ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
ISSN 1792-4944
Τόμος 3 • Τεύχος 1 • ιAΝΟΥΑΡΙΟΣ-ΜΑΡΤΙΟΣ 2012
Volume 3 • No 1 • JANUARY-MARCH 2012
ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ
Αθηροσκλήρωσησ
Τόμος 3 • Τεύχος 1 • IΑΝΟΥΑΡΙΟΣ-ΜΑΡΤΙΟΣ 2012
Νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη.
Η κλινική εμπειρία στην Ελλάδα
Οικογενής υπερχοληστερολαιμία:
Στο κατώφλι της μοριακής διάγνωσης
Ο ρόλος και οι μεταβολές των hdl σε ασθενείς
με οξεία λοίμωξη
Οι επιπτώσεις της παχυσαρκίας
και της σωματικής αδράνειας στην υγεία των παιδιών
Επίδραση του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνηςαγγειοτενσίνης στις ελαστικές ιδιότητες της αορτής
Εκλεκτικοί αναστολείς της λιποπρωτεϊνικής
φωσφολιπάσης Α2 (Lp-PLA2)
Ατμοσφαιρική ρύπανση και σακχαρώδης διαβήτης
Hepatosteatosis may reveal heterozygous familial
hypobetalipoproteinemia
Επίσημη Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης
Ηellenic journal of Atherosclerosis
Official Publication of the Hellenic Atherosclerosis Society
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
Τριμηνιαία Έκδοση
της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης
HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS
Three-monthly Journal
of the Hellenic Atherosclerosis Society
OWNER
Hellenic Atherosclerosis Society
9 Meandrou str., 115 28 Athens, Greece
Tel.: (+30) 210-72 10 055, Fax: (+30) 210-72 10 055
ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ
Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Μαιάνδρου 9, 115 28 Αθήνα
Τηλ.: 210-72 10 055, Fax: 210-72 10 055
ΕΚΔΟΤΗΣ
Τσελέπης Αλέξανδρος
PUBLISHER
Tselepis Alexandros
ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ
Διευθυντής Σύνταξης
Τσελέπης Αλέξανδρος
Άθυρος Βασίλειος
Αντωνοπούλου Σμαραγδή
Αχείμαστος Απόστολος
Banach Maciej (Poland)
Βέμμος Κωνσταντίνος
Benetos Athanassios (France)
Chapman John (France)
Γουδέβενος Ιωάννης
Δεδούσης Γεώργιος
Δημόπουλος Κωνσταντίνος
Ελισάφ Μωϋσής
Gavras Haralambos (USA)
Giugliano Dario (Italy)
Karabina Sonia (France)
Καραγιάννης Αστέριος
Kariolou Marios (Cyprus)
Koenig Wolfgang (Germany)
Kokkinos Peter (USA)
Κολοβού Γενοβέφα
Κωνσταντινίδης Σταύρος
Κώτσης Βασίλειος
Αναπληρωτές
Διευθυντές Σύνταξης
Γανωτάκης Εμμανουήλ
Λυμπερόπουλος Ευάγγελος
Παναγιωτάκος Δημοσθένης
Τζιόμαλος Κωνσταντίνος
ΜΕΛΗ
Lansberg Peter (The Netherlands)
Leslie David (UK)
Λιονής Χρήστος
Madias Nikolaos (USA)
Μανωλόπουλος Ευάγγελος
Μηλιώνης Χαράλαμπος
Mikhailidis Dimitri (UK)
Μπιλιανού Ελένη
Μυγδάλης Ηλίας
Νικολάου Βασίλειος
Ninio Ewa (France)
Παππάς Σταύρος
Περρέα Δέσποινα
Πίτσαβος Χρήστος
Schaefer Katrin (Germany)
Ταυρίδου Άννα
Τέλλης Κωνσταντίνος
Τζιακάς Δημήτριος
Tsimikas Sotirios (USA)
Ferrannini Ele (Italy)
Χατζητόλιος Απόστολος
Χρυσοχόου Χριστίνα
ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ
Πρόεδρος
Άθυρος Βασίλειος
Ταμίας
Μπιλιανού Ελένη
Αντιπρόεδρος
Γανωτάκης Εμμανουήλ
Μέλη
Ελισάφ Μωϋσής
Καραγιάννης Αστέριος
Λυμπερόπουλος Ευάγγελος
Πίτσαβος Χρήστος
Τζιόμαλος Κωνσταντίνος
Τσελέπης Αλέξανδρος
Γεν. Γραμματέας
Παναγιωτάκος Δημοσθένης
Ειδ. Γραμματέας
Νικολάου Βασίλειος
Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό)
Τηλ.: 210-67 14 371 – 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015
E-mail: [email protected], Ε-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000
Υπεύθυνος τυπογραφείου
Α. Βασιλάκου, Αδριανείου 3 – 115 25 Αθήνα, Τηλ.: 210-67 14 340
www.atherosclerosis-gr.org
EDITORIAL BOARD
Editor-in-Chief
Tselepis Alexandros
MEMBERS
Achimastos Apostolos
Αntonopoulou Smaragdi
Athyros Vassilios
Banach Maciej (Poland)
Benetos Athanassios (France)
Bilianou Eleni
Hatzitolios Apostolos
Chapman John (France)
Chrysohoou Christina
Dedousis Georgios
Demopoulos Constantinos
Elisaf Moses
Ferrannini Ele (Italy)
Gavras Haralambos (USA)
Giugliano Dario (Italy)
Goudevenos John
Karabina Sonia (France)
Karagiannis Asterios
Kariolou Marios (Cyprus)
Koenig Wolfgang (Germany)
Kokkinos Peter (USA)
Kolovou Genovefa
Associate Editors
Ganotakis Emmanouil
Liberopoulos Evangelos
Panagiotakos Demosthenes
Tziomalos Konstantinos
Konstantinides Stavros
Kotsis Vasilios
Lansberg Peter (The Netherlands)
Leslie David (UK)
Lionis Christos
Madias Nikolaos (USA)
Manolopoulos Evangelos
Migdalis Ilias
Mikhailidis Dimitri (UK)
Milionis Charalambos
Nikolaou Vasileios
Ninio Ewa (France)
Pappas Stavros
Perrea Despina
Pitsavos Christos
Schaefer Katrin (Germany)
Tavridou Anna
Tellis Constantinos
Tsimikas Sotirios (USA)
Tziakas Dimitrios
Vemmos Konstantinos
EXECUTIVE COMMITTEE
Chairman
Athyros Vassilios
Treasurer
Bilianou Eleni
Vice-Chairman
Ganotakis Emmanouil
Members
Elisaf Moses
Karagiannis Asterios
Liberopoulos Evangelos
Pitsavos Christos
Tziomalos Konstantinos
Tselepis Alexandros
Secretary General
Panagiotakos Demosthenes
Secretary Special
Nikolaou Vasileios
3, Adrianiou str., GR-115 25 Αthens-Greece
Τel.: (+30)210-67 14 371 – (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015
E-mail: [email protected], E-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000
Printing supervision
A. Vassilakou 3, Adrianiou str. – GR-115 25 Athens, Tel.: (+30)210-67 14 340
[email protected]
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
Τριμηνιαία Έκδοση
της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης
HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS
Three-monthly Journal
of the Hellenic Atherosclerosis Society
ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ
CONTENTS
ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ
ORIGINAL PAPER
Νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη. Η κλινική εμπειρία
στην Ελλάδα
Α. Κεή, Β. Άθυρος, Ε. Γανωτάκης, Ι. Ιωαννίδης, Ε. Μπιλιανού,
