικό δίκτυο στη συσκευή Golgi. 3. Μεταλλάξεις που αφορούν στην ικανότητα σύνδεσης του υποδοχέα με τις LDL. © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 5. Μεταλλάξεις που αφορούν στην ανακύκλωση (επαναφορά) του υποδοχέα στην κυτταρική μεμβράνη, μετά την απελευθέρωση των LDL στο κυτταρόπλασμα των ηπατοκυττάρων. Οι μεταλλάξεις αυτές έχουν ως αποτέλεσμα είτε την παρουσία ενός τελείως ανενεργού υποδοχέα (Rbo), είτε ενός υποδοχέα που διατηρεί μία περιορισμένη ικανότητα σύνδεσης με τις LDL (Rb–), είτε, τέλος, ενός υποδοχέα με φυσιολογική ικανότητα σύνδεσης με τις LDL, αλλά ανεπαρκή για την ενδοκυττάρια μεταφορά της (Rb+, Io). Οι ετεροζυγώτες έχουν ένα φυσιολογικό και ένα μεταλλαγμένο αλλήλιο του υποδοχέα, με συνέπεια να διατηρούν τη μισή ή λιγότερη ικανότητα σύνδεσης των LDL με τους υποδοχείς, σε σύγκριση με τα φυσιολογικά άτομα. Οι ομοζυγώτες έχουν δύο μεταλλαγμένα αλλήλια και, συνεπώς, καμία ικανότητα αποκάθαρσης της LDL από το πλάσμα. Οι παρατηρούμενες μεταβολικές διαταραχές σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι: (α) ο πολύ ελαττωμένος καταβολισμός της LDL, διαμέσου του υποδοχέα της, που οδηγεί σε μεγάλη αύξηση των επιπέδων της ολικής (TC) και της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα,3 (β) ο ελαττωμένος καταβολισμός της ενδιάμεσης πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (IDL) και των υπολειμμάτων των χυλομικρών, καθώς, φυσιολογικά, ένα τμήμα τους καταβολίζεται διαμέσου του υποδοχέα των LDL –αυτή μπορεί να είναι και η αιτία της υπερτριγλυκεριδαιμίας, που παρατηρείται μερικές φορές σε αυτούς τους ασθενείς–, (γ) αυξημένη παραγωγή LDL από τις IDL, λόγω του μειωμένου καταβολισμού των τελευταίων, και (δ) ενδεχομέ- 171 ΟΙΚΟΓΕΝHΣ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜIΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚH ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ νως μειωμένη παραγωγή και αυξημένος καταβολισμός της απολιποπρωτεΐνης ΑΙ (apo-AI), με συνέπεια τη μείωση των επιπέδων της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης (HDL). Το τελικό αποτέλεσμα αυτών των διαταραχών είναι ότι οι αυξημένες LDL του πλάσματος προσλαμβάνονται από τους υποδοχείς-καθαριστές των μακροφάγων (scavenger receptors), συμβάλλοντας στη δημιουργία των αφρωδών κυττάρων (foam cells), τα οποία ανευρίσκονται στα ξανθώματα και τις αθηρωματικές πλάκες. Τα επίπεδα της LDL, η βαρύτητα και ο χρόνος εμφάνισης της στεφανιαίας νόσου (ΣΝ) ποικίλλουν ανάλογα με το αν η μετάλλαξη είναι περισσότερο ή λιγότερο σημαντική για τη λειτουργία του υποδοχέα. Η κλινική εικόνα διαφέρει ακόμη και σε ασθενείς με την ίδια ακριβώς μετάλλαξη. Οι εκδηλώσεις της νόσου, προφανώς, επηρεάζονται από διατροφικούς παράγοντες, το επίπεδο της φυσικής δραστηριότητας των ασθενών ή και από άλλες γενετικές διαταραχές. 2.1. Ετεροζυγώτες Η διάγνωση μπορεί να γίνει κατά τη στιγμή της γέννησης με τη μέτρηση της χοληστερόλης στο αίμα του ομφάλιου λώρου, η οποία διαπιστώνεται ότι είναι 2–3 φορές υψηλότερη από εκείνη των φυσιολογικών νεογνών. Τα αυξημένα επίπεδα της χοληστερόλης διατηρούνται σε όλη τη διάρκεια της ζωής (πάνω από 290 mg/dL), ενώ τα συμπτώματα και οι επιπλοκές της νόσου παρατηρούνται συνήθως κατά την τρίτη και τέταρτη δεκαετία. Ο τυπικός ασθενής με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία παρουσιάζει: (α) σωματικό βάρος συνήθως φυσιολογικό ή και μικρότερο του φυσιολογικού, (β) αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης [TC>260 mg/dL στα παιδιά (<16 ετών), ή TC>290 mg/dL σε ενήλικες, ή LDL>190 mg/dL σε ενήλικες, καθώς και αυξημένη απολιποπρωτεΐνη Β (apoB)], (γ) τενόντια ξανθώματα, (δ) συχνά γεροντότοξο στον κερατοειδή (στο 50%) και πιθανόν και ξανθελάσματα, (ε) συγγενείς 1ου ή 2ου βαθμού με ιστορικό πρώιμης ΣΝ, αυξημένη TC και LDL, ή με τενόντια ξανθώματα4 και (στ) συνήθως φυσιολογικά επίπεδα των τριγλυκεριδίων (TG) αν και ενδέχεται να συνυπάρχει μέτρια υπερτριγλυκεριδαιμία και χαμηλή HDL.5 Επιπρόσθετα, παρατηρούνται εναποθέσεις λιπιδίων στη ρίζα της αορτής και στην αορτική βαλβίδα, που εντοπίζονται με τον υπερηχογραφικό έλεγχο στο 30% των ασθενών. Είναι σκόπιμο να αναφερθεί ότι οι ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία σπάνια εμφανίζουν αθηρωματικές βλάβες σε άλλες, εκτός των στεφανιαίων, αρτηρίες, όπως οι αρτηρίες των άνω και των κάτω άκρων, ή οι εγκεφαλικές αρτηρίες. Ο λόγος της εκλεκτικής αυτής επινέμησης των στεφανιαίων αρτηριών είναι άγνωστος. 2.2. Ομοζυγώτες Κατά τη στιγμή της γέννησης, τα επίπεδα της TC είναι 6–8 φορές περισσότερο αυξημένα σε ομοζυγώτες σε σύγκριση με τα φυσιολογικά νεογνά. Tα επίπεδα της χοληστερόλης είναι πάνω από 600 mg/dL και φθάνουν έως 1000 mg/dL ακόμη και 1500 mg/dL. Η ΣΝ εμφανίζεται ήδη από την ηλικία των 10 ετών, ενώ έχει περιγραφεί ΟΕΜ σε ηλικία μόλις 18 μηνών. Στην πλειοψηφία των ασθενών, ο θάνατος επέρχεται πριν από την ηλικία των 30 ετών ως αποτέλεσμα των επιπλοκών της ΣΝ. Στους ασθενείς αυτούς, παρατηρούνται επίσης τα οζώδη ξανθώματα, δηλαδή υπερυψωμένες κιτρινόχροες πλάκες στα γόνατα, τους αγκώνες, τους γλουτούς και τις μεσοδακτύλιες επιφάνειες των άκρων χειρών. Η υποψία FH τίθεται σε κάθε ασθενή με μεμονωμένη αύξηση της TC και της LDL (φαινότυπος ΙΙα) και φυσιολογικά επίπεδα TG. Πάντως, οι περισσότεροι ασθενείς με φαινότυπο ΙΙα πάσχουν από οικογενή συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία ή δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμίες (υποθυρεοειδισμός, αποφρακτική ηπατοπάθεια, νεφρωσικό σύνδρομο). 3. Επιπλοκές Η σημαντικότερη επιπλοκή είναι η αυξημένη επίπτωση πρώιμης και επιταχυνόμενης αθηρωματικής νόσου. Τα στατιστικά στοιχεία δείχνουν ότι η ΣΝ και το έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΟΕΜ) αποτελούν συνήθεις επιπλοκές και εμφανίζονται στους άνδρες κατά τη τέταρτη και πέμπτη δεκαετία της ζωής, ενώ στις γυναίκες, συνήθως, καθυστερούν κατά μία δεκαετία. Στην ηλικία των 60 ετών, το 85% των ανδρών με οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχουν υποστεί ΟΕΜ, ενώ ποσοστό 3% ως 5% των ασθενών με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ) πάσχει από ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Η ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία αυξάνει τη στεφανιαία θνητότητα, στις ηλικίες 25–39 ετών, κατά 100 φορές και την ολική θνητότητα κατά 10 φορές. Οι άνδρες με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών νοσημάτων, κατά 8–10 φορές. Ωστόσο, ένα ποσοστό ασθενών δεν υφίσταται ΟΕΜ, παρά τη βαριά υπερχοληστερολαιμία. 4. Κλινικά γνωρίσματα Χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου είναι η παρουσία των τενοντίων ξανθωμάτων. Πρόκειται για λευκωπές οζώδεις διογκώσεις που εντοπίζονται τυπικά στον αχίλλειο τένοντα,6 καθώς και τους τένοντες της κνήμης, του αγκώνα και της ραχιαίας επιφάνειας των άκρων χειρών. Οφείλονται στη συσσώρευση ινών κολλαγόνου και αφρωδών κυττάρων με άφθονα σταγονίδια λίπους στο κυτταρόπλασμά τους. Στους ομοζυγώτες τα τενό© 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 172 O. Διακουμάκου και συν ντια ξανθώματα εμφανίζονται στην παιδική ηλικία, ενώ στους ετεροζυγώτες στην ηλικία των 20 ετών περίπου. Η συχνότητά τους αυξάνει με την πάροδο του χρόνου και τελικά το 75–86% των ασθενών εμφανίζει αυτό το κλινικό σημείο. Τα τενόντια ξανθώματα είναι χαρακτηριστικά της νόσου αλλά όχι παθογνωμονικά, καθώς εμφανίζονται και σε δύο άλλες δυσλιπιδαιμίες (οικογενής διαταραχή της apo-B, οικογενής δυσβηταλιποπρωτεϊναιμία), αλλά και σε εγκεφαλονωτιαία ξανθωμάτωση (εναποθέσεις χολεστανόλης) και β-σιτοστερολαιμία. Άλλα χαρακτηριστικά γνωρίσματα της νόσου είναι τα ξανθελάσματα (εναπόθεση χοληστερόλης στα βλέφαρα) και το γεροντότοξο –Αrcus Cornile– (εναπόθεση χοληστερόλης στον κερατοειδή).7 Τα ξανθελάσματα και το γεροντότοξο δεν αποτελούν ειδικά γνωρίσματα της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας αλλά παρατηρούνται και σε άλλες δυσλιπιδαιμίες ή ακόμα και σε νορμολιπιδαιμικά άτομα. 5. Διαγνωστικά κριτήρια 5.1. Κριτήρια Simon Broome ● Βέβαιη διάγνωση Ολική χοληστερόλη >260 mg/dL σε παιδιά <16 ετών >290 mg/dL σε ενήλικες LDL χοληστερόλη >190 mg/dL Ξανθώματα τενόντων στον ασθενή ή σε συγγενείς 1ου ή 2ου βαθμού ● Πιθανή διάγνωση Ολική χοληστερόλη LDL χοληστερόλη >260 mg/dL σε παιδιά <16 ετών >290 mg/dL σε ενήλικες >190 mg/dL Ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου σε συγγενή 2ου βαθμού κάτω των 50 ετών ή σε συγγενή 1ου βαθμού κάτω των 60 ετών ή δυσλιπιδαιμία σε συγγενή 1ου ή 2ου βαθμού με ολική χοληστερόλη >290 mg/dL. 5.2. Κριτήρια του Dutch Στα κριτήρια του Dutch βαθμολογούνται τα κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά του ασθενούς, και στη συνέχεια προστίθενται. Ανάλογα με το ύψος της βαθμολογίας η διάγνωση χαρακτηρίζεται σαφής, πιθανή ή ενδεχόμενη. ● DNA μετάλλαξη ή χοληστερόλη >330 mg/dL 8 βαθμοί ● Ξανθώματα τενόντων 6 βαθμοί ● LDL χοληστερόλη 250–326 mg/dL 5 βαθμοί ● Γεροντότοξο <45 έτη 4 βαθμοί © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης ● LDL χοληστερόλη 190–246 mg/dL 3 βαθμοί ● Ξανθώματα ή πρώιμο γεροντότοξο σε 2 βαθμοί συγγενή 1ου βαθμού ή LDL χοληστερόλη >95η εκατοστιαία θέση στην παιδική ηλικία ή πρώιμη στεφανιαία νόσο ● 1ου βαθμού συγγενής με πρώιμη στε- 1 βαθμός φανιαία νόσο ή ατομικό ιστορικό LDL χοληστερόλης 155–190 mg/dL ή πρώιμης στεφανιαίας νόσου >8 βαθμοί σαφής διάγνωση, 6–8 βαθμοί πιθανή, 3–5 βαθμοί ενδεχομένως πρόκειται για οικογενή υπερχοληστερολαιμία. 5.3. Τροποποιημένα κριτήρια Μεγάλης Βρετανίας Στην ταξινόμηση αυτή το κάθε εύρημα έχει τον αριθμό του. Η παρουσία των αναλόγων αριθμών χαρακτηρίζει τη διάγνωση ως σαφή ή πιθανή ή ενδεχόμενη. 1. DNA μετάλλαξη. 2. Ξανθώματα τενόντων στον ασθενή ή σε συγγενή 1ου/2ου βαθμού. 3. Ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου σε συγγενή 2ου βαθμού <50 ετών ή σε συγγενή 1ου βαθμού <60 ετών. 4. Ιστορικό σε συγγενή 1ου ή 2ου βαθμού με ολική χοληστερόλη >290 mg/dL. 5. Ολική χοληστερόλη >260 mg/dL σε παιδιά <16 ετών και >290 mg/dL σε ενήλικες. 6. LDL χοληστερόλη >155 mg/dL σε παιδιά <16 ετών και >190 mg/dL σε ενήλικες. Σαφής διάγνωση (5+6)+1, πιθανή: (5+6)+2 και ενδεχομένως οικογενής υπερχοληστερολαιμία (5+6)+(3+4). 6. Θεραπεία 6.1. Φαρμακευτική αντιμετώπιση Η φαρμακευτική θεραπευτική προσέγγιση της FH στοχεύει κατά κύριο λόγο στην αναστολή της ενδογενούς σύνθεσης της χοληστερόλης αφενός και αφετέρου στην παρεμπόδιση της απορρόφησής της από το έντερο. 6.1.1. Στατίνες Οι σημαντικότεροι φαρμακευτικοί υπολιπιδαιμικοί παράγοντες σήμερα είναι οι στατίνες, δηλαδή οι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, που είναι απαραίτητη για τη σύνθεση της χοληστερόλης στα ηπατοκύτταρα. Η διαδικασία αυτή οδηγεί σε λειτουργική αύξηση των LDL υποδοχέων στην επιφάνεια του κυττάρου. Τα LDL και τα κατάλοιπα VLDL σωματίδια προσλαμβάνονται από τους παραπάνω υποδοχείς με αποτέλεσμα τη μείωση της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα, η οποία 173 ΟΙΚΟΓΕΝHΣ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜIΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚH ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ υπολογίζεται σε 30–60%, ενώ παράλληλα προκαλούν αύξηση της HDL χοληστερόλης κατά 5–15%, και η δράση τους στα τριγλυκερίδια ποικίλλει, με πιθανότητα ελάττωσης έως και 35%. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι οι στατίνες διαθέτουν πέρα από τη δράση τους στα λιπίδια και μία σειρά άλλων δράσεων (πλειοτροπικές). Καταρχάς, έχει σημειωθεί σημαντική δράση στο ενδοθήλιο, του οποίου βελτιώνουν τη λειτουργικότητα, μέσω της αύξησης του μονοξειδίου του αζώτου που είναι ο βασικός ρυθμιστής της φυσιολογικής λειτουργίας του ενδοθηλίου.8,9 Επιπλέον, από σειρά μελετών έχει αποδειχθεί ο ρόλος των στατινών στην αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων, μεταβάλλοντας τη σύσταση της βιολογικής τους μεμβράνης όσον αφορά στη χοληστερόλη, και κατά συνέπεια τη ρευστότητά της.10,11 Επίσης, αναστέλλουν την έκκριση του ιστικού παράγοντα (tissue factor TF), τη δραστικότητα του υποδοχέα PAR-1 της θρομβίνης κατά 46–55%,12 ενώ σε ορισμένες μελέτες βρέθηκε ελάττωση των επιπέδων της λιποπρωτεΐνης (α), που σχετίζεται με τα μείζονα καρδιακά επεισόδια.13 Αντικείμενο μελέτης έχουν αποτελέσει και οι αντιοξειδωτικές δράσεις των στατινών, αφού έχει παρατηρηθεί ότι είναι μόρια ικανά να αναστρέψουν την ανασταλτική δράση των οξειδωμένων LDL σωματιδίων,14 όπως και να αναστέλλουν την ικανότητα των μακροφάγων να οξειδώνουν τα LDL σωματίδια. Τέλος, στο πλαίσιο των πλειοτροπικών, θα πρέπει να αναφερθεί και η αντιφλεγμονώδης δράση τους, η οποία ενδεχομένως συμβάλλει και στη βελτίωση άλλων νοσημάτων (όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, το βρογχικό άσθμα, τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια). Χαρακτηριστικά, έχει διαπιστωθεί ότι οι στατίνες ελαττώνουν τα επίπεδα της C αντιδρώσας-πρωτεΐνης στον άνθρωπο, ενώ έχει παρατηρηθεί μείωση της έκφρασης των προφλεγμονωδών κυτοκινών και χυμοκινών.15 Οι στατίνες αποτελούν φάρμακο εκλογής στην οικογενή υπερχοληστερολαιμία, αλλά χορηγούνται και σε μία πλειάδα άλλων νοσημάτων, όπως η κοινή πολυγονιδιακή υπερχοληστερολαιμία, η στεφανιαία νόσος καθώς και τα ισοδύναμα αυτής (σακχαρώδης διαβήτης, συμπτωματική νόσος καρωτίδων, ανεύρυσμα κοιλιακής αορτής, περιφερική αγγειοπάθεια), και η δευτεροπαθής υπερχοληστερολαιμία σε νεφρωσικό σύνδρομο. Στις παρενέργειες των στατινών συμπεριλαμβάνεται η τοξική δράση στο ήπαρ και στους μυς. Επομένως, επιβάλλεται να ελέγχεται το επίπεδο των τρανσαμινασών και της CPK κατά τακτά χρονικά διαστήματα, πάντα σύμφωνα με τις οδηγίες χορήγησης και τις προφυλάξεις που παρατίθενται στο NCEP-ATP III. 6.1.2. Ρητίνες δέσμευσης των χολικών αλάτων Ευρέως διαδεδομένη είναι η χρήση των φαρμάκων με ανασταλτική δράση στην απορρόφηση της χοληστερόλης από τον εντερικό αυλό, όπως οι ρητίνες δέσμευσης των χολικών αλάτων (χολεστυραμίνη, κολεσεβελάμη). Οι ρητίνες δεσμεύουν τα χολικά άλατα που εκκρίνονται στο έντερο με τη χολή, εμποδίζοντας την επαναφορά τους στο ήπαρ, γεγονός που προκαλεί αυξημένη μετατροπή της χοληστερόλης σε χολικά άλατα και συνεπώς την αποβολή της στα κόπρανα. Επίσης, η μειωμένη συγκέντρωση της χοληστερόλης στην κυκλοφορία οδηγεί στην αύξηση της έκφρασης των υποδοχέων της LDL στα ηπατοκύτταρα και συνεπώς στην αυξημένη ηπατική της πρόσληψη, με συνέπεια τη μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα, ενώ επίσης αυξάνει τον μεταβολισμό των VLDL και καταλοίπων VLDL, μειώνοντας έτσι τη μετατροπή τους σε LDL, και προκαλώντας περαιτέρω ελάττωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης στην κυκλοφορία. Οι ρητίνες δέσμευσης χολικών αλάτων χορηγούνται όταν υπάρχει αύξηση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα, και κυρίως όταν αυτή είναι μεμονωμένη, στις πρωτοπαθείς δυσλιπιδαιμίες, όπως η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (χωρίς υπερτριγλυκεριδαιμία) και η οικογενής συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία (όπου μπορεί να συνδυαστούν με φιμπράτες και νικοτινικό οξύ). Επίσης, οι ρητίνες είναι το μόνο υπολιπιδαιμικό φάρμακο που μπορεί να χορηγηθεί σε εγκύους και παιδιά ηλικίας <10 ετών. 16 Οι διαθέσιμες ρητίνες είναι η χολεστυραμίνη, η οποία κυκλοφορεί σε μορφή σκόνης, και η κολεσεβελάμη. Στην ίδια ομάδα ανήκει και η κολεστυραμίνη, η οποία όμως δεν διατίθεται στην αγορά. 6.1.3. Εζετιμίμπη Η εζετιμίμπη δρα μειώνοντας την απορρόφηση της χοληστερόλης από τις εντερικές λάχνες αλλά με μηχανισμό διαφορετικό από εκείνο των ρητινών. Παράλληλα όμως αυξάνει την ενδοηπατική σύνθεση της χοληστερόλης, με αποτέλεσμα να μην παρατηρείται η αναμενόμενη μείωση των επιπέδων τόσο της ολικής όσο και της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα. Αυτός είναι ο λόγος που η εζετιμίμπη σπάνια χορηγείται ως μονοθεραπεία (όταν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί άλλο υπολιπιδαιμικό φάρμακο).17 Ο συνήθης τρόπος χορήγησής της είναι σε συνδυασμό με στατίνες, οπότε και επιτυγχάνεται ελάττωση των επιπέδων της LDL έως και 60% λόγω διπλής δράσης στη χοληστερόλη (μείωση της εντερικής απορρόφησης αλλά και της ενδοηπατικής σύνθεσης). © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 174 7. Θεραπευτικοί στόχοι Στους ασθενείς με ετερόζυγη μορφή FH, στους οποίους η υπολιπιδαιμική δίαιτα είναι ανεπαρκής για τη μείωση των επιπέδων της χοληστερόλης στο πλάσμα, η έναρξη της δίαιτας πρέπει να συνδυάζεται με την έναρξη χορήγησης υπολιπιδαιμικού φαρμάκου, συνήθως στατίνης. Σε παιδιά κάτω των 2 ετών δεν συνιστάται διαιτητική παρέμβαση, ενώ αντίθετα κρίνεται ιδιαίτερα σημαντική σε παιδιά άνω των 2 ετών. Μετά την ηλικία των 10 ετών συνιστάται η φαρμακοθεραπεία, ιδιαίτερα σε παιδιά με επίπεδα LDL>190 mg/dL. Η χορήγηση στατινών σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 10 ετών πρέπει να εφαρμόζεται μόνο σε εξειδικευμένα κέντρα (δεν υπάρχουν συγκεκριμένες οδηγίες, έχουν όμως δημοσιευτεί μελέτες στις οποίες αναφέρεται η χορήγησή τους). Η ομόζυγη μορφή FH γενικότερα αντιμετωπίζεται σε εξειδικευμένα κέντρα [θα πρέπει στο σημείο αυτό να σημειωθεί ότι έχει εντοπιστεί μία μοναδική παγκοσμίως μορφή ομόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας στη Βορειοδυτική Ελλάδα, στα Τζουμέρκα, που παραδόξως απαντάει στη θεραπεία με στατίνες, σαν να ήταν ετερόζυγη μορφή. Συγκεκριμένα, πρόκειται για ασθενείς οι οποίοι φέρουν τη μετάλλαξη τύπου V (μετάλλαξη G1775A) και παρουσιάζουν σημαντική μείωση της LDL χοληστερόλης και της apoB με τη θεραπεία με στατίνες18]. Οι θεραπευτικοί στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής καθορίζονται από τις οδηγίες του NCEP ATPIII: ● Σε ασθενείς με κανέναν ή 1 παράγοντα κινδύνου LDL χοληστερόλη <160 mg/dL ● Σε ασθενείς με πολλαπλούς (2 ή παραπάνω από 2) παράγοντες κινδύνου LDL χοληστερόλη <130 mg/dL ● Σε ασθενείς με ΣΝ ή ισοδύναμα ΣΝ LDL χοληστερόλη <100 mg/dL ● Σε ασθενείς με ΣΝ+ΣΔ + μεταβολικό σύνδρομο + πολλαπλούς (2+) παράγοντες κινδύνου + νέο καρδιακό επεισόδιο LDL χοληστερόλη <70 mg/ dL. Στους ασθενείς που η χορήγηση υπολιπιδαιμικού φαρμάκου (στατίνη) ανεπαρκεί για την επίτευξη του θεραπευτικού στόχου, επιβάλλεται η χορήγηση φαρμακευτικού συνδυασμού στατίνης-εζετιμίμπης (ο οποίος διατίθεται και σε έτοιμα σκευάσματα) ή στατίνης-ρητίνης. Σε περίπτωση συνυπάρχουσας υπερτριγλυκεριδαιμίας, δόκιμοι είναι και οι συνδυασμοί στατίνης-φιμπράτης (αποκλειστικά φαινοφιμπράτης για την αποφυγή ραβδομυόλυσης που παρατηρείται στην περίπτωση συγχορήγησης στατίνης-γεμφιβροζίλης), στατίνης-νικοτινικού οξέος (εκτός από τους διαβητικούς ασθενείς, στους οποίους το νικοτινικό οξύ ενδέχεται να επιδεινώσει την ανοχή στη γλυκόζη), στατίνης-ρητίνης-φιμπρά© 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης O. Διακουμάκου και συν της ή και στατίνης-ρητίνης-νικοτινικού οξέος. Αν και στην ετερόζυγη μορφή FH, τα μέχρι σήμερα χρησιμοποιούμενα υπολιπιδαιμικά φάρμακα παρέχουν κάποιο αξιοσημείωτο όφελος, στην ομόζυγη μορφή η ευνοϊκή επίδραση είναι πολύ πτωχή, με συνέπεια οι ασθενείς να οδηγούνται σε μη φαρμακευτικές θεραπείες, όπως πλασμαφαίρεση (LDL-αφαίρεση) ή μεταμόσχευση ήπατος. 8. Νεότερα υπολιπιδαιμικά φάρμακα, μελέτες και αποτελέσματα Η επιτακτική ανάγκη για μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης στους ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία, αλλά και στους υπόλοιπους ασθενείς με άλλες μορφές υπερχοληστερολαιμίας που αδυνατούν να επιτύχουν τον θεραπευτικό στόχο με τους γνωστούς φαρμακευτικούς παράγοντες, έχει οδηγήσει στη μελέτη διαφόρων φαρμάκων με πιθανή υπολιπιδαιμική δράση. 8.1. Αναστολείς της συνθετάσης του σκουαλενίου (squalene synthase inhibitors) Η συνθετάση του σκουαλενίου είναι ένα από τα ένζυμα που συμμετέχουν στη σύνθεση του μορίου της χοληστερόλης, και συγκεκριμένα το πρώτο βήμα της σύνθεσής της από τα ηπατοκύτταρα, κατά το τελικό στάδιο της βιοσύνθεσής της.19 Άλλα ένζυμα τα οποία δρουν μετά τη συνθετάση του σκουαλενίου (squalene synthase) είναι η εποξειδάση του σκουαλενίου (squlene epoxidase) και η κυκλάση του οξειδοσκουαλενίου (oxidosqualene cyclase). Οι αναστολείς των παραπάνω ενζύμων μελετώνται ως προς την ικανότητά τους να μειώνουν τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης καθώς και τις ανεπιθύμητες ενέργειες (μυοπάθεια), που σχετίζονται με την αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης. Η οξική λαπακουιστάτη (lapaquistat acetate), ένας αναστολέας της συνθετάσης του σκουαλενίου που έχει χορηγηθεί σε κλινικές μελέτες, αποδείχτηκε ότι μειώνει τα επίπεδα της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων του πλάσματος, ελαττώνοντας τις λιποπρωτεΐνες που περιέχουν apoB100. Επίσης παρατηρήθηκε ότι αναστέλλει την ανάπτυξη της αθηρωμάτωσης και των ξανθωμάτων, καθώς επίσης προκαλεί και μείωση της συσσώρευσης των οξειδωμένων λιποπρωτεϊνών, των μακροφάγων και των εξωκυττάριων λιπιδίων σε πειραματόζωα.20 Η οξική λαπακουιστάτη έδειξε αύξηση της συγκέντρωσης κολλαγόνου και συνέβαλε στη μετατροπή των αθηρωματικών στεφανιαίων πλακών από ασταθείς, πλούσιες σε μακροφάγα και λιπίδια, σε σταθερές ινομυώδεις βλάβες. Επίσης κατέστειλε την έκφραση της μεταλλοπρωτεϊνάσης της θεμελίου ουσίας 1 (matrix metalloproteinase-1) και του αναστολέα του ενεργοποιητή 1 του πλασμινογόνου (plasminogen activator inhibitor-1) στην πλάκα, και αύξησε τα επίπε- 175 ΟΙΚΟΓΕΝHΣ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜIΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚH ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ δα του συνενζύμου Q10 στην περιφέρεια, γεγονός που συνοδευόταν από βελτίωση της σύστασης της στεφανιαίας πλάκας. Ωστόσο, αν και το lapaquistat ήταν ο μόνος αναστολέας της συνθετάσης του σκουαλενίου που χρησιμοποιήθηκε σε κλινικές μελέτες στη φάση ΙΙΙ στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ, παρουσίασε ηπατοτοξικότητα, με αποτέλεσμα να μη μελετηθεί παραπάνω.19,21 Αντίθετα, ένα άλλο μόριο της ίδιας κατηγορίας, το EP2300, κατά τη δοκιμή του σε κουνέλια δεν παρουσίασε άνοδο των τρανσαμινασών, αλλά και καμία άλλη μορφή τοξικότητας, με αποτέλεσμα να παρέχει ελπίδες αφότου προηγηθούν οι απαραίτητες κλινικές μελέτες. 22 Oι αναστολείς της συνθετάσης του σκουαλενίου ξεκινούν ουσιαστικά τώρα να μελετώνται σε κλινικές δοκιμές, και τα αποτελέσματα της δράσης τους στην μείωση της LDL χοληστερόλης αναμένονται με ιδιαίτερο ενδιαφέρον. 8.2. Αναστολείς της μεταφορικής πρωτεΐνης των τριγλυκεριδίων – Phospholipid transfer protein (PLTP) inhibitors (MTP) Μία άλλη κατηγορία μορίων που μελετώνται στα πλαίσια της ανακάλυψης νέων υπολιπιδαιμικών παραγόντων, είναι οι αναστολείς της μεταφορικής πρωτεΐνης των τριγλυκεριδίων.23 Οι ΜΤΡ είναι εξίσου απαραίτητες με τις apoB για τον σχηματισμό των λιποπρωτεϊνών στα ηπατοκύτταρα HepG2, αφού η δράση τους έγκειται στη μεταφορά των λιπιδίων στις apoB.24 Η δέσμευση μεταξύ ΜΤΡ και apoB είναι απαραίτητη προϋπόθεση για την έκκριση της apoB. Η μείωση της έκκρισης της apoB μπορεί να επιτευχθεί είτε μέσω ενός ανταγωνιστή που εμποδίζει τη συνένωση των ΜΤΡ-apoB είτε μέσω καθοδηγούμενων μεταλλάξεων που εμποδίζουν την απαραίτητη συνένωση των ΜΤΡ-apoB. Τα τελευταία χρόνια έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές έρευνες προκειμένου να μελετηθεί η χορήγηση αναστολέων των ΜΤΡ κυρίως σε μικρές δόσεις ή σε μορφή μη συστηματικά απορροφήσιμη.25 Από μία μελέτη όπου συγκρίθηκε η μονοθεραπεία με εζετιμίμπη ή με αυξανόμενη δόση αναστολέων των ΜΤΡ, και ο συνδυασμός των δύο παραπάνω, διαπιστώθηκε ότι η συνδυασμένη θεραπεία προκαλούσε παρόμοιες αλλά σημαντικότερες μειώσεις ανάλογα με τη δόση, ενώ η κύρια αιτία διακοπής ήταν η αύξηση των τρανσαμινασών.26 Παρόμοια ικανοποιητικά αποτελέσματα ως προς τη μείωση της LDL χοληστερόλης προέκυψαν και από μελέτη όπου χορηγήθηκε ο αναστολέας των ΜΤΡ, BMS-201038, σε ασθενείς ομόζυγους για οικογενή υπερχοληστερολαιμία, με παρουσία όμως και σε αυτή την περίπτωση εναπόθεσης λίπους στο ήπαρ και υψηλές τιμές τρανσαμινασών.27 Συνεπώς, παρά την αποτελεσματικότητά τους στην ελάττωση των τιμών των λιπιδίων στο πλάσμα, η κλινική χρήση τους περιορίζεται λόγω του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης στεατοηπατίτιδας, οδηγώντας στη χορήγηση μικρότερων δόσεων ή μη συστηματικά απορροφήσιμων μορφών. 8.3. Αναστολείς της μεταφορικής πρωτεΐνης των φωσφολιπιδίων – Phospholipid transfer protein (PLTP) inhibitor Η μεταφορική πρωτεΐνη των φωσφολιπιδίων προάγει την ανταλλαγή των ουδέτερων λιπιδίων και των φωσφολιπιδίων μεταξύ των λιποπρωτεϊνών του πλάσματος. Η πρωτεΐνη μεταφοράς εστέρων της χοληστερόλης (Cholesteryl ester transfer protein, CETP) διευκολύνει την απομάκρυνση των εστέρων της χοληστερόλης από τα σωματίδια της ΗDL, μειώνοντας κατά συνέπεια τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης στο πλάσμα. H αναστολή της CETP με φαρμακολογικούς παράγοντες μιμείται την κατάσταση που υπάρχει σε γενετική ετερόζυγο ένδεια CETP. Ο αναστολέας της CETP τορκετραπίμπη, ο οποίος δοκιμάστηκε σε κλινικές μελέτες, αποσύρθηκε λόγω σοβαρών παρενεργειών, που συμπεριλάμβαναν αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών, αύξηση της αρτηριακής πίεσης και κοιλιακά συμπτώματα. 28 H μεταφορική πρωτεΐνη των φωσφολιπιδίων (phospholipid transfer protein, PLTP) είναι υπεύθυνη για τη μεταφορά των φωσφολιπιδίων από τις πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνες στα σωματίδια της HDL, αυξάνοντας τα επίπεδά της.29 Συνεπώς, διαδραματίζουν βασικό ρόλο στον μεταβολισμό των σωματιδίων της HDL αλλά και της apoΒ λιποπρωτεΐνης, επηρεάζοντας τη συγκέντρωση, τη σύσταση της απολιποπρωτεΐνης και το μέγεθος των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων στο πλάσμα.30 Από πειράματα σε ποντικούς έχει φανεί ότι η γενετικά καθορισμένη έλλειψη των PLTP επηρεάζει την έκκριση των apoB από το ήπαρ, ενώ μελέτες σε ανθρώπους έδειξαν ότι η δραστηριότητα των PLTP σχετίζεται με το γήρας, τον διαβήτη και τη στεφανιαία νόσο. Οι δύο μηχανισμοί μέσω των οποίων πιθανώς αναστέλλεται η διαδικασία της αθηροσκλήρωσης κατά τη γενετική ένδεια των PLTP είναι (1) η ελάττωση της παραγωγής, άρα και των επιπέδων της apoB λιποπρωτεΐνης, και (2) η αύξηση της αντιοξειδωτικής δράσης. Οι αναστολείς της μεταφορικής πρωτεΐνης των φωσφολιπιδίων βρίσκονται ακόμα στη φάση των κλινικών μελετών, αποτελώντας ένα πιθανό μελλοντικό υπολιπιδαιμικό φάρμακο για τους ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία. 8.4. Διπλός αναστολέας της μεταφορικής πρωτεΐνης των φωσφολιπιδίων και της μικροσωμιακής μεταφορικής πρωτεΐνης των τριγλυκεριδίων – Dual inhibitors for phospholipid transfer protein and microsomal triglyceride transfer protein Οι διπλοί αυτοί αναστολείς διαφέρουν δομικά από τους εκλεκτικούς αναστολείς της μεταφορικής πρωτε© 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 176 ΐνης των φωσφολιπιδίων. Σε ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα, διαπιστώθηκε ότι οι διπλοί αναστολείς είναι πιο αποτελεσματικοί στη μείωση της έκκρισης της apoB σε σχέση με τους απλούς αναστολείς των PLTP και των MTP. Επιπλέον, οι διπλοί αναστολείς ελάττωσαν σημαντικά την έκκριση των τριγλυκεριδίων από τα ηπατοκύτταρα. Σε απουσία των PLTP, οι διπλοί αναστολείς μείωσαν περαιτέρω την έκκριση της apoB, ενώ οι εκλεκτικοί αναστολείς των PLTP δεν είχαν καμία επίδραση.31 8.5. Αναστολείς της ακετυλ-συνένζυμο Α χολεστερολακετυλτρανσφεράσης (ACAT) – Acyl-coenzyme A cholesterol-acyltransferase inhibitors Ο θεραπευτικός στόχος σε αυτή την περίπτωση είναι η αναστολή του ενδοκυττάριου ενζύμου ακετυλ-συνένζυμο Α χολεστερολ-ακετυλτρανσφεράσης (ACAT), που είναι υπεύθυνο για την εστεροποίηση της χοληστερόλης με λιπαρά οξέα. Οι εστέρες χοληστερόλης που παράγονται στο ήπαρ αποτελούν τον λιπιδικό πυρήνα των πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL). Από μελέτες έχει φανεί ότι τα β-VLDL σωματίδια ή τα υπολείμματα των χυλομικρών προκαλούν αύξηση των εστέρων χοληστερόλης στο εσωτερικό των κυττάρων και διεγείρουν την περαιτέρω σύνθεση apoΒ. Κατά τη διάρκεια της τελευταίας 30ετίας η χρήση των αναστολέων του ενζύμου ACAT με σκοπό την ελάττωση της απορρόφησης των λιπιδίων έχει μελετηθεί εκτενώς, ενώ παρουσιάζει ενδιαφέρον και η ανάπτυξη αναστολέων του ACAT για τη θεραπεία της νόσου Alzheimer. Έχουν βρεθεί δύο ισομορφές του ACAT, το ACAT 1, παρόν σε πολλά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των μακροφάγων, και το ACAT 2 που δρα στο έντερο και το ήπαρ. Στα εντερικά κύτταρα προωθεί την ενσωμάτωση της προσλαμβανόμενης με την τροφή χοληστερόλης στα χυλομικρά, ενώ στα ηπατοκύτταρα η εστεροποίηση της ελεύθερης χοληστερόλης προηγείται της ενσωμάτωσής της στα σωματίδια VLDL.32–35 Φαίνεται λοιπόν ότι οι αναστολείς του ACAT αποτελούν μία νέα θεραπευτική πρόκληση για την αντιμετώπιση της υπερχοληστερολαιμίας. Το γεγονός μάλιστα ότι δρουν με διαφορετικό μηχανισμό σε σχέση με τις στατίνες, καθιστά έναν ενδεχόμενο συνδυασμό τους πιθανόν πιο αποτελεσματικό ως προς το υπολιπιδαιμικό αποτέλεσμα με τη χρήση μικρότερων και ασφαλέστερων δόσεων. Ανασταλτικοί παράγοντες για τη χρησιμοποίηση των αναστολέων του ACAT, όπως η πτωχή βιοδιαθεσιμότητα και η τοξική επινεφριδιακή δράση τους, παράλληλα με την περιορισμένη αποτελεσματικότητά τους σε σχέση με την αναμενόμενη σε διάφορες κλινικές μελέτες, και η εμφάνιση ανεπιθύμητων δράσεων, καθιστούν αναγκαία τη διενέργεια περισσότερων κλινικών ερευνών για τους πολλά υποσχόμενους αυτούς υπολιπιδαιμικούς παράγοντες.36 © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης O. Διακουμάκου και συν 8.6. Μιπομερσένη Η μιπομερσένη, ανήκει σε μία νέα κατηγορία φαρμάκων, τα λεγόμενα antisense oligonucleotides (ASO). Η χαρτογράφηση του ανθρώπινου γονιδιώματος προσφέρει τη δυνατότητα, πέρα από τη φαρμακευτική αναστολή ορισμένων πρωτεϊνών (όπως για παράδειγμα στην περίπτωση των στατινών που αναστέλλουν την HMG-CoA αναγωγάση), της στοχευμένης δράσης έναντι ορισμένων πρωτεϊνών, ανεξάρτητα από τη λειτουργία που επιτελούν. Αυτό επιτυγχάνεται μέσω της χρήσης των συμπληρωματικών ολιγονουκλεοτιδίων (antisense oligonucleotides, ASO) στο mRNA της συγκεκριμένης πρωτεΐνης. Με την είσοδο του ASO στο κύτταρο και την ένωσή του με το συμπληρωματικό του RNA, αναστέλλεται η έκφραση του γονιδίου μέσω διαφόρων μηχανισμών, που έχουν ως αποτέλεσμα την ελάττωση της βιοσύνθεσης της συγκεκριμένης πρωτεΐνης. 37 Ένας περιορισμός της θεραπείας με ASO, τουλάχιστον προς το παρόν, είναι η αδυναμία χορήγησής τους από του στόματος. Η ενδοφλέβια θεραπεία, αν και αποτελεσματική, δεν είναι ιδιαίτερα εύκολη για μακροχρόνια χρήση. Ευτυχώς, τα υποδορίως χορηγούμενα ASO χαρακτηρίζονται από ταχεία και αποτελεσματική απορρόφηση, με ποσοστό 83% της χορηγούμενης δόσης να φτάνει στη συστηματική κυκλοφορία. Η μιπομερσένη αποτελεί ένα antisense oligonucleotide δεύτερης γενιάς, που απευθύνεται στην απολιποπρωτεΐνη B-100 (apoB100) και είναι το μόνο ASO που έχει μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές, σε ομόζυγους ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Η χορήγησή της έχει βρεθεί να μειώνει τη σύνθεση της LDL χοληστερόλης, αποτελώντας ένα σημαντικό θεραπευτικό όπλο για τους ασθενείς με FH.38 Πράγματι, από κλινικές μελέτες φάσης 3 φάνηκε ότι η μιπομερσένη ελάττωσε σημαντικά τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης σε ομoζυγώτες και ετεροζυγώτες FH που ήδη ελάμβαναν τη μέγιστη δόση υπολιπιδαιμικής θεραπείας. 39,40 Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της μιπομερσένης ήταν τοπικές αντιδράσεις, αυξημένες τιμές των ηπατικών ενζύμων, συμπτώματα παρόμοια με εκείνα της κοινής γρίπης. Οι αντιδράσεις στα σημεία της τοπικής έγχυσης του φαρμάκου παρουσιάστηκαν στην πλειονότητα των ασθενών, με τη μορφή ήπιου ερυθήματος που εμφανιζόταν σε διάστημα 24 ωρών από τη χορήγηση του φαρμάκου και υποχωρούσε συνήθως αυτόματα τις επόμενες 2–5 ημέρες. Επιπλέον, αναφέρθηκαν υψηλές τιμές τρανσαμινασών (κατά κύριο ALT 3 φορές υψηλότερη από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα), χωρίς όμως να συνοδεύονται σε καμία περίπτωση από αύξηση της συγκέντρωσης της χολερυθρίνης στο πλάσμα. Οι σχετικές μελέτες έδειξαν ότι η μείωση των επιπέδων της apoB και της LDL χοληστερόλης με τη χορήγηση μιπομερσένης είναι δοσοεξαρτώμενη, γεγονός που ισχύει και για 177 ΟΙΚΟΓΕΝHΣ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜIΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚH ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Συγκεκριμένα, σε μία μελέτη που συμπεριέλαβε 36 ασθενείς, διαπιστώθηκε ότι σε άτομα που χορηγήθηκε μεγαλύτερη δόση (400 mg) παρουσιάστηκαν συχνότερα ερύθημα, ναυτία, κεφαλαλγία, μυϊκή κόπωση και νασοφαρυγγίτιδα, συμπτώματα που μειώθηκαν αισθητά σε εκείνους που έλαβαν μικρότερη δόση (200 mg), χωρίς αυτό να επηρεάζει σημαντικά την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Έτσι, στην πρώτη ομάδα η μείωση της apoB, της LDL και της ολικής χοληστερόλης ήταν κατά 47,4%, 40,7% και 40% αντίστοιχα με ταυτόχρονη μείωση των επιπέδων των VLDL κατά 60% και των ολικών τριγλυκεριδίων κατά 43%, ενώ στην ομάδα της χαμηλότερης δόσης η μείωση της apoB, της LDL, της ολικής χοληστερόλης, των VLDL και των τριγλυκεριδίων ήταν 42,4%, 33,9%, 27%, 30% και 27% αντίστοιχα. Σε άλλη μελέτη αναφέρεται πτώση της LDL χοληστερόλης κατά 21% με δόση 200 mg/εβδομαδιαίως και κατά 34% με δόση 300 mg/εβδομαδιαίως με ταυτόχρονη ελάττωση της apoB κατά 23% και 33% αντίστοιχα μετά από θεραπεία 6 εβδομάδων.41 Θα πρέπει να σημειωθεί ότι σε κάποιους ασθενείς σημειώθηκε αύξηση των ενδοηπατικών τριγλυκεριδίων χωρίς όμως να παρατηρηθεί στεατοηπατίτιδα.42 Από τα παραπάνω στοιχεία φαίνεται ότι η μιπομερσένη που αναμένεται να κυκλοφορήσει προσεχώς με αναμενόμενο ιδιαίτερα υψηλό κόστος, μπορεί να αποτελέσει μία νέα θεραπευτική προσέγγιση για την αντιμετώπιση των ασθενών με ανθεκτική δυσλιπιδαιμία, όπως οι πάσχοντες από FH. 8.7. LDL-Αφαίρεση Η απορρόφηση της LDL και της Lp(α) με πολυακρυλικό/πολυακρυλαμίδιο (DALI), αποτελεί σήμερα την πιο απλή διαδικασία LDL-αφαίρεσης. Η μέθοδος DALI εφαρμόστηκε για πρώτη φορά σε ασθενείς το 1994 και εισήχθη στην καθημερινή κλινική πράξη το 1996. Αποτελεί το πρώτο σύστημα LDL-αιμοδιάλυσης, αφού είναι ικανό να απορροφήσει τις LDL και Lp(α) κατευθείαν από το πλήρες αίμα χωρίς να είναι απαραίτητος ο διαχωρισμός του πλάσματος. Αυτό το γεγονός απλοποιεί την εξωσωματική κυκλοφορία, καθιστώντας ιδιαίτερα εύχρηστο το σύστημα. Παράλληλα, μειώνει σημαντικά τη διάρκεια της θεραπευτικής διαδικασίας, κυρίως κατά τη λειτουργία με υψηλές ταχύτητες ροής αίματος.43 Χαρακτηρίζεται από υψηλή εκλεκτικότητα και ικανότητα απομάκρυνσης των λιποπρωτεϊνών (με μέγιστη αυτή των 8 g LDL ανά συνεδρία). Η ταχύτητα ροής αίματος είναι μεταβλητή (συνήθως 60–80 mL/ min) και η διάρκεια της θεραπείας είναι 2 ώρες. Όλοι οι ασθενείς φέρουν φλεβική γραμμή διαμέσου της οποίας το αίμα κατευθύνεται σε φίλτρο (απορροφητική γέλη πολυακρυλικού/πολυακρυλαμιδίου) ικανό να κατακρατά την LDL.44 Στη συνέχεια, γίνεται επανεισαγωγή του κεκαθαρμένου σε LDL αίματος στον ασθενή σε περιφε- ρική φλέβα, σε συνδυασμό με ηπαρίνη για την αποφυγή θρομβώσεων. Σημειώνεται ότι η διαδικασία της LDL αφαίρεσης με τη χρησιμοποίηση μικρότερων φίλτρων (DALI-500) δεν ήταν ικανή να απομακρύνει επαρκή ποσότητα LDL χοληστερόλης, λόγω εξάντλησης των φίλτρων μετά την προσρόφηση του 65% του συνολικού όγκου αίματος. Η λύση στο συγκεκριμένο πρόβλημα δόθηκε από την εισαγωγή στη θεραπευτική διαδικασία της LDL-αφαίρεσης μεγαλύτερων φίλτρων (DALI-750), που επιτρέπουν μείωση της LDL χοληστερόλης (με αρχικές τιμές πριν τη συνεδρία 179+/–44 mg/dL) κατά 73,4+/–7,7%, ελάττωση της Lp(a) (με αρχική τιμή πριν τη συνεδρία 43+/–33 mg/dL) κατά 69,5+/–8,3% αλλά και αύξηση της HDL χοληστερόλης (με αρχική τιμή 47+/–15 mg/dL) κατά 16,3+/–8,0% με μακροχρόνια θεραπεία.45 Η διαδικασία πραγματοποιείται πάντα υπό στενή ιατρική παρακολούθηση του ασθενούς για τον ενδεχόμενο κίνδυνο εμφάνισης αλλεργικών αντιδράσεων. 