Στ. Παππάς, Μ. Ελισάφ .......................................................................11
Nicotinic acid/Laropiprant:
Τhe Greek clinical experience
A. Kei, V. Athyros, E. Ganotakis, I. Ioannidis, H. Bilianou,
St. Pappas, M. Elisaf.............................................................................11
ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ
REVIEWS
Οικογενής υπερχοληστερολαιμία: στο κατώφλι
της μοριακής διάγνωσης
Β. Μεταξά, Ι. Σκούμας, X. Πίτσαβος, X. Στεφανάδης...................18
Familial hypercholesterolemia: on the pathway
to molecular diagnosis
V. Metaxa, I. Skoumas, C. Pitsavos, C. Stefanadis........................18
Ο ρόλος και οι μεταβολές των hdl σε ασθενείς με οξεία
λοίμωξη
Φ. Αποστόλου, Ε. Λυμπερόπουλος, Ε. Γαζή, Μ. Ελισάφ . ............29
Τhe role of high density lipoproteins
in acute infection
F. Apostolou, E. Liberopoulos, I.F. Gazi, M. Elisaf ........................29
Οι επιπτώσεις της παχυσαρκίας και της σωματικής αδράνειας στην υγεία των παιδιών
Κ.Δ. Τάμπαλης, Δ.Β. Παναγιωτάκος, Σ.Ε. Παπουτσάκη,
Λ.Σ. Συντώσης.......................................................................................36
The effects of obesity and physical inactivity
on children’s health
K.D. Tambalis, D.B. Panagiotakos, S.Ε. Papoutsakis,
L.S. Sidossis............................................................................................36
Επίδραση του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνηςαγγειοτενσίνης στις ελαστικές ιδιότητες της αορτής
Χ. Κουμαράς, Μ. Τζήμου, Ε. Σταυρινού,
Θ. Γκόσιος, Ε. Παγκουρέλιας, Κ. Καργιώτης,
Β. Άθυρος, Α. Καραγιάννης...............................................................44
The effect of the renin-angiotensin system inhibition
on aortic wall elastic properties
Ch. Koumaras, M. Tzimou, E. Stavrinou,
Th. Gossios, E. Pagourelias, K. Kargiotis,
V. Athyros, A. Karagiannis..................................................................44
Εκλεκτικοί αναστολείς της λιποπρωτεϊνικής
φωσφολιπάσης Α2 (Lp-PLA2)
Κ.X. Τέλλης, Ι.Α. Γουδέβενος, Α.Δ. Τσελέπης ................................52
Selective inhibitors of lipoprotein-associated
phospholipase A2 (Lp-PLA2)
C.C. Tellis, I.A. Goudevenos, A.D. Tselepis......................................52
Ατμοσφαιρική ρύπανση και σακχαρώδης διαβήτης
A.Κ. Παπαζαφειροπούλου, Μ.Σ. Καρδαρά, Στ.Ι. Παππάς . .........60
Environmental pollution and diabetes mellitus
Ath.Κ. Papazafiropoulou, M.S. Kardara, St.Ι. Pappas.................60
εΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ
CASE REPORT
Η λιπώδης διήθηση του ήπατος μπορεί να υποκρύπτει
ετερόζυγη οικογενή υποβηταλιποπρωτεϊναιμία
Η. Μαζοκοπάκης, Σ. Καρεφυλάκη, Π. Σύρος, Ε. Λιουδάκη,
E. Γανωτάκης.........................................................................................65
Hepatosteatosis may reveal heterozygous familial
hypobetalipoproteinemia
E. Mazokopakis, S. Karefilaki, P. Syros, E. Lioudaki,
E.S. Ganotakis.......................................................................................65
ΓΡΑΜΜΑ ΠΡΟΣ ΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗ.....................................................69
CORRESPONDENCE .......................................................................69
οδηγιεσ για του συγγραφεισ.................................................71
instructions to authors...................................................73
Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η
Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α
O R I G I N A L
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(1):11–17
P A P E R
Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(1):11–17
Νικοτινικό οξύ/ Nicotinic acid/
λαροπιπράντη laropiprant
Η κλινική εμπειρία
στην Ελλάδα
Τhe greek
clinical experience
Α. Κεή,1 Β. Άθυρος,2 Ε. Γανωτάκης,3
Ι. Ιωαννίδης,4 Ε. Μπιλιανού,5
Στ. Παππάς,6 Μ. Ελισάφ1
A. Kei,1 V. Athyros,2 E. Ganotakis,3
I. Ioannidis,4 H. Bilianou,5
St. Pappas,6 M. Elisaf1
1
1
Παθολoγική Κλινική, Ιατρείο Λιπιδίων και Αρτηριακής
Υπέρτασης, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων, Ιατρική
Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα
2
Παθολoγική Κλινική, «Ιπποκράτειο» Νοσοκομείο
Θεσσαλονίκης, Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο
Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη
3
Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης, Κρήτη
4
Παθολογική Κλινική, Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας,
«Κωνσταντοπούλειο» Νοσοκομείο, Αθήνα
5
Β΄ Καρδιολογική Κλινική, «Τζάνειο» Νοσοκομείο, Αθήνα
6
Γ΄ Παθολογική Κλινική, Διαβητολογικό Κέντρο, Γενικό
Νοσοκομείο Νίκαιας, Αθήνα
Department of Internal Medicine, University of Ioannina
Medical School, Ioannina
2
Department of Internal Medicine, "Hippokration" Hospital
of Thessaloniki, Aristotle University of Thessaloniki, Medical
School, Thessaloniki
3
Department of Internal Medicine, University of Crete, Medical
School, Crete
4
Department of Internal Medicine, "Konstantopoulion" Hospital,
Athens
5
2nd Department of Cardiology, "Tzaneio" Hospital, Athens
6
3rd Department of Internal Medicine, General Hospital of
Nikaia, Athens, Greece
ΣΚΟΠΟΣ: Η χρήση του νικοτινικού οξέος στη θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας, παρά την αποδεδειγμένη
αποτελεσματικότητά του, είναι περιορισμένη εξαιτίας
των εξάψεων που περιορίζουν σημαντικά τη συμμόρφωση των ασθενών. Η λαροπιπράντη, ένας εκλεκτικός
αναστολέας του υποδοχέα-1 της προσταγλανδίνης D2,
μειώνει σημαντικά τη συχνότητα και τη βαρύτητα των
εξάψεων που παρατηρούνται μετά τη χορήγηση του
νικοτινικού οξέος. Πρόσφατα, κυκλοφόρησε και στην
Ελλάδα σταθερός συνδυασμός νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης σε ένα φαρμακευτικό σκεύασμα.
ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ: Συμμετείχαν 108 ασθενείς που
ελάμβαναν στατίνη για τουλάχιστον 3 μήνες και είχαν
επίπεδα χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL) ή/και χοληστερόλης των μη υψηλής
πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (non-HDL) υψηλότερα από
τα επιθυμητά, όπως αυτά ορίζονται από το National
Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel
Μωϋσής Ελισάφ
Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστήμιο
Ιωαννίνων, 451 10 Ιωάννινα
Tηλ: 26510-07509, Fax: 26510-07516
e-mail: [email protected]
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
ΑIM: Nicotinic acid is the oldest hypolipidemic agent
in use, since 1955. It possesses broad-spectrum lipidmodifying properties, while clinical trials have demonstrated that nicotinic acid can decrease cardiovascular
disease and total mortality. However, nicotinic acid is
underused in the clinical setting due to its high rate
of flushing. Recently, European Medicines Agency approved a fixed combination of extended release nicotinic acid (NA) with laropiprant (LAR) that reduces
flushing frequency and severity, in order to improve
compliance. Herein we present the clinical experience
of NA/LAR in dyslipidemic patients in Greece.
MATERIAL-METHODS: We recruited 108 dyslipidemic patients treated with statin who had not achieved
lipid targets. All patients were given add-on current statin treatment with NA/LAR (1000/20 mg/day for the
first 4 weeks followed by 2000/40 mg/day for the next
8 weeks).

Moses Elisaf
Department of Internal Medicine, Medical School,
University of Ioannina, GR-451 10 Ioannina, Greece
Tel. +30 26510-07509, Fax: +30 26510-07516
e-mail: [email protected]
12 Α. Κεή και συν
III (NCEP-ATP III) σύμφωνα με τον συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο κάθε ασθενή. Όλοι οι ασθενείς
έλαβαν επιπρόσθετα τον συνδυασμό νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης (1000/20 mg/ημέρα για 1 μήνα και
στη συνέχεια 2000/40 mg για ακόμα 2 μήνες).
ΑποτελΕσματα: Έξαψη παρατηρήθηκε στο
19,4% των ασθενών (21 ασθενείς) και από αυτούς οι
7 διέκοψαν την αγωγή. Επιπρόσθετα, 3 μήνες μετά
την έναρξη του συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης,
των τριγλυκεριδίων, της LDL και της non-HDL χοληστερόλης μειώθηκαν κατά 11,6%, 28,2%, 12,7% και
17,1% αντίστοιχα, ενώ τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης αυξήθηκαν κατά 19,6%, σε σύγκριση με τα επίπεδα πριν τη χορήγηση του φαρμάκου (p<0,0001 για
όλες τις συγκρίσεις).
ΣυμπερΑσματα: Η σύγχρονη χορήγηση του
συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης με
στατίνη σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία αποτελεί μία
σχετικά καλά ανεκτή και αποτελεσματική θεραπευτική προσέγγιση.
Results: Flushing was reported in 19.4% of
patients (21 patients) but only 7 patients of those
dropped out. Moreover, addition of NA/LAR to current statin treatment resulted in 11.6%, 12.7%, 28.2%
and 17.1% reduction in the levels of total cholesterol,
low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), triglycerides and non-high density lipoprotein cholesterol
(non-HDL), respectively, while it increased high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) levels by 19.6%,
compared with baseline values (p<0.0001, compared
with baseline, for all comparisons).
Conclusions: The addition of NA/LAR to current statin treatment in patients with dyslipidemia is
a relatively well tolerated and efficient therapeutic
approach.
Λέξεις ευρετηρίου: Δυσλιπιδαιμία, έξαψη, λαροπιπράντη, νιασίνη, νικοτινικό οξύ.
Key words: Dyslipidemia, flushing, laropiprant, niacin,
nicotinic acid.
1. Εισαγωγή
ται στα κύτταρα τόσο του λιπώδους ιστού όσο και της
επιδερμίδας.8 Η πρόσδεση του νικοτινικού οξέος στον
υποδοχέα GPR109A στον λιπώδη ιστό αναστέλλει τη λιπόλυση, με αποτέλεσμα μία δοσοεξαρτώμενη μείωση
των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο πλάσμα και συνεπώς μείωση της ηπατικής παραγωγής τριγλυκεριδίων.
Τα ηπατικά τριγλυκερίδια αποτελούν τον πυρήνα σύστασης των σωματιδίων VLDL (πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες) και έτσι μειώνεται και η ηπατική
παραγωγή VLDL. Τέλος, η μείωση των επιπέδων των
VLDL σωματιδίων συνεπάγεται και μείωση των επιπέδων των LDL σωματιδίων, αφού τα τελευταία σωματίδια
αποτελούν προϊόν μεταβολισμού των VLDL.9 Αντίθετα,
η ενεργοποίηση του υποδοχέα GPR109A από το νικοτινικό οξύ στα κύτταρα Langerhans της επιδερμίδας
επάγει τη σύνθεση της προσταγλανδίνης D2 (PGD2).