9. Γονιδιακή θεραπεία Όπως φαίνεται από τα παραπάνω, οι θεραπευτικές μέθοδοι που εφαρμόζονται σήμερα δεν είναι αρκούντως αποτελεσματικές, ειδικότερα για τους ασθενείς με βαριά μορφή της νόσου, καθιστώντας την οικογενή υπερχοληστερολαιμία ιδανικό πεδίο έρευνας για την ανάπτυξη γονιδιακής θεραπείας στο μέλλον.46 Βιβλιογραφία 1. Soutar AK. Familial hypercholesterolemia and LDL receptor mutations. J Intern Med 1992, 231:633–641 2. Davignon J, Genest J. Genetics of lipoprotein disorders. Endocrinol Metab Clin N Am 1998, 27:521–550 3. Brown SM, Goldstein LJ. A receptor pathway for cholesterol homeostasis. Science 1986, 232:34–7 4. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolemia. Br Med J 1991, 303:893–896 5. Dammerman M, Breslow LJ. Genetic basis of lipoprotein disorders. Circulation 1995, 91:505–512 6. Kolovou G, Daskalova D, Mastorakou I, Anagnostopoulou K, Cokkinos DV. Regression of Achilles tendon xanthomas evaluated by CT scan after hypolipidemic treatment with simvastatin. A case report. Angiology 2004, 55:335–339 7. Bhatnagar D. Diagnosis and screening for familiar hypercholesterolaemia:finding the patients, finding the genes. Ann Clin Biochem 2006, 43:41–56 8. Davidson MH. Clinical significance of statin pleiotropic effects: hypotheses versus evidence. Circulation 2005, 111:2280–2281 9. Landmesser U, Engeberding N, BahlmannFH et al. Statin-induced improvement of endothelial progenitor cell mobilization, myocardial neovascularisation, left ventricular function, and survival after experimental myocardial infarction requires endothelial nitric oxide synthase. Circulation 2004, 110:1933–1939 10. Shanahan CM, Cary NR, Salisbury JR, Proudfoot D, Weissberg PL, Edmonds ME. Medial localization of mineralization-regulating proteins in association with Monckeberg’s sclerosis: evidence for smooth muscle cell-mediated vascular calcification. Circulation 1999, 100:2168–2176 © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 178 11. Wada H, Mori Y, Kaneko T et al. Elevated plasma levels of vascular endothelial cell markers in patients with hypercholesterolemia. Am J Hematol 1993, 44:112–116 12. Serebruary VL, Miller M, Pokov AN et al. Effect of statins on platelet PAR-1 thrombin receptor in patients with the metabolic syndrome [from the PAR-1 inhibition by statins (PARIS) study]. Am J Cardiol 2006, 97:1332–1336 13. Miettinen TA, Pyorala K, Olsson AG et al. Cholesterol-lowering therapy in women and elderly patients with myocardial infarction or angina pectoris: findings from the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4s). Circulation 1997, 96:4211–4218 14. Jiang JL, Jiang DJ, Tang YH, Li NS, Deng HW, Li YJ. Effect of simvastatin on endothelium-dependent vaso-relaxation and endogenous nitic oxide synthase inhibitor. Acta Pharmacol Sin 2004, 25:893–901 15. Chang JW, Yang WS, Min WK, Lee SK, Park JS, Kim SB. Effects of simvastatin in high-sensitivity C-reactive protein and serum albumin in hemodialysis patients. Am Kidney Dis 2002, 39:1213–1217 16. McCrindle BW, Urbina EM, Dennison BA, Jacobson MS, Steinberger J, Rocchini AP et al. Drug therapy of high-risk lipid abnormalities in children and adolescents: a scientific statement from the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth Committee, Council of Cardiovascular Disease in the Young, with the Council on Cardiovascular Nursing. Circulation 2007, 115:1948–1967 17. Knoop RH, Tsunehara C, Retziaff BM et al. Lipoprotein effects of combined ezetimibe and colesevelam hydrochloride versus ezetimibe alone in hypercholesterolemic subjects: a pilot study. Metabolism 2006, 55:1697–1703 18. Miltiadous G, Xenophontos S, Bairaktari E, Ganotakis M, Cariolou M, Elisaf M. Genetic and environmental factors affecting the response to statin therapy in patients with molecularly defined familial hypercholesterolaemia. Pharmacogenet Genom 2005, 15:219–225 19. Seiki S, Frishman WH. Pharmacologic inhibition of squalene synthase and other downstream enzymes of the cholesterol synthesis pathway: a new therapeutic approach to treatment of hypercholesterolemia. Cardiol Rev 2009, 17:70–76 20. Shiomi M, Yamada S, Amano Y, Nishimoto T, Ito T Br. Lapaquistat acetate, a squalene synthase inhibitor, changes macrophage/lipid-rich coronary plaques of hypercholesterolaemic rabbits into fibrous lesions. J Pharmacol 2008, 154:949–957 21. Elsayed RK, Evans JD.Emerging lipid-lowering drugs: squalene synthase inhibitors. Expert Opin Emerg Drugs 2008, 13:309–322 22. Tavridou A, Manolopoulos VG. EP2300 compounds: focusing on the antiatherosclerotic properties of squalene synthase inhibitors. Curr Pharm Des 2009, 15:3167–3178 23. Nachimuthu S, Raggi P. Novel agents to manage dyslipidemias and impact atherosclerosis. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets 2006, 6:209–217 24. Wetterau JR, Zilversmit DB. A triglyceride and cholesteryl ester transfer protein associated with liver microsomes. J Biol Chem 1984, 259:10863–10866 25. Wierzbicki AS, Hardman T, Prince WT. Future challenges for microsomal transport protein inhibitors. Curr Vasc Pharmacol 2009, 7:277–286 26. Samaha FF, McKenney J, Bloedon LT, Sasiela WJ, Rader DJ. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein alone or with ezetimibe in patients with moderate hypercholesterolemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008, 5:497–505 27. Cuchel M, Bloedon LT, Szapary PO, Kolansky DM, Wolfe ML, Sarkis A et al. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2007, 356:148–156 © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης O. Διακουμάκου και συν 28. Joy T, Hegele RA. The end of the road for CETP inhibitors after torcetrapib? Curr Opin Cardiol 2009, 24:364–367 29. Masson D, Jiang XC, Lagrost L, Tall AR.The role of plasma lipid transfer proteins in lipoprotein metabolism and atherogenesis. J Lipid Res 2009, 50(Suppl):201–206 30. Jiang XC The effect of phospholipid transfer protein on lipoprotein metabolism and atherosclerosis. Front Biosci 2002, 7:1634–1641 31. Luo Y, Shelly L, Chang G, Jiang X. Identification and characterization of dual inhibitors for phospholipid transfer protein and microsomal triglyceride transfer protein. J Pharmacol Exp Ther 2010, 335:653–658 32. Luo Y, Shelly L, Sand T, Reidich B, Chang G, Macdougall M et al. Pharmacologic inhibition of phospholipid transfer protein activity reduces apolipoprotein-B secretion from hepatocytes. J Pharmacol Exp Ther 2010, 332:1100–1106 33. Miyazaki A, Sakai M, Sakamoto Y. Acyl-coenzyme A cholesterol acyltransferase inhibitors for controlling hypercholesterolemia and atherosclerosis. Curr Opin Investig Drugs 2003, 4:1095–1099 34. Miyazaki A, Sakai M, Sakamoto Y. Acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase inhibitors for controlling hypercholesterolemia and atherosclerosis. Curr Opin Investig Drugs 2003, 4:1095–1099 35. Leon C, Hill JS, Wasan KM. Potential role of acyl-coenzyme A: cholesterol transferase (ACAT) Inhibitors as hypolipidemic and antiatherosclerosis drugs. Pharm Res 2005, 22:1578–1588 36. Carlos Leon, John S Hill, Kishor M Wasan. Potential role of Acyl-Coenzyme A: Cholesterol Transferase (ACAT) inhibitors as Hypolipidemic and Antiaterosclerosis drugs. Pharmaceutical Research, Vol 22, No 10, October 2005 37. Tiffany Thomas, Henry Ginsberg. Development of Apolipoprotein B Antisense Molecules as a Therapy for Hyperlipidemia. Curr Atheroscler Rep 2010, 12:58–65 38. Visser ME, Kastelein JJ, Stroes ES. Apolipoprotein B synthesis inhibition: results from clinical trials. Curr Opin Lipidol 2010, 21:319–323 39. Patel N, Hegele RA. Mipomersen as a potential adjunctive therapy for hypercholesterolemia. Curr Opin Investig Drugs 2003, 4:1095–1099 40. Akdim F, Stroes ES, Sijbrands EJ, Tribble DL, Trip MD, Jukema JW et al. Efficacy and safety of mipomersen, an antisense inhibitor of apolipoprotein B, in hypercholesterolemic subjects receiving stable statin therapy. J Am Coll Cardiol 2010, 55:1611–1618 41. Akdim F, Visser ME, Tribble DL, Baker BF, Stroes ES, Yu R et al. Effect of mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, on low-density lipoprotein cholesterol in patients with familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2010, 105:1413–1419 42. Patel N, Hegele RA. Mipomersen as a potential adjunctive therapy for hypercholesterolemia. Expert Opin Pharmacother 2010, 11:2569–2572 43. Bosch T. Direct adsorption of lipoproteins from whole blood by DALI apheresis: technique and effects. Ther Apher 2001, 5:239–243 44. Dräger LJ, Julius U, Kraenzle K, Schaper J, Toepfer M, Zygan K et al. DALI-the first human whole-blood low-density lipoprotein and lipoprotein (a) apheresis system in clinical use: procedure and clinical results. Eur J Clin Invest 1998, 28:994–1002 45. Jansen M, Banyai S, Schmaldienst S, Goldammer A, Rohac M, Hörl WH et al. Direct adsorption of lipoproteins (DALI) from whole blood: first long-term clinical experience with a new LDLapheresis system for the treatment of familial hypercholesterolaemia. Wien Klin Wochenschr 2000, 112:61–69 46. Rader DJ. Gene therapy for familial hypercholesterolemia. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2001, 5:40–44 Ημερομηνία Υποβολής 16/11/2010 Ημερομηνία Έγκρισης 06/04/2011 A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η R E V I E W Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(3):179–187 Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(3):179–187 Ψυχοκοινωνικοί The association παράγοντες of psychosocial factors και καρδιαγγειακός and cardiovascular risk κίνδυνος Δ. Ανυφαντάκης, Ε.Κ. Συμβουλάκης, Χ. Λιονής D. Anyfantakis, E.K. Symvoulakis, Ch. Lionis Κλινική Κοινωνικής και Οικογενειακής Ιατρικής, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου, Ηράκλειο, Κρήτη Clinic of Social and Family Medicine, University Hospital of Heraklion, Heraklion, Crete, Greece ΑΒSTRACT: The link between psychosocial factors and the development of coronary artery disease has been a subject of great scientific interest. It has been reported that chronic psychosocial stress conditions as well as negative emotional states stimulate activation of the sympathetic nervous system and of the hypothalamic pituitary adrenal axis. Thus, leading to an increase of norepinephrine and cortisol levels while indirectly promoting the adaptation of adverse health behaviors such as smoking, poor diet and inactivity. The aim of the current literature review is to study the role of psychosocial factors on the precipitation of coronary artery disease. A literature research of published articles was performed in the electronic database MEDLINE (PubMed) by using MeSH terms. This review also aims to corroborate the discussion on the effect of psychosocial parameters to the incidence rate of coronary heart disease and to underline the necessity for furher research in this domain. Consideration of psychosocial and occupational factors will result to a more accurate evaluation of the total cardiovascular risk. Furthermore, this issue becomes particularly interesting within the contextual framework of the primary health care setting. The emergence of hypotheses and the application of research protocols in the community will further clarify this potentially strong relationship between biological and psychosocial determinants. The aim of this review was to investigate the ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η μελέτη του ρόλου των ψυχοκοινωνικών παραγόντων στην εμφάνιση της καρδιαγγειακής νόσου και ιδιαίτερα της στεφανιαίας νόσου έχει αποτελέσει αντικείμενο ιδιαίτερου ερευνητικού ενδιαφέροντος. Έχει αναφερθεί ότι το χρόνιο ψυχοκοινωνικό stress και οι αρνητικές συναισθηματικές καταστάσεις οδηγούν σε διέγερση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και του υποθαλαμο-υποφυσιακου-επινεφριδιακού άξονα με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κορτιζόλης πλάσματος, των επιπέδων νορεπινεφρίνης, ενώ παράλληλα οδηγεί με έμμεσο τρόπο στην υιοθέτηση επιβλαβών συμπεριφορών για την υγεία, όπως το κάπνισμα, την κακή διατροφή και την έλλειψη άσκησης. Σκοπός της παρούσας βιβλιογραφικής ανασκόπησης είναι η μελέτη του τρόπου με τον οποίο οι ψυχοκοινωνικοί παράγοντες επηρεάζουν και καθορίζουν την πορεία ανάπτυξης της στεφανιαίας νόσου. Πραγματοποιήθηκε αναζήτηση των δημοσιευμένων άρθρων στην ηλεκτρονική βάση δεδομένων MEDLINE (PubMed), με τη χρήση ιατρικών όρων (MesH terms). Η ανασκόπηση αυτή έρχεται να ενισχύσει τη συζήτηση για την επίδραση των ψυχοκοινωνικών παραγόντων στη συχνότητα της εμφάνισης της στεφανιαίας νόσου αλλά και να υπογραμμίσει την ανάγκη περαιτέρω έρευνας στο πεδίο αυτό. Η συνεκτίμηση των ψυχοκοινωνικών και εργασιακών παραμέτρων αναμένεται να οδηγήσει σε μια πιο ολοκληρωμένη εικόνα του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου. Επιπλέον, στο Δ. Ανυφαντάκης Κλινική Κοινωνικής και Οικογενειακής Ιατρικής Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου 713 03 Βούτες, Ηράκλειο, Κρήτη Τηλ.: 6937 473 215 e-mail: [email protected] © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης D. Anyfantakis Clinic of Social and Family Medicine, University Hospital of Heraklion, GR-713 03 Voutes, Heraklion, Crete, Greece Τel.: 6937 473 215 e-mail: [email protected] 180 Δ. Ανυφαντάκης και συν περιβάλλον της Πρωτοβάθμιας Φροντίδας Υγείας, η προσέγγιση αυτή αποκτά ιδιαίτερο ενδιαφέρον καθώς οδηγεί στη διατύπωση υποθέσεων και στη διεξαγωγή ερευνητικών πρωτοκόλλων στην κοινότητα, τα οποία αναμένεται να αποσαφηνίσουν ακόμα περισσότερο τη σχέση μεταξύ βιολογικών και ψυχοκοινωνικών προσδιοριστών. role of adipokines in pathogenesis and treatment of NAFLD. Λέξεις ευρετηρίου: Καρδιαγγειακά νοσήματα, στεφανιαία νόσος, κοινωνική τάξη, χρόνιο ψυχολογικό stress. Key words: Cardiovasular diseases, coronary disease, social class, chronic psychological stress. 1. Εισαγωγή παράγοντες είναι η κοινωνική απομόνωση, η επιθετική συμπεριφορά, το κοινωνικο-οικονομικό επίπεδο, το εργασιακό stress, η κατάθλιψη.11 Το σύστημα του stress είναι ένα σύστημα συναγερμού του οργανισμού το οποίο ενεργοποιείται προκειμένου να αντιμετωπίσει το οξύ και βραχυπρόθεσμο stress.10 Όταν η στρεσογόνος κατάσταση μεταπέσει σε χρονιότητα επηρεάζεται τόσο η άνοση όσο και η φλεγμονώδης απάντηση του ατόμου προδιαθέτοντας σε αλλεργικές, αυτοάνοσες, λοιμώδεις, μεταβολικές και νεοπλασματικές νόσους.10 Η παρούσα ανασκόπηση είχε αρκετά ερεθίσματα για να εξετάσει τα αποτελέσματα δημοσιευμένων μελετών οι οποίες έχουν αποτιμήσει τις επιδράσεις του ΧΨΚΣ, που οφείλεται στην επιθετική συμπεριφορά, στο χαμηλό κοινωνικο-οικονομικό επίπεδο, στο εργασιακό φορτίο, στην κατάθλιψη και τη μειωμένη κοινωνική συνοχή, στην εμφάνιση της ΣΝ. Αφορμή αποτέλεσε μια διδακτορική διατριβή στο Πανεπιστήμιο Κρήτης στο πλαίσιο της οποίας αποφασίστηκε η συστηματική αυτή αναζήτηση της βιβλιογραφίας. Ανάμεσα στα ερωτήματα που έρχεται να απαντήσει αυτή η ανασκόπηση συμπεριλήφθηκαν και τα δύο παρακάτω: Η καρδιαγγειακή νόσος (ΚΝ) αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου σε όλες τις προηγμένες κοινωνίες,1 ενώ τις επόμενες δεκαετίες αναμένεται να αποτελέσει την πρώτη αιτία θανάτου και στις αναπτυσσόμενες χώρες.2 Σύμφωνα με στατιστικές αναφορές του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, μέχρι το έτος 2030 η ΚΝ θα ευθύνεται για τον θάνατο περίπου 23 εκατομμυρίων ανθρώπων. 3 Η στεφανιαία νόσος (ΣΝ) συγκεκριμένα ευθύνεται για το ήμισυ των θανάτων από καρδιαγγειακά νοσήματα.1 Αξιοσημείωτο είναι ότι ένα αξιοπρόσεκτο ποσοστό των περιπτώσεων της ΣΝ δεν ερμηνεύεται με βάση τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου, όπως το κάπνισμα, η υπερχοληστερολαιμία, ο σακχαρώδης διαβήτης και η παχυσαρκία.4 Στο 2ο ήμισυ του 20ού αιώνα έμφαση αρχίζει να δίνεται στον ρόλο των ψυχοκοινωνικών προσδιοριστών στην ερμηνεία της διακύμανσης ΣΝ. 5–7 Ευρήματα από τη μελέτη "Interheart" δείχνουν ότι εκτός από τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου, καταστάσεις όπως η κατάθλιψη, το άγχος, η κοινωνική απομόνωση, το κοινωνικο-οικονομικό επίπεδο και το εργασιακό stress έχουν επίσης συσχετισθεί με τον αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης ΣΝ8 με σημαντικές αναφορές από τους Marmot et al.9 Αξιοσημείωτο είναι ότι ο αποδοτέος κίνδυνος σε επίπεδο πληθυσμού (Population Attributable Risk, PAR) που λαμβάνει υπόψη τη συχνότητα κάθε παράγοντα, βρέθηκε 32,5% για αυτούς τους ψυχοκοινωνικούς παράγοντες με σχετικό λόγο διαγωνίων γινομένων (Odds Ratio) 2,67, τη στιγμή που ο ανωτέρω κίνδυνος για παράγοντες όπως ο σακχαρώδης διαβήτης και η αρτηριακή υπέρταση ήταν 9,9% και 17,9% αντίστοιχα.8 Το χρόνιο ψυχοκοινωνικό stress (ΧΨΚΣ) μπορεί να ορισθεί ως η απόκριση του οργανισμού σε παράγοντες που διαταράσσουν την ομοιοστασία του, δηλαδή τη δυναμική του ισορροπία όπως αναφέρεται χαρακτηριστικά στο άρθρο του Καθηγητή Χρούσου.10 Τέτοιοι © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης ● Σε ποιο βαθμό το ΧΨΚΣ σχετίζεται με την εμφάνιση της στεφανιαίας νόσου ● Σε ποιο βαθμό το ΧΨΚΣ αποτελεί αυτοδύναμο προσδιοριστή της ΣΝ. 2. Μέθοδος Οι μελέτες που χρησιμοποιήθηκαν προέκυψαν έπειτα από αναζήτηση στην ηλεκτρονική βάση δεδομένων MEDLINE (PubMed) και αφορούν σε δημοσιευμένες στην Αγγλική γλώσσα μελέτες χρησιμοποιώντας προκαθορισμένους όρους Medical Subject Heading (MeSH) με την ακόλουθη σταχυολόγηση: Cardiovascular Diseases (Mesh) AND Coronary Disease (Mesh) AND Social Class (Mesh) AND Stress Psychological (Mesh). Συμπεριλήφθηκαν μόνο μελέτες δημοσιευμένες στην 181 ΨΥΧΟΚΟΙΝΩΝΙΚΟI ΠΑΡAΓΟΝΤΕΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚOΣ ΚIΝΔΥΝΟΣ Αγγλική γλώσσα κατά τη χρονική περίοδο 1970–2010. Για τη διασταύρωση της πληροφορίας που παραθέτουμε και εισαγάγουμε πραγματοποιήθηκε και μια δεύτερη βιβλιογραφική αναζήτηση στη βάση δεδομένων (MEDLINE) PubMed, η οποία εστίασε σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες στην Αγγλική γλώσσα κατά τη χρονική περίοδο 1991–2010, δεδομένου ότι τέτοιες μελέτες δεν είναι διαθέσιμες πριν το 1990. Χρησιμοποιήθηκαν συναφείς όροι αναζήτησης που σχετίζονται με τα πεδία των καρδιαγγειακών νοσημάτων, της ΣΝ και των ψυχοκοινωνικών προσδιοριστών. Η έρευνα στηρίχθηκε παρομοίως σε προκαθορισμένους όρους (MeSH) με την ακόλουθη σταχυολόγηση: [Cardiovascular Diseases/etiology (Mesh) OR Cardiovascular Diseases/ physiopathology (Mesh) OR Coronary Disease/etiology (Mesh) OR Coronary Disease/physiopathology (Mesh) AND Psychosocial Deprivation (Mesh) AND Stress, Psychological (Mesh) OR Social Class (Mesh)]. Ως κριτήρια ένταξης στην πρώτη και δεύτερη βιβλιογραφική αναζήτηση χρησιμοποιήθηκαν τα ακόλουθα: ● Οι μελέτες να αφορούν στην επίδραση ψυχοκοινωνικών παραγόντων στην εμφάνιση της ΣΝ και ΚΝ ● Οι μελέτες να αξιολογούν τον βαθμό που το XΨΚΣ αποτελεί αυτοδύναμο προσδιοριστικό παράγοντα της ΣΝ και ΚΝ. Ως κριτήρια αποκλεισμού στη δεύτερη βιβλιογραφική αναζήτηση εισήχθησαν τα ακόλουθα: ● Μελέτες δημοσιευμένες σε άλλη γλώσσα εκτός της Αγγλικής ● Μη τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες ● Μελέτες που διεξήχθησαν πριν το 1991. 3. Αποτελέσματα Στην πρώτη βιβλιογραφική αναζήτηση από τη χρήση του συνδυασμού των λέξεων-κλειδιών προέκυψαν 36 άρθρα. Έπειτα από ανάγνωση του τίτλου απερρίφθησαν 17 άρθρα και έπειτα από ανάγνωση της περίληψης ή ολόκληρου του άρθρου απερρίφθησαν 10 άρθρα ακόμα ως μη συναφή. Έγινε επίσης ανασκόπηση στις βιβλιογραφικές παραπομπές των ανασκοπήσεων από όπου προέκυψαν 13 άρθρα ακόμα. Στο σχήμα 1 παρουσιάζεται η απεικόνιση των βημάτων της πρώτης ανασκόπησης και στον πίνακα 1 τα βασικά χαρακτηριστικά των μελετών που χρησιμοποιήθηκαν. Στη δεύτερη βιβλιογραφική αναζήτηση, από τη χρήση του συνδυασμού των λέξεων-κλειδιών προέκυψαν 247 άρθρα. Από αυτά απερρίφθησαν 242 έπειτα από ανάγνωση του τίτλου και της περίληψης ως μη συνα- φή. Για τα εναπομείναντα 5 άρθρα έγινε προσπάθεια ανάσυρσης ολόκληρου του κειμένου. Στον πίνακα 2 παρουσιάζονται τα βασικά χαρακτηριστικά των μελετών που χρησιμοποιήθηκαν και στο σχήμα 2 η απεικόνιση των βημάτων της δεύτερης αναζήτησης. Παρακάτω γίνεται η ανάλυση των αποτελεσμάτων ομαδοποιημένων σε 5 βασικές κατηγορίες ψυχοκοινωνικών παραγόντων και συγκεκριμένα σχετιζόμενες με τη συμπεριφορά, την κοινωνικο-οικονομική κατάσταση, το χρόνιο stress, την κατάθλιψη και την κοινωνική υποστήριξη. 3.1. Παράγοντες που συσχετίζονται με τη συμπεριφορά-Προσωπικότητα τύπου Α Τη δεκαετία του ’50 οι Friedman & Rosenman περιέγραψαν έναν τύπο προσωπικότητας που θεωρούσαν ότι συνδέεται με την εμφάνιση καρδιαγγειακών επεισοδίων. Κύρια χαρακτηριστικά της προσωπικότητας αυτής, που ονομάστηκε «προσωπικότητα τύπου Α», ήταν η επιθετικότητα, ο θυμός, η ανταγωνιστική συμπεριφορά, η έλλειψη υπομονής, η φιλοδοξία για ταχεία κοινωνική άνοδο και για επαγγελματική επιτυχία.12–15 Κάποια επιμέρους χαρακτηριστικά της προσωπικότητας αυτής, όπως η επιθετική και εχθρική συμπεριφορά, έλαβαν ιδιαίτερης προσοχής. Το ερευνητικό ενδιαφέρον για την «προσωπικότητα τύπου Α» εντατικοποιήθηκε στη Western Collaborative Group Study, κατά την οποία συσχετίστηκε ανεξάρτητα από άλλους παράγοντες κινδύνου με διπλάσιο κίνδυνο εμφάνισης ΣΝ (σχετικός κίνδυνος=1,98, P<0,019) και πενταπλάσιο κίνδυνο επανεμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου σε ένα χρονικό διάστημα 8,5 χρόνων παρακολούθη ! "# $%"#&# &"# '&# ()")* )+,#& )-" ! .&# "+" ()")* )+,#& )-" ! .&# )+##* !# " ()")* &"# &"# &!#&# )-" ! $%"#&# /0 " &%&) 1)-! & /))"0 "#* &!#&#* Σχήμα 1. Απεικόνιση των βημάτων της πρώτης ανασκόπησης της βιβλιογραφίας στη βάση δεδομένων PubMed. © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 182 Δ. Ανυφαντάκης και συν Πίνακας 1. Βασικά χαρακτηριστικά των μελετών που χρησιμοποιήθηκαν στην πρώτη αναζήτηση. Συγγραφείς Έτος δημοσίευσης Ψυχοκοινωνική παράμετρος Hintsanen M et al37 2005 Εργασιακό φορτίο Συσχέτιση εργασιακού φορτίου με αύξηση του πάχους μέσου έσω χιτώνα καρωτίδων αρτηριών Cohen S et al36 2006 Κοινωνικo-οικονομικό επίπεδο (ΚΟΕ) Aύξηση των επιπέδων κορτιζόλης σε άτομα με χαμηλό ΚΟΕ Brydon L et al33 2004 Κοινωνικo-οικονομικό επίπεδο Συσχέτιση χαμηλού ΚΟΕ με αυξημένα επίπεδα IL-6 Strike & Streptoe11 2004 Κατάθλιψη, χρόνιο stress, κοινωνικo-οικονομικό επίπεδο, προσωπικότητα τύπου Α Ψυχοκοινωνικοί παράγοντες συσχετίζονται με αύξηση της επίπτωσης της ΣΝ Krantz & McCeney13 2002 Οξύ και χρόνιο stress, κατάθλιψη, κοινωνικo-οικονομικό επίπεδο Θετική επίδραση ψυχοκοινωνικών παραγόντων στην αύξηση του κινδύνου νοσηρότητας από ΣΝ Siegrist J et al5 1990 Επαγγελματική ανασφάλεια, εργασιακό φορτίο Συσχέτιση επαγγελματικής ανασφάλειας και εργασιακού φορτίου με αύξηση της επίπτωσης ΣΝ Haynes SG et al17 1980 Συμπεριφορά τύπου Α Συσχέτιση συμπεριφοράς τύπου Α με αυξημένη εμφάνιση στηθάγχης Syme SL et al45 1987 Κοινωνικo-πολιτιστικοί παράγοντες Συσχέτιση κοινωνικo-πολιτιστικών παραγόντων με αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ΣΝ Siegrist J et al5 1986 Κοινωνικοί παράγοντες Κοινωνική απομόνωση συσχετίζεται με αυξημένη εμφάνιση ΣΝ Jenkins CD7 1971 Ψυχολογικοί και κοινωνικοί παράγοντες Οι ψυχολογικοί και κοινωνικοί παράγοντες αποτελούν σημαντικούς προσδιοριστές της ΣΝ Rose G & Marmot MG25 1981 Κοινωνική τάξη Συσχέτιση χαμηλής κοινωνικής τάξης με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΣΝ Rosengren A et al26 1998 Κοινωνικο-οικονομικό επίπεδο Συσχέτιση χαμηλού ΚΟΕ με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΣΝ Smith GD et al27 1998 Κοινωνικο-οικονομικό επίπεδο Συσχέτιση χαμηλού ΚΟΕ με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΣΝ Woodward M et al28 2003 Κοινωνικo-οικονομικό επίπεδο Συσχέτιση χαμηλού ΚΟΕ με αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ΣΝ Hallqvist J et al31 1998 Κοινωνικo-οικονομικό επίπεδο Συσχέτιση χαμηλού ΚΟΕ με αυξημένη εμφάνιση ΣΝ Marmot MG et al9 1991 Εργασιακή κατάσταση Συσχέτιση χαμηλού ΚΟΕ και αυξημένη επίπτωση στηθάγχης Kivimäki M et al40 2002 Εργασιακό φορτίο Συσχέτιση χαμηλού ΚΟΕ με αυξημένη εμφάνιση ΣΝ Hallqvist J et al41 1998 Κοινωνική τάξη Συσχέτιση χαμηλού ΚΟΕ με αυξημένη εμφάνιση ΣΝ Theorell T et al42 1991 Εργασιακό φορτίο Συσχέτιση εργασιακού φορτίου με αιφνίδιο καρδιακό θάνατο σε ασθενείς με ΣΝ Orth-Gomer K et al44 2000 Εργασιακό φορτίο Καμία επίδραση στην πρόγνωση ασθενών με καρδιακή νόσο Carney RM et al45 2002 Κατάθλιψη Συσχέτιση κατάθλιψης με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΣΝ Hemingway H & Marmot M47 1999 Κατάθλιψη Συσχέτιση κατάθλιψης με αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ΣΝ © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Αποτέλεσμα 183 ΨΥΧΟΚΟΙΝΩΝΙΚΟI ΠΑΡAΓΟΝΤΕΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚOΣ ΚIΝΔΥΝΟΣ Πίνακας 2. Βασικά χαρακτηριστικά των τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών που χρησιμοποιήθηκαν στη δεύτερη αναζήτηση. Συγγραφείς Έτος δημοσίευσης Ψυχοκοινωνική παράμετρος Αποτέλεσμα Sorensen G et al51 2007 Κοινωνική υποστήριξη Συσχέτιση με αυξημένη κατανάλωση φρούτων και λαχανικών Schaufelberger M & Rosengren A34 2007 Κοινωνικο-οικονομικό επίπεδο Συσχέτιση χαμηλού ΚΟΕ με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας László KD et al32 2008 Κοινωνική τάξη Συσχέτιση χαμηλού εισοδήματος με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής στεφανιαίων συμβαμάτων Roemmich JN et al52 2007 Ψυχολογικό stress Συσχέτιση απάντησης στο ψυχολογικό stress με αυξημένη εναπόθεση λίπους στην παιδική ηλικία Ickovics JR35 1997 Κοινωνική τάξη Συσχέτιση υψηλής κοινωνικής τάξης με καλύτερη λειτουργική επάνοδο ασθενών 1 έτος μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου ! "# !$! $ ! %$! &' '( ')*!$ '+ ,$! ) + !( ')!!( υγιή άτομα, ανέφεραν μικτά αποτελέσματα, θετικά και αρνητικά.14 Κλινικές παρατηρήσεις έδειξαν επίσης ότι η εχθρική συμπεριφορά συνδέεται με μεγαλύτερη αύξηση της αρτηριακής πίεσης, της καρδιακής συχνότητας και του επιπέδου κατεχολαμινών και κορτιζόλης στο αίμα σε σχέση με άτομα χαμηλής επιθετικότητας.14,16 Οι Suarez et al (1998–2000) ανέφεραν ότι άτομα με επιθετική και ανταγωνιστική συμπεριφορά παρουσίασαν σημαντική αύξηση της ολικής χοληστερόλης, της LDLχοληστερόλης, όπως επίσης και της ομοκυστεΐνης του πλάσματος.24 3.2. Παράγοντες που συσχετίζονται με την κοινωνικο-οικονομική κατάσταση -'+ $ .'' / !( $!$!( Σχήμα 2. Απεικόνιση των βημάτων της δεύτερης ανασκόπησης της βιβλιογραφίας στη βάση δεδομένων PubMed. σης.16 Στο ίδιο μήκος κύματος στη μελέτη Framingham η «προσωπικότητα τύπου Α» στους άνδρες ηλικίας 45–64 ετών συσχετίστηκε με διπλάσιο κίνδυνο εμφάνισης στηθάγχης εμφράγματος του μυοκαρδίου και ΣΝ.17 Όσον αφορά στο συναίσθημα του θυμού, ο αριθμός των μελετών που έχουν διερευνήσει την επίδρασή του στην εμφάνιση της ΣΝ είναι περιορισμένος. Κάποιες από αυτές έδειξαν θετική συσχέτιση ανάμεσα στον θυμό και στη βαρύτητα της νόσου18–20 και αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιμότητας και υποτροπών,21 ενώ άλλες δεν επιβεβαίωσαν τη συσχέτιση αυτή. 22,23 Σήμερα η βιβλιογραφία ερευνά τη σχέση γενικότερα της συμπεριφοράς με τη ΣΝ. Οι Rozanski et al, σε μια ανασκόπηση 10 μελετών που διερευνούσαν την πιθανή αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ ΣΝ και επιθετικότητας σε Η κοινωνικο-οικονομική κατάσταση έχει χαρακτηρισθεί ως ένας ισχυρός προσδιοριστής νοσηρότητας από ΣΝ.11 Η αρνητική συσχέτιση ανάμεσα στη ΣΝ και την κοινωνικο-οικονομική κατάσταση, όπως αυτή καθορίζεται από την επαγγελματική θέση, το εισόδημα και τη μόρφωση, έχει επιβεβαιωθεί σε μια σειρά από μελέτες διεθνώς.11,26–30 Σε κάποιες άλλες η συσχέτιση αυτή βρέθηκε να είναι ισχυρότερη για το γυναικείο φύλο. 31,32 Αξιοσημείωτο είναι ότι η παρατηρούμενη μείωση της επίπτωσης της ΣΝ στον Δυτικό κόσμο αφορά κυρίως στις εύπορες τάξεις (άτομα σε υψηλή κοινωνικο-οικονομική κατάσταση). 33 Οι Schaufelberger & Rosengren, μελετώντας την επίδραση του κοινωνικο-οικονομικού επιπέδου όπως αυτό προσδιορίζεται από την επαγγελματική θέση, ανέφεραν ότι το χαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας. 34 Συγκεκριμένα, στη μελέτη αυτή οι ανειδίκευτοι εργάτες διέτρεχαν 72% μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας σε σχέση με τους εργαζόμενους σε γραφείο. 34 Όσον αφορά στην επίδραση της κοινωνικής © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 184 Δ. Ανυφαντάκης και συν τάξης στην επάνοδο των ασθενών έναν χρόνο μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, έχει αναφερθεί ότι τα άτομα υψηλών κοινωνικών τάξεων είχαν καλύτερη λειτουργικότητα σε σχέση με τα άτομα μεσαίων και χαμηλότερων κοινωνικών στρωμάτων.35 Ως πιθανή εξήγηση των ανωτέρω αναφορών έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι τα άτομα με χαμηλή κοινωνικο-οικονομική κατάσταση υιοθετούν επιβλαβείς συμπεριφορές για την υγεία, όπως το κάπνισμα, η ανθυγιεινή διατροφή, η μειωμένη φυσική δραστηριότητα,11 ενώ παράλληλα έχει αναφερθεί στην ομάδα αυτή μια αύξηση των κυκλοφορούντων δεικτών φλεγμονής και ορμονών του stress.11,36 Επιπλέον, τα άτομα αυτά έχουν χαμηλή αυτοεκτίμηση, σημαντικά οικονομικά φορτία, ενώ έχει αναφερθεί ότι βιώνουν την καθημερινότητά τους με μεγαλύτερο stress, γεγονός που περιπλέκει ακόμα περισσότερο την ερμηνεία της επίδρασης του ΧΨΚΣ.11 Ένας ακόμη σημαντικός παράγοντας που προστίθεται σε αυτά τα κοινωνικά στρώματα είναι το χαμηλό μορφωτικό επίπεδο και η έλλειψη γραμματειακών γνώσεων, που ελαχιστοποιεί τη δυνατότητα επαρκούς ενημέρωσης γύρω από τους παράγοντες κινδύνου της ΣΝ.13 τητα εκδήλωσης ΣΝ.41 Η έννοια της εργασίας χαμηλής απολαβής στις μελέτες αυτές δεν ορίζεται μόνον ως χαμηλή χρηματική αμοιβή αλλά επίσης και ως χαμηλή πιθανότητα προαγωγής και εξέλιξης. 3.3. Παράγοντες που συσχετίζονται με το χρόνιο stress (με αναφορά σε αυτό στον χώρο εργασίας) Ο Wassertheil-Smoller διερευνώντας την επίδραση της κατάθλιψης στην εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ένα υγιή πληθυσμό 4367 ηλικιωμένων ατόμων, ανέφερε ότι η αύξηση των συμπτωμάτων κατάθλιψης αποτελεί έναν σημαντικό προσδιοριστικό παράγοντα στην εμφάνιση της ΣΝ.46 Στη μελέτη αυτή ο σχετικός κίνδυνος για Οξύ Έμφραγμα Μυοκαρδίου ή Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου ήταν 1,18 (95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,08–1,3). Επιπλέον, η κατάθλιψη σε ασθενείς μετά το έμφραγμα του μυοκαρδίου φαίνεται να αποτελεί έναν σημαντικό προγνωστικό παράγοντα της σοβαρότητας της ΣΝ.47 Το προερχόμενο από την εργασία stress έχει γίνει αντικείμενο πολλών μεγάλων κλινικών μελετών στη βιβλιογραφία. Αναφορές από μια Φινλανδική μελέτη φαίνεται να συσχετίζουν θετικά το εργασιακό φορτίο με το πάχος μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων αρτηριών σε ασυμπτωματικούς ενήλικες (r=0,100, P=0,029). 37 Σύμφωνα με το μοντέλο Karasek, τη δεκαετία του 1970 το εργασιακό stress ορίζεται ως ο συνδυασμός υψηλών απαιτήσεων και χαμηλού ελέγχου στη διαδικασία λήψης αποφάσεων, και αναφέρεται ότι μια τέτοια κατάσταση αυξάνει τον κίνδυνο της νόσου. 38 Στην ίδια κατεύθυνση οι ερευνητές Jonson και Hall έδειξαν ότι άτομα με επαγγέλματα στα οποία έχουν χαμηλό έλεγχο του stress, διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εκδήλωσης ΣΝ. 39 Παρομοίως, σε μια προοπτική μελέτη κοορτής το αυξημένο εργασιακό stress συσχετίστηκε με διπλάσια αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου στα 5 και 10 χρόνια παρακολούθησης του δείγματος (95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,2 με 4,2) συγκριτικά με ομάδα ελέγχου με χαμηλό εργασιακό stress.40 Η Σκανδιναβική μελέτη SHEEP έδειξε ότι ανεξάρτητα από τη συνύπαρξη των κλασικών παραγόντων κινδύνου, η εργασία τύπου «υψηλών απαιτήσεων-χαμηλού ελέγχου στο εύρος και στην ισχύ της λήψης αποφάσεων», όπως και η εργασία τύπου «υψηλών απαιτήσεων-χαμηλής απολαβής» (high demand-low reward), αυξάνει σημαντικά την πιθανό© 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Όσον αφορά στην επίδραση του εργασιακού φορτίου στην πρόγνωση ασθενών με ΣΝ, τα αποτελέσματα είναι αμφιλεγόμενα. Σε μια μελέτη 79 ασθενών με στεφανιαία νόσο από τους Theorel et al, η επιστροφή σε ένα περιβάλλον με υψηλό stress έδειξε αύξηση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας μέσα σε πέντε χρόνια.42 Δύο άλλες μελέτες κατέδειξαν ότι τα επίπεδα του εργασιακού stress δεν επηρέασαν την πρόγνωση σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο.43,44 3.4. Παράγοντες που συσχετίζονται με κατάθλιψη Η κατάθλιψη αποτελεί έναν σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη της ΣΝ, ενώ επηρεάζει σημαντικά την πρόγνωση μετά τη νόσηση. Αυτή είναι 3 φορές πιο συχνή στους ασθενείς από ό,τι στους μάρτυρες.13 Έχει αναφερθεί ότι περίπου 1 στους 5 ασθενείς με ΣΝ έχουν κατάθλιψη.45 3.5. Παράγοντες που συσχετίζονται με την κοινωνική υποστήριξη (και συνοχή) Η κοινωνική συνοχή θα μπορούσε να ορισθεί ως η υποστηρικτική αλληλεπίδραση μεταξύ των ανθρώπων και προσδιορίζεται από τα δομικά χαρακτηριστικά του υπάρχοντος κοινωνικού δικτύου.44 Η επίδραση της κοινωνικής συνοχής στη νοσηρότητα και θνησιμότητα από ΣΝ έχει αποτελέσει αντικείμενο αρκετών μελετών.48 Οι Medalie et al ανέφεραν ότι η διαταραχή της οικογενειακής συνοχής σχετίζεται θετικά με την εκδήλωση στηθάγχης σε διάστημα μιας 5ετίας σε έναν πληθυσμό 10.000 Ισραηλιτών.49 Συγκεκριμένα, οι άνδρες που θεωρούσαν ότι απολαμβάνουν συζυγική υποστήριξη και αγάπη είχαν χαμηλότερο κίνδυνο στηθάγχης συγκριτικά με αυτούς που δεν την απολάμβαναν.49 Περαιτέρω ανάλυση αυτής της συσχέτισης έδειξε ότι οι άνδρες με ΨΥΧΟΚΟΙΝΩΝΙΚΟI ΠΑΡAΓΟΝΤΕΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚOΣ ΚIΝΔΥΝΟΣ τα μεγαλύτερα επίπεδα άγχους είχαν μεγαλύτερο όφελος από την υποστήριξη και την αγάπη της συζύγου στη μείωση του κινδύνου της ασταθούς στηθάγχης.49 Οι Seeman & Syme σε μια μελέτη 159 ασθενών κατέληξαν ότι η έλλειψη κοινωνικής υποστήριξης συσχετίζεται με τη βαρύτητα της ΣΝ, ενώ παράλληλα αναφέρθηκε ότι οι υποστηρικτικές μορφές των κοινωνικών δομών είναι προστατευτικές. 50 Παρόμοια, οι Sorensen et al ανέφεραν ότι το υποστηρικτικό κοινωνικό δίκτυο προάγει την υιοθέτηση υγιεινών διαιτητικών συμπεριφορών και συγκεκριμένα την αυξημένη κατανάλωση φρούτων και λαχανικών.51 4. Συζήτηση 4.1. Κατανόηση του μηχανισμού δράσης Πριν τη συζήτηση για τη συμβολή των ψυχοκοινωνικών παραγόντων στη διακύμανση της ΣΝ, προτάσσεται μια παράγραφος για την κατανόηση του μηχανισμού δράσης των παραγόντων stress. Είναι γνωστό ότι ύστερα από έκθεση σε έναν φυσικό ή ψυχοκοινωνικό στρεσογόνο παράγοντα ο οργανισμός απαντά με ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και του άξονα «υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια». Η απελευθέρωση των κατεχολαμινών στην αιματική κυκλοφορία, συνέπεια της ενεργοποίησης του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, με τη σειρά της προκαλεί νοητική και αισθητηριακή εγρήγορση, βρογχοδιαστολή, ταχυκαρδία, διαταραχή στη ροή του αίματος, αύξηση της αρτηριακής πίεσης με απώτερο σκοπό την αύξηση της μεταφοράς του οξυγόνου σε ζωτικά όργανα, όπως είναι ο εγκέφαλος και οι μύες.14 Εκτός από την απελευθέρωση αδρεναλίνης και νοραδρεναλίνης, η ενεργοποίηση του άξονα «υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια» οδηγεί σε απελευθέρωση γλυκοκορτικοειδών.14 Τα γλυκοκορτικοειδή διευκολύνουν την αντιμετώπιση του υπό stress ερεθίσματος κινητοποιώντας τις ενεργειακές αποθήκες του οργανισμού.14 Έχει αναφερθεί ότι η απάντηση στο ψυχολογικό stress έχει συσχετισθεί με αυξημένη εναπόθεση λίπους από την παιδική ηλικία ακόμα. 