Η PGD2 στη συνέχεια προσδένεται στον PGD2-υποδοχέα-1 (υποδοχέας DP-1) που βρίσκεται στα αγγεία του
δέρματος και προκαλεί αγγειοδιαστολή του δέρματος
και έξαψη.10 Πρέπει να υπογραμμισθεί ότι ο ίδιος υποδοχέας (GPR109A) που πιθανά είναι υπεύθυνος για την
ευεργετική επίδραση του νικοτινικού οξέος στο λιπιδαιμικό προφίλ, είναι υπεύθυνος και για την εμφάνιση
Το νικοτινικό οξύ (νιασίνη/βιταμίνη Β3) είναι το πρώτο υπολιπιδαιμικό φάρμακο και χρησιμοποιείται από
το 1955.1 Το νικοτινικό οξύ έχει πολλαπλές δράσεις
στα λιπίδια του πλάσματος. Αναλυτικότερα, μειώνει τα
επίπεδα της χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας
λιποπρωτεϊνών (LDL) κατά 5–25%, των τριγλυκεριδίων
κατά 20–50% και της λιποπρωτεΐνης (α) κατά 20–30%,
ενώ αυξάνει τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης κατά
15–35%. 2,3 Η δράση του νικοτινικού οξέος στα λιπίδια
του πλάσματος δεν επηρεάζεται από τη συγχορήγησή
του με στατίνες, ενώ μελέτες έδειξαν ότι η χορήγηση
του νικοτινικού οξέος σε συνδυασμό με μία στατίνη
μπορεί να μειώσει τόσο τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων όσο και την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης.4–7
Ωστόσο, παρά την αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητά του στη θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας, η χρήση
του νικοτινικού οξέος είναι πολύ περιορισμένη εξαιτίας
των εξάψεων που προκαλεί. 3 Αναλυτικότερα, το νικοτινικό οξύ προσδένεται και ενεργοποιεί τον υποδοχέα
GPR109A (G protein receptor 109A), ο οποίος εκφράζε 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
13
νικοτινικο οξυ/λαροπιπραντη - η κλινικη εμπειρια στην ελλαδα
των εξάψεων. Η λαροπιπράντη είναι ένας εκλεκτικός
αναστολέας του DP-1 υποδοχέα που βοηθά στην πρόληψη των εξάψεων, αφού η αναστολή του DP-1 υποδοχέα παρεμποδίζει την τοπική αγγειοδιαστολή, χωρίς να
παρεμβαίνει στη σύνθεση των προσταγλανδινών ή στη
λιπόλυση.12 Πρόσφατα, κυκλοφόρησε και στην Ελλάδα
σταθερός συνδυασμός νικοτινικού οξέος παρατεταμένης αποδέσμευσης/λαροπιπράντης σε ένα φαρμακευτικό σκεύασμα [TREDAPTIVE (1000/20 mg), Merck Sharp
and Dohme Ltd].19
Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η εκτίμηση της
ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της χορήγησης του συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνη και στους
οποίους δεν έχουν επιτευχθεί οι στόχοι όσον αφορά
στα επίπεδα της LDL ή και της non-HDL χοληστερόλης,
όπως αυτά καθορίζονται από το National Cholesterol
Education Program Adult Treatment Panel III (NCEPATP III) σύμφωνα με τον συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο κάθε ασθενή.
2. Υλικό και μέθοδος
2.1. Πληθυσμός της μελέτης
Συμμετείχαν 108 ασθενείς (μέση ηλικία: 58 έτη, 64
άνδρες) με δυσλιπιδαιμία από 6 ερευνητικά κέντρα από
όλη την Ελλάδα (πίνακας 1). Η περίοδος ένταξης ήταν 6
μήνες (από Νοέμβριο 2009 έως Ιανουάριο 2010). Όλοι οι
ασθενείς λάμβαναν στατίνη για τουλάχιστον 3 μήνες και
τα επίπεδα της LDL ή/και της non-HDL χοληστερόλης
ήταν υψηλότερα από τα επιθυμητά, όπως αυτά καθορίζονται από το National Cholesterol Education Program
Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) σύμφωνα με τον
συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο κάθε ασθενή.20
Από τη μελέτη αποκλείσθηκαν ασθενείς με επίπεδα
τριγλυκεριδίων >500 mg/dL, χρόνια νεφρική νόσο (κρεατινίνη ορού >1,6 mg/dL), υποθυρεοειδισμό (TSH>5 IU/
mL) και νοσήματα του ήπατος (επίπεδα τρανσαμινασών
>3 φορές υψηλότερα από τα ανώτερα φυσιολογικά σε 2
συνεχείς μετρήσεις), καθημερινή κατανάλωση αλκοόλ
(>3 ποτήρια/ημέρα), καθώς και γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν λαμβάνουν αντισυλληπτικά μέτρα
(τοποθέτηση ενδομητρίου σπειράματος). Ασθενείς με
υπέρταση ή/και σακχαρώδη διαβήτη συμμετείχαν στη
μελέτη εφόσον η αρτηριακή πίεση τους ήταν <140/90
mmHg ή/και η γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη τους
ήταν <7% και η αντιυπερτασική ή/και αντιδιαβητική
τους αγωγή παρέμεινε σταθερή τους τελευταίους 3
μήνες (δεν επιτρέπονταν αλλαγές της αντιυπερτασικής
ή/και αντιδιαβητικής αγωγής κατά τη διάρκεια της μελέτης).
Πίνακας 1. Κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη.
Αριθμός ασθενών (άνδρες/γυναίκες)
Ηλικία (έτη)
Δείκτης μάζας σώματος (kg/m2)
Υπερτασικοί ασθενείς
Ασθενείς με στεφανιαία νόσο
Παχύσαρκοι ασθενείς
Διαβητικοί ασθενείς
Φαρμακευτική αγωγή
Υπολιπιδαιμική αγωγή
Ροσουβαστατίνη (10–40 mg/ημέρα)
Ατορβαστατίνη (10–40 mg/ημέρα)
Σιμβαστατίνη (20–40 mg/ημέρα)
Αιθυλεστέρες των ω-3 λιπαρών οξέων
(2–4 g/ημέρα)
Εζετιμίμπη (10 mg/ημέρα)
Φαινοφιμπράτη (200 mg/ημέρα)
Λοιπή αγωγή
ΑΜΕΑ/ΑΥΑΤ
β-αναστολείς
Ανταγωνιστές Ca2+
Θειαζιδικά διουρητικά
Μετφορμίνη
Σουλφονυλουρίες
Εξενατίδη
Ινσουλίνη
Γλιπτίνη
Ασπιρίνη
Κλοπιδογρέλη
108 (64/44)
58±11
30±4
56 (52%)
25 (23%)
40 (37%)
44 (41%)
Αριθμός ασθενών
35 (32%)
35 (32%)
38 (35%)
8 (7%)
Κ
5 (4,6%)
5 (4,6%)
50 (46%)
25 (23%)
40 (37%)
35 (32%)
43 (40%)
10 (9%)
2 (1,8%)
7 (6,5%)
10 (9%)
22 (20%)
5 (4,6%)
ΑΜΕΑ: αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης, ΑΥΑΤ: ανταγωνιστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης
Σε όλους τους ασθενείς παράλληλα με τη στατίνη
χορηγήθηκε νικοτινικό οξύ παρατεταμένης αποδέσμευσης/λαροπιπράντη (Tredaptive 1000/20 mg,
Merck Sharp and Dohme Ltd) σε δόση 1000/20 mg/
ημέρα για τον πρώτο μήνα και στη συνέχεια διπλασιασμός της δόσης (2000/40 mg/ημέρα) για ακόμα 2
μήνες.
Όλοι οι ασθενείς έλαβαν τις ίδιες υγιεινοδιαιτητικές
συμβουλές και υπέγραψαν έντυπο συγκατάθεσης για
τη συμμετοχή τους στη μελέτη. Επιπρόσθετα, η συμμόρφωση των ασθενών στην αγωγή της μελέτης ελεγχόταν σε κάθε επίσκεψη με καταμέτρηση των δισκίων
και τη συμπλήρωση ειδικού ερωτηματολογίου.