52 Η προσαρμοστική ικανότητα του οργανισμού να επιτυγχάνει φυσιολογική σταθερότητα μέσω νευροενδοκρινικών και μεταβολικών αλλαγών στο ανοσοποιητικό και κυκλοφοριακό σύστημα είναι γνωστή ως «ομοιόσταση».10,53 Όταν το στρεσογόνο ερέθισμα γίνει χρόνιο, η αυξημένη έκθεση στις ορμόνες του stress μπορεί να έχει βλαπτικές επιδράσεις στο μεταβολικό, το ανοσοποιητικό και το καρδιαγγειακό σύστημα, καθώς και στην εγκεφαλική λειτουργία. Οι υφιστάμενες από τη βιβλιογραφία ενδείξεις υποστηρίζουν ότι το χρόνιο stress προκαλούμενο από καταστάσεις όπως το χαμηλό κοινωνικο-οικονομικό επίπεδο, τις συνθήκες εργασίας, την 185 κατάθλιψη και την έλλειψη κοινωνικής συνοχής, μπορεί να προκαλέσει σημαντικές αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης.14 4.2. Συζήτηση για τη θεώρηση των ψυχοκοινωνικών παραγόντων ως αυτοδύναμο προσδιοριστή της στεφανιαίας νόσου Είναι φανερό από τα αποτελέσματα αυτής της ανασκόπησης ότι μέχρι σήμερα δεν υπάρχει επαρκής τεκμηρίωση για τη θέση ότι οι ψυχοκοινωνικοί παράγοντες αποτελούν μια ενιαία αιτιολογική συνιστώσα της ΣΝ. Ανεξάρτητα όμως από το γεγονός αυτό, η μελέτη των παραγόντων αυτών έχει αξία στον σχεδιασμό προγραμμάτων παρέμβασης για τη μείωση της επίπτωσης της ΣΝ. Το γεγονός αυτό καθιστά αναγκαία τη διεξαγωγή άρτιων μεθοδολογικά μελετών παρέμβασης που θα τροποποιούν τους ψυχοκοινωνικούς παράγοντες της ΣΝ με στόχο τη μείωση της συχνότητας της ΣΝ. 4.3. Η μελέτη των ψυχοκοινωνικών παραγόντων σε σχέση με τη στεφανιαία νόσο στην Ελλάδα Οι ψυχοκοινωνικές συνιστώσες της ΚΝ δεν έχουν μελετηθεί συστηματικά, ιδιαίτερα στην Ελλάδα. Άξια προσοχής είναι η λειτουργία μιας ομάδας εργασίας για τον τρόπο ζωής και των ψυχοκοινωνικών παραγόντων στο πλαίσιο της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης (www.atherosclerosis.gr). Η Πρωτοβάθμια Φροντίδα Υγείας (ΠΦΥ), μέσα από τις δυνατότητες διεπιστημονικής συνεργασίας που παρέχει, καθιστά εφικτή τη διεξαγωγή ερευνητικών πρωτοκόλλων στην κοινότητα, 54 στα οποία θα μπορούσαν να μελετηθούν οι ψυχοκοινωνικές διαστάσεις της νόσου και να συμπληρώσουν το ήδη επαρκώς μελετηθέν βιολογικό μοντέλο. 55 Αξιοσημείωτη προς την κατεύθυνση αυτή είναι η διενέργεια των επιδημιολογικών ερευνών ATTICA56 και CARDIO200057 στον Ελλαδικό χώρο, στις οποίες μελετήθηκε η σχέση μεταξύ διάφορων κοινωνικο-δημογραφικών, κλινικών, διατροφικών και ψυχολογικών παραγόντων με τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΝ. Επιπλέον την περίοδο αυτή βρίσκεται σε εξέλιξη το τρίτο σκέλος μιας επιδημιολογικής μελέτης που είχε ξεκινήσει 22 χρόνια πριν σε έναν αγροτικό πληθυσμό της περιοχής του Σπηλίου Ρεθύμνης,58 στην οποία διερευνάται η υπόθεση πιθανής καρδιοπροστατευτικής δράσης παραγόντων, όπως η συνοχή του κοινωνικού ιστού, η ικανότητα διαχείρισης του stress, η θρησκευτικότητα και η πνευματικότητα. 58 Πρόκειται για το τρίτο σκέλος της μελέτης του Σπηλίου (Spili project) και συγκεκριμένα για τη δεύτερη επανεξέταση ενός πληθυσμού με επιβαρυμένο προφίλ καρδιαγγειακού κινδύνου αλλά © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 186 με χαμηλούς δείκτες καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας. 58 5. Συμπεράσματα 5.1. Τι μέλλει γενέσθαι σχετικά με την έρευνα και τις επιπτώσεις της έρευνας Ο καθορισμός τυχόν αλληλεπίδρασης μεταξύ βιολογικών και ψυχοκοινωνικών μεταβλητών με τα ΚΝ αναμένεται να συμβάλει σε μια πιο ολοκληρωμένη αξιολόγηση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου. Η επαρκέστερη κατανόηση των μηχανισμών με τους οποίους το ΧΨΚΣ προκαλεί δομικές και λειτουργικές αλλοιώσεις οδηγώντας τελικά σε αγγειακή νόσο, αναμένεται να συντελέσει στην ορθολογικότερη θεραπευτική προσέγγιση των ΚΝ παράλληλα με την ταυτόχρονη αντιμετώπιση των κλασικών παραγόντων κινδύνου. Παράλληλα, το γεγονός αυτό αποκτά ιδιαίτερη σημασία στο περιβάλλον της ΠΦΥ όπου παρέχεται η δυνατότητα παρέμβασης στο φυσικό περιβάλλον του χρήστη των υπηρεσιών της ΠΦΥ, δημιουργώντας δυνατότητες πρόληψης δεκαετίες νωρίτερα από την όποια εκδήλωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι παρά την όποια διχογνωμία για τον ρόλο του ΧΨΚΣ στην εμφάνιση ΚΝ, μια ολοκληρωμένη θεραπευτική προσέγγιση –φαρμακευτική και μη– οφείλει να λαμβάνει υπόψη της, πέρα από τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου, και άλλους πιθανούς προσδιοριστές όπως είναι οι ψυχοκοινωνικοί. Ευχαριστίες Το άρθρο αυτό εντάσσεται στη διδακτορική διατριβή του κ. Δ. Ανυφαντάκη που εκπονείται στο Πανεπιστήμιο Κρήτης. Έγινε κατορθωτή εξαιτίας της υποτροφίας που δόθηκε από την Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης στον μεταπτυχιακό αυτό φοιτητή. Οι συγγραφείς εκφράζουν τις ιδιαίτερές τους ευχαριστίες προς την εταιρεία αυτή. Βιβλιογραφία 1. The World Health Report 2004. World Health Organization. Geneva 2004 2. Global Perspective on Cardiovascular Disease. In: Yusuf S, Cairns JA, Camm AJ, Fallen EL, Gersh BJ (eds) Evidence-based Cardiology. BMJ, London, 2003:457–472 3. Cardiovascular diseases. World Health Organization. Fact sheet No 317. February 2007. Found on 2009-04-01 4. Braunwald E. Shattuck lecture-cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities. N Engl J Med 1997, 337:1360–1369 © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Δ. Ανυφαντάκης και συν 5. Siegrist J, Siegrist K, Weber I. Sociological concepts in the etiology of chronic disease: the case of ischemic heart disease. Soc Sci Med 1986, 22:247–253 6. James SA. Coronary heart disease in black Americans: suggestions for research on psychosocial factors. Am Heart J 1984, 108:833– 838 7. Jenkins CD. Psychologic and social precursors of coronary disease (first of two parts). N Engl J Med 1971, 284:244–255 8. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al. INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004, 364:937–952 9. Marmot MG, Smith GD, Stansfeld S et al. Health inequalities among British civil servants: the Whitehall II study. Lancet 1991, 337:1387–1393 10. Chrousos GP. Stress and disorders of the stress system. Nat Rev Endocrinol 2009, 5:374–381 11. Strike PC, Streptoe A. Psychosocial factors in the development of coronary artery disease. Prog Cardiovasc Dis 2004, 46:337–347 12. Friedman M, Rosenman RH. Association of specific overt behavior with blood and cardiovascular findings. JAMA 1959, 169:1286–1296 13. Kranz DS, McCeney MK. Effects of psychological and social factors on organic disease: a critical assessment of research on coronary heart disease. Ann Rev Psychol 2002, 53:341–369 14. Rozanski A, Blumenthal JA, Kaplan J. Impact of psychological factors on the pathogenesis of cardiovascular disease and implications for therapy. Circulation 1999, 99:2192–2217 15. Williams RB. Refining the type A hypothesis: emergence of the hostility complex. Am J Cardiol 1987, 27–32 16. Rosenman RH, Brand RJ, Jenkins D et al. Coronary Heart Disease in the Western Collaborative Group Study. Final follow-up experience of 8 1/2years. JAMA 1975, 233:872–877 17. Haynes SG, Feinleib M, Kannel WB. The relationship of psychosocial factors to coronary heart disease in the Framingham Study. III. Eight-year incidence of coronary heart disease. Am J Epidemiol 1980, 111:37–58 18. Dembroski TM, MacDougal JM, Williams RB et al. Components of Type A, hostility, and anger-in: relatioship in angiographic findings. Psychosom Med 1985, 47:219–233 19. MacDougal JM, Dembroski TM, Dimsdale JE et al. Components of type A, hostility, and anger-in: futher relationships to angiographic findings. Health Psychol 1985, 4:137–152 20. Angener P, Siebert U, Kothny W, Muhlbauer D et al. Impact of social support, cynical hostility and anger expression on progression of coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2000, 36: 1781–1788 21. Mendes de Leon CF, Kop WJ, de Swart HB et al. Psychosocial characteristics and recurrent events after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am J Cardiol 1996, 77:252–255 22. Welin C, Lappas G, Wilhelmsen L. Independent importance of psychosocial factors for prognosis after myocardial infarction. J Intern Med 2000, 247:629–639 23. Frasure-Smith N, Lesperance F. Depression and other psychological risks following myocardial infarction. Arch Gen Psychiatry 2003, 60:627–636 24. Suarez EC, Bates MP, Harralson TL. The relation of hostility to lipids and lipoproteins in women: the role of antagonistic hostility. Ann Behav Med 1998, 59–63 25. Rose G, Marmot MG. Social class and coronary heart disease. Br Heart J 1981, 45:13–19 ΨΥΧΟΚΟΙΝΩΝΙΚΟI ΠΑΡAΓΟΝΤΕΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚOΣ ΚIΝΔΥΝΟΣ 26. Rosengren A, Orth-Gomer K, Wilhelmsen L. Socio-economic differences in health indices, social networks and mortality among Swedish men. A study of men born in 1933. Scand J Soc Med 1998, 26:272–280 27. Smith GD, Shipley MJ, Rose G. Magnitude and causes of socioeconomic differentials in mortality: further evidence from the Whitehall Study. J Epidemiol Commun Health 1990, 44:265–270 28. Woodward M, Oliphant J, Lowe G et al. Contribution of contemporaneous risk factors to social inequality in coronary heart disease and all causes mortality. Prev Med 2003, 36:561–568 29. Kaplan GA, Keil JE. Socioeconomic factors and cardiovascular disease: a review of the literature. Circulation 1993, 88:1973–1998 30. Brezinka V, Kittel F. Psychosocial factors of coronary heart disease in women: a review. Soc Sci Med 1996, 42:1351–1365 31. Hallqvist J, Lundberg M, Diderichsen F et al. Socioeconomic differences in risk of myocardial infarction 1971–1994 in Sweden: time trends, relative risks and population attributable risks. Int J Epidemiol 1998, 27:410–415 32. László KD, Janszky I, Ahnve S. Income and recurrent events after a coronary event in women. Eur J Epidemiol 2008, 23:669–680 33. Brydon L, Edwards S, Mohamed-Ali V et al. Socioeconomic status and stress-induced increases in interleukin-6. Brain Behav Immun 2004, 3:281–290 34. Schaufelberger M, Rosengren A. Heart failure in different occupational classes in Sweden. Eur Heart J 2007, 28:212–218 35. Ickovics JR, Viscoli CM, Horwitz RI. Functional recovery after myocardial infarction in men: the independent effects of social class. Ann Intern Med 1997, 127:518–525 36. Cohen S, Schwartz JE, Epel E, Kirschbaum C, Sidney S, Seeman T. Socioeconomic status, race, and diurnal cortisol decline in the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study. Psychosom Med 2006, 68:41–50 37. Hintsanen M, Kivimäki M, Elovainio M et al. Job strain and early atherosclerosis: the Cardiovascular Risk in Young Finns study. Psychosom Med 2005, 67:740–747 38. Karasek RA. Job demands, job decision latitude and mental strain: implications for job design. Admin Sci Q 1979, 24:285–308 39. Jonson JV, Hall EM. Job strain, work place social support and cardiovascular disease: a cross sectional study of a random sample of the Swedish working population. Am J Pub Health 1988, 78:1336–1342 40. Kivimäki M, Leino-Arjas P, Luukkonen R et al. Work stress and risk of cardiovascular mortality: prospective cohort study of industrial employees. BMJ 2002, 325:357 41. Hallqvist J, Diderichsen F, Theorell T et al. Is the effect of job strain on myocardial infarction risk due to interaction between high psychological demands and low decision latitude? Results from Stockholm Heart Epidemiology Program (SHEEP). Soc Sci Med 1998, 46:1405–1415 42. Theorell T, Perski A, Orth-Gomer K et al. The effects of the strain of returning to work on the risk of cardiac death after myocardial infarction before the age of 45. Int J Cardiol 1991, 30:61–67 187 43. Hlatky MA, Lam LC, Lee KL, Clapp-Channing NE, Williams RB, Pryor DB et al. Job strain and the prevalence and outcome of coronary artery disease. Circulation 1995, 92:327–333 44. Orth-Gomer K, Wamala SP, Horsten M et al. Marital stress worsens prognosis in women with coronary heart disease: The Stockholm Female Coronary Risk Study. JAMA 2000, 284:3008–3014 45. Carney RM, Freedland KE, Miller GE et al. Depression as a risk factor for cardiac mortality and morbidity: a review of potential mechanisms. J Psychosom Res 2002, 53:897–902 46. Wassertheil-Smoller S, Applegate WB, Berge K et al. Change in depression as a precursor of cardiovascular events. Arch Int Med 1996, 156:553–561 47. Hemingway H, Marmot M. Evidence based cardiology: psychosocial factors in the aetiology and prognosis of coronary heart disease: systematic review of prospective cohort studies. BMJ 1999, 318:1460–1467 48. Syme SL. Coronary artery disease: a sociocultural perspective. Circulation 1987, 76:112–116 49. Medalie JH, Snyder M, Groen JJ et al. Angina pectoris among 10,000 men. 5 year incidence and univariate analysis. Am J Med 1973, 55:583–594 50. Seeman TE, Syme SL. Social networks and coronary artery disease: a comparison of the structure and function of social relations as predictors of disease. Psychosom Med 1987, 49:341–354 51. Sorensen G, Stoddard AM, Dubowitz T et al. The influence of social context on changes in fruit and vegetable consumption: results of the healthy directions studies. Am J Public Health 2007, 97:1216–1227 52. Roemmich JN, Smith JR, Epstein LH et al. Stress reactivity and adiposity of youth. Obesity 2007, 15:2303–2310 53. McEven BS. Stress, adaptation and disease. Allostasis and alostatic load. Ann N Y Acad Sci 1998b, 840:33–44 54. Lionis C, Symvoulakis EK, Vardavas CI. Implementing family practice research in countries with limited resources: a stepwise model experienced in Crete, Greece. Fam Pract 2010, 27:48–54 55. Lionis C, Anyfantakis D, Symvoulakis EK et al. Bio-psychosocial determinants of cardiovascular disease in a rural population on Crete, Greece: formulating a hypothesis and designing the SPILIIII study. BMC Research Notes, 3:258 56. Pitsavos C, Panagiotakos DB, Chrysohoou C, Stefanadis C. Epidemiology of cardiovascular risk factors in Greece: aims, design and baseline characteristics of the ATTICA study. BMC Publ Health 2003, 20:3:32 57. Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C, Stefanadis C, Toutouzas P. Risk stratification of coronary heart disease in Greece: final results from the CARDIO 2000 Epidemiological Study 58. Lindholm LH, Koutis AD, Lionis CD et al. Risk factors for ischaemic heart disease in a Greek population. A cross-sectional study of men and women living in the village of Spili in Crete. Eur Heart J 1992, 13:291–298 Ημερομηνία Υποβολής 28/10/2010 Ημερομηνία Έγκρισης 24/01/2011 © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η R E V I E W Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(3):188–195 Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(3):188–195 Αδιποκίνες και μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος Adipokines and non alcoholic fatty liver disease Από την παθογένεια στη θεραπεία From pathogenesis to treatment Κ. Καργιώτης,1* Θ. Βασιλειάδης,2 Θ. Γρίβα,1* Χ. Κουμαράς,1* O. Γιουλεμέ,2 Ε. Θεοχαρίδου,1 Α. Καραγιάννης,1 Β. Άθυρος1 K. Kargiotis,1 Th. Vasiliadis,2 Th. Griva,1 H. Koumaras,1 O. Giouleme,2 E. Theocharidou,1 A. Karagiannis,1 V. Athyros1 1 1 Β΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο», 2Α΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης «ΑΧΕΠΑ», Θεσσαλονίκη 2nd Propedeutic Department of Internal Medicine, Aristotle University of Thessaloniki, "Hippokration" General Hospital, of Thessaloniki, 21st Propedeutic Department of Internal Medicine, Aristotle University of Thessaloniki, "AHEPA" General Hospital of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η NAFLD (Μη αλοολική λιπώδης νόσος του ήπατος) αποτελεί την ηπατική εκδήλωση του MetS (Μεταβολικό Σύνδρομο). H NASH (Μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα) αποτελεί το νεκροφλεγμονώδες στάδιο της NAFLD, που ακολουθεί την ΝΑFL (Μη αλκοολική στεάτωση του ήπατος). Ο WAT (λευκός λιπώδης ιστός) αποτελεί ενδοκρινές όργανο που εκκρίνει 30 διαφορετικά πεπτίδια και πρωτεΐνες, οι οποίες ονομάζονται αδιποκίνες. Ορισμένες απαντούν μόνο στον WAT (κυρίως αδιπονεκτίνη, λεπτίνη και ρεζιστίνη), ενώ οι υπόλοιπες και σε άλλους ιστούς (TNF-a, IL-6, PAI-1, αγγειοτενσινογόνο κ.ά.). Οι αδιποκίνες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ομοιοστασία του οργανισμού συμπεριλαμβάνοντας τη ρύθμιση της ενεργειακής πρόσληψης, τη δράση της ινσουλίνης, του μεταβολισμού γλυκόζης και λιπιδίων, την αγγειογένεση, την αγγειακή αναδιαμόρφωση, τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και της πήξης. ΑΒSTRACT: NAFLD is the hepatic manifestation of MetS. NASH is the necroinflammatory stage of the disease that follows up NAFL. WAT is an important endocrine organ that secretes about 30 biologically active peptides and proteins, collectively termed “adipokines”. These are either produced exclusively from WAT (mainly adiponectin, leptin, and resistin) or by other tissues too (TNF-a, IL-6, PAI-1 angiotensinogen, etc). Adipokines play a central role in whole body homeostasis including food intake, regulation of energy balance, insulin action, lipid and glucose metabolism, angiogenesis, vascular remodelling, regulation of blood pressure and coagulation. Excess WAT, especially visceral obesity, is linked to obesity-related health problems through IR, leading to T2DM, NAFLD and systemic low-grade inflammation leading to CVD. Mediators of these adverse effects are adipokines. The aim of this review was *: Υπότροφοι Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης Κ. Καργιώτης Β΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο», T.Θ. 1651, Κωνσταντινουπόλεος 49, 546 40 Τρίλοφος, Θεσσαλονίκη, Τηλ.: 2392-062 447, 6937 282 699 e-mail: [email protected] © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης K. Kargiotis 2nd Propedeutic Department of Internal Medicine, "Hippokration" General Hospital of Thessaloniki, P.O. Box 1651, 49 Constantinoupoleos street, GR-546 40 Trilofos, Thessaloniki, Greece Tel.: (+30) 2392-062 447, 6937 282 699 e-mail: [email protected] 189 ΑΔΙΠΟΚΙΝΕΣ ΚΑΙ ΜΗ ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΛΙΠΩΔΗΣ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ Η περίσσια WAT, ειδικά στη σπλαγχνική παχυσαρκία, συνδέεται άρρηκτα με κλινικές εκδηλώσεις νοσημάτων όπως ο T2DM (Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2), η NAFLD (μέσω της IR-Αντίσταση στην Ινσουλίνη) και η CVD-Καρδιαγγειακή Νόσος (μέσω της συστηματικής φλεγμονής). Μεσολαβητές αυτών των ανεπιθύμητων αποτελεσμάτων είναι οι αδιποκίνες. Σκοπός του άρθρου είναι να εξερευνήσει τον ρόλο των αδιποκινών στην παθογένεια και την αντιμετώπιση της NAFLD. to investigate the role of adipokines in pathogenesis and treatment of NAFLD. Λέξεις ευρετηρίου: Αδιποκίνες, μη αλκοολική νόσος του ήπατος, μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα, μεταβολικό σύνδρομο. Key words: Adipokines, non alcoholic fatty liver disease, non alcoholic steatohepatitis, metabolic syndrome. 1. Εισαγωγή νογόνο. Αυτές με τη σειρά τους ασκούν τοπική και συστηματική δράση στην ενεργειακή ομοιοστασία του οργανισμού.13,14 Η παχυσαρκία χαρακτηρίζεται πια ως χρόνια φλεγμονώδης κατάσταση σχετιζόμενη με παθήσεις όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (type 2 diabetes mellitus, T2DM) και η καρδιαγγειακή νόσος (cardiovascular disease, CVD).15,16 Τα υπερτροφικά λιποκύτταρα εκκρίνοντας χημιοκίνες οδηγούν στην ενεργοποίηση των μακροφάγων και στην απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτταροκινών. Αυτές με τη σειρά τους, μπλοκάρουν τη λειτουργία των αντιφλεγμoνωδών κυτταροκινών οδηγώντας σε έναν φαύλο κύκλο.17 Στην NAFLD, σε επίπεδο ηπατικής βλάβης, οι παραπάνω κυτταροκίνες παράγονται και εκκρίνονται από τα ηπατοκκύταρα.18 Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (non alcoholic fatty liver disease, NAFLD) περιγράφεται πρώτη φορά από τον Ludwig το 1980.1 Είναι πλέον σαφές ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη (insulin resistance, IR), η σπλαγχνική παχυσαρκία και η εναπόθεση λίπους στο ήπαρ οριοθετούν την παθοφυσιολογία της νόσου. 2 Το φάσμα της NAFLD συμπεριλαμβάνει υποφαινότυπους που κυμαίνονται από την απλή στεάτωση (non alcoholic fatty liver, NAFL) έως τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (non alcoholic steatohepatitis, NASH). Η τελευταία μπορεί να οδηγήσει σε κίρρωση και ηπατοκυτταρικό καρκίνο. 3–5 Η νόσος με όλες τις διαβαθμίσεις της (στεάτωση, στεατοηπατίτιδα, ίνωση, κίρρωση) αποτελεί την ηπατική εκδήλωση του μεταβολικού συνδρόμου (metabolic syndrome, MetS).6 Η βιοψία ήπατος αποτελεί την πλέον αξιόπιστη μέθοδο για τη διάγνωση της NAFLD. Βέβαια η παγκόσμια επιστημονική κοινότητα συνεχώς εντείνει τις προσπάθειες ανεύρεσης μη επεμβατικών τρόπων διάγνωσής της.7,8 Το άρθρο αυτό σκοπό έχει να μελετήσει τον ρόλο των αδιποκινών στην παθογένεια της NAFLD, την πιθανή προγνωστική τους αξία και τη θεραπευτική τους προοπτική. Εκτός από τις προαναφερθείσες «μείζονες» αδιποκίνες, θα γίνει προσπάθεια αναφοράς και των νεοπροσδιορισθέντων μορίων. Η NAFLD αποτελεί την ηπατοπάθεια του 21ου αιώνα. Η επίπτωση της νόσου στον δυτικό κόσμο αγγίζει το 20%.9 Υπολογίζεται πως 400 εκατομμύρια παχύσαρκοι παγκοσμίως πάσχουν από NAFLD,10 ενώ το 30% του συνόλου παρουσιάζει εικόνα NASH.11,12 2. Αδιποκίνες και μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος 2.1. Παθοφυσιολογία-Παθογένεια Η έκκριση αδιποκινών από τον λευκό λιπώδη ιστό (white adipose tissue, WAT) αποτελεί κύριο γενεσιουργό στοιχείο στην παθογένεια της NAFLD. Ο WAT αναγνωρίζεται πλέον ως ενδοκρινές όργανο, υπεύθυνο για την έκκριση διαφόρων αδιποκινών και κυτταροκινών όπως: η αδιπονεκτίνη, η λεπτίνη, η ρεσιστίνη, η απελίνη, η βασπίνη, η χεπσίδινη, η χεμερίνη, η ομεντίνη, ο παράγοντας ενεργοποίησης του πλασμινογόνου-1 (plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1), ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-a (tumor necrosis factor alpha, TNF-a), η ιντερλευκίνη-6 (interleukin 6, IL-6) και το αγγειοτενσι- Η παθογένεια της NAFLD φαίνεται πως βασίζεται στην «υπόθεση των δύο σταδίων».19 Η αρχική ηπατική προσβολή οφείλεται στην ανάπτυξη μακροφυσαλιδώδους στεάτωσης. Η αυξημένη εναπόθεση λίπους, με τη μορφή τριγλυκεριδίων, σε συνδυασμό με την ελαττωμένη οξείδωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων, την αυξημένη de novo λιπογένεση και την ελαττωμένη εξαγωγή λίπους από το ήπαρ, οδηγούν στην εμφάνιση της νόσου. 20,21 Η διαταραχή αυτή στον μεταβολισμό των λιπιδίων συνδέεται άρρηκτα με την IR με σχέση αμφίδρομη, ούτως ώστε όσο αυξάνεται η λιπώδης δι© 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 190 ήθηση τόσο να επιδεινώνεται η ΙR και αντίστροφα. 22,23 Δευτερευόντως, φαίνεται να εμπλέκεται το αυξημένο οξειδωτικό στρες εντός των ηπατοκυττάρων. Η υπερβολική παραγωγή ενεργών ειδών οξυγόνου (reactive oxygen species, ROS), εντός του κυττάρου από τα μιτοχόνδρια και τα ένζυμα του κυτοχρώματος p-450 σε συνδυασμό με την ύπαρξη ενδοτοξινών, κυτταροκινών και περιβαλλοντικών τοξινών, οδηγούν πιθανώς στην εμφάνιση του οξειδωτικού στρες. Ανεξαρτήτως πάντως προέλευσης, το οξειδωτικό στρες προάγει την υπεροξείδωση των λιπαρών οξέων στην ηπατοκυτταρική μεμβράνη οδηγώντας σε παραγωγή προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών και ενεργοποίηση των αστεροειδών κυττάρων. Η διαδικασία αυτή οδηγεί προοδευτικά από την απλή λιπώδη εκφύλιση στη φλεγμονή και ίνωση του ήπατος μέσω δύο μηχανισμών: της υπεροξείδωσης των λιπαρών οξέων και της επαγωγής του συστήματος των κυτταροκινών. 24–26 Εκτός από την υπόθεση των δύο σταδίων, πιθανώς να εμπλέκονται και άλλοι μηχανισμοί στην παθοφυσιολογία της νόσου. Σίγουρο είναι όμως, πως οι διάφορες αδιποκίνες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο σε αυτό το πολύπλοκο μεταβολικό σύνολο. 2.2. Αδιπονεκτίνη Η αδιπονεκτίνη είναι μια πρωτεΐνη πλάσματος (30 kDa) που εκκρίνεται από τα ώριμα λιποκύτταρα και ελαττώνεται σε παχύσαρκους και άτομα με αντίσταση στην ινσουλίνη.27,28 Αποτελεί δε τη μοναδική ορμόνη του WAT, της οποίας τα επίπεδα ελαττώνονται με την παχυσαρκία. Η αδιπονεκτίνη ανήκει στην υπεροικογένεια του υδατοδιαλυτού κολλαγόνου. Συντίθεται από ένα καρβοξυλικό σφαιροειδές και ένα αμινοτελικό κολλαγονώδες τμήμα, και διαχωρίζεται σε πολυμερή μικρού, μέσου και μεγάλου μοριακού βάρους. Η δράση της ελαττώνει το σωματικό λίπος, βελτιώνει την ηπατική και περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη, και μειώνει τα επίπεδα των λιπαρών οξέων.29–31 Η αδιπονεκτίνη δρα σε διάφορους ιστούς (μύες, ήπαρ, λιπώδης ιστός) μέσω των υποδοχέων AdipoR1 (adiponectin receptors 1) και AdipoR2 (adiponectin receptors 2) της κυτταρικής μεμβράνης. Στο ήπαρ, εμποδίζει τη συσσώρευση λίπους μέσω αύξησης της β-οξείδωσης των ελεύθερων λιπαρών οξέων και/ή ελάττωσης των de novo παραγομένων ελεύθερων λιπαρών οξέων στο ηπατοκύτταρο.32,33 Υπάρχουν αρκετά πειραματικά δεδομένα που σχετίζουν τη δράση της αδιπονεκτίνης με το φάσμα της NAFLD, ειδικά όσον αφορά στην αντιφλεγμονώδη δράση της. Σε ποντίκια με έλλειψη αδιπονεκτίνης (αdiponectinknock out mice) η χορήγηση τετραχλωράνθρακα CCl4 οδήγησε στην εμφάνιση ίνωσης-βλάβης του ηπατικού παρεγχύματος.34 Σε άλλο πείραμα, διενεργήθηκε αναπλήρωση της αδιπονεκτίνης τόσο σε παχύσαρκα ob/ob ποντίκια με NAFLD όσο και σε ποντίκια που λάμβαναν © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Κ. Καργιώτης και συν K. δίαιτα υψηλή σε αιθανόλη. Η χορήγηση ανασυνδυασμένης αδιπονεκτίνης οδήγησε στη βελτίωση της ηπατομεγαλίας, της στεάτωσης και στην ομαλοποίηση των αυξημένων επίπεδων αμινοτρανσφερασών.35 Σε παχύσαρκα KK/Ay ποντίκια στα οποία προκλήθηκε ηπατική βλάβη, μέσω χορήγησης ενδοτοξίνης, βρέθηκε πως η αδιπονεκτίνη δρα προστατευτικά έναντι της βλάβης. Η όλη διαδικασία επιτυγχάνεται μέσω αναστολής της σύνθεσης και/ή της απελευθέρωσης του TNF-a.36 Πολλά υποσχόμενο φαίνεται να είναι και το «μεταβολικό μονοπάτι» των AdipoR2 υποδοχέων. Πειραματικό μοντέλο έδειξε πως αυτοί οι υποδοχείς, μέσω παρεμπόδισης της αντίστασης στην αδιπονεκτίνη, ρυθμίζουν την εξέλιξη της NASH.37 Τέλος, νέα πειραματικά ευρήματα αναφέρουν πως η δράση της αδιπονεκτίνης ρυθμίζει το οξειδωτικό στρες σε ποντίκια αναστέλλοντας την εξέλιξη της NAFLD.38 Σε επίπεδο κλινικών μελετών ο ρόλος της αδιπονεκτίνης σε σχέση με την NAFLD είναι αρκετά αποσαφηνισμένος. Τα αποτελέσματα της μελέτης των Bugianesi et al έδειξαν πως τα επίπεδα της αδιπονεκτίνης είναι ελαττωμένα σε ασθενείς με NAFLD/NASH.39 Το συμπέρασμα αυτό σε συνδυασμό με τις μεταβολές τoυ μοντέλου ομοιοστασίας για την IR (homeostasis model assessment for IR, HOMA-IR) επιβεβαιώθηκε και από τη μελέτη των Hui et al σε 109 ασθενείς. Από αυτούς, 80 παρουσίαζαν ιστολογική εικόνα συμβατή με NASH και 29 με NAFL. Οι ασθενείς με NASH στο σύνολό τους παρουσίαζαν ελαττωμένα επίπεδα αδιπονεκτίνης ορού και αυξημένο HOMA-IR, ενώ μόνο το 30% από αυτούς με NAFL είχε μη φυσιολογικά επίπεδα. Η συγκεκριμένη μελέτη τεκμηρίωσε πως τα επίπεδα της αδιπονεκτίνης ελαττώνονται όσο αυξάνει το στάδιο της νεκροφλεγμονώδους δραστηριότητας του ήπατος.40 Ακολούθως, η μελέτη των Musso et al συνέκρινε 20 ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένη NASH με ομάδα μαρτύρων με κοινά χαρακτηριστικά (ηλικία, φύλο, BMI). Συμπερασματικά έδειξε πως η υποαδιπονεκτιναιμία αποτελεί χαρακτηριστικό της NASH που πιθανώς ενέχεται στην παθογένεια της νεκροφλεγμονής και της ηπατικής ίνωσης.41 Τέλος, φαίνεται πως η υποαδιπονεκτιναιμία ίσως να σχετίζεται με την έκφραση των AdipoR1 και AdipoR2 στο ήπαρ, αλλά τα αποτελέσματα είναι προς το παρόν αλληλοσυγκρουόμενα.42,43 2.3. Λεπτίνη Η λεπτίνη αποτελείται από 167 αμινοξέα και ρυθμίζει την ενεργειακή ισορροπία του οργανισμού μέσα από διάφορες λειτουργίες.44 Εισάγει το ερέθισμα του κορεσμού ρυθμίζοντας έτσι την όρεξη και το σωματικό βάρος. Επηρεάζοντας συγκεκριμένα κυκλώματα στον υποθάλαμο καταστέλλει την πρόσληψη τροφής και ενεργοποιεί την κατανάλωση ενέργειας. Φαίνεται λοιπόν πως διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στον έλεγχο 191 ΑΔΙΠΟΚΙΝΕΣ ΚΑΙ ΜΗ ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΛΙΠΩΔΗΣ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ της αποθήκευσης του λίπους μέσω συνδυασμένης ρύθμισης της όρεξης, του μεταβολισμού, του αυτόνομου νευρικού συστήματος και της ενεργειακής ισορροπίας του οργανισμού.45 Η αυξημένη πρόσληψη τροφής σε συνδυασμό με την IR πιθανώς να ευθύνονται για την ιστική αντίσταση στη λεπτίνη, με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων της στο πλάσμα.46 Βιβλιογραφικά στοιχεία προτείνουν πως η επαγόμενη από την παχυσαρκία αντίσταση στη λεπτίνη, οδηγεί σε υπερλεπτιναιμία και βλάβες ιστών όπως το ήπαρ, το πάγκρεας, τα αιμοπετάλια, τα αγγεία και το μυοκάρδιο.47 Η λεπτίνη παρουσιάζει δομική και λειτουργική ομοιότητα με τις προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες όπως η IL-6. Η δράση της λεπτίνης ευοδώνεται από τη γλυκόζη, την ινσουλίνη, τα οιστρογόνα (κυρίως σε γυναίκες), τον ΤΝF-a, την ιντερλευκίνη-1 (interleukin 1, IL-1), τα γλυκοκορτικοειδή, καθώς και σε διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας και οξείες φλεγμονές.48 Επιπλέον, η λεπτίνη διεγείρει την απελευθέρωση του παράγοντα διέγερσης των αποικιών των μακροφάγων (macrophage colonystimulating factor, MC-SF). Αυτό οδηγεί τα μακροφάγα στο να αποθηκεύσουν χοληστερόλη, ειδικά σε περιβάλλον περίσσειας γλυκόζης.49 Οι ιδιότητες της λεπτίνης φαίνεται πως έχουν θέση και στην παθογένεια της NAFL και NASH. Φυσιολογικά στο ήπαρ, ελαττώνοντας την έκφραση της δεσμευτικής πρωτεΐνης του στοιχείου ρύθμισης της στερόλης (sterol regulatοry element binding protein 1, SREBP-1), εμποδίζει την εναπόθεση λίπους. Παθοφυσιολογικά στην ΝAFL συμβάλλει στην ανάπτυξη IR και εμφάνισης στεάτωσης. Ενώ στη NASH, μέσω των προφλεγμονωδών ιδιοτήτων της, διαδραματίζει ρόλο μεσολαβητή στην εμφάνιση της ίνωσης. 50,51 Πειραματικές μελέτες σε ποντίκια με ηπατική βλάβη κατόπιν χορήγησης τοξίνης, έδειξαν πως η ταυτόχρονη χορήγηση λεπτίνης επιδεινώνει την ίνωση. Αυτό επιτυγχάνεται μέσω του μεταμορφωτικού αυξητικού παράγοντα (transforming growth factor β1, TGF-β1), ο οποίος ενεργοποιεί τα αστεροειδή κύτταρα εναντίον των κυττάρων Kupffer και των ενδοθηλιακών κολποειδών. Σε αντίθεση με τα παραπάνω, σε ποντίκια τα οποία παρουσίαζαν έλλειψη ή αντίσταση στη λεπτίνη, η διαδικασία της ίνωσης ήταν μειωμένη. 52,53 Οι κλινικές μελέτες που υπάρχουν στη βιβλιογραφία δεν είναι αρκετές, ενώ τα αποτελέσματά τους είναι αντικρουόμενα. Σε μια από αυτές, η παρακολούθηση 94 ασθενών σε δύο ομάδες (47 NASH, 47 μάρτυρες) έδειξε ότι τα επίπεδα της λεπτίνης ήταν σαφώς υψηλότερα στην πρώτη ομάδα.55 Το συμπέρασμα αυτό απέδειξαν και έλληνες ερευνητές ανάμεσα σε ασθενείς με NASH και ιογένη ηπατίτιδα.56 Στον αντίποδα όμως, υπάρχουν και μελέτες που δεν ανέδειξαν σημαντικές μεταβολές στα επίπεδα της λεπτίνης.57,58 Σίγουρο είναι πως υπάρχει ανάγκη για καλύτερα σχεδιασμένες μελέτες έτσι ώστε να εδραιωθεί η χρησιμότητά της ως προγνωστικός δείκτης της NAFLD. 2.4. Ρεσιστίνη Η ρεσιστίνη εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία της σπλαγχνικής παχυσαρκίας και της ΙR. 59 Μελέτη έδειξε πως το σπλαγχνικό λίπος σε σχέση με το λίπος στον μηρό παρουσιάζει μεγαλύτερη έκφραση του mRNA της ρεσιστίνης.60 Μεταβολικά, φαίνεται πως ο μηχανισμός δράσης της επιτελείται κεντρικά με τον έλεγχο της όρεξης. Η διαδικασία αυτή γίνεται με υποθαλαμική ενεργοποίηση της de novo λιπογένεσης στο ήπαρ και του περιφερικού μεταβολισμού των λιπιδίων.61 Μελέτες υποστηρίζουν τη συσχέτιση ρεσιστίνης και C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (C reactive protein, CRP), και την αύξηση των επιπέδων της σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.62 Πιθανώς δηλαδή στο μέλλον να αποτελεί προγνωστικό δείκτη της συστηματικής φλεγμονής. Ο ρόλος της ρεσιστίνης δεν έχει μελετηθεί επαρκώς σε ασθενείς με NAFLD. Στη μελέτη των Wong et al δεν κατέστη δυνατή η συσχέτιση των επιπέδων της ρεσιστίνης με την εμφάνιση φλεγμονής ή την εξέλιξη της NAFLD.63 Βέβαια, στη μεγαλύτερη σειρά που υπάρχει μέχρι σήμερα στη βιβλιογραφία η ρεσιστίνη χρησιμοποιήθηκε ως δείκτης σε προγνωστικό μοντέλο μη επεμβατικής διάγνωσης της νόσου.64 2.5. Άλλες αδιποκίνες Η απελίνη αποτελεί σύνδεσμο του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης (apelin-angiotensin receptor like 1, A-AR1) και υπερεκφράζεται σε παχύσαρκους ανθρώπους και ποντίκια. Υπάρχει πιθανώς ισχυρή σχέση μεταξύ της δράσης της και της ινσουλίνης. Παραμένει άγνωστη όμως η συσχέτισή της με την ομοιοστασία της γλυκόζης στον οργανισμό65 και δεν υπάρχουν σαφή στοιχεία όσον αφορά στην NAFLD. Η βασπίνη κατ’ εξοχήν εκφράζεται στον WAT. Μελέτη σε OLTF παχύσαρκα διαβητικά ποντίκια έδειξε την πλήρη εμφάνιση του γονιδιακού mRNA της βασπίνης κατά την κορυφαία εβδομάδα του βάρους τους.66 Αλλά και σε αυτή την περίπτωση τα στοιχεία είναι ακόμα ανεπαρκή. Ομοίως, και στην περίπτωση της ομεντίνης δεν υπάρχουν αρκετά στοιχειοθετημένα αποτελέσματα.67 Η βισφατίνη είναι η μοναδική από τις νεότερες αδιποκίνες η οποία συσχετίζεται με την παχυσαρκία και την IR. Βιβλιογραφικά δεδομένα υποστηρίζουν τη σχέση της με τον T2DM και την IR.68 Μελέτη έδειξε πως τα επίπεδα της βισφατίνης ελαττώνονται σε NASH-ασθενείς σε σύγκριση με NAFL-ασθενείς και υγιείς μάρτυρες.69 Η καθεψίνη-S αναγνωρίστηκε πρόσφατα ως μια πρωτεάση της κυστεΐνης που υποβαθμίζει διάφορα εξωκυττάρια στοιχεία. Εκκρίνεται από τα λιποκύτταρα και τα © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 192 Κ. Καργιώτης και συν K. κυκλοφορούντα επίπεδά της αυξάνονται σε παχύσαρκους. Η απώλεια σωματικού βάρους έχει ως αποτέλεσμα την ελάττωση των επιπέδων της και τη μείωση της περιεκτικότητάς της στον WAT. Πιθανώς δε στο μέλλον, να αποτελεί προγνωστικό δείκτη της παχυσαρκίας.70 Τέλος, για τις νεότερες αδιποκίνες χεπσιδίνη και χεμερίνη δεν υπάρχουν ακόμη επαρκή δεδομένα. Τα υπόλοιπα μόρια που παράγονται από τον WAT όπως ο PAI-1, ο αυξητικός παράγοντας του αγγειακού ενδοθηλιού (vascular endothelial growth factor, VEGF) και το αγγειοτενσινογόνο φαίνεται πως σχετίζονται με την παθογένεια της CVD και της υπέρτασης,82–84 χωρίς όμως να υπάρχουν στοιχεία σχετικά με το υπό μελέτη αντικείμενο. Στον πίνακα 1 παρουσιάζεται συνοπτικά ο δυνητικός ρόλος των αδιποκινών στην NAFLD. 2.6. Άλλα μόρια Ο TNF-a φαίνεται πως διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη της NAFLD. Τόσο σε ανθρώπους όσο και σε πειραματικά μοντέλα τα αυξημένα επίπεδα TNF-a σχετίζονται με την παχυσαρκία και την IR.71 Συγκεκριμένοι γονιδιακοί πολυμορφισμοί του TNF-a παρουσιάζονται συχνότερα σε ασθενείς με NASH (1031 C, 863A) και άλλοι σε ασθενείς με NAFL (238).72,73 Σε ποντίκια που παρουσίαζαν ανεπάρκεια στη λεπτίνη βρέθηκε πως η χορήγηση TNF-a αντισωμάτων βελτίωσε την IR και την εικόνα της NAFL.74 Παράλληλα όμως, υπάρχουν και μελέτες που αμφισβητούν τον ρόλο του TNF-a.75 Η ανάγκη για καλύτερα σχεδιασμένες μελέτες κρίνεται και σε αυτή την περίπτωση επιτακτική. Η IL-6 παράγεται in vivo σε ποσοστό 25% από τα λιποκύτταρα και μέσω του πυλαίου σύστηματος καταλήγει στο ήπαρ. Εκεί αυξάνει στο μέγιστο τη σχετιζόμενη με την παχυσαρκία παραγωγή CRP.76,77 Μέχρι πρόσφατα επικρατούσε η αρχή πως η CRP παράγεται αποκλειστικά στο ήπαρ. Πειραματικά μοντέλα έδειξαν πως απομονωμένα λιποκύτταρα παράγουν CRP σε απάντηση φλεγμονωδών κυτταροκινών.78 Ανάμεσα σε 35 ασθενείς με NAFLD και NASH, τα επίπεδα της IL-6 βρέθηκαν υψηλότερα σε όσους παρουσίαζαν εικόνα NASH. Συμπερασματικά λοιπόν, πιθανώς τα επίπεδά της να αυξάνουν ανάλογα με την πρόοδο της φλεγμονής.79,80 Τέλος, σε συγκριτική μελέτη μεταξύ NAFLD-ασθενών και υγιών μαρτύρων, η IL-6 του ορού βρέθηκε σημαντικά αυξημένη στην πρώτη ομάδα.81 3. Θεραπευτική προσέγγιση Έχει σχεδόν αποσαφηνιστεί πλήρως πως οι αδιποκίνες διαδραματίζουν πρωτεύοντα ρόλο στην παθογένεια της NAFLD. Συγκεκριμένη θεραπεία για τη NASH δεν υπάρχει. Άρα, οποιαδήποτε στοχευόμενη προσέγγιση έναντι των αδιποκινών φαίνεται λογική και μπορεί στο μέλλον να οδηγήσει στη θεραπεία της νόσου. Δεν υπάρχουν αρκετά βιβλιογραφικά δεδομένα σήμερα σε σχέση με τα παραπάνω. Αλλά υπάρχουν όσον αφορά στην επίδραση διαφόρων θεραπευτικών μέτρων στις αδιποκίνες γενικά. Κάποιες μελέτες υποστηρίζουν πως οι διαιτητικές παρεμβάσεις και η άσκηση αυξάνουν τα μεγάλου και μέσου μοριακού βάρους πολυμερή της αδιπονεκτίνης. Ενώ άλλες δεν δίνουν σαφή αποτελέσματα. 