2.2. Εργαστηριακές μετρήσεις
Πραγματοποιήθηκαν συνολικά 3 επισκέψεις. Η πρώτη επίσκεψη αποτελεί την επίσκεψη ένταξης των ασθενών στη μελέτη με δόση έναρξης 1000/20 mg/ημέρα
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Κ
Π
14 Α. Κεή και συν
νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης. Μετά από 4 εβδομάδες, στη δεύτερη επίσκεψη γινόταν ο διπλασιασμός
της δόσης του συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης σε 2000/40 mg/ημέρα (2 δισκία/ημέρα). Τέλος,
στην τρίτη επίσκεψη (3 μήνες μετά την έναρξη της χορήγησης νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης) εκτιμήθηκαν οι μεταβολές στα επίπεδα της ολικής, της HDL, της
LDL και της non-HDL χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων, της γλυκόζης, της κρεατινίνης, της ουρίας, των ηπατικών τρανσαμινασών (AST, ALT), του ουρικού οξέος,
της κινάσης της κρεατίνης (CK) και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) σε σύγκριση με τα επίπεδα
πριν την έναρξη της χορήγησης του συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης.
2.3. Στατιστική ανάλυση
Σε όλες τις επισκέψεις γίνονταν αιμοληψία μετά
από 12ωρη νηστεία και μέτρηση των επιπέδων των
τριγλυκεριδίων, της ολικής και HDL χοληστερόλης,
της γλυκόζης, της κρεατινίνης, της ουρίας, των ηπατικών τρανσαμινασών, του ουρικού οξέος, της κινάσης
της κρεατίνης και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης. Τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης υπολογίσθηκαν με βάση την εξίσωση του Friedewald [LDL
χοληστερόλη=ολική χοληστερόλη-(HDL χοληστερό
λη+τριγλυκερίδια/5)]. Επιπρόσθετα, στη δεύτερη και
τρίτη επίσκεψη έγινε καταγραφή τυχόν ανεπιθύμητων
ενεργειών και συμπλήρωση ειδικού ερωτηματολογίου
όσον αφορά στην έξαψη.
3. Αποτελέσματα
Η δοκιμασία Kolmogorov-Smirnov χρησιμοποιήθηκε
για να αξιολογηθεί εάν μία παράμετρος ακολουθεί κατανομή κατά Gauss. Οι τιμές των δεδομένων παρουσιάζονται ως μέση τιμή±σταθερά απόκλιση και ενδιάμεση
τιμή (εύρος) για τις παραμετρικές και τις μη παραμετρικές μεταβλητές, αντίστοιχα. Οι διαφορές των μεταβλητών της μελέτης πριν την έναρξη της θεραπείας καθώς
και 3 μήνες μετά αξιολογήθηκαν με t-test ανά ζεύγη (ή
δοκιμασία Wilcoxon signed rank για τις μεταβλητές που
δεν ακολουθούν κατανομή κατά Gauss). H στατιστική
σημαντικότητα ορίσθηκε για p<0,05. Οι αναλύσεις έγιναν με SPSS version 15,0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois).
Συνολικά το 50% και το 47,2% των ασθενών (54 και
51 ασθενείς, αντίστοιχα) πέτυχαν τα επίπεδα στόχους
όσον αφορά στην LDL και non-HDL χοληστερόλη, αντίστοιχα, όπως αυτά καθορίζονται από το NCEP-ATP IIΙ,
μετά την έναρξη της θεραπείας. Συγκεκριμένα, παρατηρήθηκε μείωση των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης κατά 11,6%, της LDL χοληστερόλης κατά 12,7%, της
non-HDL χοληστερόλης κατά 17,1%, των τριγλυκεριδίων κατά 28,2%, ενώ τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης
αυξήθηκαν κατά 19,6% (πίνακας 2). Όλοι οι ασθενείς
ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Η συμμόρφωση σε όλους
τους ασθενείς που συμμετείχαν ήταν >80%, όπως αυτή
Πίνακας 2. Εργαστηριακός έλεγχος πριν και 3 μήνες μετά τη χορήγηση νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης.*
Παράμετρος
Επίσκεψη 0
Επίσκεψη 2
Μεταβολή (%)
Ολική χοληστερόλη (mg/dL)
Τριγλυκερίδια (mg/dL)
HDL-C (mg/dL)
LDL-C (mg/dL)
Ασθενείς που πέτυχαν τα επίπεδα στόχο LDL-C
Non-HDL-C (mg/dL)
Ασθενείς που πέτυχαν τα επίπεδα στόχο non-HDL-C
Ουρικό οξύ (mg/dL)
HbA1c (%)
198±37
228 (60–448)
37±10
117±33
5 (4,6%)
161±33
10 (9,2%)
5,4±1,2
6,4±1,4
175±33
156 (48–317)
44±11
100±29
54 (50%)
131±29
51 (47,2%)
5,5±1,2
6,4±1,3
–11,6**
–28,2**
+19,6**
–12,7**
114±39
26±11
35±22
112±50
121±52
26±10
35±16
126±59
+6,1
0
0
+12,5**
Γλυκόζη νηστείας (mg/dL)
AST (IU/L)
ALT (IU/L)
CK (IU/L)
-17,1**
+1,8
0
HDL-C: χοληστερόλη των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών, LDL-C: χοληστερόλη των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών,
non-HDL-C: χοληστερόλη των μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών, HbA1c: γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, AST: ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, ALT: αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, CK: κινάση της κρεατίνης
* Οι τιμές των δεδομένων παρουσιάζονται ως μέση τιμή±σταθερά απόκλιση και ενδιάμεση τιμή (εύρος) για τις παραμετρικές
και τις μη παραμετρικές μεταβλητές, αντίστοιχα.
** p<0,001 σε σύγκριση με τις τιμές πριν τη χορήγηση νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
νικοτινικο οξυ/λαροπιπραντη - η κλινικη εμπειρια στην ελλαδα
υπολογίσθηκε με βάση τον τύπο: (αριθμός δισκίων που
χορηγήθηκαν αρχικά στον ασθενή – αριθμός δισκίων
που επέστρεψε στην επίσκεψη)×100/(αριθμός ημερών
από την τελευταία επίσκεψη). Τέλος, σύμφωνα με τα
ερωτηματολόγια που συμπλήρωναν οι ασθενείς, δεν
αναφέρθηκε μεταβολή των διαιτητικών συνηθειών και
της σωματικής δραστηριότητάς τους κατά τη διάρκεια
της μελέτης.
Εξάψεις παρατηρήθηκαν στο 19,4% των ασθενών (21
ασθενείς). Στην πλειοψηφία των ασθενών οι εξάψεις
περιγράφονται ως ελαφριάς-μέτριας έντασης αίσθημα
θερμότητας και ερυθρότητα στην περιοχή του προσώπου και του λαιμού, διάρκειας λίγων λεπτών. Συνήθως,
εμφανίζονταν περίπου 2–3 φορές την εβδομάδα και
υποχώρησαν μετά τον 1ο μήνα χορήγησης νικοτινικού
οξέος/λαροπιπράντης. Εξάψεις σημαντικού βαθμού
που συνοδεύονταν από αίσθημα κνησμού αναφέρθηκαν σε 7 ασθενείς, στους οποίους χρειάσθηκε διακοπή
της θεραπείας. Επιπρόσθετα, σε 1 ασθενή παρατηρήθηκε παροδική άνοδος των επιπέδων της γλυκόζης νηστείας έως 300 mg/dL και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (9,1%) 3 μήνες μετά την έναρξη της αγωγής.
Επιπλέον, αίσθημα καυστικού άλγους και δυσφορίας
στην κοιλιακή χώρα αναφέρθηκε από 6 ασθενείς.
Από τις υπόλοιπες παραμέτρους που μετρήθηκαν
παρατηρήθηκε μία στατιστικά μη σημαντική αύξηση
των επιπέδων του ουρικού οξέος του ορού κατά 1,8%
(από 5,4±1,2 σε 5,5±1,2 mg/dL, p=NS). Επιπρόσθετα, τα
επίπεδα των ηπατικών αμινοτρανσφερασών δεν παρουσίασαν καμία μεταβολή, ενώ τα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης αυξήθηκαν κατά 12,5% (από 112±50
σε 126±59 mg/dL, p=0,009). Αξίζει να αναφερθεί ότι σε
κανέναν ασθενή δεν παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων των ηπατικών τρανσαμινασών ή της κινάσης της
κρεατίνης πάνω από το τριπλάσιο του ανώτατου φυσιολογικού ορίου. Τέλος, παρατηρήθηκε αύξηση των
επιπέδων γλυκόζης νηστείας κατά 6,1% (από 114±39
σε 121±52 mg/dL, p=0,04), χωρίς συνοδή μεταβολή
των επιπέδων της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης.
Στεφανιαία συμβάματα ή άλλα κλινικά συμπτώματα
όπως μυαλγίες και κράμπες δεν αναφέρθηκαν κατά τη
διάρκεια της μελέτης.
4. Συζήτηση
Η προσθήκη νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης βελτίωσε συνολικά το λιπιδαιμικό προφίλ των ασθενών που
λάμβαναν στατίνη και στους οποίους δεν είχαν επιτευχθεί οι στόχοι όσον αφορά στα επίπεδα της LDL ή και
της non-HDL χοληστερόλης. Συγκεκριμένα, το 50% και
το 47,2% των ασθενών πέτυχε τα επίπεδα στόχους όσον
αφορά στην LDL και non-HDL χοληστερόλη, αντίστοι-
15
χα. Παρατηρήθηκε μείωση των επιπέδων της ολικής
χοληστερόλης κατά 11,6%, της LDL χοληστερόλης κατά
12,7%, της non-HDL χοληστερόλης κατά 17,1%, των τριγλυκεριδίων κατά 28,2%, ενώ τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης αυξήθηκαν κατά 19,6%. Αυτά τα ευρήματα
είναι συμβατά με προηγούμενες μελέτες στις οποίες η
χορήγηση νικοτινικού οξέος με ή χωρίς λαροπιπράντη
οδήγησε σε αντίστοιχες μεταβολές του λιπιδαιμικού
προφίλ των ασθενών.2,3,15
Η προσθήκη της λαροπιπράντης περιόρισε σημαντικά τις εξάψεις που οφείλονται στο νικοτινικό οξύ. Η χορήγηση νικοτινικού οξέος παρατεταμένης αποδέσμευσης συσχετίζεται με εξάψεις στο 40% των ασθενών και
οδηγεί τουλάχιστον το 10% των ασθενών στη διακοπή
της αγωγής. 3 Σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ 1455 ασθενείς με
δυσλιπιδαιμία τυχαιοποιήθηκαν σε συνδυασμό νικοτινικού οξέος παρατεταμένης αποδέσμευσης/λαροπιπράντης (1000/20 mg/ημέρα για τον πρώτο μήνα και
στη συνέχεια 2000/40 mg/ημέρα για τις επόμενες 12
εβδομάδες) ή σε νικοτινικό οξύ παρατεταμένης αποδέσμευσης (500 mg/ημέρα τις πρώτες 4 εβδομάδες,
με αύξηση της δόσης κατά 500 mg κάθε 4 εβδομάδες
έως τα 2000 mg/ημέρα τις 4 τελευταίες εβδομάδες).13
Η προσθήκη της λαροπιπράντης μείωσε κατά 53% την
πιθανότητα εμφάνισης εξάψεων σημαντικού και μετρίου βαθμού. Συγκεκριμένα, εξάψεις σημαντικού ή/και
μετρίου βαθμού παρατηρήθηκαν στο 47% και 22% των
ασθενών στην ομάδα του νικοτινικού οξέος και του
συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης, αντίστοιχα (p<0,001). Επιπρόσθετα, οι ασθενείς στην ομάδα της λαροπιπράντης ανέφεραν μειωμένη συχνότητα
(0,2 και 0,7 ημέρες/εβδομάδα, αντίστοιχα, p<0,001) και
ένταση εξάψεων (24,4% και 50,8% των ασθενών με σημαντικού ή πολύ σημαντικού βαθμού έξαψη, αντίστοιχα, p<0,001), σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν μονοθεραπεία με νικοτινικό οξύ. Συνολικά, η προσθήκη λαροπιπράντης μείωσε τον αριθμό των ασθενών που διέκοψε τη θεραπεία με νικοτινικό οξύ εξαιτίας
των εξάψεων κατά 42% (από 12,4% σε 7,4%, p=0,002).13
Αυτά τα δεδομένα είναι συμβατά με τη δική μας κλινική
εμπειρία, αφού όπως αναφέρθηκε ο συνδυασμός νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης συσχετίσθηκε με εξάψεις
στο 19,4% των ασθενών και οδήγησε στη διακοπή της
θεραπείας μόνο το 6,5% των ατόμων που συμμετείχαν
στη μελέτη. Ενώ, από την κλινική εμπειρία έχει φανεί ότι
με σωστή ενημέρωση του ασθενούς και συνεργασία με
τον θεράποντα ιατρό, μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών
συνεχίζει τη λήψη του νικοτινικού οξέος, ακόμα και αν
ο ασθενής εμφανίσει έξαψη, δεδομένου ότι αυτή συχνά
υποχωρεί με την πάροδο του χρόνου.15
Αξίζει να σημειωθεί ότι αίσθημα καυστικού άλγους και
δυσφορίας στην κοιλιακή χώρα παρατηρήθηκε στο 5,5%
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
16 των ασθενών που συμμετείχαν στην παρούσα μελέτη.