85–87 Δυστυχώς ακόμα δεν υπάρχουν στοιχεία σε ασθενείς με εκδήλωση της ηπατικής νόσου. Τα υπολιπιδαιμικά φάρμακα, με κύριο εκπρόσωπό τους τις στατίνες, έχουν αποδείξει εδώ και καιρό την αξία τους. Με τις περισσότερες μελέτες να έχουν γίνει για την ατορβαστατίνη, είναι πλέον δεδομένο πως η χρήση της αυξάνει τα κυκλοφορούντα επίπεδα αδιπονεκτίνης, μειώνει τα επίπεδα ρεσιστίνης και λεπτίνης, και ελαττώνει τη συγκέντρωση CRP και TNF-a.88–91 Ίσως μελλοντικά μια από τις ενδείξεις τους να είναι και η θεραπεία της NASH, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα όπως οι φιμπράτες και η νιασίνη. Πίνακας 1. Αδιποκίνες και NAFLD. Αδιποκίνες & μόρια Αδιπονεκτίνη Λεπτίνη Ρεσιστίνη Απελίνη, βασπίνη, ομεντίνη, καθεψίνη S, βισφατίνη TNF-a IL-6 PAI-1, VEGF, αγγειοτενσινογόνο Πειραματικά ευρήματα Κλινικές μελέτες Αντιφλεγμονώδης Ηπατοπροστατευτική Προφλεγμονώδης Προφλεγμονώδης Ανεπαρκή στοιχεία Ελαττωμένη σε ασθενείς με NAFLD Αμετάβλητη σε ασθενείς με NAFLD και NASH Αυξημένη σε ασθενείς με NASH Ανεπαρκή στοιχεία Προφλεγμονώδης Ανεπαρκή στοιχεία Άγνωστη Αυξημένη σε ασθενείς με NAFLD και NASH Ανεπαρκή στοιχεία Άγνωστη NAFLD: non alcoholic fatty liver disease, NASH: non alcoholic steatohepatitis, TNF-a: tumor necrosis factor-a, IL-6: interleukin- 6, PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1, VEGF: vascular endothelial growth factor © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης ΑΔΙΠΟΚΙΝΕΣ ΚΑΙ ΜΗ ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΛΙΠΩΔΗΣ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ Ασθενείς με NASH που έλαβαν αντιδιαβητική αγωγή με πιογλιταζόνη, παρουσίασαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Συγκεκριμένα, ομαλοποίησαν τα επίπεδα των αμινοτρανσφερασών, ελάττωσαν τους δείκτες φλεγμονής και τις ηπατικές βλάβες.92 Ιάπωνες ερευνητές σε πείραμα χορήγησαν ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (καντεσαρτάνη) σε KKAy ποντίκια με T2DM. Η δράση του συγκεκριμένου αντιυπερτασικού οδήγησε σε βελτίωση της NAFLD και αύξηση των επίπεδων αδιπονεκτίνης στον ορό.93 Δύο μικρές αλλά πιθανώς πολλά υποσχόμενες σειρές μελέτησαν τη χορήγηση πεντοξυφυλίνης σε ασθενείς με NASH. Η πεντοξυφυλίνη είναι μη ειδικός αναστολέας του TNF-a και αποδείχθηκε πως βελτιώνει τη βιοχημική και ιστολογική εικόνα της ηπατικής φλεγμονής.94,95 Η ινφλιξιμάβη είναι χιμαιρικό αντι-TNF-a μονοκλωνικό αντίσωμα με επιλεκτική δράση. Χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της νόσου Crohn. Πειραματικά μοντέλα επιβεβαιώνουν τη βελτίωση της NASH με τη χορήγησή του.96 Τέλος, η τοσιλιζουμάβη, είναι ανταγωνιστής των υποδοχέων της IL-6 που χορηγείται σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.97 Ίσως στο μέλλον οι βιολογικοί παράγοντες να αποτελέσουν στοχευμένη θεραπεία έναντι της NAFLD. 4. Συμπεράσματα Οι αδιποκίνες επηρεάζουν την IR και παίζουν ρόλο στην παθοφυσιολογία του MetS. Η NAFLD αποτελεί την ηπατική εκδήλωσή του. Μέσα από την υπόθεση των δύο σταδίων φαίνεται πως οι αδιποκίνες συνδέονται στενά με την παθογένεια της NAFLD. Τα κυκλοφορούντα επίπεδα αδιποκινών και λοιπών μορίων (κυρίως: αδιπονεκτίνη, λεπτίνη, ρεσιστίνη, TNF-a και IL-6) δύναται να αποτελέσουν ισχυρούς διαγνωστικούς και προγνωστικούς δείκτες. Ειδικά σε περιπτώσεις όπως η NASH, της οποίας η διάγνωση σήμερα στηρίζεται αποκλειστικά και μόνο στη βιοψία. Προς το παρόν, τα πιο ενθαρρυντικά αποτελέσματα προέρχονται από την αδιπονεκτίνη. Χρειάζονται όμως, περισσότερες μελέτες σε όλο το φάσμα των αδιποκινών. Συμπερασματικά, φαίνεται πως η μελέτη των αδιποκινών αποτελεί διαρκή πρόκληση για όλα τα σχετιζόμενα με την παχυσαρκία νοσήματα και στο μέλλον μπορεί να οδηγήσει σε ριζικές θεραπευτικές λύσεις. Βιβλιογραφία 1. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB et al. Non alcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experience with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980, 55:434–4387 193 2. Jou J, Cho SS i, Diehl AM. Mechanisms of disease progression in non alcoholic fatty liver disease. Sem in Liv Dis 2008, 28:370– 378 3. Bugianesi E, Leone N, Vanni E et al. Expanding the natural history of non alcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2002, 123:134–140 4. Clark JM, Diehl AM. Non alcoholic fatty liver disease: an underrecognized cause of cryptogenic cirrhosis. JAMA 2003, 289:3000– 3004 5. Abdelmalek MF, Diehl AM. Non alcoholic fatty liver disease as a complication of insulin resistance. Med Clin North Am 2007, 91:1125–1149 6. Athyros VG, Mikhailidis DP, Didangelos TP et al. Effect of multifactorial treatment on non alcoholic fatty liver disease in metabolic syndrome: a randomised study. Curr Med Res Opin 2006, 22:118–127 7. Vuppalanchi R, Chalasani N. Non alcoholic fatty liver disease and non alcoholic steatohepatitis: selected practical issues in their evaluation and management. Hepatology 2008, 48:132–140 8. Wieckowska A, Feldstein AE. Diagnosis of non alcoholic fatty liver disease: invasive versus non invasive. Semin Liver Dis 2008, 28:386–395 9. Powell EE, Cooksley WG, Hanson R et al. The natural history of non alcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years. Hepatology 1990, 11:74–80 10. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR et al. Prevalence of overweight and obesity in the United States, 1999–2004. JAMA 2006, 295:1549–1555 11. Clark JM. The epidemiology of non alcoholic fatty liver disease in adults. J Clin Gastroenterol 2006, 40(Suppl 1):S5–S10 12. Falck-Ytter Y, Younossi ZM, Marchesini G et al. Clinical features and natural history of non alcoholic steatosis syndromes. Semin Liver Dis 2001, 21:17–26 13. Wozniak SE, Gee LL, Wachtel MS, Frezza EE. Adipose tissue: the new endocrine organ? A review article. Dig Dis Sci 2009, 54:1847– 1856 14. Baranova A, Younossi ZM. Adipokines in non alcoholic fatty liver diseases. Adipose tissue and adipokines in health and disease. 1st ed. The Hum Press, 2006:291–305 15. Greenberg AS, Obin MS. Obesity and the role of adipose tissue in inflammation and metabolism. Am J Clin Nutr 2006, 83:461–465 16. Zimmet P, Shaw J, Alberti KG. Preventing Type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view. Diabet Med 2003, 20:693–701 17. Kamada Y, Takehara T, Hayashi N. Adipocytokines and liver disease. J Gastroenterol 2008, 43:811–822 18. Tilg H, Diehl AM. Cytokines in alcoholic and non alcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2000, 343:1467–1476 19. Day CP, James OFW. Steatohepatitis: a tale of two hits? Gastroenterology 1998, 114:842–845 20. Edmison J, McCullough AJ. Pathogenesis of non alcoholic steatohepatitis: human data. Clin Liver Dis 2007, 11:75–104 21. London R, George J. Pathogenesis of NASH: animal models. Clin Liver Dis 2007, 11:55–74 22. Lewis, GF Carpentier A, Adeli K et al. Disordered fat storage and mobilization in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes. Endoc Rev 2002, 23:201–229 23. Kim JK, Fillmore JJ, Chen Y et al. Tissue specific overexpression of lipoprotein lipase cause tissue specific insulin resistance. Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98:7522–7527 24. Pessayre D, Fromenty B. NASH: a mitochondrial disease. J Hepatol 2005, 42:928–940 © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 194 25. Pessayre D, Mansouri A, Hauzi D et al. Hepatotoxicity due to mitochondrial dysfunction. Cell Biol Toxicol 1999, 15:367–373 26. Leclercq IA, Farrell GC, Field J et al. CYP2E1 and CYP4A as microsomal catalysts of lipid peroxides in murine non alcoholic steatohepatitis. J Clin Invest 2000, 1058:1067–1075 27. Scherer PE, Williams S, Fogliano M et al. A novel serum protein similar to C1q, produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem 1995, 270:26746–26749 28. Abbasi F, Chu JW, Lamendola C et al. Discrimination between obesity and insulin resistance in the relationship with adiponectin. Diabetes 2004, 53:585–590 29. Shklyaev S, Aslanidi G, Tennant M et al. Sustained peripheral expression of transgene adiponectin offsets the development of diet-induced obesity in rats. Proc Natl Acad Sci USA 2003, 100:14217–14222 30. Berg AH, Combs TP, Du X et al. The adipocyte-secreted proteinAcrp30 enhances hepatic insulin action. Nat Med 2001, 7:947–953 31. Fruebis J, Tsao TS, Javorschi S et al. Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice. Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98:2005–2010 32. Anania FA. Adiponectin and alcoholic fatty liver: is it, after all, about what you eat. Hepatology 2005, 42:530–532 33. You M, Considine RV, Leone TC et al. Role of adiponectin in the protective action of dietary saturated fat against alcoholic fatty liver in mice. Hepatology 2005, 42:568–577 34. Kamada Y, Tamura S, Kiso S et al. Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin. Gastroenterology 2003, 125:1886–1889 35. Xu Α, Wang Y, Keshaw H et al. The fat-derived hormone adiponectin alleviates alcoholic and non alcoholic fatty liver diseases in mice. J Clin Invest 2003, 112:91–100 36. Masaki T, Chiba S, Tatsukawa H et al. Adiponectin protects LPSinduced liver injury through modulation of TNF-a in KK-Ay obese mice. Hepatology 2004, 40:177–184 37. Tomita K, Oike Y, Teratani T et al. Hepatic AdipoR2 signaling plays a protective role against progression of non alcoholic steatohepatitis in mice. Hepatology 2008, 4:458–473 38. Fukushima J, Kamada Y, Matsumoto H et al. Adiponectin prevents progression of steatohepatitis in mice by regulating oxidative stress and Kupffer cell phenotype polarization. Hepatol Res 2009, 39:724–738 39. Bugianesi E, Pagotto U, Manini R et al. Plasma adiponectin in non alcoholic fatty liver is related to hepatic insulin resistance and hepatic fat content, not to liver disease severity. J Clin Endocr Metabol 2005, 90:3498–3504 40. Hui JM, Hodge A, Farrell GC et al. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? Hepatology 2004, 40:46–54 41. Musso G, Gambino R, Biroli G et al. Hypoadiponectinemia predicts the severity of hepatic fibrosis and pancreatic Beta-cell dysfunction in non diabetic non obese patients with non alcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2005, 100:2438–2446 42. Nannipieri M, Cecchetti F, Anselmino M et al. Pattern of expression of adiponectin receptors in human liver and its relation to non alcoholic steatohepatitis. Obes Surg 2009, 19:467–474 43. Ma H, Gomez V, Lu L et al. Expression of adiponectin and its receptors in livers of morbidly obese patients with non alcoholic fatty liver disease. J Gast Hepat 2009, 24:233–237 44. Zhang Y, Proenca R, Maffei M et al. Positional cloning of themouse obese gene and its human homologue. Nature 1994, 372:425–432 45. Ren J. Leptin and hyperleptinemia-from friend to foe for cardiovascular function. J Endocr 2004, 181:1–10 © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Κ. Καργιώτης και συν K. 46. Koerner A, Kratzsch J, Kiess W. Adipocytokines: leptin-the classical, resistin-the controversical, adiponectin-the promising, and more to come. Best Pract Res Clin Endocrinol Metabol 2005, 4:525–546 47. Martin SS, Qasim A, Reilly MP. Leptin resistance: a possible interface of inflammation and metabolism in obesity-related cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2008, 52:1201–1210 48. Margetic S, Gazzola C, Pegg GG et al. Leptin: a review of its peripheral actions and interactions. Int J Obes Relat Metab Disord 2002, 26:1407–1433 49. O’Rourke L, Gronning LM, Yeaman SJ et al. Glucose-dependent regulation of cholesterol ester metabolism in macrophages by insulin and leptin. J Biol Chem 2002, 277:42557–42562 50. Kakuma T, Lee Y, Higa M et al. Leptin, troglitazone, and the expression of sterol regulatory element binding proteins 6 Mediators of Inflammation in liver and pancreatic islets. Proc Nation Ac Sci USΑ 2000, 97:8536–8541 51. Tsochatzis E, Papatheodoridis GV, Archimandritis AJ. The evolving role of leptin and adiponectin in chronic liver Diseases. Am J Gastr 2006, 101:2629–2640 52. Ikejima K, Honda H, Yoshikawa M. Leptin augments inflammatory and profibrogenic responses in the murine liver induced by hepatotoxic chemicals. Hepatology 2001, 34:288–297 53. Ikejima K, Takei Y, Honda H et al. Leptin receptormediated signaling regulates hepatic fibrogenesis and remodelling of extracellular matrix in the rat. Gastroenterology 2002, 122:1399–1410 54. Saxena NK, Ikeda K, Rockey DC et al. Leptin in hepatic fibrosis: evidence for increased collagen production in stellate cells and lean littermates of ob/ob mice. Hepatology 2002, 35:762–771 55. Chitturi S, Farrell G, Frost L et al. Serum leptin in NASH correlates with hepatic steatosis but not fibrosis: a manifestation of lipotoxicity? Hepatology 2002, 36:403–409 56. Tsochatzis E, Papatheodoridis GV, Hadziyannis E et al. Serum adipokine levels in chronic liver diseases: association of resistin levels with fibrosis severity. Scan J Gastr 2008, 43:1128–1136 57. Angulo P, Alba LM, Petrovic LM, LA et al. Leptin, insulin resistance, and liver fibrosis in human non alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2004, 41:943–949 58. Musso G, Gambino R, Durazzo M et al. Adipokines in NASH: postprandial lipid metabolism as a link between adiponectin and liver disease. Hepatology 2005, 42:1175–1183 59. Inadera H. The usefulness of circulating adipokine levels for the assessment of obesity-related health problems. Int J Med Sci 2008, 5:248–262 60. McTernan CL, McTernan PG, Harte AL et al. Resistin, central obesity, and type 2 diabetes. Lancet 2002, 359:46–47 61. Vázquez MJ, González CR, Varela L et al. Central resistin regulates hypothalamic and peripheral lipid metabolism in a nutritionaldependent fashion. Endocrinology 2008, 149:4534–4543 62. Senolt L, Housa D, Vernerova Z et al. Resistin in rheumatoid arthritis synovial tissue, synovial fluid and serum. Ann Rheum Dis 2007, 66:458–463 63. Wong VW, Hui AY, Tsang SW et al. Metabolic and adipokine profile of Chinese patients with non alcoholic fatty liver disease. Clin Gastr Hepat 2006, 4:1154–1161 64. Younossi ZM, Jarrar M, Nugent C. A novel diagnostic biomarker panel for obesity-related non alcoholic steatohepatitis (NASH). Obes Surg 2008, 18:1430–1437 65. Dray C, Knauf C, Daviaud D et al. Apelin stimulates glucose utilization in normal and obese insulin-resistant mice. Cell Metab 2008, 8:437–445 ΑΔΙΠΟΚΙΝΕΣ ΚΑΙ ΜΗ ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΛΙΠΩΔΗΣ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ 66. Wada J. Vaspin: a novel serpin with insulin-sensitizing effects. Expert Opin Investig Drugs 2008, 17:327–333 67. Wurm S, Neumeier M, Weigert J et al. Plasma levels of leptin, omentin, collagenous repeat-containing sequence of 26-kDa protein (CORS-26) and adiponectin before and after oral glucose uptake in slim adults. Cardiovasc Diabetol 2007, 6:7–13 68. Li L, Yang G, Li Q et al.Changes and relations of circulating visfatin, apelin, and resistin levels in normal, impaired glucose tolerance, and type 2 diabetic subjects. Exp Clin Endocr Diab 2006, 114:544–548 69. Jarrar MH, Baranova A, Collantes R et al. Adipokines and cytokines in non alcoholic fatty liver disease. Alim Pharm Therap 2008, 27:412–421 70. Taleb S, Cancello R, Poitou C et al. Weight loss reduces adipose tissue cathepsin S and its circulating levels in morbidly obese women. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91:1042–1047 71. Hotamisligil S, Shargill NS, Spiegelman BM et al. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science 1993, 259:87–91 72. Valenti L, Fracanzani AL, Dongiovanni P et al. Tumornecrosis factor alpha promoter polymorphisms and insulin resistance in non alcoholic fatty liver disease. Gastroenterol 2002, 122:274–280 73. Tokushige K, Takakura M, Tsuchiya-Matsushita N et al. Influence of TNF gene polymorphisms in Japanese patients with NASH and simple steatosis. J Hepatol 2007, 46:1104–1110 74. Li Z, Yang S, Lin H et al. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve non alcoholic fatty liver disease. Hepatol 2003, 37:343–350 75. Kern PA, Ranganathan S, Li C et al. Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001, 280:745–751 76. Mohamed-Ali V, Goodrick S, Rawesh A et al. Subcutaneous adipose tissue releases interleukin-6, but not tumor necrosis factoralpha, in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1997, 82:4196–2400 77. Mortensen RF. C-reactive protein, inflammation, and innate immunity. Immunol Res 2001, 24:163–176 78. Calabro P, Chang DW, Willerson JT et al. Release of C-reactive protein in response to inflammatory cytokines by human adipocytes: linking obesity to vascular inflammation. J Am Coll Cardiol 2005, 46:1112–1113 79. El-Assal O, Hong F, Kim WH et al. IL-6-deficient mice are susceptible to ethanol-induced hepatic steatosis: IL-6 protects against ethanol-induced oxidative stress and mitochondrial permeability transition in the liver. Cell Mol Imm 2004, 1:205–211 80. Wieckowska A, Papouchado BG, Li Z et al. Increased hepatic and circulating interleukin-6 levels in human non alcoholic steatohepatitis. Am J Gastro 2008, 103:1372–1379 81. Haukeland JW, Damas JK, Konopski Z et al. Systemic inflammation in non alcoholic fatty liver disease is characterized by elevated levels of CCL2. J Hepatol 2006, 44:1167–1174 82. Skurk T, Hauner H. Obesity and impaired fibrinolysis: role of adipose production of plasminogen activator inhibitor-1. Int J Obes Relat Metab Disord 2004, 28:1357–1364 83. Juhan-Vague I, Roul C, Alessi MC et al. Increased plasminogen activator inhibitor activity in non insulin dependent diabetic patients-relationship with plasma insulin. Thromb Haemost 1989, 61:370–373 195 84. Miyazawa-Hoshimoto S, Takahashi Κ, Bujo Η et al. Elevated serum vascular endothelial growth factor is associated with visceral fat accumulation in human obese subjects. Diabetologia 2003, 46:1483–1488 85. Abbasi F, Chang SA, Chu JW et al. Improvements in insulin resistance with weight loss, in contrast to rosiglitazone, are not associated with changes in plasma adiponectin or adiponectin multimeric complexes. Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol 2006, 290:R139-R144 86. Bobbert T, Rochlitz H, Wegewitz U et al. Changes of adiponectin oligomer composition by moderate weight reduction. Diabetes 2005, 54:2712–2719 87. O’Leary VB, Jorett AE, Marchetti CM et al. Enhanced adiponectin multimer ratio and skeletal muscle adiponectin receptor expression following exercise training and diet in older insulin-resistant adults. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007, 293:E421-E427 88. Ando H, Sugimoto K, Yanagihara H et al. Effects of atorvastatin and pravastatin on glucose tolerance, adipokine levels and inflammatory markers in hypercholesterolaemic patients. Clin Exp Pharmacol Physiol 2008, 35:1012–1017 89. Blanco-Colio LM, Martín-Ventura JL, Gómez-Guerrero C et al. Adiponectin plasma levels are increased by atorvastatin treatment in subjects at high cardiovascular risk. Eur J Pharmacol 2008, 586:259–265 90. von Eynatten M, Schneider JG, Hadziselimovic S et al. Adipocytokines as a novel target for the anti-inflammatory effect of atorvastatin in patients with type 2 diabetes. Diab Care 2005, 28:754–755 91. Ichida Y, Hasegawa G, Fukui M et al. Effect of Atorvastatin on in vitro Expression of Resistin in Adipocytes and Monocytes/ Macrophages and Effect of Atorvastatin Treatment on Serum Resistin Levels in Patients with Type 2 Diabetes. Pharmacology 2006, 76:34–39 92. Belfort R, Harrison SA, Brown K et al. A placebo controlled trial of pioglitazone in subjects with non alcoholic steatohepatitis. New Engl J Med 2006, 355:2297–2307 93. Yu F, Takahashi T, Moriya J et al. Angiotensin-II receptor antagonist alleviates non alcoholic fatty liver in KKAy obese mice with type 2 diabetes. J Int Med Res 2006, 34:297–302 94. Adams LA, Zein CO, Angulo P et al. A pilot trial of pentoxifylline in non alcoholic steatohepatitis. Am J Gastr 2004, 99:2365–2368 95. Satapathy SK, Sakhuja P, Malhotra V et al. Beneficial effects of pentoxifylline on hepatic steatosis, fibrosis and necroinflammation in patients with non alcoholic steatohepatitis. J Gastr Hepatol 2007, 22:634–638 96. Koca SS, Bahcecioglu HH, Poyrazoglu OK et al.The treatment with antibody of TNF-a reduces the inflammation, necrosis and fibrosis in the non alcoholic steatohepatitis induced by methionine- and choline-deficient diet. Inflammation 2008, 31:91–98 97. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2008, 371:987–997 Ημερομηνία Υποβολής 01/10/2010 Ημερομηνία Έγκρισης 23/11/2010 © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η R E V I E W Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(3):196–203 Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(3):196–203 Προγνωστικοί δείκτες The association between και παράγοντες κινδύνου pulse wave velocity, της αθηρωματικής νόσου intima media thickness σε διαβητικούς ασθενείς and risk factors for cardiovascular disease in diabetic patients M.P. Koukouli,1 A. Melidonis,1 E. Mpilianou,2 E. Adamopoulou,2 I. Skoularigis,3 H. Zintzaras,4 F. Triposkiadis3 Μ.Π. Κουκούλη,1 Α. Μελιδώνης,1 Ε. Μπιλιανού,2 Ε. Αδαμοπούλου,2 Ι. Σκουλαρίγκης,3 Η. Ζιντζαράς,4 Φ. Τρυποσκιάδης3 1 Diabetes Center, "Tzanio" General Hospital of Piraeus, Cardiology Clinic, Tzanio General Hospital of Piraeus, Piraeus, 3 Cardiology Department, University Hospital of Thessaly, Thessaly, 4 Biomathematics-Biometry, University of Thessaly, Thessaly, Greece 1 Διαβητολογικό Κέντρο, ΓΝΠ «Τζάνειο», Καρδιολογική Κλινική, ΓΝΠ «Τζάνειο», Πειραιάς, 3 Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική Θεσσαλίας, Θεσσαλία 4 Τομέας Κοινωνικών και Ιατρικών Επιστημών, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας, Θεσσαλία 2 2 ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η καρδιαγγειακή νόσος είναι η κύρια αιτία θανάτου των ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη. Η αυξημένη αρτηριακή σκλήρυνση μπορεί να συνδέει τον σακχαρώδη διαβήτη με τον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, λόγω του υψηλού κινδύνου νοσηρότητας και θνητότητας που τη συνοδεύουν. Η εργαστηριακή αξιολόγηση της πρώιμης αθηρωμάτωσης μπορεί να συντελεστεί με τη μέτρηση της hs-CRP, της μικρολευκωματινουρίας, οι οποίες αποτελούν έναν προγνωστικό δείκτη κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο. Επίσης σημαντικό ρόλο στην εν λόγω αξιολόγηση αποτελούν αναίμακτες και με καλή επαναληψιμότητα μέθοδοι όπως είναι η μέτρηση της ταχύτητας με την οποία διατρέχει το σφυγμικό κύμα το αρτηριακό δένδρο (Pulse Wave Velocity) καθώς και η εκτίμηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων αρτηριών (Intima Media Thickness) και του σφυροβραχιόνιου δείκτη (ΣΒΔ). Σημαντική καθίσταται η ατομική πολυπαραγοντική αξιολόγηση του στεφανιαίου και ευρύτερα του καρδιαγγειακού κινδύνου κάθε ασθενούς με ΣΔ. Λέξεις ευρετηρίου: Καρδιαγγειακή νόσος, αρτηριακή σκλήρυνση, PWV, IΜΤ, CRP, μικρολευκωματινουρία, σφυροβραχιόνιος δείκτης. M.Π. Κουκούλη Τζάνειο Διαβητολογικό Κέντρο, Ζαννή και Αφεντούλη 1, 185 36 Πειραιάς Τηλ.: 210-941 46 62, 6979 672 401 e-mail: [email protected] © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης ΑΒSTRACT: Cardiovascular disease is the main cause of death in patients affected from diabetes mellitus. Increased arterial stiffness may be an important pathway linking diabetes to the increased cardiovascular risk. Laboratory tests and imaging tecniques could be of considerable help in detecting early atherosclerotic alterations. Hs-CRP, microalbuminuria, intima media thickness, pulse wave velocity, ancle-brachial index are some of the markers which could predict cardiovascular events. The mentioned indications are non invasive and of good repeatability. The individual multivariate estimation for coronary and cardiovascular risk of patients with diabetes mellitus is advancing during the last years. Key words: Cardiovascular disease, arterial stiffness, PWV, IMT, CRP, microalbuminuria, ancle-branchial index. Μ.P. Koukouli Tzanio General Hospital of Piraeus, 1 Zanni & Afentouli street, GR-185 36 Piraeus, Greece Τel.: (+30) 210-941 46 62, 6979 672 401 e-mail: [email protected] ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΤΗΣ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ 1. Σακχαρώδης διαβήτης και καρδιαγγειακή νόσος 1.1. Εισαγωγή Η καρδιαγγειακή νόσος είναι η κύρια αιτία θανάτου των ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη. Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που υπογραμμίζουν αυτές τις σχέσεις δεν έχουν ακόμη κατανοηθεί πλήρως. Η αυξημένη αρτηριακή σκλήρυνση ενδέχεται να είναι ένα σημαντικό μονοπάτι που μπορεί να συνδέει τον σακχαρώδη διαβήτη με τον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο,1 λόγω του αυξημένου κινδύνου νοσηρότητας και θνητότητας που τη συνοδεύουν. 2 1.2. Συχνότητα Η καρδιαγγειακή νόσος είναι υπεύθυνη για το 80% των θανάτων των ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη. Το 75% από αυτούς οφείλεται στη στεφανιαία νόσο ενώ το 25% οφείλεται στην περιφερική αγγειοπάθεια και στο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Έχει παρατηρηθεί ότι το 25% των νοσοκομειακών νοσηλειών των διαβητικών ασθενών οφείλονται σε καρδιαγγειακά συμβάματα. 1.3. Θνητότητα Ο κίνδυνος θνητότητας κατά και μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου διπλασιάζεται. Οι διαβητικοί ασθενείς παρουσιάζουν τον ίδιο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου με αυτό των μη διαβητικών που είναι μεγαλύτεροι κατά 15 έτη. 3 1.4. Ισοδύναμο διαβήτη και στεφανιαίας νόσου Οι διάφορες μελέτες έδειξαν ότι η ισοδυναμία διαβήτη και στεφανιαίας νόσου μπορεί να υπάρξει όταν η στεφανιαία νόσος είναι έμφραγμα του μυοκαρδίου. Όταν η στεφανιαία νόσος στους μη διαβητικούς ήταν ασταθής στηθάγχη, ισχαιμικές ΗΚΓ/κές αλλοιώσεις κ.λπ., τότε δεν υπήρχε εξομοίωση του κινδύνου στεφανιαίας θνησιμότητας και εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΣΘ-ΕΜ) αυτών των μη διαβητικών με τους διαβητικούς. Αρκετές μελέτες με κυριότερη την Renfrew Survey4 (με παρακολούθηση 15.500 ατόμων επί 25ετία) έδειξαν ότι ενώ οι διαβητικοί άντρες παρουσιάζουν τον ίδιο κίνδυνο ΣΘ-ΕΜ με τους μη διαβητικούς με ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου (ΕΜ), στις γυναίκες ο διαβήτης προκαλεί μεγαλύτερη αγγειακή επιβάρυνση συγκριτικά με αυτήν που έχουν οι μη διαβητικές με ιστορικό EM (HR=10). Άλλη πρόσφατη (2009) μετανάλυση 13 μελετών5 (38.600 άτομα-μέση παρακολούθηση=13 έτη) έδειξε ότι οι διαβητικοί παρουσιάζουν κατά 43% μικρότερο κίνδυνο ΣΘ-ΕΜ συγκριτικά με τους μη διαβητικούς 197 με ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου. Φαίνεται έτσι ότι για την ισοδυναμία του διαβήτη με τη στεφανιαία νόσο, καθοριστικής σημασίας είναι η συνύπαρξη ή μη παραγόντων κινδύνου. Η μελέτη Strong Heart6 έδειξε ότι η παρουσία περισσότερων των 5 παραγόντων κινδύνου ή δεικτών κινδύνου στα διαβητικά άτομα επιφέρει αγγειακή επιβάρυνση παρόμοια με αυτήν των μη διαβητικών με ιστορικό ΕΜ. Σημαντικός επίσης είναι ο ρόλος της ηλικίας. Μεγάλη Καναδική πληθυσμιακή μελέτη έδειξε ότι η μετάβαση από τον μέτριο στον υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου στα άτομα με ΣΔ γίνεται περίπου στα 41 χρόνια για τους άντρες και στα 48 για τις γυναίκες. Διαμορφώνεται με αυτόν τον τρόπο τάση μετάβασης από τη γενική αφοριστική θεώρηση της ισοδυναμίας στην ατομική πολυπαραγοντική αξιολόγηση του στεφανιαίου και ευρύτερα του καρδιαγγειακού κινδύνου κάθε ασθενούς με ΣΔ. Στις κατευθυντήριες οδηγίες του 2009 της ADA γίνεται πλέον σύσταση για εκτίμηση των παραγόντων κινδύνου στον κάθε διαβητικό και αξιολόγηση του 10 ετούς καρδιαγγειακού κινδύνου βάσει γνωστών score [Framingham risk score, UKPDS risk engine, Global Cardiovascular Risk (Scotland), European Heart Score, Assign Cardiovascular Risk (Scotland), Reynauld’s Risk Score (USA), Q Risk (UK)]. 8 Η ADA (American Diabetes Association) συστήνει ότι σε όλα τα άτομα με ΣΔ>40 ετών με ένα ακόμη παράγοντα κινδύνου (υπέρταση, οικογενειακό ιστορικό στεφανιαίας νόσου, δυσλιπιδαιμία, κάπνισμα, μικρολευκωματινουρία) θα πρέπει να δίνεται ασπιρίνη και στατίνη).9 2. Εργαστηριακή και απεικονιστική αξιολόγηση της πρώιμης αθηρωμάτωσης 2.1. Η c-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) και η υψηλής ευαισθησίας c-αντιδρώσα πρωτεΐνη (high sensitive CRP, hs-CRP) Η CRP συντίθεται στο ήπαρ και αποτελεί την πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη από τους ερευνητές πρωτεΐνη οξείας φάσεως10,11 και έναν πολύ ευαίσθητο αλλά μη ειδικό10,11 δείκτη φλεγμονής, λοίμωξης ή ιστικής βλάβης, ενώ παρουσιάζει και ευρύ φάσμα βιολογικών ιδιοτήτων και λειτουργιών εμπλεκόμενων στις διεργασίες αθηροσκλήρωσης και αθηροθρομβογένεσης.12 Μεταξύ των διαφόρων εργαστηριακών δεικτών φλεγμονής, η CRP παρουσιάζει σημαντικά πλεονεκτήματα, τα οποία την καθιέρωσαν ως ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο πολύτιμο εργαλείο στην κλινική πράξη.12 Η συγκέντρωση της CRP στην κυκλοφορία μπορεί να αυξηθεί έως και 10.000 φορές κατά την διάρκεια της οξείας απάντησης σε κάποια σοβαρή λοίμωξη ή σοβαρή βλάβη ιστού.10,13 © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 198 Η σταθερότητα αυτής της πρωτεΐνης κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας κατάψυξης του αίματος και η διαθεσιμότητα των τυποποιημένων δοκιμασιών επικουρεί μελέτες για την CRP.10,14–18 H CRP αποτελεί έναν νεότερο δείκτη κινδύνου για την καρδιαγγειακή νόσο.19 Παρά ταύτα απαιτούνται περαιτέρω μεγάλες επιδημιολογικές και κλινικές μελέτες για την εδραίωσή της μεταξύ των παραγόντων που αυξάνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.10,20,21 Η CRP σχετίζεται με την LDL,22,23 και ανιχνεύεται στις αθηρωματικές πλάκες.24 Εξάλλου η σχέση της με τον κίνδυνο για στεφανιαία νόσο, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο καθώς και θάνατο από διάφορες μορφές καρκίνου είναι συνεχής. Πάντως φαίνεται ότι η σχέση της CRP με την ισχαιμική αγγειακή νόσο εξαρτάται σημαντικά από τους συμβατικούς παράγοντες κινδύνου και από άλλους δείκτες φλεγμονής.10 Ένας σημαντικός προγνωστικός δείκτης καρδιαγγειακού κινδύνου χωρίς όμως να υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορεί να έχει την αξία (στην αιτιολογική εμφάνιση της νόσου) ενός συμβατικού κλασικού παράγοντα κινδύνου, είναι η hs-CRP. Η εισαγωγή μεθόδων υψηλής ευαισθησίας για την εκτίμηση της hs-CRP επέτρεψε τη σχετικά ευρεία μέτρηση των βασικών επιπέδων της CRP καθώς μπορούν αξιόπιστα να ανιχνευτούν επίπεδα ως 0,3 mg/L. Η διαβάθμιση του κινδύνου στον γενικό πληθυσμό βάσει των επιπέδων της hs-CRP έγινε τον Μάρτιο του 2002 από μια ομάδα επιστημόνων που προέρχονταν από τα κέντρα ελέγχου και πρόληψης καθώς και από την American Heart Association.25 Η εν λόγω ομάδα εργασίας πρότεινε να περιοριστούν οι τρέχουσες αναλύσεις των δεικτών φλεγμονής στην hs-CRP μετά από δυο μετρήσεις, με τον μέσο όρο να εκφράζεται σε mg/L σε μεταβολικά σταθερούς ασθενείς. Οι σχετικές κατηγορίες κινδύνου (χαμηλού, μέτριου και υψηλού) αντιστοιχούν κατά προσέγγιση στις τιμές (<1,0, 1,0 έως 3,0 και >3,0 mg/L, αντίστοιχα), βασισμένες σε μια συνάθροιση από πληθυσμιακές μελέτες. 25 Από αυτή την ομάδα επιστημόνων έγινε σύσταση να μη γίνεται έλεγχος του συνόλου του πληθυσμού των ενηλίκων για την hs-CRP, ως μέτρο δημόσιας υγείας. Αντιθέτως η μέτρηση της hs-CRP είναι χρήσιμη ως επιπλέον εργαλείο για την αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κινδύνου αφού εκτιμηθούν οι κλασικοί παράγοντες κινδύνου. Ανάλογα με την κρίση του ιατρού η μέτρηση της hs-CRP θεωρείται προαιρετική. Η εύρεση μιας σχετικά υψηλής τιμής hs-CRP (>3 mg/L) μπορεί να επιτρέψει την εντατικοποίηση της θεραπείας για την περαιτέρω μείωση του κινδύνου και να παρακινήσει ορισμένους ασθενείς να βελτιώσουν τον τρόπο της ζωής τους ή να συμμορφωθούν με τη φαρμακευτική αγωγή. 25 © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Μ.Π. Κουκούλη και συν 2.2. Εκτίμηση της ταχύτητας μετάδοσης του σφυγμικού κύματος Η μέθοδος μέτρησης της ταχύτητας με την οποία διατρέχει το σφυγμικό κύμα το αρτηριακό δένδρο (Pulse Wave Velocity, PWV) είναι η μέθοδος αναφοράς με πολύ καλή επαναληψιμότητα, αναίμακτη και επιτυγχάνεται σήμερα με αυτόματες συσκευές, π.χ. complior. Οι εν λόγω συσκευές έχουν τη δυνατότητα να εκτιμήσουν την αρτηριακή σκλήρυνση μετρώντας την PWV με δύο υποδοχείς σε τμήμα του αρτηριακού δένδρου κυρίως της αορτής (καρωτίδα-μηριαία) αλλά και των περιφερικών αρτηριών (άνω και κάτω άκρα). Η PWV χρησιμοποιείται ευρέως ως μη επεμβατική μέτρηση του κεντρικού αυξητικού δείκτη (augmentation index, AI), o οποίος αντανακλά την αύξηση της συστολικής πίεσης που επηρεάζεται από την ένταση των κυμάτων αντανάκλασης που επιστρέφουν από την περιφέρεια. Αυτή η παράμετρος προσδιορίζεται κυρίως από την αρτηριακή σκλήρυνση, τον αγγειακό τόνο και τις αορτικές πιέσεις. Ο ΑΙ έχει συσχετιστεί με την ύπαρξη της αρτηριοσκλήρυνσης των στεφανιαίων αγγείων καθώς και με αυξημένα επίπεδα καρδιαγγειακού κινδύνου. 26 Η μέτρηση της PWV παρέχει μια αναλυτική, μη επεμβατική εκτίμηση της αρτηριακής ακαμψίας. Είναι απλή και αρκετά ακριβής ώστε να ληφθεί υπόψη ως διαγνωστική εξέταση. 27 Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι αυτή η μέτρηση φαίνεται να έχει ανεξάρτητη προγνωστική αξία για τη θνησιμότητα παντός αιτίου, για την καρδιαγγειακή νοσηρότητα, τα στεφανιαία και τα εγκεφαλικά επεισόδια σε ασθενείς με μη επιπλεγμένη ιδιοπαθή υπέρταση. 28–31 Παρότι η σχέση μεταξύ της αορτικής ακαμψίας και των επεισοδίων είναι συνεχής, έχει προταθεί ένας ουδός >12 m/sec ως συντηρητική εκτίμηση σημαντικών μεταβολών της αορτικής λειτουργίας σε μεσήλικες υπερτασικούς. Μεγαλύτερες τιμές του PWV υποδηλώνουν μεγαλύτερη σκλήρυνση του αρτηριακού τοιχώματος. 32 Επειδή η καρδιακή παροχή διατηρείται σταθερή ή ελαττώνεται με την ηλικία, φαίνεται ότι η αρτηριακή σκλήρυνση είναι ο κύριος παράγοντας για την αύξηση της συστολικής πίεσης σφυγμού με την πάροδο των ετών. Στοιχεία από τη μελέτη Framingham έχουν δείξει ότι οι άντρες έχουν ελαφρώς υψηλότερη αορτική PWV. Αν και η διαφορά αυτή είναι μικρή, είναι στατιστικά σημαντική. 33 Άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν την αρτηριακή ανελαστικότητα είναι: η ηλικία, η σωματική άσκηση, το σωματικό βάρος και ύψος, η τροφή, η καρδιακή συχνότητα. Οι τιμές του PWV υπερδιπλασιάζονται σε ηλικίες μεταξύ των 20 και 100 ετών. Αυτό, αποτελεί ένα φυσιολογικό φαινόμενο που συμβαίνει λόγω γήρανσης και οφείλεται καθαρά στην αύξηση της πίεσης σφυγμού και της συστολικής πίεσης που παρατηρείται στις μεγάλες ηλικίες. Το φαινόμενο ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΤΗΣ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ αυτό γίνεται έντονο λόγω της υπέρτασης καθώς και της αρτηριακής εκφύλισης, και τροποποιείται από πιθανή καρδιακή ή αρτηριακή νόσο. Η σωματική άσκηση34 και η απώλεια σωματικού βάρους αντισταθμίζει θετικά την αρτηριακή ανελαστικότητα. 35 Η πρόσληψη τροφής ακόμη και ενός σακχαρούχου ποτού μπορεί να μειώσει την καταγραφή της τιμής της αρτηριακής ελαστικότητας. 36 Όσον αφορά στο σωματικό ύψος, η αρτηριακή ελαστικότητα είναι μεγαλύτερη σε άτομα μικρότερου ύψους. 36 Η καρδιακή συχνότητα είναι αντιστρόφως ανάλογη με την ταχύτητα του αορτικού σφυγμικού κύματος που μετράμε. Δηλαδή η χαμηλή καρδιακή συχνότητα έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη ταχύτητα του αορτικού σφυγμικού κύματος, ενώ η υψηλή καρδιακή συχνότητα μας δίνει μειωμένη ταχύτητα του αορτικού σφυγμικού κύματος. 36 Η αυξημένη αρτηριακή πίεση αλλά και οι δομικές αλλαγές του αρτηριακού τοιχώματος, έχουν ενοχοποιηθεί για την αυξημένη αορτική ανελαστικότητα. Φαρμακευτικές μελέτες έχουν δείξει ότι η έναρξη αντιυπερτασικής θεραπείας βελτιώνει την ελαστικότητα της αορτής. 