Μελέτες έδειξαν ότι το 10–20% των ασθενών που λαμβάνει νικοτινικό οξύ μπορεί να εμφανίσει συμπτώματα
γαστρίτιδας, ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος, επιδείνωση
γαστρικού έλκους και οισοφαγίτιδα, αφού το νικοτινικό
οξύ αυξάνει την έκκριση του γαστρικού οξέος.21–23
Μία ακόμα ανεπιθύμητη ενέργεια του νικοτινικού
οξέος είναι η αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος στο πλάσμα. Αυτή η αύξηση οφείλεται πιθανά στο
γεγονός ότι το νικοτινικό οξύ ανταγωνίζεται το ουρικό
οξύ όσον αφορά στη νεφρική σωληναριακή απέκκρισή
του και έτσι αυξάνει τα επίπεδά του στο πλάσμα κατά
5–15%. 24 Η αύξηση αυτή αποκτά κλινική σημασία σε
ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα και για αυτόν τον λόγο η
χορήγηση του νικοτινικού οξέος πρέπει να αποφεύγεται σε αυτούς τους ασθενείς, ενώ κατά τη διάρκεια της
θεραπείας πρέπει να ελέγχονται τακτικά τα επίπεδα του
ουρικού οξέος.9 Σύμφωνα με τη δική μας κλινική εμπειρία, η χορήγηση νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης
προκάλεσε μία στατιστικά μη σημαντική κατά 1,8% αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος στον ορό.
Μία σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια του νικοτινικού οξέος είναι η αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης
του πλάσματος. Ο μηχανισμός δεν είναι γνωστός. Η αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης αποκτά κλινική σημασία σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο, με επίπεδα
γλυκόζης νηστείας 100–125 mg/dL ή με διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη. Αξίζει να σημειωθεί ότι η πιθανότητα
εμφάνισης διαβήτη σε μη διαβητικούς ασθενείς που
παίρνουν νικοτινικό οξύ έχει συσχετισθεί με τον αυξημένο δείκτη μάζας σώματος καθώς και με τα αυξημένα
επίπεδα γλυκόζης νηστείας και τριγλυκεριδίων πριν την
έναρξη του φαρμάκου.25 Μελέτες που έγιναν σε διαβητικούς ασθενείς έδειξαν ότι η χορήγηση νικοτινικού
οξέος προκαλεί πολύ μικρή αύξηση των επιπέδων της
γλυκόζης νηστείας κατά 4–5% και της γλυκοζυλιωμένης
αιμοσφαιρίνης (≤0,3%), αν και σε πολλές περιπτώσεις
απαιτήθηκε αναπροσαρμογή της δόσης των αντιδιαβητικών φαρμάκων ή της ινσουλίνης.7,26,27 Σύμφωνα με
τη δική μας κλινική εμπειρία, η χορήγηση του συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης συσχετίσθηκε
με μία μικρή και στατιστικά μη σημαντική αύξηση των
επιπέδων της γλυκόζης νηστείας στον ορό (+6,1%), χωρίς συνοδή μεταβολή των επιπέδων της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης.
Τέλος, τα επίπεδα των τρανσαμινασών δεν μεταβλήθηκαν κατά τη διάρκεια της αγωγής με τον συνδυασμό
νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης, ενώ τα επίπεδα της
κινάσης της κρεατίνης παρουσίασαν μία κλινικά μη σημαντική αύξηση κατά 12,5%. Σε αντίθεση με τις στατίνες
και τις φιβράτες, η θεραπεία με νικοτινικό οξύ δεν έχει
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α. Κεή και συν
συσχετισθεί με την εμφάνιση μυοπάθειας, ραβδομυόλυσης ή αύξησης των επιπέδων της κινάσης της κρεατίνης.
Επιπρόσθετα, ο συνδυασμός νικοτινικού οξέος με στατίνες δεν αυξάνει περισσότερο τον κίνδυνο για μυοπάθεια
σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με στατίνες.23
Συμπερασματικά, φαίνεται ότι ο συνδυασμός νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης αποτελεί μία σχετικά καλά
ανεκτή, ασφαλή και αποτελεσματική θεραπευτική προσέγγιση σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνη και έχουν
υψηλότερα επίπεδα LDL ή/και non-HDL χοληστερόλης
από αυτά που καθορίζονται από τις κατευθυντήριες
οδηγίες για τη θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας. Η προσθήκη της λαροπιπράντης δεν μεταβάλλει τις επιδράσεις
του νικοτινικού οξέος στα λιπίδια του πλάσματος, ενώ
επιτυγχάνει καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών και
επιτρέπει τη χορήγηση μεγαλύτερης δόσης νικοτινικού
οξέος.44 Έτσι, ο συνδυασμός νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης αποτελεί θεραπεία εκλογής για τους ασθενείς
που ενώ λαμβάνουν στατίνη, συνεχίζουν να έχουν υψηλά ή και φυσιολογικά επίπεδα LDL χοληστερόλης σε
συνδυασμό με αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων ή και
μειωμένα επίπεδα HDL χοληστερόλης.