37 Τέλος, υψηλότερη σκλήρυνση του αορτικού τοιχώματος που εκτιμάται με τη μέθοδο του PWV συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο πρωτοεμφανιζόμενου καρδιαγγειακού επεισοδίου.38 Σημαντικό είναι το γεγονός ότι στις πλέον συνήθεις κλινικές μεταβλητές που πρέπει να χρησιμοποιούνται στη διαστρωμάτωση του καρδιαγγειακού κινδύνου διότι επηρεάζουν την πρόγνωση, προστέθηκε και η αυξημένη ταχύτητα του σφυγμικού κύματος ως ένας πρώιμος δείκτης της σκληρίας των μεγάλων αρτηριών,28,29 αν και με την αναστολή ότι έχει περιορισμένη διαθεσιμότητα στην κλινική πρακτική. 2.3. Εκτίμηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων αρτηριών (Intima Media Thickness, IMT), σφυροβραχιόνιος δείκτης Το αορτικό τοίχωμα αποτελείται από τον έσω (intima), τον μέσο (media) και τον έξω (avventitia) χιτώνα. Το ΙΜΤ συνήθως μετράται με υπερηχογραφική εκτίμηση. Πρόκειται για εικόνες που λαμβάνονται με Β-mode ultrasound στις οποίες οι δύο ηχογενείς γραμμές αντιπροσωπεύουν τον αυλό του έσω χιτώνα και τον αυλό μεταξύ του μέσου και του έξω χιτώνα. Με αυτόν τον τρόπο το ΙΜΤ αποτελεί το άθροισμα του πάχους του τοιχώματος του έσω και του μέσου χιτώνα. Ένας σημαντικός παράγοντας που καθορίζει τη σκλήρυνση των αρτηριών είναι η σχετική αναλογία των δύο βασικών δομικών συστατικών της θεμέλιας ουσίας του αρτηριακού τοιχώματος του κολλαγόνου και της ελαστίνης. Η υπερπαραγωγή του κολλαγόνου ή η μείωση της αποδόμησής του, καθώς και οι ελαττωμένες ποσότητες 199 της ελαστίνης, έχουν ως αποτέλεσμα τη μείωση των ελαστικών ιδιοτήτων του τοιχώματος των αρτηριών. Το πάχος του ενδοθηλίου των κοινών καρωτίδων έχει συσχετιστεί με την ύπαρξη πολλών παραγόντων κινδύνου για στεφανιαία νόσο καθώς και με την αθηροσκλήρωση των αγγείων με αποτέλεσμα να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης κινδύνου της πρώιμης αθηροσκλήρωσης. To EVIT των καρωτίδων είναι μια μη επεμβατική, γρήγορη και αναπαραγώγιμη μέθοδος, ανώδυνη, που μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε κλινικές μελέτες για τον υπολογισμό του καρδιαγγειακού κινδύνου και την παρακολούθηση της εξέλιξης της αθηροσκληρωτικής νόσου.15 Επίσης, η μελέτη ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) έδειξε ότι η αύξηση του καρωτιδικού EVIT συνδέεται με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο ακόμη και σε υγιείς ασυμπτωματικούς ασθενείς.16–19 Η υπερηχητική εξέταση των καρωτιδικών αρτηριών με εκτίμηση του ΙΜΤ, ή την παρουσία πλακών, έχει δειχθεί ότι προβλέπει τόσο τα εγκεφαλικά επεισόδια όσο και το έμφραγμα του μυοκαρδίου.44,45 Η σχέση μεταξύ του καρωτιδικού EVIT και των καρδιαγγειακών επεισοδίων είναι συνεχής, αλλά για τις κοινές καρωτιδικές αρτηρίες ένα EVIT>0,9 mm μπορεί να ληφθεί ως συντηρητική εκτίμηση υπαρχουσών ανωμαλιών. Οι υπερηχογραφικές εκτιμήσεις οι οποίες είναι περιορισμένες στις κοινές καρωτιδικές αρτηρίες (όχι συχνή θέση αρτηριοσκλήρυνσης) είναι πιθανό να μετρούν την αγγειακή υπερτροφία μόνο, ενώ η εκτίμηση της αθηροσκλήρωσης απαιτεί επίσης τη διερεύνηση των διχασμών και/ή των έσω καρωτίδων όπου οι πλάκες εμφανίζονται συχνότερα.46,47 Η παρουσία μιας πλάκας μπορεί να ταυτοποιηθεί από ένα EVIT>1,3 ή 1,5 mm, ή από μια τοπική αύξηση του πάχους κατά 0,5 mm ή 50% της τιμής του περιβάλλοντος ΙΜΤ.46,47 Υπάρχουν αποδείξεις ότι τα υπερτασικά άτομα που δε λαμβάνουν θεραπεία και στα οποία δεν ανευρίσκεται οργανική βλάβη με τις συνήθεις εξετάσεις, αυτές οι αλλοιώσεις είναι συχνές, επομένως, η καρωτιδική εξέταση με υπερήχους ανιχνεύει συχνά αγγειακή βλάβη και καθιστά τη διαστρωμάτωση του κινδύνου ακριβέστερη.48 Επίσης, αποδείξεις αρτηριακής βλάβης μπορούν να υποδειχθούν από ένα δείκτη αρτηριακής πίεσης σφυρών-βραχίονα <0,9, χρησιμοποιώντας ηχοβολέα συνεχούς doppler και ένα μανόμετρο αρτηριακής πίεσης. Ένας χαμηλός δείκτης αρτηριακής πίεσης σφυρών-βραχίονα σημαίνει περιφερική αρτηριοπάθεια και γενικά προχωρημένη αθηρωματική νόσο,49 ενώ οι μετρήσεις του καρωτιδικού ΙΜΤ είναι δυνατό να ανιχνεύουν πρωιμότερες μεταβολές.46 Εντούτοις, ένας μειωμένος δείκτης αρτηριακής πίεσης αίματος σφυρών-βραχίονα σχετίζεται με την περαιτέρω ανάπτυξη στηθάγχης, εμφράγματος του μυοκαρδίου και συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, την ανάγκη © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 200 για χειρουργική στεφανιαία παράκαμψη, εγκεφαλικό επεισόδιο, καρωτιδική και περιφερική αγγειοχειρουργική,50,51–54 και σε ασθενείς με πολυαγγειακή στεφανιαία νόσο προσδίδει επιπρόσθετο κίνδυνο. 55 Αρκετές άλλες μέθοδοι ανίχνευσης αγγειακής οργανικής βλάβης δεν μπορούν να υποστηριχθούν για κλινική χρήση όπως το περιεχόμενο ασβεστίου των στεφανιαίων αρτηριών. Η αύξηση του στεφανιαίου ασβεστίου, όπως μπορεί να αναλυθεί ποσοτικά με καρδιακή αξονική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας, έχει επίσης αξιολογηθεί προοπτικά ως προγνωστικός παράγοντας καρδιαγγειακής νόσου56 αλλά η περιορισμένη διαθεσιμότητα και το υψηλό κόστος του αναγκαίου εξοπλισμού αποτελούν βασικά προβλήματα. Ο σφυροβραχιόνιος δείκτης (ΣΒΔ) ή Ancle brachial Index (ABI) είναι το πηλίκο της μετρούμενης μέγιστης αρτηριακής πίεσης του σφυρού προς τη μετρούμενη μέγιστη αρτηριακή πίεση της βραχιονίου αρτηρίας. Ο ΣΒΔ είναι ένας προγνωστικός δείκτης της αθηρωματικής νόσου εύκολα μετρήσιμος και έχει χρησιμοποιηθεί για πολλά χρόνια από τους αγγειολόγους για να επιβεβαιώσει τη διάγνωση και να εκτιμήσει τη σοβαρότητα της περιφερικής αρτηριακής νόσου στα κάτω άκρα.57 Ωστόσο, ο ΣΒΔ είναι ένας δείκτης της γενικευμένης αθηροσκλήρυνσης διότι χαμηλές τιμές (0,9) έχουν σχετιστεί με υψηλότερα ποσοστά συνακόλουθης στεφανιαίας και εγκεφαλικής αγγειακής νόσου, καθώς και με την παρουσία καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου. 57,58 Σε μελέτες κοορτής πληθυσμού στις ΗΠΑ57,59–62 και στην Ευρώπη,63–67 τα χαμηλά επίπεδα ΑΒΙ σχετίστηκαν με αυξημένη θνησιμότητα (συνολική και καρδιαγγειακή), έμφραγμα του μυοκαρδίου και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Ο αυξημένος αυτός σχετικός κίνδυνος έχει βρεθεί ότι είναι ανεξάρτητος από την αρχική καρδιαγγειακή νόσο και τους παράγοντες κινδύνου, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο ΣΒΔ θα μπορούσε να έχει έναν ανεξάρτητο ρόλο στην πρόβλεψη του καρδιαγγειακού κινδύνου. 2.4. Μικρολευκωματινουρία Η μικρολευκωματινουρία σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα εκδήλωσης καρδιαγγειοπάθειας, όχι μόνο στα διαβητικά αλλά και στα μη διαβητικά άτομα.68–74 Επιπρόσθετα έχει καταγραφεί αυξημένος κίνδυνος για επίπεδα πρωτεΐνης ούρων μικρότερα εκείνων που χαρακτηρίζονται ως μικρολευκωματουρία.71,72,75 Η μικρολευκωματινουρία (λευκωματουρία 30–300 mg ανά 24ωρη συλλογή ούρων) θεωρείται δεδομένο ότι αντικατοπτρίζει τη γενικευμένη ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Επίσης η μικρολευκωματινουρία έχει βρεθεί ότι προβλέπει την ανάπτυξη έκδηλης διαβητικής νεφροπά© 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Μ.Π. Κουκούλη και συν θειας εξίσου στους διαβητικούς τύπου 1 και τύπου 2,77 ενώ η παρουσία έκδηλης πρωτεϊνουρίας γενικά υποδεικνύει την παρουσία εγκατεστημένης νεφρικής παρεγχυματικής βλάβης.78 Τόσο στους διαβητικούς όσο και στους μη διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς, η μικρολευκωματινουρία, ακόμη και μικρότερη των τρεχουσών από τις οδηγίες τιμών ουδού,79 έχει αποδειχθεί ότι προβλέπει καρδιαγγειακά επεισόδια,68–76,80 ενώ έχει αναφερθεί σε αρκετές μελέτες και μια συνεχής σχέση μεταξύ καρδιαγγειακής θνησιμότητας και του λόγου πρωτεΐνης/κρεατινίνης >3,9 mg/g στους άντρες και 7,5 mg/g στις γυναίκες. Οι κλασικές εξετάσεις με dipstick ανιχνεύουν λευκωματουρία πάνω από 300 mg/g κρεατινίνης και η «μικρολευκωματινουρική» δοκιμασία με dipstick πάνω από 30 mg/g κρεατινίνης. 2.5. Προληπτικός έλεγχος (screening) για την εκτίμηση της υποκλινικής αθηρωμάτωσης Το 2009 δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα παρακολούθησης της μελέτης DIAD81 (της γνωστής μελέτης που σε έλεγχο με SPECT σε μεγάλο αριθμό ασυμπτωματικών ασθενών διαπιστώθηκε ότι το 22% εξ αυτών είχαν στεφανιαία νόσο, σιωπηλή ισχαιμία). Οι ερευνητές 5 χρόνια μετά τη μελέτη διερεύνησαν την επίπτωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων στις δύο ομάδες της DIAD, στην ομάδα με τη σιωπηλή ισχαιμία (το 22%) και στην ομάδα των ασυμπτωματικών διαβητικών με αρνητικό SPECT. Ουσιαστικά με τη μελέτη αυτή οι ερευνητές έλεγξαν εάν το SCREENING των ασυμπτωματικών διαβητικών με εξειδικευμένες διαγνωστικές διαδικασίες είχε ως αποτέλεσμα καλύτερη πρόγνωση. Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά. Δεν υπήρχε καμία διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων στα πρωτογενή καταληκτικά σημεία (μη θανατηφόρα εμφράγματα μυοκαρδίου και καρδιαγγειακός θάνατος). Δεν υπήρχε δηλαδή μείωση των συμβαμάτων ως αποτέλεσμα του SCREENING. Ίσως τα αποτελέσματα αυτά να εξηγούνται με το γεγονός ότι και στις δύο ομάδες (σιωπηλής ισχαιμίας και όχι) υπήρχε μεγάλη συμμόρφωση στις οδηγίες για την πρωτογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου (αντιυπερτασική αγωγή και υπολιπιδαιμική αγωγή και ασπιρίνη). Η μελέτη DIAD81 ενισχύει ιδιαίτερα τον προβληματισμό σχετικά με την αυστηρότητα ή όχι (και ποιου;) διαγνωστικού ελέγχου για στεφανιαία νόσο στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη. Πιθανώς η έμφαση πρέπει να δοθεί στη σκοπιμότητα αυστηρής συμμόρφωσης στις κατευθυντήριες οδηγίες για την πρόληψη της στεφανιαίας νόσου. Ανεξάρτητα πάντως των προβληματισμών, ιδιαίτερα του 2009, η αξία του προσδιορισμού των ομάδων των διαβητικών που πρέπει να ελεγχθούν είναι πάντα σα- ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΤΗΣ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ φής όπως επίσης ενδιαφέρον έχει μια πιο λεπτομερής ανάλυση των πτυχών του διαγνωστικού ελέγχου. 3. Συμπέρασμα Η αυξημένη αρτηριακή σκλήρυνση μπορεί να εξηγήσει έστω και μερικώς τον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο σε ασθενείς που πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη. Για τον κλινικό ιατρό καθίσταται σημαντική η απεικονιστική και εργαστηριακή αξιολόγηση της πρώιμης αθηρωμάτωσης που μπορεί να συντελεστεί με μεθόδους όπως είναι η μέτρηση της ταχύτητας μετάδοσης του σφυγμικού κύματος, της CRP-hsCRP καθώς και με την εκτίμηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων αρτηριών. Σημαντικό στοιχείο αποτελεί ότι η σωματική άσκηση και η απώλεια βάρους, αντισταθμίζουν θετικά την αρτηριακή ανελαστικότητα. Βιβλιογραφία 1. Stehouwer CDA, Henry RΜA, Ferreira I. Arterial stiffness in diabetes and the metabolic syndrome: a pathway to cardiovascular disease. Diabetologia 2008, 51:527–539 2. Μελιδώνης Α. Σακχαρώδης διαβήτης 2010, σύγχρονες προσεγγίσεις σε θέματα αιχμής. Στο: Η ενοποιητική επίδραση των παραγόντων κινδύνου και της υπεργλυκαιμίας στην ανάπτυξη της μακροαγγειοπαθητικής νόσου. ΓΒ Παρισιάνου, Αθήνα, 2010:179–190 3. Booth GL, Kapral MK, Fung K et al. Relation between age and cardiovascular disease in men and women with diabetes compared with non-diabetic people: a population -based retrospective cohort study. Lancet 2006, 368:29–36 4. Whiteley L, Padmanabhan S, Hole D et al. Should diabetes be considered a coronary heart disease risk equivalent?Results from 25 years of follow-up in the Renfrew and Paisley survey. Diabet Care 2005, 28:1588–1593 5. Bulugahapitiya U, Siymbalapitiya S, Sithole J et al. Is diabetes a coronary risk equivalent? Systematic review and meta-analysis. Diabet Med 2009, 26:142–148 6. Howard BV, Best LG, Galloway JM et al. Coronary heart disease risk equivalent in diabetes dipends on concomitant risk factors. Diabet Care 2006, 29:391–397 7. Booth GL, Kapral MK, Fung K, Tu JV. Relation between age and cardiovascular disease in men and women with diabetes compared with non-diabetic people: a population-based retrospective cohort study. Lancet 2006, 368:29–36 8. Berger JS, Jordan CO, Lloyd-Jones D et al. Screening for cardiovascular risk in asymptomatic patients. J Am Coll Cardiol 2010, 55: 169–177 9. Μελιδώνης Α. Σακχαρώδης διαβήτης 2010, σύγχρονες προσεγγίσεις σε θέματα αιχμής. Στο: Είναι ο διαβήτης ισοδύναμο στεφανιαίας νόσου; ΓΒ Παρισιάνου, Αθήνα, 2010:179–190 10. Emerging Risk Factors Collaboration, Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G et al. C-reactive protein and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality:an individual participant meta-analysis. Lancet 2010, 375:132–140 11. Pepys MB, HIrschfield GM. C- reactive protein: a critical update. J Clin Invest 2003, 111:1805–1812 201 12. Μελιδώνης Α. Καρδιομεταβολικός κίνδυνος 2007, σακχαρώδης διαβήτης, καρδιομεταβολικοί παράγοντες κινδύνου, μεταβολικό σύνδρομο και αθηρωμάτωση. Στο: Οι μη κλασικοί προδιαθεσικοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. ΓΒ Παρισιάνου, Αθήνα 2007:95–111 13. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999, 340:448–454 14. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003, 107:499–511 15. Kuller LH, Tracy RP, Shaten J et al. Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Epidemiol 1996, 144:537–547 16. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ et al. Inflammation, aspirin and the risk of cardiovascular disease in apparently health women. N Engl J Med 1970, 336:973–979 17. Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. Ν Engl J Med 2004, 350:1387–1397 18. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. Ν Engl J Med 2000, 342:836–843 19. Vasovic’ O, Trifunovic’ D, Despotovie’ N et al. Chronic low-grade inflammation, lipid risk factors and mortality in functionally dependent elderly. Vojnosanit Pregl 2010, 67:562–568 20. Scirica BM, Morrow DA. Is C-reactive protein an innocent bystander or proatherogenic culprit? The verdict is still out. Circulation 2006, 113:2128–2134 21. Verma S, Devaraj S, Jialal I. Is C-reactive protein an innocent bystander or proatherogenic culprit? C-reactive protein promotes atherothrombosis. Circulation 2006, 113:2135–2150 22. De Beer FC, Soutar AK, Baltz ML et al. Low density lipoprotein and very low density lipoprotein are selectively bound by aggregated C-reactive protein. J Exp Med 1982, 156:230–242 23. Pepys MB, Rowe IF, Baltz ML. C-reactive protein: binding to lipids and lipoproteins. Int Rev Exp Pathol 1985, 27:83–111 24. Zhang YX, Cliff WJ, Schoefl GI et al. C-reactive protein distribution: its relation to development of atherosclerosis. Atherosclerosis 1999, 145:375–379 25. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003, 107:499–511 26. Stamatelopoulos KS, Kalpakos D, Protogerou AD et al.The combined effect of augmentation index and carotid intima-media thickness on cardiovascular risk in young and middle aged men without cardiovascular disease. J Human Hypertens 2006, 20:273– 279 27. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel LA et al. On behalf of the European Network for non invasive investigation of large arteries. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J 2006, 27:2588–2605 28. William-Hansen T, Straessen JA, Torp-Pedersen et al. Prognostic value of aortic pulse wave velocity as index arterial stiffness in the general population. Circulation 2006, 113:664–670 29. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001, 37:1236–1241 © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 202 30. Laurent S, Katsahian S, Fassot C et al. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension. Stroke 2003, 34:1203–1206 31. Boutouyrie P, Tropeano Asmar R et al. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients:a longitudinal study. Hypertension 2002, 39:10–15 32. Kim EI, Park JS et al. Relationship between blood pressure parameters and pulse wave velocity in normotensive and hypertensive subjects: invasive study. Hum Hypertens 2007, 21:141–148 33. O’Rourke MF, Hayward CS. Arterial stiffness, gender and heart rate. Στο: Γκαλιακούση Ε (Συντ) Αορτική ανελαστικότητα: παθογένεια, διάγνωση, και προγνωστική αξία στα καρδιαγγειακά νοσήματα και στην ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση. Αρτηρ Υπέρτ 2008, 17:38–45 34. Kingwell ΒΑ, Berry KL, Cameron JD et al. Arterial compliance increases after moderate-intensity cycling. Στο: Γκαλιακούση Ε (Συντ) Αορτική ανελαστικότητα: παθογένεια, διάγνωση, και προγνωστική αξία στα καρδιαγγειακά νοσήματα και στην ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση. Αρτηρ Υπέρτ 2008, 17:38–45 35. Ralkestein EI, Van Aggel-Leussen DP, Van Raak MA et al.The effect of weight loss with or without exercise training on large artery compliance in healthy obese men. Στο: Γκαλιακούση Ε (Συντ) Αορτική ανελαστικότητα: παθογένεια, διάγνωση, και προγνωστική αξία στα καρδιαγγειακά νοσήματα και στην ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση. Αρτηρ Υπέρτ 2008, 17:38–45 36. Michael F, O’Rourke, Pauka A et al. Pulse Wave Analysis. Blackwell Science. Ltd BJ Clin Pharmacool 2001, 51:507–522 37. Γκαλιακούση Ε, Δόμα ΣΤ, Ζαμπούλης Χ. Αορτική ανελαστικότητα: παθογένεια, διάγνωση και προγνωστική αξία στα καρδιαγγειακά νοσήματα και στην ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση. Αρτηρ Υπέρτ 2008, 17:38–45 38. Michael GF, Hwang SI, Vasan RS et al. Arterial stiffness and cardiovascular events: the Framingham Heart Study. Circulation 2010, 121:505–511 39. O’Leary DH, Bots ML. Imaging of atherosclerosis: carotid intimamedia thickness. Eur Heart J 2010, 31:168, 2–9 40. Bots ML, Dijk JM et al. Carotid Intima-media thickness, arterial stiffness and risk of cardiovascular disease: current evidence. J Hypertens 2002, 20:2317–2325 41. Oren A, Vos LE et al. Aortic stiffness and carotid intima-media thickness: two independent markers of subclinical vascular damage in young adults? Eur J Clin Invest 2003, 33:949–954 42. Feinstein SB. Diabetes Mellitus and Noninvasive Imaging of Atherosclerosis. Am J Cardiol 2007, 99:89B–95B 43. Tardif JC, Heinonen T et al. Vascular Biomar Kers and surrogates in cardiovascular disease. Circulation 2006, 113:2936–2942 44. Salonen JT, Salonen R. Ultrasound B-mode imaging in observational studies of atherosclerotic progression. Circulation 1993, 87(Suppl 3):II56–II65 45. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal ΡJ et al. Common carotid intimamedia thickness and risk of stroke and myocardial infraction: The Rotterdam Study. Circulation 1997, 96:1432–1437 46. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M et al. European Lacidipine Study on Aterosclerosis investigators. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Aterosclerosis (ELSA), a randomized double-blind, long-term trial. Circulation 2002, 106:2422–2427 47. Zanchetti A, Rosei ΕA, Dal Palu C et al. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): results of long-term randomized treatment with either verapamilor chlor© 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Μ.Π. Κουκούλη και συν talidone on carotid intima-media thickness. J Hypertens 1998, 16:1667–1676 48. Cuspidi C, Ambrosioni E, Mancia G et al. Role of echocardiography and carotid ultrasonography in stratifying risk in patients with essential hypertension: the Assessment of Prognostic Risk Observational Survey. J Hypertens 2002, 20:1307–1314 49. Ferringa HH, Bax JJ, van Waning VH et al. The long term prognostic value of the resting and post exercise ancle-brachial index. Arc Intern Med 2006, 166:529–535 50. Criqui MH, Langer RD, Fronek A et al. Mortality over a period of 10 years in patients with peripheral arterial disease. N Engl J Med 1992, 326:381–386 51. Hiatt WR. Medical treatment of peripheral arterial disease and claudication. Ν Engl J Med 2001, 344:1608–1621 52. Vogt MT, Cauley JA, Newman AB et al. Decreased ancle/arm blood pressure index and mortality in elderly women. JAMA 1993, 270:465–469 53. Mc Kenna M, Wolfson S, Kuller L. The ratio of ancle and arm arterial pressure as an independent predictor of mortality. Atherosclerosis 1991, 87:119–128 54. Vogt MT, Mc Kenna M, Anderson SJ et al. The relationship between ankle-arm index and mortality in older men and women. J Am Geriatr Soc 1993, 41:523-530 55. Burek KA, Sutton-Tyrrell K, Brooks MM et al. Prognostic importance of lower extremity arterial disease in patients undergoing coronary revascularization in the Bypass Angioplastry Revascularization Investigation (BARI). J Am Coll Cardiol 1999, 34:716–721 56. Greenland P, Garziano JM. Clinical practice. Selecting asymptomatic patients for coronary computed tomography or electrocardiographic exercise testing. Ν Engl J Med 2003, 349:465–473 57. Ankle Brachial Index Collaboration, Fowkes FG, Murray GD, Butcher I et al. Ankle brachial index combined with Framingham Risk Score to predict cardiovascular events and mortality: a metaanalysis. JAMA 2008, 300:197–208 58. Newman AB, Siscovick DS, Manolio TA et al. Ankle-arm index as a marker of atherosclerosis in the Cardiovascular Health Study. Cardiovascular Heart Study (CHS) Collaborative Research Group. Circulation 1993, 88:837–845 59. Weatherley BD, Nelson JJ, Heiss G et al. The association of the ankle-brachial index with incident coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study, 1987–2001. BMC Cardiovasc Disord 2007, 7:3 60. Newman AB, Shemanski L, Manolio TA et al. Ankle-arm index as a predictor of cardiovascular disease and mortality in the Cardiovascular Health Study. The Cardiovascular Health Study Group. Arterioscler Thromb Vase Biol 1999, 19:538–545 61. Abbott RD, Petrovitch H, Rodriguez BL et al. Ankle/brachial blood pressure in men >70 years of age and the risk of coronary heart disease. Am J Cardiol 2000, 86:280–284 62. Resnick HE, Lindsay RS, McDermott MM et al. Relationship of high and low ankle brachial index to all-cause and cardiovascular disease mortality: the Strong Heart Study. Circulation 2004, 109:733–739 63. Leng GC, Fowkes FG, Lee AJ et al. Use of ankle brachial pressure index to predict cardiovascular events and death: a cohort study. BMJ 1996, 313:1440–1444 64. Hooi JD, Kester AD, Staffers HE et al. Asymptomatic peripheral arterial occlusive disease predicted cardiovascular morbidity and mortality in a 7-year follow-up study. J Clin Epidemiol 2004, 57:294–300 ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΤΗΣ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ 65. Ogren M, Hedblad B, Isacsson SO et al. Non-invasively detected carotid stenosis and ischaemic heart disease in men with leg arteriosclerosis. Lancet 1993, 342:1138–1141 66. van der Meer FM, Bots ML, Hofman A, del Sol Al et al. Predictive value of noninvasive measures of atherosclerosis for incident myocardial infarction: the Rotterdam Study. Circulation 2004, 109:1089–1094 67. Kornitzer M, Dramaix Μ, Sobolski J et al. Ankle/arm pressure index in asymptomatic middle-aged males: an independent predictor of ten-year coronary heart disease mortality. Angiology 1995, 46:211–219 68. Jensen JS, Feldt-Rasmussen B, Strandgaard S et al. Arterial hypertension, microalbuminuria, and risk of ischaemic heart disease. Hypertension 2000, 35:898–903 69. De Leeuw PW, Ruilope LM, Palmer CR et al. Clinical significance of renal function in hypertensive patients at high risk: results from the INSIGHT trial. Arch Intern Med 2004, 164:2459–2464 70. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC et al. American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation 2003, 108:2154–2169 71. Gerstein HC, Mann JF, Yi Q et al. HOPE Study Investigators. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and non diabetic individuals. JAMA 2001, 286:421–426 72.Watchell K, Ibsen H, Oslen MH et al. Albuminuria and cardiovascular risk in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy:the LIFE study. Ann Intern Med 2003, 139:901–906 203 73. Jagger A, Kostense PJ, Ruhe HG et al. Microalbuminuria and peripheral arterial disease are independent predictors of cardiovascular and all- cause mortality, especially amonghypertensive subjects: five year follow-up of the Hoom Study. Arterioscler Thromb Vase Biol 1999, 19:617–624 74. Bigazzi R, Bianchi S, Baldari D et al. Microalbuminuria predicts cardiovascular events and renal isufficiency in patients with essential hypertension. J Hypertens 1998, 16:1325–1333 75. Hillage HL, Fidler V, Dierks GF et al. Prevention of Renal and Vascular End Stage Disease (PREVEND) Study Group. Urinary albumin excrection predicts cardiovascular and non cardiovascular mortality in general population. Circulation 2002, 106:1777– 1782 76. National Kidney Foundation. Executive summary. Am J Kid Dis 2004, 43(Suppl):S16–S33 77. Parving HH. Initiation and progression of diabetic nephropathy. Ν Engl J Med 1996, 335:1682–1683 78. Ruilope LM, Rodicio JL. Clinical relevance of proteinuria and microalbuminuria. Curr Opin Nephrol Hyper tens 1993, 2:962– 967 79. Redon J, Williams B. Microalbuminuria in essential hypertension: redefining the threshold. J Hypertrns 2002, 20:353–355 80. Amlov J, Evans JC, Meigs JB. Low-grade albuminuria and incidence of cardiovascular events in the non hypertensive and non diabetic individuals:the Framingham Heart Study. Circulation 2005, 112:969–975 81. Wackers FJ, Chyun DA, Young LH. Resolution of asymptomatic myocardial ischemia in patients with type 2 diabetes in the Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetes (DIAD) study. Diabet Care 2007, 30:2892–2898 Ημερομηνία Υποβολής 30/09/2010 Ημερομηνία Έγκρισης 12/06/2011 © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η R E V I E W Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(3):204–209 Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(3):204–209 Σελήνιο και καρδιαγγειακός κίνδυνος Selenium and cardiovascular risk A.Κ. Παπαζαφειροπούλου, Α. Σωτηρόπουλος, Σ.Ι. Παππάς Γ΄ Παθολογικό Τμήμα & Διαβητολογικό Κέντρο, ΓΝ Νίκαια-Πειραιά «Άγιος Παντελεήμων», Πειραιάς A.K. Papazafiropoulou, A. Sotiropoulos, S.I. Pappas 3rd Department of Internal Medicine & Center of Diabetes, “Agios Panteleimon” General Hospital of Nikaia-Piraeus, Piraeus, Greece ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Το σελήνιο είναι ένα απαραίτητο ιχνοστοιχείο που απαιτείται για τη λειτουργία ενζύμων όπως είναι η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης και άλλες σεληνοπρωτεΐνες. Μέχρι σήμερα, λίγες μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα των συμπληρωμάτων σεληνίου στην καρδιαγγειακή νόσο. Οι περισσότερες μελέτες δε βρήκαν καμία ένδειξη της καρδιαγγειακής προστατευτικής δράσης του σεληνίου. Σε μια μετα-ανάλυση βρέθηκε αντίστροφη σχέση μεταξύ των επιπέδων σεληνίου πλάσματος και στεφανιαίας νόσου. Αντίθετα, πρόσφατα στοιχεία από επιδημιολογικές μελέτες στις οποίες χορηγήθηκε σελήνιο δείχνουν ότι η πρόσληψη σεληνίου μπορεί να προκαλέσει διαβήτη και ίσως και υπερχοληστερολαιμία. Η παρούσα ανασκόπηση σκοπό έχει την αναφορά των υπαρχόντων βιβλιογραφικών δεδομένων σχετικά με τον ρόλο του σεληνίου στην πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου. ΑΒSTRACT: Selenium is an essential element that is needed to maximize the activity of glutathione peroxidases and other selenoproteins. Few randomized trials have evaluated the efficacy of selenium supplementation on cardiovascular endpoints. Most trials found no evidence of cardiovascular protection. A meta-analysis found a moderate inverse relationship between plasma/ serum selenium and coronary heart disease. In contrast, recent data from trials of selenium-containing supplements and from epidemiologic studies suggest that chronically increased selenium intake in selenium-replete populations can induce diabetes and maybe also hypercholesterolemia. This review discusses recent experimental and epidemiologic contributions on the role of selenium for the prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Key words: Cardiovascular disease, diabetes, hypertension, lipids, selenium. Λέξεις ευρετηρίου: Καρδιαγγειακή νόσος, σακχαρώδης διαβήτης, αρτηριακή υπέρταση, λιπίδια, σελήνιο. 1. Εισαγωγή μg/d (d=day, ημέρα). 2,3 Οι φυτικές και ζωικές τροφές καθώς και τα ψάρια αποτελούν τις κυριότερες πηγές πρόσληψης σεληνίου (όπου το σελήνιο βρίσκεται ως ένωση με μεθειονίνη και κυστεΐνη).4–8 Ωστόσο, η περιεκτικότητα των διαφόρων τροφών σε σελήνιο ποι- Είναι γνωστό ότι το σελήνιο είναι ένα ιχνοστοιχείο με σημαντικό ρόλο στην προστασία του οργανισμού έναντι της οξειδωτικής καταπόνησης.1 Η ημερήσια ποσότητα πρόσληψης σεληνίου στον υγιή ενήλικα είναι 55 Α.K. Παπαζαφειροπούλου Γ΄ Παθολογικό Τμήμα & Διαβητολογικό Κέντρο, ΓΝ Νίκαια-Πειραιά «Άγιος Παντελεήμων», Δ. Μαντούβαλου 3, 184 54 Νίκαια, Πειραιάς Τηλ.: 213-207 64 25, Fax: 213-207 64 26 e-mail: [email protected] © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης A.K. Papazafiropoulou 3rd Department of Internal Medicine & Center of Diabetes, "Agios Panteleimon” General Hospital of Nikaia-Piraeus, 3 D. Mantouvalou street, GR-184 54 Nikaia, Piraeus, Greece Tel.: (+30) 213-207 64 25, Fax: (+30) 213-207 64 26 e-mail: [email protected] 205 ΣΕΛHΝΙΟ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚOΣ ΚIΝΔΥΝΟΣ κίλλει ανάλογα με τη γεωγραφική περιοχή.4–8 Για τον λόγο αυτό, είναι δύσκολος ο ακριβής προσδιορισμός του προσλαμβανόμενου με την τροφή σεληνίου,6 με αποτέλεσμα οι διάφορες μελέτες προσδιορισμού των επιπέδων σεληνίου σε διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές να χρησιμοποιούν έμμεσους δείκτες, όπως είναι η συγκέντρωση του σεληνίου στα νύχια των ποδιών και στα ερυθρά αιμοσφαίρια.7–9 Το σελήνιο αποτελεί συστατικό των λεγόμενων σεληνοπρωτεϊνών που περιλαμβάνουν την υπεροξειδάση της γλουταθειόνης, τη ρεδουκτάση και τη σεληνοπρωτεΐνη Ρ.10 Μέσω των σεληνοπρωτεϊνών, το σελήνιο κατέχει σημαντικό ρόλο σε πολλές βιολογικές λειτουργίες που περιλαμβάνουν τη λειτουργία του ανοσολογικού συστήματος, του θυρεοειδούς αδένα και την προστασία έναντι της οξειδωτικής καταπόνησης.10 Είναι γνωστό ότι η αυξημένη πρόσληψη σεληνίου, είτε μέσω της δίαιτας είτε μέσω των συμπληρωμάτων διατροφής, προκαλεί αύξηση των επιπέδων του στο πλάσμα και ευοδώνοντας τη δράση της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης.11 Ωστόσο, για συγκεντρώσεις σεληνίου πλάσματος μεταξύ 70–90 μg/L δεν παρατηρείται καμία αύξηση της δραστικότητας της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης και κατά συνέπεια δεν παρατηρούνται oι ευνοϊκές επιδράσεις όσον αφορά στην οξειδωτική καταπόνηση.12,13 Σε χώρες με υψηλή πρόσληψη σεληνίου, όπως είναι οι ΗΠΑ, τα συμπληρώματα διατροφής που περιέχουν σελήνιο δε φαίνεται να παρέχουν καμία επιπλέον προστασία έναντι της καρδιαγγειακής νόσου.14 Μελέτες έδειξαν ότι η πρόσληψη σεληνίου ασκεί αντιοξειδωτικό ρόλο στο αγγειακό τοίχωμα.15–17 Σε πειραματόζωα στα οποία υπήρχε έλλειψη σεληνίου, η δραστηριότητα της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης ήταν μειωμένη15 σε αντίθεση με την οξείδωση των λιπιδίων που ήταν αυξημένη.15,17 Τα ενδοθηλιακά κύτταρα από ποντίκια που έλαβαν δίαιτα πλούσια σε σελήνιο ήταν λιγότερο ευαίσθητα στην οξειδωτική καταπόνηση σε σύγκριση με ποντίκια που έλαβαν δίαιτα φτωχή σε σελήνιο.16 Σε περιοχές με χαμηλή πρόσληψη σεληνίου, η προσθήκη σεληνίου με τη μορφή συμπληρώματος διατροφής προκάλεσε αύξηση της δραστηριότητας της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης στο πλάσμα και στα ερυθρά αιμοσφαίρια12,18,19 και μείωση της οξείδωσης των λιπιδίων20,21 σε σύγκριση με το placebo. Τα χαμηλά επίπεδα σεληνίου συνδέθηκαν με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, εύρημα που αποδόθηκε στην αύξηση της προσκόλλησης των αιμοπεταλίων και την αγγειοσύσπαση μέσω της αύξησης της σύνθεσης θρομβοξάνης. 22,15 Ωστόσο, τυχαιοποιημένες μελέτες στις οποίες χορηγήθηκε σελήνιο, έδειξαν αντικρουόμενα αποτελέσματα όσον αφορά στη λειτουργία των αιμοπεταλίων, τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης και το λιπιδαιμικό προφίλ των ατόμων. 21,23–25 Επίσης, το σελήνιο ενδέχεται να προστατεύει το καρδιαγγειακό σύστημα από την τοξική επίδραση διαφόρων μετάλλων, όπως ο υδράργυρος, το κάδμιο και το αρσενικό, σχηματίζοντας ανενεργείς ενώσεις με αυτά.22,26,27 Η χορήγηση σεληνίου μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης της νόσου Keshan, μιας μορφής συμφορητικής καρδιομυοπάθειας που προσβάλλει παιδιά και νεαρές γυναίκες σε περιοχές της Κίνας που χαρακτηρίζονται από μικρή περιεκτικότητα των τροφών σε σελήνιο.28 Ωστόσο, παρά την παραπάνω παρατήρηση, το κατά πόσο η έλλειψη σεληνίου προάγει ή όχι την αθηροσκλήρωση δεν έχει διευκρινισθεί ακόμα.22,29 Η επίδραση του σεληνίου στην οξειδωτική καταπόνηση εκτιμήθηκε σε μια προοπτική μελέτη που πραγματοποιήθηκε στη Σουηδία. 30 Η μελέτη αυτή περιλάμβανε 615 άνδρες ηλικίας 50 ετών με μέση συγκέντρωση σεληνίου πλάσματος 77 μg/L και βρέθηκε ότι τα άτομα με επίπεδα σεληνίου άνω των 85 μg/L είχαν χαμηλά επίπεδα 8-ισο-προσταγλαδίνης F2a σε σύγκριση με άτομα με επίπεδα σεληνίου κάτω των 85 mg/L. 30 Τα χαμηλά επίπεδα της 8-ισο-προσταγλαδίνης F2a αποτελεί έμμεσο δείκτη της οξειδωτικής καταπόνησης. 2. Συμπληρώματα σεληνίου και καρδιαγγειακή νόσος Οι υπάρχουσες κλινικές δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν προκειμένου να αξιολογήσουν την αποτελεσματικότητα του σεληνίου ως συμπληρώματος διατροφής στην πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου είναι λιγοστές. Η μεγαλύτερη μελέτη, σε πληθυσμό και διάρκεια παρακολούθησης, η μελέτη National Prevention of Cancer (διπλά-τυφλά τυχαιοποιημένη μελέτη) σχεδιάστηκε για να εκτιμήσει την αποτελεσματικότητα της χορήγησης 200 μg/d σεληνίου για την πρόληψη του καρκίνου. 31 Μεταξύ των 1004 συμμετεχόντων, ελεύθερων από καρδιαγγειακή νόσο κατά την αρχή της μελέτης, ο σχετικός κίνδυνος (95% όρια αξιοπιστίας) για καρδιαγγειακή νόσο, έμφραγμα του μυοκαρδίου και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν έναντι του placebo μετά από 7,6 έτη παρακολούθησης: 1,03 (0,78–1,367), 0,94 (0,61–1,44) και 1,02 (0,63–1,65), αντίστοιχα. 32 Για την καρδιαγγειακή θνητότητα, ο σχετικός κίνδυνος ήταν 1,22 (0,76–1,95). © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 206 Ακόμα και στους συμμετέχοντες που βρίσκονταν στα κατώτερα τεταρτημόρια (<105,2 μg/L), η προσθήκη συμπληρωμάτων σεληνίου δεν προκάλεσε μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (σχετικός κίνδυνος 1,15). 32 Σε δύο άλλες μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες στη Γαλλία33 και στην Κίνα, 34 συγκρίθηκε το σελήνιο έναντι του placebo σε συνδυασμό με βιταμίνες και ιχνοστοιχεία. Στη Γαλλία, στη μελέτη Supplementation with Antioxidant Vitamins and Minerals (SU.VI.MAX), τυχαιοποιήθηκαν 13.017 άτομα να λάβουν ημερήσια δόση 100 μg σεληνίου, 120 μg βιταμίνης C, 30 μg βιταμίνης E και 20 μg ψευδαργύρου σε σύγκριση με placebo και παρακολουθήθηκαν συνολικά για 7,5 έτη. 33 O προσαρμοσμένος ως προς την ηλικία και το φύλο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης στεφανιαίας νόσου σε σύγκριση με το placebo ήταν 0,97 (95% όρια αξιοπιστίας: 0,77–1,20). 33 Σε άλλη μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε περιοχή της Κίνας με χαμηλή πρόσληψη σεληνίου, 3.411 συμμετέχοντες έλαβαν 75 μg σεληνίου, 500 μg βιταμίνης C, 200 IU βιταμίνης E και 15 μg β-καροτίνης ή placebo ημερησίως για 3,3 έτη. 34 Ο αριθμός των θανάτων που αποδόθηκαν σε καρδιαγγειακά αίτια κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης ήταν μικρός αλλά παρόμοιος και στις 2 ομάδες της μελέτης (9 και 12 θάνατοι, αντίστοιχα, P<0,51). 34 Τα ευρήματα των μελετών NPC, SU.VI.MAX και Linqu County, καθώς και ευρήματα από 3 μικρότερες μελέτες πρόληψης, εκτιμήθηκαν σε μια πρόσφατη μετα-ανάλυση. 35 Βρέθηκε ότι ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης στεφανιαίας νόσου μεταξύ ατόμων που έλαβαν σελήνιο έναντι εκείνων που έλαβαν placebo ήταν 0,89 (95% όρια αξιοπιστίας: 0,68–1,17). 35 Καθώς οι περισσότερες μελέτες είχαν μικρό αριθμό ασθενών και το σελήνιο χορηγήθηκε σε συνδυασμό με άλλες βιταμίνες και ιχνοστοιχεία, οι συγγραφείς κατέληξαν ότι δεν ήταν δυνατή η εξαγωγή ασφαλούς συμπεράσματος σχετικά με τον προστατευτικό ή μη ρόλο του σεληνίου στην εμφάνιση στεφανιαίας νόσου. 35 Μία άλλη πρόσφατη μετα-ανάλυση συνοψίζει τα συμπεράσματα από τυχαιοποιημένες μελέτες που αφορούσαν στη μελέτη της επίδρασης αντιοξειδωτικών παραγόντων στην εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης. 36 Μόνο 2 από τις μελέτες της μετα-ανάλυσης είχαν το σελήνιο ως στοιχείο της συμπληρωματικής διατροφής, η μελέτη SU.VI.MAX 37 και η μελέτη HDLAtherosclerosis Treatment Study (HATS). 21 Σε καμία μελέτη δεν βρέθηκε διαφορά στην εμφάνιση αθηροσκληρωτικών αλλοιώσεων, οι οποίες εκτιμήθηκαν με τη χρήση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα των κα© 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης A.Κ. Παπαζαφειροπούλου και συν ρωτίδων αρτηριών37 και με τη μέτρηση της διαμέτρου του αυλού των στεφανιαίων αρτηριών, 21 αντίστοιχα. Τα ευρήματα των δύο αυτών μελετών δεν επαρκούν για να εκτιμηθεί ο ρόλος του σεληνίου στη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης. 21,37 3. Καρδιαγγειακή νόσος και σελήνιο Δεκατρείς υπάρχουσες μελέτες προσπάθησαν να εκτιμήσουν την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ των επιπέδων σεληνίου πλάσματος και της εμφάνισης στεφανιαίας νόσου. 35 Έντεκα από τις μελέτες αυτές πραγματοποιήθηκαν στην Ευρώπη και μία στην Κίνα σε πληθυσμούς με χαμηλή πρόσληψη σεληνίου. Ωστόσο, οι περισσότερες μελέτες της μετα-ανάλυσης ήταν μικρές και με ευρέα όρια αξιοπιστίας. 35 Ο σχετικός κίνδυνος στεφανιαίας νόσου μεταξύ του υψηλότερου και χαμηλότερου τεταρτημορίου των επιπέδων σεληνίου πλάσματος ήταν 0,84 (95% όρια αξιοπιστίας: 0,71–0,99). 35 Στη μετα-ανάλυση αυτή δεν βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές όσον αφορά στη συσχέτιση του σεληνίου με τη στεφανιαία νόσο σε μελέτες στις οποίες το κατώτερο όριο αναφοράς των επιπέδων σεληνίου ήταν τα 70 μg/L. 35 Στη μοναδική μελέτη που πραγματοποιήθηκε στις ΗΠΑ, σε πληθυσμό με υψηλή πρόσληψη σεληνίου (μέση τιμή: 113 μg/L), ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου μεταξύ του υψηλότερου (>134 μg/L) έναντι του χαμηλότερου (<92 μg/L) τεταρτημορίου των επιπέδων σεληνίου πλάσματος ήταν 1,53 (95% όρια αξιοπιστίας: 0,61–3,84). 38 4. Αρτηριακή υπέρταση και σελήνιο Ενώ αρχικά είχε θεωρηθεί ότι οι αντιοξειδωτικές ουσίες μπορούν να έχουν ευνοϊκή επίδραση στην πρόληψη της αρτηριακής υπέρτασης, οι υπάρχουσες τυχαιοποιημένες μελέτες της επίδρασης του σεληνίου στα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης είναι ελάχιστες. 21,39 Η μελέτη HATS, με την προσθήκη συμπληρώματος σεληνίου, δεν έδειξε καμία επίδραση στα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με το placebo. 21 Στην περιοχή Linxian, στην Κίνα, η χορήγηση 50 μg σεληνίου, 60 μg α-τοκοφερόλης και 15 μg β-καροτίνης αύξησε τη συχνότητα της μεμονωμένης συστολικής υπέρτασης αλλά δεν είχε καμία επίδραση στη συστολική αρτηριακή πίεση σε σύγκριση με το placebo. 25 Στη μελέτη Flemish Study on Environment Genes and Health Outcomes (FLEMENGHO), τα υψηλά επίπεδα σεληνίου σχετίσθηκαν με χαμηλά επίπεδα συστολικής και διαστολικής 207 ΣΕΛHΝΙΟ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚOΣ ΚIΝΔΥΝΟΣ αρτηριακής πίεσης στην έναρξη της μελέτης και με χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης αρτηριακής υπέρτασης μετά από περίοδο παρακολούθησης 2 ετών μεταξύ των ανδρών, αλλά όχι των γυναικών της μελέτης.40 Σε μία άλλη μελέτη, που πραγματοποιήθηκε στη Φινλανδία και περιελάμβανε 722 άνδρες, τα επίπεδα του σεληνίου σχετίσθηκαν αντίστροφα με τα επίπεδα της συστολικής αρτηριακής πίεσης.41 Αντίθετα, στη μελέτη Etude du Viellissement Arteriel (EVA) τα επίπεδα του σεληνίου δε σχετίσθηκαν με τη συστολική αρτηριακή πίεση.42 Επιπλέον, στην ίδια μελέτη, οι υπερτασικοί άνδρες είχαν υψηλότερα επίπεδα σεληνίου σε σύγκριση με άνδρες χωρίς μείζονες παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου.42 5. Σακχαρώδης διαβήτης και σελήνιο Πρόσφατα, η μελέτη NPC έδειξε την παρουσία υψηλού κινδύνου εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη μεταξύ των ατόμων που έλαβαν 200 μg σεληνίου την ημέρα για 7,7 έτη σε σύγκριση με την ομάδα του placebo (σχετικός κίνδυνος: 1,50, 95% όρια αξιοπιστίας: 1,03– 2,33).43 Ο αυξημένος κίνδυνος περιοριζόταν στα άτομα της μελέτης που βρίσκονταν στο ανώτερο τεταρτημόριο πρόσληψης σεληνίου (>121,6 μg/L) και είχαν σχετικό κίνδυνο 2,70 (95% όρια αξιοπιστίας: 1,30–5,61).43 Δύο μεγάλες μελέτες παρατήρησης επιβεβαίωσαν τα παραπάνω ευρήματα.44,45 Η μελέτη Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), που πραγματοποιήθηκε στις ΗΠΑ, έδειξε ότι τα άτομα που βρίσκονταν στο ανώτερο τεταρτημόριο των επιπέδων σεληνίου πλάσματος (>137,66 μg/L), παρουσίασαν αυξημένη συχνότητα σακχαρώδη διαβήτη σε σύγκριση με τα άτομα που βρίσκονταν στο κατώτερο τεταρτημόριο (<111,62 μg/L) των επιπέδων σεληνίου πλάσματος.44 Στη μελέτη SU.VI.MAX, τα επίπεδα σεληνίου σχετίσθηκαν θετικά με τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος τόσο κατά την έναρξη της περιόδου παρακολούθησης όσο και 7,5 έτη μετά.45 Στη μελέτη EVA, αν και δεν ήταν στατιστικά σημαντική, παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων σεληνίου και των επιπέδων γλυκόζης πλάσματος στις γυναίκες και της εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη στους άνδρες της μελέτης.42 Δύο άλλες ωστόσο μελέτες έδειξαν αντίστροφη συσχέτιση 46 ή καμία συσχέτιση 47 με την εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη. Η μελέτη Health Professionals Study έδειξε μία προστατευτική συσχέτιση των χαμηλών επιπέδων σεληνίου και της εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη. 46 Μεταξύ των αρρένων συμμετε- χόντων ο σχετικός κίνδυνος εκδήλωσης σακχαρώδη διαβήτη μεταξύ του μεγαλύτερου έναντι του μικρότερου τεταρτημορίου των επιπέδων σεληνίου πλάσματος ήταν 0,43 (95% όρια αξιοπιστίας: 0,28–0,64, P<0,001).46 Σε μία μελέτη που πραγματοποιήθηκε στην Ασία και στην οποία συμμετείχαν 126 άτομα με σακχαρώδη διαβήτη και 530 χωρίς σακχαρώδη διαβήτη, βρέθηκε ότι οι συγκεντρώσεις του σεληνίου πλάσματος δε διέφεραν ανάμεσα στις δύο ομάδες (120,7 έναντι 121,4 μg/L, αντίστοιχα, P=0,68).45 Τα επίπεδα του σεληνίου σχετίζονταν θετικά με τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος νηστείας τόσο στην αρχή της μελέτης όσο και 7,5 έτη μετά (P =0,0001).45 6. Λιπίδια και σελήνιο Η ακριβής επίδραση του σεληνίου στα επίπεδα των λιπιδίων πλάσματος δεν είναι γνωστή. Ωστόσο, υπάρχουν 2 μελέτες που έδειξαν δυσμενή επίδραση των συμπληρωμάτων σεληνίου.42,48 Στη μελέτη SU.VI.MAX, τα επίπεδα σεληνίου σχετίσθηκαν θετικά με τα επίπεδα ολικής χοληστερόλης.48 Επιπλέον, σε σύγκριση με το placebo, οι γυναίκες που έλαβαν σελήνιο είχαν υψηλότερα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, ενώ οι άνδρες ήταν περισσότερο πιθανό να χρειαστούν υπολιπιδαιμική αγωγή.48 Η χορήγηση σεληνίου σχετίσθηκε επίσης με υψηλότερα επίπεδα τριγλυκεριδίων στους άνδρες και στις γυναίκες, και με χαμηλά επίπεδα HDL-χοληστερόλης στους άνδρες.48 Στη μελέτη EVA, τα επίπεδα σεληνίου σχετίσθηκαν θετικά με την ολική χοληστερόλη και την LDL-χοληστερόλη μεταξύ των ανδρών, και με την HDL-χοληστερόλη και την απολιποπρωτεΐνη A-1 μεταξύ των γυναικών.42 7. Συμπεράσματα Μέχρι σήμερα, λίγες μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν αξιολογήσει τον προστατευτικό ρόλο του σεληνίου στην εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου. Οι περισσότερες μελέτες δεν βρήκαν επαρκείς ενδείξεις που να τεκμηριώνουν την ύπαρξη καρδιαγγειακής προστατευτικής δράσης του σεληνίου αν και υπάρχουν δεδομένα που δείχνουν αντίστροφη σχέση μεταξύ των επιπέδων σεληνίου πλάσματος και στεφανιαίας νόσου. Ωστόσο, απαιτούνται μακροχρόνιες, καλά σχεδιασμένες μελέτες σε πληθυσμούς με επαρκή πρόσληψη σεληνίου προκειμένου να εκτιμηθεί ο ρόλος του στην εμφάνιση και εξέλιξη της καρδιαγγειακής νόσου. © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 208 Βιβλιογραφία 1. Rayman MP. The importance of selenium to human health. Lancet 2000, 356:233–241 2. Institute of Medicine. Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds, Subcommittees on Upper Reference Levels of Nutrients and Interpretation and Uses of Dietary Reference Intakes, Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes. Dietary reference intakes for vitamin C, vitamin E, selenium and carotenoids. Washington, DC, National Academy Press, 2000 3. Rayman MP. Selenium in cancer prevention: a review of the evidence and mechanism of action. Proc Nutr Soc 2005, 64:527–542 4. Shamberger RJ. Selenium in the drinking water and cardiovascular disease. J Environ Pathol Toxicol 1980, 4:305–308 5. Masironi R. Geochemistry and cardiovascular diseases. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1979, 288: 193–203 6. Hunter DJ, Morris JS, Chute CG et al. Predictors of selenium concentration in human toenails. Am J Epidemiol 1990, 132:114–122 7. Satia JA, King IB, Morris JS et al. Toenail and plasma levels as biomarkers of selenium exposure. Ann Epidemiol 2005, 16:53–58 8. Longnecker MP, Stram DO, Taylor PR et al. Use of selenium concentration in whole blood, serum, toenails, or urine as a surrogate measure of selenium intake. Epidemiology 1996, 7:384–390 9. Ovaskainen ML, Virtamo J, Alfthan G et al. Toenail selenium as an indicator of selenium intake among middle-aged men in an area with low soil selenium. Am J Clin Nutr 1993, 57:662–665 10. Papp LV, Lu J, Holmgren A et al. From selenium to selenoproteins: synthesis, identity, and their role in human health. Antioxid Redox Signal 2007, 9:775–806 11. Burk RF, Norsworthy BK, Hill KE et al. Effects of chemical form of selenium on plasma biomarkers in a high-dose human supplementation trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006, 15:804– 810 12. Xia Y, Hill KE, Byrne DW et al. Effectiveness of selenium supplements in a low-selenium area of China. Am J Clin Nutr 2005, 81:829–834 13. Burk RF. Selenium, an antioxidant nutrient. Nutr Clin Care 2002, 5:75–79 14. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Dietary reference intakes for vitamin C, vitamin E, selenium, and carotenoids. A report of the Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds, Subcommittees on Upper Reference Levels of Nutrients and Interpretation and Uses of Dietary Reference Intakes, and the Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes. Washington, DC, National Academy Press, 2000 15. Huang K, Liu H, Chen Z et al. Role of selenium in cytoprotection against cholesterol oxide-induced vascular damage in rats. Atherosclerosis 2002, 162:137–144 16. Wu Q, Huang K. Effect of selenium compounds on the damage induced by oxysterol on rat arterial walls. Biol Trace Elem Res 2006, 112:273–282 17. Wu Q, Huang K. Effect of long-term Se deficiency on the antioxidant capacities of rat vascular tissue. Biol Trace Elem Res 2004, 98:73–84 18. Duffield AJ, Thomson CD, Hill KE et al. An estimation of selenium requirements for New Zealanders. Am J Clin Nutr 1999, 70:896–903 19. Monget AL, Richard MJ, Cournot MP et al. Effect of 6 month supplementation with different combinations of an association of antioxidant nutrients on biochemical parameters and markers of © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης A.Κ. Παπαζαφειροπούλου και συν the antioxidant defence system in the elderly. The Geriatrie/Min Vit Aox Network. Eur J Clin Nutr 1996, 50:443–449 20. Nyyssonen K, Porkkala E, Salonen R et al. Increase in oxidation resistance of atherogenic serum lipoproteins following antioxidant supplementation: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Eur J Clin Nutr 1994, 48:633–642 21. Brown BG, Zhao XQ, Chait A et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001, 345:1583–1592 22. Neve J. Selenium as a risk factor for cardiovascular diseases. J Cardiovasc Risk 1996, 3:42–47 23. Salonen JT, Salonen R, Seppanen K et al. Effects of antioxidant supplementation on platelet function: a randomized pairmatched, placebo-controlled, double-blind trial in men with low antioxidant status. Am J Clin Nutr 1991, 53:1222–1229 24. Van Dokkum W, Van der Torre HW, Schaafsma G et al. Supplementation with selenium-rich bread does not influence platelet aggregation in healthy volunteers. Eur J Clin Nutr 1992, 46:445–450 25. Mark SD, Wang W, Fraumeni JF Jr et al. Do nutritional supplements lower the risk of stroke or hypertension? Epidemiology 1998, 9:9–15 26. Feroci G, Badiello R, Fini A. Interactions between different selenium compounds and zinc, cadmium and mercury. J Trace Elem Med Biol 2005, 18:227–234 27. Lin SM, Yang MH. Arsenic, selenium, and zinc in patients with Black-foot disease. Biol Trace Elem Res 1988, 15:213–221 28. Cheng YY, Qian PC. The effect of selenium-fortified table salt in the prevention of Keshan disease on a population of 1.05 million. Biomed Environ Sci 1990, 3:422–428 29. Alissa EM, Bahijri SM, Ferns GA. The controversy surrounding selenium and cardiovascular disease: a review of the evidence. Med Sci Monit 2003, 9:RA9–18 30. Helmersson J, Arnlov J, Vessby B et al. Serum selenium predicts levels of F2-isoprostanes and prostaglandin F2alpha in a 27 year follow-up study of Swedish men. Free Radic Res 2005, 39:763– 770 31. Clark LC, Combs GF Jr, Turnbull BW et al. Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group. JAMA 1996, 276:1957–1963 32. Stranges S, Marshall JR, Trevisan M et al. Effects of selenium supplementation on cardiovascular disease incidence and mortality: secondary analyses in a randomized clinical trial. Am J Epidemiol 2006, 163:694–699 33. Hercberg S, Galan P, Preziosi P et al. The SU.VI.MAX Study: a randomized, placebo-controlled trial of the health effects of antioxidant vitamins and minerals. Arch Intern Med 2004, 164:2335– 2342 34. You WC, Chang YS, Heinrich J et al. An intervention trial to inhibit the progression of precancerous gastric lesions: compliance, serum micronutrients and S-allyl cysteine levels, and toxicity. Eur J Cancer Prev 2001, 10:257–263 35. Flores-Mateo G, Navas-Acien A, Pastor-Barriuso R et al. Selenium and coronary heart disease: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 2006, 84:762–773 36. Bleys J, Miller ER III, Pastor-Barriuso R et al. Vitamin-mineral supplementation and the progression of atherosclerosis: a metaanalysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2006, 84:880–887 37. Zureik M, Galan P, Bertrais S et al. Effects of long-term daily lowdose supplementation with antioxidant vitamins and minerals on ΣΕΛHΝΙΟ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚOΣ ΚIΝΔΥΝΟΣ structure and function of large arteries. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004, 24:1485–1491 38. Salvini S, Hennekens CH, Morris JS et al. Plasma levels of the antioxidant selenium and risk of myocardial infarction among US physicians. Am J Cardiol 1995, 76:1218–1221 39. Das UN. Nutritional factors in the pathobiology of human essential hypertension. Nutrition 2001, 17:337–346 40. Nawrot TS, Staessen JA, Roels HA et al. Blood pressure and blood selenium: a cross-sectional and longitudinal population study. Eur Heart J 2007, 28: 628–633 41. Salonen JT, Salonen R, Seppanen K et al. Relationship of serum selenium and antioxidants to plasma lipoproteins, platelet aggregability and prevalent ischaemic heart disease in Eastern Finnish men. Atherosclerosis 1988, 70:155–160 42. Coudray C, Roussel AM, Mainard F et al. Lipid peroxidation level and antioxidant micronutrient status in a preaging population; correlation with chronic disease prevalence in a French epidemiological study (Nantes, France). J Am Coll Nutr 1997, 16:584–591 43. Stranges S, Marshall JR, Natarajan R et al. Effects of long-term selenium supplementation on the incidence of type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2007, 147: 217–223 209 44. Bleys J, Navas-Acien A, Guallar E. Serum selenium and diabetes in US adults. Diabet Care 2007, 30:829–834 45. Czernichow S, Couthouis A, Bertrais S et al. Antioxidant supplementation does not affect fasting plasma glucose in the Supplementation with Antioxidant Vitamins and Minerals (SU. VI.MAX) study in France: association with dietary intake and plasma concentrations. Am J Clin Nutr 2006, 84:395–399 46. Rajpathak S, Rimm E, Morris JS et al. Toenail selenium and cardiovascular disease in men with diabetes. J Am Coll Nutr 2005, 24:250–256 47. Hughes K, Choo M, Kuperan P et al. Cardiovascular risk factors in noninsulindependent diabetics compared to non diabetic controls: a population-based survey among Asians in Singapore. Atherosclerosis 1998, 136:25–31 48. Hercberg S, Bertrais S, Czernichow S et al. Alterations of the lipid profile after 7.5 years of low-dose antioxidant supplementation in the SU.VI.MAX Study. Lipids 2005, 40:335–342 Ημερομηνία Υποβολής 08/01/2011 Ημερομηνία Έγκρισης 02/02/2011 © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η R E V I E W Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(3):210–214 Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(3):210–214 Ανταγωνιστές Angiotensin receptors των υποδοχέων 1 blockers and cancer της αγγειοτενσίνης ΙΙ και καρκίνος Λ. Γαμβρίλη, Κ. Κουλούσιος, Β. Δούρλιου, Κ. Τζιόμαλος L. Gamvrili, K. Koulousios, V. Dourliou, K. Tziomalos Α' Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Νοσοκομείο «ΑΧΕΠΑ», Θεσσαλονίκη 1st Propedeutic Department of Internal Medicine, Aristotle University of Thessaloniki, "AHEPA" Hospital, Thessaloniki, Greece ΑΒSTRACT: Angiotensin receptor blockers (ARB) are first-line agents for the management of hypertension, heart failure, chronic kidney disease and coronary heart disease. Nevertheless, a recent meta-analysis stimulated considerable dispute over the safety of these agents, and more specifically about their potential association with increased risk for cancer. We analyze the findings of this meta-analysis and discuss its strengths and limitations. Overall, this meta-analysis suggests that ARB are associated with a moderate increase in the risk for cancer. However, more data are required to clarify whether this association is valid and whether it represents a class effect. At this time, the benefits of ARB appear to outweigh their potential risks and these agents should continue to be used according to their indications. On the other hand, given that ARB do not appear to be more effective than angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-I), it might be reasonable to restrict the use of ARB in patients who are intolerant to ACE-I, which is also the recommendation of current guidelines for the management of heart failure, chronic kidney disease and coronary heart disease. ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων 1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΤ-1) αποτελούν φάρμακα πρώτης επιλογής στην αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης, της καρδιακής ανεπάρκειας, της χρόνιας νεφρικής νόσου και της στεφανιαίας νόσου. Ωστόσο, μια πρόσφατη μετα-ανάλυση αποτέλεσε το έναυσμα για πολλές συζητήσεις για την ασφάλεια των ΑΤ-1 και συγκεκριμένα για τη σχέση τους με την εμφάνιση καρκίνου. Αναλύονται τα αποτελέσματα της εν λόγω μετα-ανάλυσης και συζητούνται τα ισχυρά της σημεία και οι περιορισμοί της. Συμπερασματικά, η συγκεκριμένη μετα-ανάλυση παρέχει κάποιες ενδείξεις ότι οι ΑΤ-1 σχετίζονται με μέτρια αύξηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου. Ωστόσο, χρειάζονται περισσότερα στοιχεία για να αποσαφηνιστεί αν η σχέση αυτή είναι αληθής και επίσης αν αφορά σε όλους τους ΑΤ-1. Επί του παρόντος, τα οφέλη από τη χρήση των ΑΤ-1 φαίνεται ότι είναι περισσότερα από τους δυνητικούς κινδύνους τους και τα φάρμακα αυτά θα πρέπει να συνεχίζουν να χορηγούνται σύμφωνα με τις τρέχουσες ενδείξεις τους. Ωστόσο, και με δεδομένο ότι οι ΑΤ-1 δε φαίνεται να υπερτερούν των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΑΜΕΑ) στην ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, ίσως θα ήταν σκόπιμος ο περιορισμός της χρήσης των ΑΤ-1 στους ασθενείς με δυσανεξία στους ΑΜΕΑ, όπως άλλωστε προτείνουν και οι κατευθυντήριες οδηγίες αντιμετώπισης των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια, χρόνια νεφρική νόσο και στεφανιαία νόσο. Λέξεις ευρετηρίου: Ανταγωνιστές των υποδοχέων 1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, καρκίνος. Κ. Τζιόμαλος Α´ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο «ΑΧΕΠΑ», Στίλπωνος Κυριακίδη 1, 546 36 Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2310-994 621, Fax: 2310-274 434 e-mail: [email protected] © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Key words: Angiotensin receptor blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors, cancer. K. Tziomalos 1st Propedeutic Department of Internal Medicine, "AHEPA" Hospital, 1 Stilponos Kyriakidi street, GR-546 36 Thessaloniki, Greece, Tel.: (+30) 2310-994 621, Fax: (+30) 2310-274 434 e-mail: [email protected] ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤEΣ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣIΝΗΣ ΚΑΙ ΚΑΡΚIΝΟΣ Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων 1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΤ-1) αποτελούν φάρμακα πρώτης επιλογής στην αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης, της καρδιακής ανεπάρκειας, της χρόνιας νεφρικής νόσου και της στεφανιαίας νόσου.1–6 Είναι ασφαλή φάρμακα με παρόμοια ανοχή με τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΑΜΕΑ), χωρίς όμως να προκαλούν βήχα που μπορεί να παρατηρηθεί μέχρι και στο 15% των ασθενών που λαμβάνουν ΑΜΕΑ. 3 Όπως και οι ΑΜΕΑ, οι ΑΤ-1 αντενδείκνυνται στην εγκυμοσύνη και πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου. 3 Ωστόσο, μια μετα-ανάλυση που δημοσιεύτηκε πρόσφατα στο Lancet Oncology7 αποτέλεσε το έναυσμα για πολλές συζητήσεις για την ασφάλεια των ΑΤ-1 και συγκεκριμένα για τη σχέση τους με την εμφάνιση καρκίνου.8–12 Αφορμή για τη μετα-ανάλυση ήταν η παρατήρηση αυξημένης θνησιμότητας από καρκίνο στη μελέτη CHARM (Candesartan In Heart Failure Assessment Of Reduction In Mortality And Morbidity) σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια που έλαβαν καντεσαρτάνη σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο και αυξημένης συχνότητας εμφάνισης καρκίνου στις μελέτες ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone And In Combination With Ramipril Global Endpoint Trial) και TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study In ACE Intolerant Subjects With Cardiovascular Disease) σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου που έλαβαν τελμισαρτάνη σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν τελμισαρτάνη+ραμιπρίλη ή εικονικό φάρμακο αντίστοιχα.7,13 Σκοπός της μετα-ανάλυσης ήταν να εξετάσει την πιθανότητα ύπαρξης συσχέτισης των ΑΤ-1 και της εμφάνισης καρκίνου καθώς και θανάτων από καρκίνο. Οι ερευνητές της μετα-ανάλυσης αναζήτησαν στο Medline, Scopus, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane Database of Systematic Reviews και στην ιστοσελίδα του Αμερικανικού Οργανισμού Ελέγχου Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) τυχαιοποιημένες μελέτες χορήγησης ΑΤ-1 δημοσιευμένες μέχρι τον Νοέμβριο του 2009.7 Από τις 2057 μελέτες που ανευρέθηκαν, αποκλείστηκαν όσες είχαν διάρκεια παρακολούθησης <12 μήνες και αριθμό ασθενών <100, καθώς δεν είναι πιθανό τέτοιες μελέτες να καταλήξουν σε συμπεράσματα περί συσχέτισης με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης καρκίνου. Από τις 60 τυχαιοποιημένες μελέτες που πληρούσαν τα ανωτέρω κριτήρια, η εμφάνιση καρκίνου καταγράφηκε σε 5 μελέτες που συμπεριέλαβαν 61.590 ασθενείς [ONTARGET, TRANSCEND, LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction In Hypertension, σύγκριση λοσαρτάνης και ατενολόλης σε υπερτασικούς ασθενείς), PROFESS (Prevention Regimen For Effectively Avoiding 211 Second Strokes, σύγκριση τελμισαρτάνης και εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) και TROPHY (Trial Of Preventing Hypertension, σύγκριση καντεσαρτάνης και εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με αρτηριακή πίεση 130–139/85–89 mmHg)]. Στις μελέτες ONTARGET, TRANSCEND και LIFE (n=40.739 ή 66% των ασθενών των ανωτέρω 5 μελετών), η εμφάνιση καρκίνου ήταν προκαθορισμένο τελικό σημείο, καταγραφόταν συστηματικά και η διάγνωση επιβεβαιωνόταν από τις ελεγκτικές επιτροπές των μελετών. Η εντόπιση των νέων περιπτώσεων καρκίνου καταγράφηκε σε 5 μελέτες που συμπεριέλαβαν 68.402 ασθενείς (ONTARGET, TRANSCEND, LIFE, PROFESS και CHARM) ενώ οι θάνατοι από καρκίνο καταγράφηκαν σε 9 μελέτες που συμπεριέλαβαν 93.515 ασθενείς [ONTARGET, TRANSCEND, LIFE, PROFESS, CHARM, VALIANT (Valsartan In Acute Myocardial Infarction, σύγκριση βαλσαρτάνης και εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου), VAL-HEFT (Valsartan Heart Failure Trial, σύγκριση βαλσαρτάνης και εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια) και OPTIMAAL (Optimal Trial In Myocardial Infarction With The Angiotensin Antagonist Losartan, σύγκριση λοσαρτάνης και καπτοπρίλης σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου)]. Συνεπώς, η μετα-ανάλυση εκτίμησε τη σχέση τεσσάρων ΑΤ-1 (βαλσαρτάνη, καντεσαρτάνη, λοσαρτάνη και τελμισαρτάνη) και καρκίνου, ενώ δεν υπήρχαν διαθέσιμα στοιχεία για την επροσαρτάνη, ιρμπεσαρτάνη και ολμεσαρτάνη. Το 85,7% των ασθενών της μετα-ανάλυσης έλαβε τελμισαρτάνη.7 Σε όλες τις μελέτες εκτός από την PROFESS διαπιστώθηκε αυξημένος αριθμός νέων περιπτώσεων καρκίνου στους ασθενείς που έλαβαν ΑΤ-1. Η μετα-ανάλυση κατέδειξε σημαντική αύξηση του κινδύνου εμφάνισης νέου καρκίνου κατά 8% στους ασθενείς που έλαβαν ΑΤ-1 σε σχέση με αυτούς που ανήκαν στην ομάδα ελέγχου (95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,01–1,15, P=0,016).7 Όταν αναλύθηκαν μόνο οι 3 μελέτες όπου ο καρκίνος ήταν προκαθορισμένο τελικό σημείο (ONTARGET, TRANSCEND και LIFE), διαπιστώθηκε και πάλι σημαντικά αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης νέου καρκίνου κατά 11% στους ασθενείς που έλαβαν ΑΤ-1 (95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,04–1,18, P=0,001). Αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου παρατηρήθηκε τόσο σε ασθενείς που λάμβαναν συνδυασμό ΑΤ-1 και ΑΜΕΑ σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν μόνο ΑΜΕΑ (αύξηση κατά 13%, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,03–1,24, P=0,011) όσο και στους ασθενείς που λάμβαναν ΑΤ-1 αλλά όχι ΑΜΕΑ (αύξηση κατά 8% σε σύγκριση με εκείνους που δεν λάμβαναν ΑΤ-1, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,00– 1,16, P=0,041). Σύμφωνα με τα ευρήματα της μετα-ανάλυσης, για κάθε 143 ασθενείς που θα λάβουν ΑΤ-1 για © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 212 4 χρόνια (95% διάστημα εμπιστοσύνης 76–793), ένας θα εμφανίσει καρκίνο. Αν ληφθούν υπόψη μόνο οι 3 μελέτες όπου ο καρκίνος ήταν προκαθορισμένο τελικό σημείο, ο αριθμός αυτός ελαττώνεται στους 105 (95% διάστημα εμπιστοσύνης 63–271). Όσον αφορά στο είδος του καρκίνου που παρατηρήθηκε στους ασθενείς που λάμβαναν ΑΤ-1, διαπιστώθηκε σημαντική αύξηση του καρκίνου του πνεύμονα κατά 25% (95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,05–1,49, P=0,01).7 Δεν παρατηρήθηκε αύξηση του καρκίνου του προστάτη (P=0,076) ή του μαστού (P=0,74). Οι άλλοι καρκίνοι (πλην του πνεύμονα, προστάτη και μαστού) δεν καταγράφονταν με ενιαία μεθοδολογία στις αναλυθείσες μελέτες και, όταν εξετάστηκαν ως ομάδα, δεν διαπιστώθηκε αύξηση της επίπτωσής τους στους ασθενείς που έλαβαν ΑΤ-1 (P=0,33). Όσον αφορά στον καρκίνο του πνεύμονα, αύξηση της συχνότητάς του διαπιστώθηκε μόνο στους ασθενείς που λάμβαναν συνδυασμό ΑΤ-1 και ΑΜΕΑ (κατά 32% σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν μόνο ΑΜΕΑ, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,03-1,69, P=0,031) και όχι σε εκείνους που λάμβαναν μόνο ΑΤ-1 (P=0,097). Σε αντίθεση με την αύξηση της συχνότητας εμφάνισης καρκίνου, δεν διαπιστώθηκε αύξηση των θανάτων από καρκίνο στους ασθενείς που έλαβαν ΑΤ-1 (P=0,18).7 Η μετα-ανάλυση των Sipahi et al έχει αρκετά ισχυρά σημεία. Οι συγγραφείς χρησιμοποίησαν έγκυρες και αξιόπιστες πηγές για την ανεύρεση όλων των διαθέσιμων στοιχείων για τη σχέση των ΑΤ-1 με την ανάπτυξη καρκίνου. 8 Συμπεριέλαβαν μόνο τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες στην ανάλυσή τους και ο αριθμός των ασθενών στη μετα-ανάλυση είναι αρκετά μεγάλος για την εξαγωγή συμπερασμάτων.7 Ωστόσο, υπάρχουν και σημαντικοί περιορισμοί. Οι ίδιοι οι συγγραφείς αναγνωρίζουν στη συζήτηση των αποτελεσμάτων τους ότι οι μελέτες που περιλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση δεν είχαν ως πρωτεύον τελικό σημείο την επίπτωση και θνησιμότητα από καρκίνο.7 Επίσης, τα κριτήρια για την επιβεβαίωση της διάγνωσης του καρκίνου δεν ήταν ενιαία σε όλες τις μελέτες.7 Ωστόσο, όταν αναλύθηκαν ξεχωριστά οι μελέτες στις οποίες η εμφάνιση καρκίνου ήταν προκαθορισμένο τελικό σημείο (και επομένως είχαν αυστηρά κριτήρια διάγνωσης νέων περιπτώσεων καρκίνου), διαπιστώθηκε σημαντική αύξηση της συχνότητας εμφάνισης καρκίνου στους ασθενείς που έλαβαν ΑΤ-1.7 Ένας ακόμη περιορισμός της μετα-ανάλυσης που αναγνωρίζεται από τους Sipahi et al είναι ότι δεν διέθεταν στοιχεία για την εμφάνιση καρκίνου στον κάθε ασθενή μεμονωμένα αλλά βασίστηκαν στο σύνολο των © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Λ. Γαμβρίλη και συν περιπτώσεων νέου καρκίνου.7 Συνεπώς, δεν ήταν δυνατή η μελέτη του χρόνου εμφάνισης καρκίνου που θα παρείχε περαιτέρω ενδείξεις υπέρ ή κατά της σχέσης των AT-1 και του καρκίνου.7 Αν μια τέτοια σχέση πράγματι υφίσταται, θα αναμενόταν μεγαλύτερος αριθμός περιπτώσεων καρκίνου μετά από μακρό διάστημα θεραπείας. Αντίθετα, αν οι περιπτώσεις καρκίνου ήταν σχετικά ομοιόμορφα κατανεμημένες στη διάρκεια της παρακολούθησης ή εμφανίζονταν σύντομα μετά την έναρξη της χορήγησης ΑΤ-1, η πιθανότητα να οφείλονται στους ΑΤ-1 θα ήταν μικρότερη. Καθώς οι Sipahi et al δε διέθεταν πρόσβαση στα ατομικά στοιχεία των ασθενών, δεν ήταν δυνατό να διερευνηθεί επίσης και η πιθανή σχέση μεταξύ της ανάπτυξης καρκίνου και του φύλου ή της ηλικίας των ασθενών ή της επίδρασης του καπνίσματος.7 Ακόμη, στις περισσότερες μελέτες της μετα-ανάλυσης δεν καταγράφονταν συστηματικά άλλοι παράγοντες κινδύνου για καρκίνο (π.χ. οικογενειακό ιστορικό) ούτε διενεργείτο ενδελεχής έλεγχος για ύπαρξη υποκλινικής κακοήθειας.7 Επιπλέον, οι περισσότερες μελέτες που περιελήφθησαν στη μετα-ανάλυση διενεργήθηκαν σε ομάδες ασθενών με πολλούς παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου [κυρίως άνδρες μεγάλης ηλικίας με σχετικά αυξημένη συχνότητα καπνιστών (ως 21,2%)].7 Ωστόσο, με δεδομένο ότι αναλύθηκαν μόνο μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες, η πιθανότητα σημαντικών διαφορών στα παραπάνω χαρακτηριστικά ή στο ποσοστό υποκλινικής κακοήθειας μεταξύ των συγκρινόμενων ομάδων στην έναρξη των μελετών είναι μικρή. Υποστηρίχθηκε επίσης ότι η διάρκεια παρακολούθησης των ασθενών ήταν σχετικά μικρή (1,9–4,8 έτη) για να μπορέσει να αποδοθεί η αυξημένη επίπτωση καρκίνου στους ΑΤ-1, με δεδομένη τη βραδεία ανάπτυξη των περισσοτέρων μορφών καρκίνου.9 Εντούτοις, οι μελέτες στις οποίες η εμφάνιση καρκίνου ήταν προκαθορισμένο τελικό σημείο είχαν τη μεγαλύτερη διάρκεια παρακολούθησης (4,7–4,8 έτη) και έδειξαν αύξηση της επίπτωσης καρκίνου. Ένας ακόμη περιορισμός της μετα-ανάλυσης είναι ότι από τις 60 τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες χορήγησης ΑΤ-1 που περιέλαβαν >100 ασθενείς με διάρκεια παρακολούθησης >12 μήνες, στοιχεία για την επίπτωση και θνησιμότητα από καρκίνο ήταν διαθέσιμα στους Sipahi et al μόνο για τις 9 μελέτες.7 Σε σχόλιό τους, οι ερευνητές της μελέτης VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation, σύγκριση βαλσαρτάνης και αμλοδιπίνης σε 15.245 υπερτασικούς ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου) ανέφεραν ότι στη συγκεκριμένη μελέτη (που δεν περιλήφθηκε στη μετα-ανάλυση των Sipahi et al) παρατηρήθηκαν νέες περιπτώσεις καρ- 213 ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤEΣ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣIΝΗΣ ΚΑΙ ΚΑΡΚIΝΟΣ κίνου στο 6,7% των ασθενών που έλαβαν βαλσαρτάνη και στο 7,8% που έλαβαν αμλοδιπίνη.10 Δεν είναι σαφές λοιπόν αν η προσθήκη των ευρημάτων της μελέτης VALUE ή άλλων από τις 51 σχετικές μελέτες που δεν περιλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση θα άλλαζε τα ευρήματα της τελευταίας. Ωστόσο, οι Sipahi et al δεν βρήκαν στοιχεία μεροληπτικής δημοσίευσης των στοιχείων για τη σχέση των ΑΤ-1 με την εμφάνιση κακοηθειών στην ανάλυσή τους.7 Ένας σημαντικός περιορισμός της μετα-ανάλυσης είναι ότι δεν υπάρχει σαφής μηχανισμός αύξησης των περιπτώσεων καρκίνου από τους ΑΤ-1. Σε in vitro μελέτες, η τελμισαρτάνη ανέστειλε την ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη.14 Πιλοτικές μελέτες σε ανθρώπους έδειξαν ελάττωση του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) με χορήγηση καντεσαρτάνης.15 Ωστόσο, η επίπτωση του καρκίνου του προστάτη δεν αυξήθηκε στη μετα-ανάλυση των Sipahi et al.7 Σε μία άλλη πιλοτική μελέτη, η τελμισαρτάνη χορηγήθηκε σε πάσχοντες από καρκίνο για την πρόληψη της μυοκαρδιοπάθειας από ανθρακυκλίνες και δεν διαπιστώθηκε δυσμενής επίδραση στην εξέλιξη της υποκείμενης κακοήθειας.16 Ωστόσο, in vitro μελέτες έδειξαν ότι η ολμεσαρτάνη (για την οποία δεν υπήρχαν στοιχεία και δεν περιλήφθηκε στη μετα-ανάλυση των Sipahi et al) ασκεί μεταλλαξιογόνο δράση.17 Επίσης, μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι ο αποκλεισμός ή η εξάλειψη των υποδοχέων 2 της αγγειοτενσίνης ΙΙ μπορεί να ελαττώσει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, την αγγειογένεση και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα.18,19 Είναι γνωστό ότι η χορήγηση ΑΤ-1 μπορεί να προκαλέσει αυξημένη διέγερση των υποδοχέων αυτών και η δράση αυτή μπορεί να αποτελεί μια εξήγηση για τον αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης κακοήθειας στους ασθενείς που λαμβάνουν ΑΤ-1.11 Τέλος, ένα ερώτημα που προκύπτει από τη μετα-ανάλυση των Sipahi et al είναι αν η συγχορήγηση ΑΤ-1 και ΑΜΕΑ αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου περισσότερο από τη μονοθεραπεία με ΑΤ-1 και κατ’ επέκταση αν οι ΑΜΕΑ σχετίζονται επίσης με την ανάπτυξη κακοηθειών όταν χορηγούνται μεμονωμένα.12 Πράγματι, η συγχορήγηση ΑΜΕΑ και ΑΤ-1 φάνηκε να αυξάνει τον κίνδυνο για εμφάνιση κακοήθειας περισσότερο σε σχέση με τη μονοθεραπεία με ΑΤ-1 (κατά 13% και 8% αντίστοιχα), ενώ αύξηση των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα παρατηρήθηκε μόνο στους ασθενείς που έλαβαν συνδυασμό ΑΤ-1 και ΑΜΕΑ, και όχι σε εκείνους που έλαβαν μόνο ΑΤ-1.7 Επομένως, θα ήταν σκόπιμη η περαιτέρω μελέτη της πιθανής συσχέτισης των ΑΜΕΑ με την εμφάνιση κακοηθειών.12 Μια παλαιότερη μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών δεν έδειξε τέτοια σχέση, ωστόσο δεν συμπεριέλαβε τη μελέτη ONTARGET και δεν είχε δείξει ούτε σχέση των ΑΤ-1 με την εμφάνιση κακοήθειας.20 Συμπερασματικά, η μετα-ανάλυση των Sipahi et al παρέχει κάποιες ενδείξεις ότι οι ΑΤ-1 σχετίζονται με μέτρια αύξηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου.7 Ωστόσο, χρειάζονται περισσότερα στοιχεία για να αποσαφηνιστεί αν η σχέση αυτή είναι αληθής και επίσης αν αφορά σε όλους τους ΑΤ-1. Πρέπει να σημειωθεί επίσης ότι στο σχόλιό του για τη μετα-ανάλυση, ο FDA θεωρεί ότι τα οφέλη από τη χρήση των ΑΤ-1 είναι περισσότερα από τους δυνητικούς κινδύνους τους και ότι τα φάρμακα αυτά θα πρέπει να συνεχίζουν να χορηγούνται σύμφωνα με τις τρέχουσες ενδείξεις τους.21 Από την άλλη, και με δεδομένο ότι οι ΑΤ-1 δεν φαίνεται να υπερτερούν των ΑΜΕΑ στην ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, ίσως θα ήταν σκόπιμος ο περιορισμός της χρήσης των ΑΤ-1 στους ασθενείς με δυσανεξία στους ΑΜΕΑ, όπως άλλωστε προτείνουν και οι κατευθυντήριες οδηγίες αντιμετώπισης των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια, χρόνια νεφρική νόσο και στεφανιαία νόσο.2–6 Βιβλιογραφία 1. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E et al. European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009, 27:2121–2158 2. Jessup M, Abraham WT, Casey DE et al. 2009 focused update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation 2009, 119:1977–2016 3. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004, 43(Suppl 1):S1–S290 4. Fraker TD Jr, Fihn SD, Gibbons RJ et al. American College of Cardiology; American Heart Association; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Writing Group. 2007 chronic angina focused update of the ACC/AHA 2002 Guidelines for the management of patients with chronic stable angina: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Writing Group to develop the focused update of the 2002 Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. Circulation 2007, 116:2762–2772 5. Anderson JL, Adams CD, Antman EM et al. American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non ST-Elevation Myocardial Infarction); American College of Emergency Physicians; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society of Thoracic Surgeons; American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; Society for Academic Emergency Medicine. ACC/AHA 2007 © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 214 guidelines for the management of patients with unstable angina/ non ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/ Non ST-Elevation Myocardial Infarction): developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians, the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and the Society of Thoracic Surgeons: endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic Emergency Medicine. Circulation 2007, 116:148–304 6. Antman EM, Hand M, Armstrong PW et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration With the Canadian Cardiovascular Society endorsed by the American Academy of Family Physicians: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, Writing on Behalf of the 2004. Writing Committee. Circulation 2008, 117:296–329 7. Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY et al. Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol 2010, 11:627–636 8. Nissen SE. Angiotensin-receptor blockers and cancer: urgent regulatory review needed. Lancet Oncol 2010, 11:605–606 9. Meredith PA, McInnes GT. Angiotensin-receptor blockade, cancer, and concerns. Lancet Oncol 2010, 11:819, 821–822 10. Julius S, Kjeldsen SE, Weber MA. Angiotensin-receptor blockade, cancer, and concerns. Lancet Oncol 2010, 11:820–821, author reply 821–822 11. Goldstein MR, Mascitelli L, Pezzetta F. Angiotensin-receptor blockade, cancer, and concerns. Lancet Oncol 2010, 11:817–818, author reply 821–822 © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Λ. Γαμβρίλη και συν 12. Böhm M, Laufs U, Pfreundschuh M. Angiotensin-receptor blockade, cancer, and concerns. Lancet Oncol 2010, 11:818–819, author reply 821–822 13. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003, 362:759–766 14. Ishiguro H, Ishiguro Y, Kubota Y et al. Regulation of prostate cancer cell growth and PSA expression by angiotensin II receptor blocker with peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand like action. Prostate 2007, 67:924–932 15. Uemura H, Hasumi H, Kawahara T et al. Pilot study of angiotensin II receptor blocker in advanced hormone-refractory prostate cancer. Int J Clin Oncol 2005, 10:405–410 16. Dessi M, Madeddu C, Serpe R et al. Cardioprotective effect of telmisartan in cancer patients treated with telmisartan. J Clin Oncol 2010, 28:S9153 (Abstract) 17. http://www.benicar.com/pdf/prescribing_information.pdf 18. Clere N, Corre I, Faure S et al. Deficiency or blockade of angiotensin II type 2 receptor delays tumorigenesis by inhibiting malignant cell proliferation and angiogenesis. Int J Cancer 2010, 127:2279–2291 19. Kanehira T, Tani T, Takagi T et al. Angiotensin II type 2 receptor gene deficiency attenuates susceptibility to tobacco-specific nitrosamine-induced lung tumorigenesis: involvement of transforming growth factor-beta-dependent cell growth attenuation. Cancer Res 2005, 65:7660–7665 20. Coleman CI, Baker WL, Kluger J et al. Antihypertensive medication and their impact on cancer incidence: a mixed treatment comparison meta-analysis of randomized controlled trials. J Hypertens 2008, 26:622–629 21. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafety InformationforPatientsandProviders/ucm218845.htm#Safety_ Announcement. Ημερομηνία Υποβολής 27/10/2010 Ημερομηνία Έγκρισης 29/12/2010 Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α O R I G I N A L Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(3):215–222 P A P E R Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(3):215–222 The renal effects Η επίδραση στη νεφρική of combining rosuvastatin λειτουργία with angiotensin του συνδυασμού receptor blockers ροσουβαστατίνης of different PPARγ με αποκλειστές activating capacity των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ που διαθέτουν διαφορετική ικανότητα ενεργοποίησης των PPARγ υποδοχέων Ch. Rizos, E. Liberopoulos, M.S. Elisaf Χ. Ρίζος, Ε. Λυμπερόπουλος, Μ.Σ. Ελισάφ Professor of Medicine, Department of Internal Medicine, Medical School, University of Ioannina, Ioannina, Greece Καθηγητής Ιατρικής, Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα ΑΒSTRACT: The effect of statins on renal function is debatable with studies suggesting that not all statins share similar beneficial effects. Angiotensin receptor blockers (ARBs) have an established advantageous role in the treatment of patients with renal disease. Some ARBs have the ability to partially activate peroxisome proliferator activated receptor-γ (PPARγ) (i.e. telmisartan and to a lesser degree irbesartan, while olmesartan does not hold such capacity). In an open-label randomized study we compared the effects of combining rosuvastatin with ARBs of different PPARγ activating capacity on renal function parameters in hypertensive patients with mixed dyslipidemia and impaired fasting glucose (IFG). Following dietary intervention, patients were randomly allocated to rosuvastatin (10 mg/day) plus telmisartan 80 mg/day (RT group, n=52) or irbesartan 300 mg/day (RI group, n=48) or olmesartan 20 mg/day (RO group, n=51). Changes in renal function (as assessed by serum creatinine, estimated creatinine ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η επίδραση των διαφόρων στατινών στη νεφρική λειτουργία πιθανά διαφέρει. Οι αποκλειστές των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ARBs) έχουν ευεργετική επίδραση στην αντιμετώπιση ασθενών με νεφρική νόσο. Οι ARBs έχουν διαφορετική ικανότητα όσον αφορά στην ενεργοποίηση των υποδοχέων PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor-γ). Η τελμισαρτάνη διαθέτει ικανότητα μερικής ενεργοποίησης των PPARγ, η ιρμπεσαρτάνη έχει μικρότερη ικανότητα ενεργοποίησης των PPARγ, ενώ η ολμεσαρτάνη δεν διαθέτει τέτοια δράση. Σκοπός της μελέτης ήταν να διερευνηθεί εάν ο συνδυασμός ροσουβαστατίνης με ARBs διαφορετικής ικανότητας μερικής ενεργοποίησης των PPARγ υποδοχέων οδηγεί σε διαφορετική επίδραση στη νεφρική λειτουργία σε υπερτασικά άτομα με μικτή δυσλιπιδαιμία και διαταραχή γλυκόζης νηστείας. Μετά από διαιτητική παρέμβαση, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ροσουβαστατίνη 10 mg/ημέρα και τελμισαρτάνη 80 mg/ημέρα (ομάδα RT, n=52) ή ιρμπεσαρτάνη 300 mg/ημέρα (ομάδα RI, n=48) ή ολμεσαρτάνη 20 mg/ M. Elisaf Professor of Medicine, Department of Internal Medicine Medical School, University of Ioannina, GR-451 10 Ioannina, Greece, Τel.: (+30) 26510-07 509, Fax: (+30) 26510-07 016 e-mail: [email protected]; [email protected]; © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Μ. Ελισάφ Καθηγητής Ιατρικής, Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 451 10 Ιωάννινα Τηλ: 26510-07 509, Fax: 26510-07 016 e-mail: [email protected]; [email protected]; 216 clearance, glomerular filtration rate and urinary albumin to creatinine ratio) as well as in serum levels and fractional excretion of electrolytes and uric acid were assessed after 6 months of treatment. A total of 151 patients (73 male; mean age 60 years) were included. After 6 months of treatment, estimated creatinine clearance, estimated glomerular filtration rate and serum creatinine remained unchanged in all groups. Moreover, urinary albumin to creatinine ratio as well as serum levels and fractional excretion of electrolytes and uric acid did not change in any group. No significant differences between groups were found. The combination of rosuvastatin with ARBs of different PPARγ activating capacity for 6 months was not associated with changes in renal function parameters in hypertensive patients with mixed dyslipidemia and IFG. Ch. Rizos et al ημέρα (ομάδα RO, n=51). Μετά από 6 μήνες θεραπείας αξιολογήθηκαν οι μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας (κρεατινίνη ορού, υπολογιζόμενη κάθαρση κρεατινής, υπολογιζόμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης και ο λόγος αλβουμίνης προς κρεατινίνη στα ούρα), καθώς και τα επίπεδα στον ορό και οι κλασματικές απεκκρίσεις ηλεκτρολυτών και ουρικού οξέος. Συνολικά 151 ασθενείς (73 άνδρες, μέση ηλικία 60 ετών) συμπεριλήφθησαν στη μελέτη. Μετά από 6 μήνες θεραπείας, δεν παρατηρήθηκαν μεταβολές στην κρεατινίνη του ορού, την υπολογιζόμενη κάθαρση κρεατινίνης, τον υπολογιζόμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης και τον λόγο αλβουμίνης προς κρεατινίνη στα ούρα σε καμία από τις 3 ομάδες της μελέτης. Επιπλέον, τα επίπεδα στον ορό, καθώς και οι κλασματικές απεκκρίσεις ηλεκτρολυτών και ουρικού οξέος παρέμειναν αμετάβλητες σε όλες τις ομάδες. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των ομάδων. Ο συνδυασμός ροσουβαστατίνης με ARBs διαφορετικής ικανότητας ενεργοποίησης των PPARγ υποδοχέων δεν σχετίζεται με διαφοροποίηση της επίδρασης στις παραμέτρους της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με υπέρταση, μικτή δυσλιπιδαιμία και διαταραχή γλυκόζης νηστείας. Key words: Rosuvastatin, telmisartan, irbesartan, olmesartan, renal function, glomerular filtration rate, creatinine clearance, fractional excretion, electrolytes, uric acid, albuminuria. Λέξεις ευρετηρίου: Ροσουβαστατίνη, τελμισαρτάνη, ιρμπεσαρτάνη, ολμεσαρτάνη, νεφρική λειτουργία, ρυθμός σπειραματικής διήθησης, κάθαρση κρεατινίνης, κλασματική απέκκριση, ηλεκτρολύτες, ουρικό οξύ, αλβουμινουρία. 1. Introduction function.8 However, the beneficial effects of statins on renal disease may not be a class effect, since not all studies confirm the renoprotective effects of statins.9 Indeed, 2 recent studies reported different renal effects of atorvastatin 80 mg/day vs rosuvastatin 10 or 40 mg/day in diabetic and non-diabetic population.10 In these studies, atorvastatin exhibited a more favorable profile regarding proteinuria and estimated glomerular filtration rate change compared with rosuvastatin.10 Hypertension is associated with both chronic kidney disease1 and cardiovascular disease (CVD).2 Among antihypertensive treatment options, angiotensin receptor blockers (ARBs) consist an attractive therapeutic choice. Indeed, ARBs offer an established efficacy in reducing blood pressure coupled with a placebo-like safety profile. In addition, ARBs have been associated with favorable effects on kidney function in patients with renal disease.3 These effects have been largely attributed to a class effect. However, some members of the ARB family seem to hold additional properties. Indeed, telmisartan can partially activate peroxisome proliferator activated receptor-γ (PPARγ).4 Dyslipidemia plays a major role in CVD development. Furthermore, there is evidence linking kidney disease with the development and progression of CVD. 5,6 Statins are the cornerstone of dyslipidemia management. Among statins, rosuvastatin holds the greatest cholesterol reduction capacity.7 There have been studies associating statin treatment with improvements of renal © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης In clinical practice, the coexistence of dyslipidemia and hypertension is common as usually seen in the context of metabolic syndrome. As a result, a comprehensive treatment of all cardiovascular risk factors is required to achieve optimal CVD protection. The coadministration of a statin plus an ARB is among the most commonly selected therapeutic options. We have recently shown that combining rosuvastatin with an ARB that partially activates PPARγ (i.e. telmisartan) improves glucose homeostasis indices compared with the combination of rosuvastatin with ARBs which are either weak (irbesartan) or no (olmesartan) PPARγ activators.11 However, no differences were observed regarding low 217 RENAL EFFECTS OF ROSUVASTATIN PLUS ANGIOTENSIN RECEPTOR BLOCKERS density lipoprotein (LDL) cholesterol or plasma lipoprotein-associated phospholipase A2.12 We now report on a pre-specified analysis regarding the effects of these combinations on renal function. 2. Subjects and methods 2.1. Subjects Study details have been previously described.11 In brief, patients attending the Outpatient Lipid Clinic of the University Hospital of Ioannina, Greece, were recruited. Eligible patients were those with impaired fasting plasma glucose (IFG) (fasting plasma glucose 100–125 mg/dL), mixed dyslipidemia and stage 1 hypertension. Patients were excluded if they had any of the following: (1) history of diabetes, (2) history of CVD, (3) elevated triglycerides (TG) (>400 mg/dL; 4.5 mmol/L), (4) renal disease (serum creatinine >1.5 mg/dL), (5) hypothyroidism, (6) liver dysfunction [alanine aspartate aminotransferase (ALT) and/or aspartate aminotransferase (AST) activity greater than threefold the upper limit of normal in more than 2 consecutive measurements], (7) receiving lipid-lowering or antihypertensive treatment in the last 3 months prior to recruitment and (8) females not taking sufficient contraceptive measures. All participants gave written informed consent and the study protocol was approved by our institutional ethics committee. 2.2. Study design All patients (n=159) received a 12-week dietary intervention in accordance with the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) guidelines and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. Patients (n=151) who continued to meet the inclusion criteria after the dietary intervention period were randomly allocated to open-label: (i) rosuvastatin (10 mg/day) plus telmisartan (80 mg/ day; n=52; RT group), (ii) rosuvastatin (10 mg/day) plus irbesartan (300 mg/day; n=48; RI group) or (iii) rosuvastatin (10 mg/day) plus olmesartan (20 mg/day; n=51; RO group). Randomization was performed by means of a computer-generated sequence of random numbers. Compliance with study medication was assessed at week 24 by counting taken tablets; patients were considered compliant if they took 80-100% of the prescribed number of tablets. 2.3. Endpoints This pre-specified analysis aimed to assess the changes of renal function parameters (as measured by serum creatinine, estimated creatinine clearance, estimated glomerular filtration rate and urinary albumin to creatinine ratio) as well as serum levels and fractional excretion of electrolytes and uric acid after 6 months of treatment. 2.4. Biochemical parameters All laboratory determinations were carried out after an overnight fast and were performed blinded with regard to treatment allocation. Morning blood and first void urine samples were obtained from all participants. Serum was separated by centrifugation at 1500 g for 15 min and serum glucose, and electrolytes (sodium, potassium, magnesium, calcium, chloride and phosphate) were measured on an Olympus AU600 Clinical Chemistry analyzer (Olympus Diagnostica, Hamburg, Germany) by standard procedures. Serum creatinine was measured by a modification of Jaffé-method.13 The uricase-peroxidase coupled reaction was used for quantitative determination of uric acid in serum and urine. Urine samples were centrifuged at 1000 g for 10 min and an aliquot was taken for the determination of creatinine, sodium, potassium, magnesium, calcium, chloride, phosphate, and uric acid. The urinary albumin was measured on a Behring Nephelometer BN ProSpect (Dade Behring Holding Gmbh, Lieberbach, Germany). Urinary albumin excretion was expressed as a ratio of urinary albumin to urinary creatinine concentration. Fractional excretion (FE) of uric acid, sodium, potassium, calcium, phosphate, chloride and magnesium was calculated from the standard formula: %FEx=[(Ux*Scr)/(Sx*Ucr)]*100% where Sx and Ux represent the serum and urine concentrations of electrolyte x, and Scr and Ucr represent serum and urine concentrations of creatinine, respectively. Estimated creatinine clearance (eClCr) was calculated using the Cockcroft-Gault formula [(140-age)*body weight* (0.85 if female gender)]/[serum creatinine (mg/ dL)*72]. Estimated glomerular filtration rate was calculated using the Modification of Diet in Renal Disease (eGFR-MDRD) formula [186*serum creatinine –1.154* age –0.203*(0.742 if female gender)*(1.210 if black race)]. 2.5. Statistical analysis Values are given as mean±standard deviation (SD) and median (range) for parametric and non-parametric data, respectively. Continuous variables were tested for lack of normality by the Kolmogorov-Smirnov test and logarithmic transformations were accordingly performed for non-parametric variables. The pairedsample t-test was used for assessing the effect of treatment in each group. Analysis of covariance (ANCOVA), adjusted for baseline values, was used for comparisons between treatment groups. Significance was defined as P<0.05. Analyses were performed using the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 218 Ch. Rizos et al 3. Results 4. Discussion A total of 159 patients (76 males, mean age 60 years old) were enrolled. After the dietary intervention, 151 patients (73 males) continued to meet the inclusion criteria and were randomized to the 3 groups. No significant differences regarding baseline data were found across groups (table 1). No patient dropped out and compliance was >80% in all patients. In the present study we evaluated the effects on renal function of combining rosuvastatin with ARBs of different PPARγ activating capacity in hypertensive patients with mixed dyslipidemia and IFG. No significant change in eClCr, eGFR-MDRD, urinary albumin to creatinine ratio, serum uric acid and electrolytes as well as urinary fractional excretion of uric acid and electrolytes was observed after study end compared with baseline in any group. Similarly, no differences between the 3 groups were noticed with regard to changes of these parameters. The effects of all combinations on metabolic parameters have been previously described.11 In brief, after study end no differentiation in changes in lipid profile was observed between groups (table 2). The homeostasis model assessment insulin resistance (HOMA-IR) (assessed as HOMA-IR=fasting insulin (mU/L)×fasting glucose (mg/dL)/405)14 decreased only in the RT group while an increase was observed in the other 2 regimens (table 2). All groups achieved similar reduction of blood pressure (table 2). The effects of different treatment combinations on kidney function as assessed by serum creatinine, eClCr and eGFR-MDRD are shown in table 3. No changes versus baseline were observed in all groups. Alterations of creatinine, eClCr and eGFR-MDRD were similar between groups (P=NS for all comparisons between groups). No difference in renal function was observed in patients with higher values of creatinine. Baseline urinary albumin to creatinine ratio was similar among groups and no significant change was observed after treatment (table 3). No change in serum levels or fractional excretion of uric acid or any electrolyte was observed in any group (table 4). Again, no significant differences among groups were detected. Table 1. Baseline demographic characteristics of study participants.* Characteristic RT Group n=52 RI Group n=48 RO Group n=51 N (females/males) 25/27 26/22 27/24 Age (years) Smokers (%) Body mass index (kg/m2) Waist circumference (cm) Systolic blood pressure (mmHg) 60±10 22 29±4 60±10 27 29±5 58±12 23 28±4 101±9 101±11 100±8 153±14 152±11 151±11 91±10 90±9 93±8 Diastolic blood pressure (mmHg) RT: rosuvastatin+telmisartan, RI: rosuvastatin+irbesartan, RO: rosuvastatin+olmesartan, NS: not significant *Values are expressed as mean±SD, P=NS for all comparisons © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης There is evidence suggesting that statins may have an overall beneficial effect on renal function.8,15,16 These effects are related to both the amelioration of the dyslipidemia-mediated deleterious effects on kidney function and the pleiotropic effects of statins.8,17 However, not all statins have comparable effects on renal function. The effects of rosuvastatin on the kidney vary as reported by some studies.18–21 In fact, there have been studies associating rosuvastatin with an unfavorable renal safety profile. 22 We have previously shown that rosuvastatin is associated with an increase in α1 microglobulin urinary excretion in a dose-dependent manner without, however, changing renal function parameters, such as serum creatinine and urinary albumin to creatinine ratio.9,23 The results of 2 studies [The Prospective Evaluation of Proteinuria and Renal Function in Diabetic Patients With Progressive Renal Disease (PLANET I) and The Prospective Evaluation of Proteinuria and Renal Function in Non-diabetic Patients With Progressive Renal Disease (PLANET II)] comparing the renal effects of rosuvastatin and atorvastatin were recently announced.10 Both studies recruited patients with urinary protein to creatinine ratios of 500–5000 mg/g, a fasting low-density lipoprotein (LDL) cholesterol level of 90 mg/dL or higher, and previous treatment with angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors or ARBs for at least 3 months prior to screening. The PLANET I study enrolled patients with type 1 or 2 diabetes (n=325), while the PLANET II study enrolled patients without diabetes (n=220). Patients were randomized to receive rosuvastatin 10 or 40 mg/day or atorvastatin 80 mg/day for 52 weeks. In the PLANET I study, atorvastatin significantly reduced proteinuria (–15%), while rosuvastatin had no significant effect on proteinuria. Moreover, the estimated glomerular filtration rate (eGFR) decreased more with rosuvastatin than with atorvastatin. In the PLANET II study, atorvastatin reduced proteinuria by more than 20%, whereas no significant effect with either dose of rosuvastatin was observed. Regarding eG- 219 RENAL EFFECTS OF ROSUVASTATIN PLUS ANGIOTENSIN RECEPTOR BLOCKERS Table 2. Serum metabolic parameters and blood pressure at baseline and after 6 months of treatment.* Baseline* 6 months* Percentage change Total cholesterol [mg/dL (mmol/L)] RT Group 271±29 (7.0±0.8) RI Group 269±23 (7.0±0.6) RO Group 274±27 (7.0±0.7) Triglycerides [mg/dL (mmol/L)] RT Group 180 (152–290) [2.0 (1.7–3.3)] RI Group 173 (151–276) [3.3 (1.7–3.1)] RO Group 187 (153–289) [2.1 (1.7–3.3)] HDL–C [mg/dL (mmol/L)] RT Group 55±7 (1.4±0.2) RI Group 58±11 (1.5±0.3) RO Group 53±9 (1.4±0.2) LDL–C [mg/dL (mmol/L)] RT Group 182±23 (4.7±0.6) RI Group 176±23 (4.6±0.6) RO Group 183±22 (4.7±0.6) Fasting plasma glucose [mg/dL (mmol/L)] RT Group 112±10 (6.2±0.6) RI Group 110±10 (6.1±0.6) RO Group 114±11 (6.3±0.6) HOMA–IR RT Group 2.6 (0.6–6.6) RI Group 2.5 (0.5–6.2) RO Group 2.4 (0.5–7.9) Systolic blood pressure (mmHg) 153±14 RT Group RI Group 152±11 RO Group 151±11 Diastolic blood pressure (mmHg) 177±28 (4.6±0.7) 170±30 (4.4±0.8) 175±32 (4.5±0.8) –35%‡ –37%‡ –36%‡ 135 (81–270) [1.5 (0.9–3.1)] 125 (77–252) [1.4 (0.9–2.9)] 147 (76–210) [0.9 (1.7–2.4)] –25%‡ –28%‡ –23%‡ 56±7 (1.4±0.2) 59±15 (1.5±0.4) 54±10 (1.3±0.3) +1% +1% +2% 105±28 (2.7±0.7) 99±22 (2.6±0.6) 99±31 (2.6±0.8) –42%‡ –44%‡ –46%‡ 113±9 (6.3±0.5) 112±7 (6.2±0.4) 114±8 (6.3±0.4) +1% +2% 0% 1.8 (0.5–5.1) 2.9 (0.5–8.1) 2.7 (0.5–5.2) –29%†,¶,§ +16%† +14%† 136±19 135±15 134±14 –11%† –11%† –11%† RT Group RI Group 91±10 90±9 81±13 82±9 –11%† –9%† RO Group 93±8 83±7 –13%† RT: rosuvastatin+telmisartan, RI: rosuvastatin+irbesartan, RO: rosuvastatin+olmesartan, HDL–C: high density lipoprotein cholesterol, LDL-C: low density lipoprotein cholesterol, HOMA-IR: Homeostasis model assessment insulin resistance, *Values are expressed as mean SD [except for triglycerides and HOMA-IR that are expressed as median (range)], †P<0.05 vs baseline, ‡P<0.001 vs baseline, ¶P<0.01 vs RI group, §P<0.05 vs RO group FR, only the rosuvastatin 40 mg was associated with a significant decline. of rosuvastatin on renal function is limited to the dose of 40 mg/day should be further explored. In our study all treatment combinations had similar effects on renal function tests. This may be related to the selected rosuvastatin dose (10 mg/day). Indeed, the PLANET I and PLANET II studies linked rosuvastatin 40 mg/day with a numerically greater decrease of eGFR compared with rosuvastatin 10 mg/day. We have already shown that rosuvastatin 10 or 20 mg/day monotherapy did not affect renal function parameters.9,23 Therefore, the question of whether any adverse effects ARBs have an overall beneficial effect on renal disease patients by their effect on the renin-angiotensinaldosterone system. 3 Of note, ARB treatment can lead to an initial decrease of eGFR due to hemodynamic changes of renal circulation. In our study all regimens equally decreased blood pressure. In The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) study telmisartan was found to be equivalent to ramipril regarding CVD © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 220 Ch. Rizos et al Table 3. Changes in renal function parameters after 6 months of treatment*. Baseline* 6 months* (%) Change 0.9±0.2 (82±13) 1.0±0.1 (87±10) 1.0±0.2 (88±19) 1.0±0.2 (87±16) 0.9±0.2 (81±14) 1.0±0.2 (87±19) +5% –7% –1% 86.3±17.5 82.7±27.8 77.9±17.7 83.3±17.6 84.9±33.0 75.0±18.7 –3% +3% –4% 76.8±11.7 71.6±11.7 71.2±9.3 73.2±12.6 73.3±20.3 67.3±9.7 –5% +2% –5% 4.8 (2.0–14.5) 7.3 (2.5–34.4) 4.4 (2.3–14.1) 8.3 (2.0–80.3) –8% +2% 5.6 (2.3–56.0) 4.9 (2.1–21.1) –12% Serum creatinine [mg/dL (μmol/L)] RT group RI group RO group eClCr (mL/min) RT group RI group RO group eGFR–MDRD (mL/min/1.73 m2) RT group RI group RO group Urinary albumin to creatinine (mg/g) RT group RI group RO group Key: RT: rosuvastatin+telmisartan, RI: rosuvastatin+irbesartan, RO: rosuvastatin+olmesartan, eClCr: estimated creatinine clearance, eGFR-MDRD: estimated glomerular filtration rate-Modification of Diet in Renal Disease, NS: not significant, *Values are expressed as mean SD [except for urinary albumin to creatinine excretion that is expressed as median (range)], P=NS for all comparisons between groups Table 4. Changes in serum levels and fractional excretion (FE) of electrolytes and uric acid.* RT group Baseline + Na (mEq/L) K+ (mEq/L) Mg2+ (mg/dL) Ca2+ (mg/dL) Cl– (mEq/L) PO43– (mg/dL) UA (mg/dL) FENa+ (%) FEK+ (%) FEMg2+ (%) FECa2+ (%) FECl– (%) FEPO43– (%) FEUA (%) RI group 6 months Baseline RO group 6 months Baseline 6 months 140±2 140±2 140±2 140±2 140±2 140±2 4.4±0.3 1.7±0.2 10.0±0.3 104±3 3.2±0.5 5.3±1.7 0.7 (0.2–1.4) 13.2±5.7 2.3±0.8 0.6 (0.4–1.8) 1.1±0.6 12.0±4.5 4.5±0.2 1.7±0.2 10.0±0.4 104±3 3.3±0.4 5.1±1.3 0.7 (0.2–1.7) 13.0±4.2 2.5±0.9 0.6 (0.3–1.9) 1.3±0.6 13.2±4.3 4.5±0.1 1.7±0.1 9.8±0.3 104±3 3.3±0.3 5.8±1.4 0.5 (0.1–1.3) 12.0±3.5 2.3±0.8 0.5 (0.1–1.3) 1.0±0.5 12.9±5.2 4.6±0.1 1.7±0.1 10.1±0.4 104±3 3.6±0.4 5.3±1.3 0.5 (0.2–1.8) 12.1±5.1 2.5±0.8 0.5 (0.1–1.7) 1.2±0.6 14.0±5.1 4.3±0.3 1.7±0.1 9.9±0.4 103±3 3.2±0.5 5.8±1.9 0.7 (0.1–1.3) 13.3±7.6 2.4±1.2 0.7 (0.1–1.5) 1.0±0.5 11.6±6.2 4.4±0.3 1.7±0.2 9.9±0.4 105±2 3.4±0.4 5.6±1.9 0.7 (0.2–1.7) 13.1±6.7 2.4±1.2 0.7 (0.2–1.8) 1.2±0.7 11.8±6.3 7.3±3.5 8.9±4.5 6.5±2.8 7.2±3.2 6.7±4.3 8.3±4.5 Key: FE: Fractional excretion, RT: rosuvastatin+telmisartan, RI: rosuvastatin+irbesartan, RO: rosuvastatin+olmesartan, *Values are expressed as mean SD [except for FeNa+ and FeCa2+that are expressed as median (range)], P=NS for all comparisons, UA: uric acid, NS: not significant protection in high risk patients.24 Regarding renal outcomes, although eGFR decreased more with telmisartan than with ramipril (P<0.0001), urinary albumin to creatinine ratio increased to a lesser extend with telmisartan than with ramipril (P=0.0009). 25 Furthermore, in the Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND), telmisartan was shown to be similar with placebo regarding the primary renal outcome of dialysis or serum creatinine doubling.26 Serum creatinine doubling alone and eGFR decrease was more frequent with telimisartan than with placebo (P=0.031 and 221 RENAL EFFECTS OF ROSUVASTATIN PLUS ANGIOTENSIN RECEPTOR BLOCKERS P<0.001, respectively). On the other hand, telmisartan decreased urinary albumin to creatinine ratio (P<0.001) and new incidence microalbuminuria, macroalbuminuria, or both vs placebo (P=0.001). 26 Since telmisartan is a partial PPARγ activator, it may share some of the renoprotective effects of thiazolidinediones, which are full PPARγ activators. Indeed, thiazolidinediones may have advantageous renal effects in diabetic populations by decreasing urinary albumin to creatinine ratio. 27 Insulin resistance is also associated with the progression of renal disease.28 Telmisartan may have an additive beneficial effect on renal function by improving insulin resistance.4,11 Indeed, a recent study showed a superiority of telmisartan compared with losartan regarding renal function,29 although another study reported similar effects compared with valsartan. 30 In all, these PPARγ-mediated pleiotropic effects of telmisartan have not been associated with improved clinical outcomes. In our study we did not observe any differences on the effects on renal function parameters among 3 different ARBs. A possible explanation may be the only partial capacity of telmisartan to activate PPARγ. Indeed, although full PPARγ agonists (thiazolidinediones) have beneficial effects on renal function, telmisartan is only a partial PPARγ activator, which may not be enough to differentiate telmisartan from other ARBs. Moreover, any beneficial effect of telmisartan on renal function may have required a longer observation period to become apparent. Of note, both olmesartan31 and irbesartan32 have been associated with a beneficial effect on renal function. High serum uric acid levels have been associated with increased CVD risk. 33,34 We have shown that rosuvastatin did not alter serum uric acid levels in dyslipidemia subjects. 23 Regarding the ARB family, only losartan holds the capacity to decrease serum uric acid levels. 35 ARBs have been associated with an increase of serum potassium. In our study serum electrolytes remained unchanged in all regimens with only a numerical increase of serum potassium in all groups. Moreover, fractional excretion of electrolytes did not significantly change in any group. Renal disease and microalbuminuria are associated with CVD disease.5,6 Hypertensive patients are predisposed to the development and progression of renal disease. This is often manifested with the increase of serum creatinine and the decrease of eClCr or the eGFR-MDRD. The development of microalbuminuria and gradual progression to macroalbuminuria is often in hypertensive patients.36,37 In addition, the presence of IFG has been associated by some studies with increased risk of renal disease,38,39 although this is not a universal finding.40 However, in our study both eClCr and eGFR-MDRD as well as urinary albumin to creatinine ratio remained stable. This may be attributed to either the relative short period of observation or an overall beneficial effect of all treatment combinations on renal function. Another issue to be addressed is the baseline characteristics of the studied population. Indeed, study subjects did not have impaired renal function tests at baseline. In addition, study population had very low baseline urinary albumin excretion rates. As a result, no benefits may have been possible since no renal disease was present. Similarly, a study examining the effects of losartan on subjects with low baseline urinary albumin excretion showed no effects on urinary albumin excretion following treatment.41 5. Study limitations This was an open-label study. However, endpoints were blindly assessed. A control group receiving rosuvastatin as monotherapy was not included since it was considered not ethical to further delay antihypertensive treatment in these patients. Moreover, renal function was not assessed by more precise methods, such as cystatin C or inulin clearance. 6. Conclusion The combination of rosuvastatin with ARBs of different PPARγ activating capacity for 6 months was not associated with changes in renal function parameters in hypertensive patients with mixed dyslipidemia and IFG. Conflict of interest The authors state no conflict of interest and have received no payment in preparation of this manuscript. Some of the authors have given talks, attended conferences and participated in trials and advisory boards sponsored by various pharmaceutical companies. References 1. Bidani AK and Griffin KA. Pathophysiology of hypertensive renal damage: implications for therapy. Hypertension 2004, 44:595–601 2. Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment. JAMA 1996, 275:1571–1576 3. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M et al. Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med 2008, 148:30–48 4. Rizos CV, Elisaf MS, Liberopoulos EN. Are the pleiotropic effects of telmisartan clinically relevant? Curr Pharm Des 2009, 15:2815– 2832 5. Yuyun MF, Khaw KT, Luben R et al. Microalbuminuria independently predicts all-cause and cardiovascular mortality in a British population: The European Prospective Investigation into Cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) population study. Int J Epidemiol 2004, 33:189–198 6. Di Angelantonio E, Chowdhury R, Sarwar N et al. Chronic kidney disease and risk of major cardiovascular disease and non-vascular © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης 222 mortality: prospective population based cohort study. BMJ 2010, 341:c4986 7. Weng TC, Yang YH, Lin SJ et al. A systematic review and metaanalysis on the therapeutic equivalence of statins. J Clin Pharm Ther 2010, 35:139–151 8. Kostapanos MS, Liberopoulos EN, Elisaf MS. Statin pleiotropy against renal injury. J Cardiometab Syndr 2009, 4:4–9 9. Kostapanos MS, Milionis HJ, Gazi I et al. Rosuvastatin increases alpha-1 microglobulin urinary excretion in patients with primary dyslipidemia. J Clin Pharmacol 2006, 46:1337–1343 10. PLANET I and II: Atorvastatin beats rosuvastatin for protecting kidneys in diabetic and nondiabetic patients. [cited 2010 November 6]; Available from: http://www.theheart.org/article/1095269.do 11. Rizos CV, Milionis HJ, Kostapanos MS et al. Effects of rosuvastatin combined with olmesartan, irbesartan, or telmisartan on indices of glucose metabolism in Greek adults with impaired fasting glucose, hypertension, and mixed hyperlipidemia: a 24-week, randomized, open-label, prospective study. Clin Ther 2010, 32:492–505 12. Rizos CV, Liberopoulos EN, Tellis CC et al. Combining rosuvastatin with sartans of different PPARγ activating capacity is not associated with different changes in low-density lipoprotein subfractions and plasma lipoprotein-associated phospholipase A2. Metab Syndr Relat Disord (In press) 13. Junge W, Wilke B, Halabi A et al. Determination of reference intervals for serum creatinine, creatinine excretion and creatinine clearance with an enzymatic and a modified Jaffe method. Clin Chim Acta 2004, 344:137–148 14. Wallace TM, Levy JC, Matthews DR. Use and abuse of HOMA modeling. Diabet Care 2004, 27:1487–1495 15. Athyros VG, Mikhailidis DP, Liberopoulos EN et al. Effect of statin treatment on renal function and serum uric acid levels and their relation to vascular events in patients with coronary heart disease and metabolic syndrome: a subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary heart disease Evaluation (GREACE) Study. Nephrol Dial Transplant 2007, 22:118–127 16. Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with coronary heart disease and chronic kidney disease: the TNT (Treating to New Targets) study. J Am Coll Cardiol 2008, 51:1448–1454 17. Kostapanos MS, Milionis HJ, Elisaf MS. An overview of the extralipid effects of rosuvastatin. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2008, 13:157–174 18. Vidt DG, Harris S, McTaggart F et al. Effect of short-term rosuvastatin treatment on estimated glomerular filtration rate. Am J Cardiol 2006, 97:1602–1606 19. Vidt DG, Cressman MD, Harris S et al. Rosuvastatin-induced arrest in progression of renal disease. Cardiology 2004, 102:52–60 20. Ridker PM, MacFadyen J, Cressman M et al. Efficacy of rosuvastatin among men and women with moderate chronic kidney disease and elevated high-sensitivity C-reactive protein: a secondary analysis from the JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention-an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) trial. J Am Coll Cardiol 2010, 55:1266–1273 21. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008, 359:2195–2207 22. Alsheikh-Ali AA, Ambrose MS, Kuvin JT et al. The safety of rosuvastatin as used in common clinical practice: a postmarketing analysis. Circulation 2005, 111:3051–3057 23. Kostapanos MS, Milionis HJ, Saougos VG et al. Dose-dependent effect of rosuvastatin treatment on urinary protein excretion. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2007, 12:292–297 24. Yusuf S, Teo KK, Pogue J et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008, 358:1547–1559 © 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Ch. Rizos et al 25. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008, 372:547–553 26. Mann JF, Schmieder RE, Dyal L et al. Effect of telmisartan on renal outcomes: a randomized trial. Ann Intern Med 2009, 151:1–10, W1–2 27. Rizos CV, Liberopoulos EN, Mikhailidis DP et al. Pleiotropic effects of thiazolidinediones. Expert Opin Pharmacother 2008, 9:1087–1108 28. Chen J, Muntner P, Hamm LL et al. Insulin resistance and risk of chronic kidney disease in nondiabetic US adults. J Am Soc Nephrol 2003, 14:469–477 29. Bakris G, Burgess E, Weir M et al. Telmisartan is more effective than losartan in reducing proteinuria in patients with diabetic nephropathy. Kidney Int 2008, 74:364–369 30. Galle J, Schwedhelm E, Pinnetti S et al. Antiproteinuric effects of angiotensin receptor blockers: telmisartan versus valsartan in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:3174–3183 31. ROADMAP presented; hypertension experts react to FDA review of olmesartan safety. [cited 2010 February 12]. Available from: http://www.theheart.org/article/1090031.do 32. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001, 345:851–860 33. Athyros VG, Elisaf M, Papageorgiou AA et al. Effect of statins versus untreated dyslipidemia on serum uric acid levels in patients with coronary heart disease: a subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Am J Kidney Dis 2004, 43:589–599 34. Tsouli SG, Liberopoulos EN, Mikhailidis DP et al. Elevated serum uric acid levels in metabolic syndrome: an active component or an innocent bystander? Metabolism 2006, 55:1293–1301 35. Daskalopoulou SS, Tzovaras V, Mikhailidis DP et al. Effect on serum uric acid levels of drugs prescribed for indications other than treating hyperuricaemia. Curr Pharm Des 2005, 11:4161–4175 36. Rodicio JL, Campo C, Ruilope LM. Microalbuminuria in essential hypertension. Kidney Int Suppl 1998, 68:S51–S54 37. Rosa TT and Palatini P. Clinical value of microalbuminuria in hypertension. J Hypertens 2000, 18:645–654 38. Tapp RJ, Shaw JE, Zimmet PZ et al. Albuminuria is evident in the early stages of diabetes onset: results from the Australian Diabetes, Obesity, and Lifestyle Study (AusDiab). Am J Kidney Dis 2004, 44:792–798 39. Gabir MM, Hanson RL, Dabelea D et al. Plasma glucose and prediction of microvascular disease and mortality: evaluation of 1997 American Diabetes Association and 1999 World Health Organization criteria for diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2000, 23:1113–1118 40. Muntner P, He J, Chen J et al. Prevalence of non-traditional cardiovascular disease risk factors among persons with impaired fasting glucose, impaired glucose tolerance, diabetes, and the metabolic syndrome: analysis of the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Ann Epidemiol 2004, 14:686–695 41. Karakoc A, Arinsoy T, Gencosmanoglu O et al. Effects of an angiotensin II receptor antagonist on urinary albumin excretion, left ventricular mass, and systolic and diastolic blood pressures in essential hypertension. Curr Ther Res 1999, 60:295–303 Ημερομηνία Υποβολής 16/01/2011 Ημερομηνία Έγκρισης 22/02/2011 Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(3) ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ Η «EΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ», έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, έχει στόχο τη συνεχή επιμόρφωση επιστημόνων διαφόρων ειδικοτήτων όπως Ιατρών, Βιολόγων, Βιοχημικών, Διαιτολόγων, κ.λπ. σε θέματα που αφορούν στην παθογένεια, τη διάγνωση και τη θεραπεία της αθηρωματικής νόσου. Για την πραγμάτωση αυτού του σκοπού δημοσιεύονται στο περιοδικό: 1. Άρθρα Σύνταξης. Σύντομα άρθρα ανασκόπησης σε επίκαιρα ή και αμφιλεγόμενα θέματα σχετικά με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο, χωρίς περίληψη (με έως και τρεις λέξεις κλειδιά), τα οποία γράφονται με προτροπή της Συντακτικής Επιτροπής. 2. Ανασκοπήσεις. Ολοκληρωμένες αναλύσεις επίκαιρων θεμάτων σχετικών με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο. 3. Ερευνητικές εργασίες. Κλινικές δοκιμές, πειραματικές και επιδημιολογικές μελέτες προοπτικού ή αναδρομικού χαρακτήρα σχετικές με την αθηροσκλήρωση, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν με βάση ερευνητικό πρωτόκολλο, το οποίο θα περιγράφεται αναλυτικά στη μεθοδολογία. Οι εργασίες αυτές θα πρέπει να περιέχουν πρωτότυπα αποτελέσματα (εξαιρούνται τα αποτελέσματα που έχουν δημοσιευτεί με τη μορφή περιλήψεων σε επιστημονικά). Οι κλινικές και οι επιδημιολογικές μελέτες που αφορούν Ελληνικό πληθυσμό και έχουν γενικότερο ενδιαφέρον δημοσιεύονται κατά προτεραιότητα. Κατ’ εξαίρεση και μετά από απόφαση της Συντακτικής Επιτροπής δύνανται να δημοσιευθούν αυτούσιες ερευνητικές εργασίες Ελλήνων επιστημόνων, οι οποίες δημοσιεύθηκαν σε έγκριτα διεθνή περιοδικά και των οποίων τα αποτελέσματα αφορούν άμεσα στον ελληνικό χώρο. Οι εργασίες αυτές μεταφράζονται με τη φροντίδα των συγγραφέων οι οποίοι και μεριμνούν για την εξασφάλιση γραπτής άδειας από τους έχοντες τα πνευματικά δικαιώματα. 4. Κλινικές απόψεις. Διαγνωστική, θεραπευτική και επιδημιολογική προσέγγιση διαφόρων κλινικών εκδηλώσεων της αθηρωματικής νόσου, με δεδομένα τα οποία παρουσιάζονται κατά προτίμηση με τη μορφή αλγορίθμου. 5. Ενδιαφέροντα περιστατικά. Γίνονται δεκτά άρθρα (μέχρι 6 συγγραφείς), τα οποία αφορούν σε νέες ή πολύ σπάνιες κλινικές εκδηλώσεις της αθηρωματικής νόσου, στις οποίες εφαρμόστηκαν νέα διαγνωστικά κριτήρια και για τα οποία ακολουθήθηκε νέα θεραπευτική προσέγγιση. 6. Συνέδρια, σεμινάρια, στρογγυλά τραπέζια. Περιλήψεις ή σύντομα κείμενα ομιλιών σε συνέδρια, σεμινάρια ή στρογγυλά τραπέζια σχετικά με την αθηροσκλήρωση που διοργανώνει ή θέτει υπό την αιγίδα της η Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης ή περιλήψεις που ανακοινώθηκαν με τη μορφή αναρτημένων ανακοινώσεων (posters) σε συνέδρια της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης. 7. Βιβλιοπαρουσιάσεις. Αναφέρονται ο τίτλος του βιβλίου, οι συγγραφείς, η χρονολογία και ο τόπος έκδοσης, ο εκδοτικός οίκος και η τιμή πώλησης. 8. Γράμματα προς τη Σύνταξη. Περιέχουν κρίσεις για δημοσιευμένα άρθρα, πρόδρομα αποτελέσματα εργασιών, παρατηρήσεις για ανεπιθύμητες ενέργειες, κρίσεις για το περιοδικό κ.λπ. Δημοσιεύονται ενυπόγραφα. Προηγούμενη ή ταυτόχρονη δημοσίευση. Τα άρθρα, που υποβάλλονται στην ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, θα θεωρούνται για δημοσίευση με την προϋπόθεση ότι τα αποτελέσματα ή το ίδιο κείμενο δεν έχουν δημοσιευθεί και δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει οπωσδήποτε να αναφέρει στη συνοδευτική επιστολή, ότι η εργασία δεν έχει υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Μπορούν όμως να δημοσιευτούν οριστικά αποτελέσματα εργασιών που έχουν δημοσιευτεί υπό τη μορφή πρόδρομης ανακοίνωσης. Αν έχουν κατά οποιονδήποτε τρόπο δημοσιευθεί πρόδρομα αποτελέσματα, θα πρέπει να συνυποβάλονται αντίγραφα των δημοσιεύσεων αυτών σε μορφή PDF. Υποβολή εργασιών. Γίνονται δεκτές εργασίες στην ελληνική ή αγγλική γλώσσα. Τα προς δημοσίευση άρθρα υποβάλλονται ηλεκτρονικά σε μορφή 223 PDF στον υπεύθυνο γραμματείας σύνταξης Δρ Τέλλη Κωνσταντίνο (Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45 110 Ιωάννινα, Τηλ.: 26510-08326, Fax: 26510-08785, Ε-mail: hjathero@ cc.uoi.gr). Το άρθρο πρέπει να συνοδεύεται από επιστολή, που υπογράφεται από τον υπεύθυνο για την αλληλογραφία συγγραφέα και υποβάλλεται επίσης ηλεκτρονικά σε μορφή PDF. Η συνοδευτική επιστολή πρέπει να περιλαμβάνει δήλωση ότι η εργασία έχει εγκριθεί από όλους τους συγγραφείς. Επίσης ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει να υποβάλει ηλεκτρονικά σε μορφή PDF το ειδικό έντυπο της ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΣ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, υπογεγραμμένο από όλους τους συγγραφείς με το οποίο τα πνευματικά δικαιώματα μεταβιβάζονται στο περιοδικό. Σε περίπτωση υποβολής ερευνητικής εργασίας δημοσιευμένης σε περιοδικό του εξωτερικού για αναδημοσίευση, θα τονίζεται ρητά ότι οι συγγραφείς έχουν εξασφαλίσει την έγγραφη άδεια των εχόντων τα πνευματικά δικαιώματα, η οποία και θα επισυνάπτεται. Όταν η εργασία γίνει αποδεκτή, το τελικό διορθωμένο κείμενο υποβάλλεται ηλεκτρονικά σε μορφή WORD και PDF. Ό,τι δημοσιεύεται στην ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, δεν επιτρέπεται να αναδημοσιευθεί χωρίς γραπτή έγκριση του Διευθυντή Σύνταξης. Έκταση άρθρων. Τα άρθρα σύνταξης δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1000 λέξεις. Οι ανασκοπήσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 5000 λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας και μπορούν να περιέχουν έως 3 εικόνες. Η Σύνταξη διατηρεί το δικαίωμα δημοσίευσης ανασκοπήσεων με μεγαλύτερη έκταση. Οι ερευνητικές εργασίες πρέπει να είναι συντομότερες και γενικά να μην υπερβαίνουν τις 4000 λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας, και μπορούν να περιέχουν έως 6 εικόνες. Οι κλινικές απόψεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1.500 λέξεις, τα ενδιαφέροντα περιστατικά τις 1.000 λέξεις και τα γράμματα προς τη Σύνταξη τις 500 λέξεις. Δομή του κειμένου. Η ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ έχει αποδεχθεί τις oμοιόμορφες απαιτήσεις για τα Βιοϊατρικά Περιοδικά (σύστημα Vancouver) και οι οδηγίες της προς τους συγγραφείς είναι σύμφωνες με τις απαιτήσεις αυτές. Τα κείμενα πρέπει να δακτυλογραφούνται σε διπλό διάστημα συνηθισμένων διαστάσεων (ISO A4 210×297 mm), με περιθώρια τουλάχιστον 3,5 cm. Πρέπει να χρησιμοποιούνται ξεχωριστές σελίδες για τον τίτλο, την περίληψη και τις λέξεις-κλειδιά, το κυρίως κείμενο, τις ευχαριστίες, τη βιβλιογραφία, τους πίνακες και τους τίτλους των εικόνων. Σελίδα τίτλου. Περιλαμβάνει (α) τον τίτλο του άρθρου (μέχρι 12 λέξεις), (β) βραχύ τίτλο (όχι μεγαλύτερο των 50 χαρακτήρων), (γ) ονόματα συγγραφέων (στην ονομαστική) και τίτλο, (δ) το νοσοκομείο (ή νοσοκομεία), την κλινική (ή κλινικές), το εργαστήριο (ή εργαστήρια) όπου πραγματοποιήθηκε ή εργασία, (ε) πλήρη ταχυδρομική διεύθυνση, αριθμό τηλεφώνου και FAX καθώς και διεύθυνση e-mail του υπεύθυνου για επικοινωνία συγγραφέα. Σε περίπτωση αναδημοσίευσης ερευνητικής εργασίας θα αναγράφεται επιπλέον ο πρωτότυπος τίτλος, το περιοδικό στο οποίο δημοσιεύθηκε καθώς και το έτος, ο τόμος και οι σελίδες του περιοδικού. Περίληψη και λέξεις ευρετηρίου. Οι περιλήψεις των ανασκοπήσεων και των ερευνητικών εργασιών πρέπει να αποτελούνται το πολύ από 250 λέξεις, ενώ αυτές των επίκαιρων θεμάτων και των περιγραφών περιπτώσεων ασθενών, το πολύ από 150 λέξεις. Για τις ανασκοπήσεις πρέπει να εφαρμόζονται οι περιγραφικές περιλήψεις (descriptive), οι οποίες αναφέρουν συνοπτικά όλα τα κεφάλαια που περιέχει το άρθρο και σημαντικά συμπεράσματα. Οι περιλήψεις των ερευνητικών εργασιών πρέπει να χωρίζονται σε τέσσερις παραγράφους, οι οποίες φέρουν κατά σειρά την ακόλουθη επικεφαλίδα: Σκοπός, Υλικό-Μέθοδος, Αποτελέσματα, Συμπεράσματα. Μετά την περίληψη παρατίθενται 3–10 λέξεις κλειδιά. Οι λέξεις αυτές πρέπει να αντιστοιχούν στους διεθνείς όρους που χρησιμοποιεί το Index Medicus-MESH Ελλάς, Έκδοση ΕΙΣ, ΙΑΤΡΟΤΕΚ. Κείμενο. Οι ερευνητικές εργασίες αποτελούνται συνήθως από τα κεφάλαια: Εισαγωγή, Υλικό ή ασθενείς και μέθοδος, Αποτελέσματα, Συζήτηση. Η εισαγωγή περιλαμβάνει τις απαραίτητες βιβλιογραφικές παραπομπές και ανα- 224 φέρει τον λόγο για τον οποίο πραγματοποιήθηκε η εργασία. Στη μεθοδολογία περιγράφεται το πρωτόκολλο, με βάση το οποίο εξελίχθηκε η έρευνα. Αναφέρονται λεπτομερώς ο τρόπος επιλογής ασθενών ή οποιουδήποτε υλικού, καθώς και η μέθοδος η οποία εφαρμόστηκε, ώστε η ίδια έρευνα να μπορεί να αναπαραχθεί από μελλοντικούς ερευνητές. Στην περίπτωση ερευνών που αφορούν σε ανθρώπους, πρέπει να τονίζεται ότι η έρευνα πραγματοποιήθηκε με βάση τη Διακήρυξη του Ελσίνκι (1975). Οι φαρμακευτικές ουσίες που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη πρέπει να αναφέρονται με την κοινόχρηστη ονομασία τους. Περιγράφεται το υλικό που αξιολογήθηκε κατά τη διάρκεια της μελέτης και το κεφάλαιο ολοκληρώνεται με τα στατιστικά κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν. Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζονται τα αποτελέσματα ολοκληρωμένα, αλλά σύντομα. Όσα αναφέρονται σε πίνακες, δεν επαναλαμβάνονται στο κείμενο. Στη συζήτηση μπορεί να γίνει σύγκριση με τα αποτελέσματα άλλων ομοειδών εργασιών και περιγράφονται οι προοπτικές που διανοίγονται με τα αποτελέσματα της μελέτης, καθώς και τα τελικά συμπεράσματα. Δεν επαναλαμβάνονται όσα έχουν αναφερθεί στα αποτελέσματα, τα οποία πρέπει να συνδέονται με τους στόχους της μελέτης. Πρέπει να αποφεύγονται αυθαίρετα συμπεράσματα, τα οποία δεν τεκμηριώνονται με τα αποτελέσματα της εργασίας. Στα ενδιαφέροντα περιστατικά προηγείται η εισαγωγή και ακολουθούν η περιγραφή του περιστατικού και η συζήτηση. Στα υπόλοιπα είδη άρθρων, το κείμενο διαμορφώνεται ανάλογα με τις απαιτήσεις και τους στόχους του συγγραφέα. Ευχαριστίες. Απευθύνονται μόνο προς τα άτομα τα οποία έχουν βοηθήσει ουσιαστικά. Βιβλιογραφικές παραπομπές. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές στο κείμενο αριθμούνται με αύξοντα αριθμό, ανάλογα με τη σειρά που εμφανίζονται. Σε περίπτωση αναφοράς σε ονόματα συγγραφέων στο κείμενο, εφόσον είναι ξένοι, μετά το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα ακολουθεί η συντομογραφία et al, ενώ στους Έλληνες συγγραφείς «και συν». Εφόσον οι συγγραφείς είναι δύο, μεταξύ των επωνύμων τοποθετείται η λέξη «και». Όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές του κειμένου –και μόνον αυτές– πρέπει να υπάρχουν στο βιβλιογραφικό κατάλογο. Ο αριθμός των βιβλιογραφικών παραπομπών πρέπει να περιορίζεται στον τελείως απαραίτητο. Στις ανασκοπήσεις, οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να είναι περισσότερες από 100. Στα άρθρα επικαιρότητας (κλινικές απόψεις, ενδιαφέροντα περιστατικά) πρέπει να αναφέρονται μέχρι 10 άρθρα ή μονογραφίες, για τα οποία ο συγγραφέας πιστεύει ότι είναι απαραίτητα για την ολοκληρωμένη πληροφόρηση του αναγνώστη για το θέμα. Τα γράμματα προς τη Σύνταξη δεν πρέπει να έχουν περισσότερες από 5 βιβλιογραφικές παραπομπές. Η σύνταξη του βιβλιογραφικού καταλόγου γίνεται αριθμητικά, με βάση τον αύξοντα αριθμό και τη σειρά των βιβλιογραφικών παραπομπών στο κείμενο. Αναφέρονται τα επώνυμα και τα αρχικά των ονομάτων όλων των συγγραφέων μέχρι 3 (όταν είναι περισσότεροι ακολουθεί η ένδειξη et al), ο τίτλος της εργασίας, η συντομογραφία του τίτλου του περιοδικού, το έτος, ο τόμος, η πρώτη και η τελευταία σελίδα της δημοσίευσης· π.χ. You CH, Lee KY, Chey WY et al. The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. Σε περίπτωση που δεν αναφέρεται όνομα συγγραφέως, σημειώνεται η λέξη Ανώνυμος (για ελληνική δημοσίευση) ή Anonymous. Π.χ. Anonymous. Coffee drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. Παραπομπές οι οποίες αναφέρονται σε εργασίες που δημοσιεύονται σε συμπληρώματα (supplements) εκδόσεων, πρέπει να συνοδεύονται με τον αριθμό του συμπληρώματος, που σημειώνεται σε παρένθεση μετά τον τόμο. π.χ. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl 1):26. Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών πρέπει να γίνονται με βάση το Index Medicus. Δεν τοποθετούνται τελείες στα ακρώνυμα των συγγραφέων και στις συντμήσεις των περιοδικών. Για την καταχώρηση συγγραμμάτων ή μονογραφιών στο βιβλιογραφικό κατάλογο, αναφέρονται στη σειρά τα επώνυμα και τα αρχικά των συγγραφέων, ο τίτλος, ο αριθμός έκδοσης, ο εκδότης, η πόλη έκδοσης, το έτος και οι σελίδες της αναφοράς. Η αναφορά σε κεφάλαιο βιβλίου πρέπει να γίνεται με τον ακόλουθο τρόπο: Πα- Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(3) παθανασίου ΙΒ. Πλειοτροπικές δράσεις των στατινών. Στο: Υπολιπιδιαμική αγωγή στην αθηρωματική νόσο. ΒΗΤΑ, Αθήνα, 1983:67–113. Αν η βιβλιογραφική παραπομπή αποτελεί κεφάλαιο συγγράμματος το οποίο έχει γραφεί από άλλο συγγραφέα, η αναφορά γίνεται ως εξής: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors. In: (Στο): Lee WA (ed) (ή eds ή Συντ.) Inflammation and Atherosclerosis. Saunders, Philadelphia, 1987:457–472. Μη δημοσιευμένες εργασίες καθώς και «προσωπικές επικοινωνίες» δε χρησιμοποιούνται ως βιβλιογραφικές παραπομπές. Άρθρα, τα οποία έχουν γίνει δεκτά για δημοσίευση, μπορούν να περιληφθούν στη βιβλιογραφία. Στην τελευταία περίπτωση, μετά τη συντομογραφία του περιοδικού σημειώνεται η ένδειξη «υπό δημοσίευση». Η αναφορά της ελληνικής βιβλιογραφίας είναι υποχρεωτική και είναι δυνατό να αναζητηθεί από την Ελληνική Βάση Ιατρικής Βιβλιογραφίας (ΙΑΤΡΟΤΕΚ), www.iatrotek.org. Αγγλική περίληψη. Περιλαμβάνει τα ονόματα των συγγραφέων και την ιδιότητά τους, τον τίτλο της εργασίας και το ίδρυμα ή το εργαστήριο από το οποίο προέρχεται η εργασία. Η περίληψη δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 250 λέξεις, ενώ για τα επίκαιρα θέματα και τις περιγραφές περιπτώσεων ασθενών τις 150 λέξεις. Η δομή, η έκταση, το περιεχόμενο και οι λέξεις κλειδιά της Αγγλικής περίληψης πρέπει να είναι αντίστοιχα αυτών της Ελληνικής περίληψης. Η ποιότητα των αγγλικών περιλήψεων πρέπει να είναι αρκετά ικανοποιητική, επειδή αποτελεί σημαντικό κριτήριο αποδοχής του περιοδικού στους διεθνείς καταλόγους βιοϊατρικών περιοδικών. Αρίθμηση κεφαλαίων σε ανασκοπήσεις. Όλα τα κεφάλαια αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς: 1, 2, 3 κ.λπ. Τα υποκεφάλαια φέρουν τον αριθμό του αρχικού κεφαλαίου, τελεία και ακολουθεί ο αριθμός του υποκεφαλαίου: 1.1., 1.2. ή 1.1.1., 1.2.1. κ.ο.κ. Πίνακες. Δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα, σε χωριστή σελίδα. Αριθμούνται με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο, με αραβικούς αριθμούς. Πρέπει να φέρουν περιεκτική σύντομη επεξήγηση, ώστε για την κατανόησή τους να μην είναι απαραίτητο να καταφύγει ο αναγνώστης στο κείμενο. Κάθε στήλη φέρει επεξηγηματική σύντομη επικεφαλίδα. Οι επεξηγήσεις των συντομογραφιών, καθώς και οι λοιπές διευκρινίσεις, γίνονται στο τέλος του πίνακα. Εικόνες. Τα σχήματα, σχεδιασμένα σε υπολογιστή, και οι φωτογραφίες πρέπει να στέλνονται στο πρωτότυπο, ώστε να είναι κατάλληλα για άμεση αναπαραγωγή και εκτύπωση. Οι τίτλοι των εικόνων πρέπει να αναγράφονται με τον αριθμό που αντιστοιχεί στην εικόνα, σε χωριστή σελίδα. Επεξηγήσεις σχετικές με τις εικόνες μπορούν να αναφερθούν στον τίτλο. Για το μέγεθος των εικόνων, συμβουλευθείτε το σχήμα του περιοδικού. Εφόσον χρησιμοποιούνται φωτογραφίες ασθενών, το πρόσωπο δεν πρέπει να φαίνεται. Στην αντίθετη περίπτωση, επιβάλλεται έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς για τη δημοσίευση της φωτογραφίας. Όλες οι εικόνες αναφέρονται στο κείμενο και αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς. Ονοματολογία και μονάδες μέτρησης. Προκειμένου για την επιλογή των όρων και των ονομάτων (ουσιών, οντοτήτων, οργανισμών, νοσημάτων κ.λπ.), κρίνεται σκόπιμο οι συγγραφείς να συμβουλεύονται το Λεξιλόγιο σύγχρονων Ελληνοαγγλικών λεξικών Βιοϊατρικής Ορολογίας. Οι συγγραφείς πρέπει να χρησιμοποιούν τους παγκοσμίως παραδεκτούς τίτλους και τις μονάδες μετρήσεων του SI. Διόρθωση τυπογραφικών δοκιμίων. Πραγματοποιείται μία φορά από τους συγγραφείς. Εκτεταμένες μεταβολές δε γίνονται δεκτές. Ανάτυπα. Απαγορεύεται η φωτοτυπική αναπαραγωγή των δημοσιευμένων εργασιών. Η προμήθεια από τους συγγραφείς ανατύπων γίνεται αποκλειστικά από την εκδοτική εταιρία ΒΗΤΑ. Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(3) INSTRUCTIONS TO AUTHORS The journal HELENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS, edited by the Hellenic Society of Atherosclerosis, aims at the continuous education of scientists of various disciplines including Medical doctors, Biologists, Biochemists, Dieticians, etc in various topics related to the pathogenesis, diagnosis and treatment of atherosclerosis. To this purpose it is looking to promote scientific papers on the following sections: 1. Editorials. Brief review articles on current and/or ambiguous topics related to Atherosclerosis and cardiovascular disease without abstract, written after invitation of the Editorial Board. Three key-words should be listed. 2. Reviews. Detailed surveys of medical subjects with the emphasis on current points of view related to atherosclerosis and cardiovascular disease. 3. Original papers. Reports on clinical trials or experimental work and epidemiological prospective or retrospective research in topics related to atherosclerosis, based on a research protocol described in detail in the methodology section. The results of the study should not have been previously published (except in abstract form). Clinical and epidemiological studies with particular interest to Greek healthcare workers will be given priority. Quite exceptionally original papers published in distinguished foreign journals by Greek scientists especially when their results are relevant for the Greek medical community can be republished in HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS after been approved by the Editorial Board. These papers must be translated by the authors, who also have to obtain written permission by the copyright owners. 225 tinos (Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry, University of Ioannina, 45 110 Ioannina, Greece, Τel.: +30 26510-08326, Fax: +30 26510-08785, Ε-mail: [email protected]). All manuscripts must be accompanied by a letter, in PDF form, signed by the author responsible for correspondence. The cover letter should include a statement, indicating that the manuscript has been approved by all authors. The corresponding author should also submit to the journal the copywrite transfer agreement form signed by all authors. In case of submission of an original paper been already published in a foreign journal, it must be clearly stated that the authors have obtained the written permission of the copyright owners, a copy of which must be attached. The final revised text will be resubmitted electronically in WORD and PDF form. All papers published in HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are owned by the journal and are not allowed to be republished without the written consent of the Editor in chief. Length of the articles. Editorials not exceed the 1000 words. Review articles should not exceed 5000 words including tables, legends to the figures and references and could include up to three figures. However, the Editorial Board may allow the publication of longer reviews upon judgement. Original papers should be shorter, generally not exceeding 4000 words including tables, legends to the figures and references and could include up to six figures. Clinical points of view should not exceed 1500 words, case reports 1000 words and letters to the Editor 500 words. 5. Case reports. Reports on new or very rare clinical cases of atherosclerotic disease, new diagnostic criteria or new therapeutic methods with proven results. Assembling a manuscript. HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS has agreed to conform to the Uniform Requirements for Manuscripts submitted to Biomedical Journals (Vancouver System) and its guidelines for authors are in accordance to the above requirements. Papers must be typed doublespace of the usual dimensions (ISO A4 210x297 mm), with margins of at least 3.5 cm. A separate page must be used for the title, the abstract and keywords, the main text, the acknowledgements, the references, the tables, the figures and the figure legends. 6. Conferences, seminars, round tables. Abstracts or short texts of speakers participated in conferences, seminars or round tables related to atherosclerosis organized by, or been under, the auspices of the Hellenic Atherosclerosis Society or abstracts presented as posters in conferences organized by the Hellenic Atherosclerosis Society. Title page. It contains (a) the title of the article, which must be brief (up to 12 words), (b) running title up to 50 characters, (c) name and position of the authors(s), (d) institutional affiliation of each author, (e) name, address, telephone number, fax number of the author responsible for correspondence. 7. Book presentations. They should refer to the title of the book, the authors’ name(s), the number of pages, the name of the publisher, the date and the place of publication and the price. Abstract and key words. Abstracts are limited to 250 words with the exception of clinical points of view and case reports whose length is limited to 150 words. The abstracts of the reviews must be descriptive, mentioning all chapters contained and the main conclusions. Abstracts of the original papers, should be structured into four paragraphs, under the following captions: Aim, Material or Patients and Methods, Results, Conclusions. In the same page, 3–10 key-words should be listed, chosen from the MeSH terms of Index Medicus. 4. Clinical points of view. A diagnostic, therapeutic or epidemiological approach to several clinical syndromes of the atherosclerotic disease; the data for and against should be in algorithmic form. 8. Correspondence. Letters containing comments on papers published in the journal, preliminary results, remarks about untoward effects of drugs, judgments concerning the journal etc. They must be signed. Previous or duplicate publication. Papers submitted to HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are judged for publication on the condition that the results or the paper itself have not been previously published or submitted for publication in another journal. The corresponding author should report in the cover letter that the research work has not been published or submitted for publication in an other journal. An exception to this rule is the final research results that have been published as preliminary results or as an abstract form. In this case, the author(s) should also submit electronically these previous publications in a PDF form. Submission of papers. Papers submitted to the journal should written in Greek or English. All manuscripts should be submitted electronically in a PDF form to the responsible of the editorial secretariat Dr Tellis Constan- Text. Original papers usually contain the following chapters: Introduction, Material or Patients and Methods, Results, Discussion. The introduction contains the background and the necessary references and cites the objective of the study. The study protocol must be thoroughly described in the methodology section. Details such as the mode of patient or material selection, as well as the methodology applied must be fully disclosed in order that the research may be reproduced by future investigators. In the case of research related to human beings it must be stated that the research was performed according to the principles of the Declaration of Helsinki (1975). The pharmaceutical substances used must be mentioned by their generic names. In the same chapter the data evaluated must be 226 described and the chapter should be completed by an analysis of the statistical criteria used. In the next chapter the results should be presented fully but briefly. Results shown in tables should not be repeated in the text. In the Discussion, the perspectives opened up by the results of the study as well as the final conclusions are discussed. The results must not be repeated in this section. A comparison with the results of other similar studies may be done. The results may also be related to the objectives of the study but it is advisable to avoid arbitrary conclusions, not emerging from the results themselves. Acknowledgements. They are addressed only to persons who have contributed substantially. References. They are numbered in the order in which they are first cited in the text. If author names are cited in the text, first author’s surname is followed by et al. If there are only two authors, place an “and” between the two surnames. All references cited in the text –and those only– must be shown in the reference section. The number of references must be limited to those absolutely necessary. Reviews must have no more than 100 references, current issues and editorials up to 10 articles or monographs considered by the author to be necessary for complete information on the subject, and letters to the Editor up to 5 references. The reference section is organized numerically based on the consecutive numbers and order of references in the text. Cite the surnames and initials of all authors up to three (if more, add et al after the third), the title of the article, the abbreviation of journal title, the year, volume, first and last page of the publication; e.g. You CH, Lee KY, Chey WY et al. The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. In case that no author name is given, cite Anonymous; e.g. Anonymous. Coffee drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. References of papers published in supplements, must also note the number of supplement in parenthesis after the volume, e.g. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl 1):26. The abbreviations of journal titles must be compatible to Index Medicus. No full stops are placed after author acronyms and journal abbreviations. For books or monographs, list the surnames and initials of the authors, the title, and the number of edition, the editor, and the town of edition, the year and the pages cited. For chapter in a book, the reference must be written as follows: Papathanasiou IB. Pleiotropic actions of statins. In: Hypolipidemic drugs in atherosclerosis. BETA, Athens, 1983:67–113. If the reference consists of chapter in a book written by another author, it must be written as follows: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors. In: Lee WA (ed) Inflammation and Atherosclerosis. Saunders, Philadelphia, 1987:457–472. Unpublished material as well as personal communications should not be used as references, whereas articles accepted for publication but not yet published may be included. In this last case after the journal title abbreviation Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(3) there should be an indication “to be published”. Citation of Greek references is mandatory. Greek literature can be sought at the Data Base of the Greek Medical Literature (IATROTEK), www.iatrotek.org. Abstract in English. It must include the title, the names of the authors and the institutional affiliation of each author. The abstract in English is limited to 250 words with the exception of current issues and case reports whose length is limited to 150 words. Otherwise it has to be constructed in the same way as the Greek one. It is important that the quality of the English abstract should be excellent, because it is a major criterion for the acceptance of the journal in the international lists of Biomedical journals. Chapter numbering in reviews and current issues. All chapters must be numbered with Arabic numbers 1, 2, 3 etc. Subchapters should have the number of the initial chapter, point and the number of the subchapter, e.g. 1.1., 1.2. or 1.1.1., 1.2.1. etc. Tables. They are typed double-space, in a separate page. They are numbered by the order they appear in the text, with Arabic numbers. They should have a brief, comprehensive explanation so that the reader need not turn to the text. Each column must have a brief explanatory heading. Explanations of the abbreviations should be made at the bottom of the table. Figures. The figures professionally drawn in china ink or prepared using a computer and high resolution printer and the photographs, must be the original ones, to facilitate immediate photographic reproduction and printing. Indicate by pencil on the back the number of the figure, its top (with an arrow) and running title of paper. They must be placed in an envelope between two sheets of cardboard to prevent wrinkling. Legends for figures must be written in a separate page and have the number of the corresponding figure. Explanations concerning the figures may be cited in the legend. Consult the format of the journal for the size of the figures. If photographs of patients are used, make sure that their face is not shown. In the opposite case, a written consent of the patient allowing the photograph to be published should accompany the figure. All figures must be mentioned in the text and be numbered with Arabic numbers. Terms and units of measurement. The authors must use the universally accepted terms and the SI units of measurement. For the choice of terms and names (of substances, entities, organizations, diseases etc.) please consult the MeSH of Index Medicus. Review of proofs. It is done once by the authors. Major alterations are not accepted. Reprints. Photocopy reproduction of published papers is not allowed. Authors can order reprints directly to the publishing company BETA.
© Copyright 2024 Paperzz