Βιβλιογραφία
1. Altschul R, Hoffer A, Stephen JD. Influence of nicotinic acid on
serum cholesterol in man. Arch Biochem 1955, 54:558–559
2. Capuzzi DM, Guyton JR, Morgan JM et al. Efficacy and safety of
an extended-release niacin (Niaspan): a long-term study. Am J
Cardiol 1998, 82:74U–81U
3. Vogt A, Kassner U, Hostalek U et al. Evaluation of the safety and
tolerability of prolonged-release nicotinic acid in a usual care setting: the NAUTILUS study. Curr Med Res Opin 2006, 22:417–425
4. Brown BG, Zhao XQ, Chait A et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary
disease. N Engl J Med 2001, 345:1583–1592
5. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ et al. Arterial Biology for the
Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol
(ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of
extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004,
110:3512–3517
6. Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ et al. The ARBITER 6-HALTS
Trial (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment
Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment
Strategies in Atherosclerosis): final results and the impact of medication adherence, dose, and treatment duration. J Am Coll Cardiol
2010, 55:2721–2726
7. Lee JM, Robson MD, Yu LM et al. Effects of high-dose modifiedrelease nicotinic acid on atherosclerosis and vascular function: a
randomized, placebo-controlled, magnetic resonance imaging
study. J Am Coll Cardiol 2009, 54:1787–1794
8. B enyo Z, Gille A, Kero J et al. GPR109A (PUMA-G/HM74A)
mediates nicotinic acid-induced flushing. J Clin Invest 2005,
115:3634–3640
9. Carlson LA. Nicotinic acid: the broad-spectrum lipid drug. A 50th
anniversary review. J Intern Med 2005, 258:94–114
νικοτινικο οξυ/λαροπιπραντη - η κλινικη εμπειρια στην ελλαδα
10. Ishida H, Masuhiro Y, Fukushima A et al. Identification and
characterization of novel isoforms of human DP-1: DP-1{alpha}
regulates the transcriptional activity of E2F1 as well as cell cycle
progression in a dominant-negative manner. J Biol Chem 2005,
280:24642–24648
11. Dunn RT, Ford MA, Rindone JP et al. Low-Dose Aspirin and
Ibuprofen Reduce the Cutaneous Reactions Following Niacin
Administration. Am J Ther 1995, 2:478–480
12. Sturino CF, O’Neill G, Lachance N et al. Discovery of a potent and
selective prostaglandin D2 receptor antagonist, [(3R)-4-(4-chloro-benzyl)-7-fluoro-5-(methylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrocy
clopenta[b]indol-3-yl]-acetic acid (MK-0524). J Med Chem 2007,
50:794–806
13. Kush D, Hu DY, Ye P et al. Flushing profile of extended-release
niacin/laropiprant at initiation of therapy in asian lipid clinic
patients. Cardiology 2009, 114:192–198
14. McKenney J BH, Koren M et al. Safety profile of extended release
niacin/laropiprant in patients with dyslipidemia. Abstracts 77th
Congress of the European Atherosclerosis Society. Atherosclerosis
(Suppl) 2008, 9:194–195
15. Maccubbin D, Bays HE, Olsson AG et al. Lipid-modifying efficacy
and tolerability of extended-release niacin/laropiprant in patients
with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia. Int
J Clin Pract 2008, 62:1959–1970
16. Dishy V, Liu F, Ebel DL et al. Effects of aspirin when added to
the prostaglandin D2 receptor antagonist laropiprant on niacininduced flushing symptoms. J Clin Pharmacol 2009, 49:416–422
17. Lai E, Wenning LA, Crumley TM et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of a prostaglandin D2 receptor antagonist. Clin Pharmacol Ther 2008, 83:840–847
18. Papaliodis D, Boucher W, Kempuraj D et al. Niacin-induced
“flush” involves release of prostaglandin D2 from mast cells and
serotonin from platelets: evidence from human cells in vitro and
an animal model. J Pharmacol Exp Ther 2008, 327:665–672
19. Tredaptive: European Medicine Agency. Available at: http://www.
emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/tredaptive/tredaptive.htm Last assessed May 30, 2011
20. III ATP. Executive Summary of The Third Report of The National
Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection,
Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults
(Adult Treatment Panel III). JAMA 2001, 285:2486–2497
21. Andersson S, Carlson LA, Oro L et al. Effect of nicotinic acid on
gastric secretion of acid in human subjects and in dogs. Scand J
Gastroenterol 1971, 6:693–698
17
22. Guyton JR, Goldberg AC, Kreisberg RA et al. Effectiveness of oncenightly dosing of extended-release niacin alone and in combination for hypercholesterolemia. Am J Cardiol 1998, 82: 737–743
23. Guyton JR, Bays HE. Safety considerations with niacin therapy.
Am J Cardiol 2007, 99:22C–31C
24. Gershon SL, Fox IH. Pharmacologic effects of nicotinic acid on
human purine metabolism. J Lab Clin Med 1974, 84:179–186
25. Libby A, Meier J, Lopez J et al. The effect of body mass index on
fasting blood glucose and development of diabetes mellitus after
initiation of extended-release niacin. Metab Syndr Relat Disord
2010, 8:79–84
26. Grundy SM, Vega GL, McGovern ME et al. Efficacy, safety, and
tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia
associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial. Arch
Intern Med 2002, 162:1568–1576
27. Goldberg RB, Jacobson TA. Effects of niacin on glucose control in
patients with dyslipidemia. Mayo Clin Proc 2008, 83:470–478
28. Stamler J. The coronary drug project-findings with regard to
estrogen, dextrothyroxine, clofibrate and niacin. Adv Exp Med
Biol 1977, 82:52–75
29. Canner PL, Berge KG, Wenger NK et al. Fifteen year mortality in
Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J
Am Coll Cardiol 1986, 8:1245–1255
30. Linke A, Sonnabend M, Fasshauer M et al. Effects of extendedrelease niacin on lipid profile and adipocyte biology in patients
with impaired glucose tolerance. Atherosclerosis 2009, 205:207–
213
31. Deedwania PC, Gupta R. Management issues in the metabolic syndrome. J Assoc Physicians India 2006, 54:797–810
32. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Prospective Diabetes
Study 27. Plasma lipids and lipoproteins at diagnosis of NIDDM
by age and sex. Diabetes Care 1997, 20:1683–1687
33. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2010. Diabetes Care 2010, 33:S11–61
34. European Medicines Agency: Tredaptive. http://www.emea.
europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/tredaptive/tredaptive.
htm. Last assessed May 30, 2011
Ημερομηνία Υποβολής 30/05/2011
Ημερομηνία Έγκρισης 28/09/2011
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(1):18–28
Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(1):18–28
Οικογενής
υπερχοληστερολαιμία
Familial
hypercholesterolemia
Στο κατώφλι
της μοριακής διάγνωσης
Οn the pathway
to molecular diagnosis
Β. Μεταξά,1 Ι. Σκούμας,2
X. Πίτσαβος,3 X. Στεφανάδης4
1
Υπ. Διδάκτωρ Ιατρικής, Α' Καρδιολογική Κλινική,
Πανεπιστήμιο Αθηνών, ΠΓΝΑ «Ιπποκράτειο», Αθήνα
2
Καρδιoλόγος, Αναπληρωτής Διευθυντής, Α' Καρδιολογική
Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθηνών, ΠΓΝΑ «Ιπποκράτειο», Αθήνα
3
Αναπληρωτής Καθηγητής, Α' Καρδιολογική Κλινική,
Πανεπιστήμιο Αθηνών, ΠΓΝΑ «Ιπποκράτειο», Αθήνα
4
Καθηγητής, A' Καρδιολογική Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθηνών,
ΠΓΝΑ «Ιπποκράτειο», Αθήνα
V. Metaxa,1 I. Skoumas,2 C. Pitsavos,3
C. Stefanadis4
1
Doctorant MD, 1st Cardiology Clinic, University of Athens,
"Hippokrateio" General Hospital of Athens, Athens
2
MD 1st Cardiology Department, University of Athens,
"Hippokrateion" General Hospital, of Athens, Athens
3
Associate Professor, 1st Cardiology Department, University of
Athens, "Hippokrateion" General Hospital of Athens, Athens
4
Professor, 1st Cardiology Department, University of Athens,
"Hippokrateion" General Hospital of Athens, Athens, Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η αθηρωμάτωση αρχίζει από την παιδική ηλικία και καταλήγει σε ένα φάσμα σοβαρών αγγειακών παθήσεων, με συχνότερη τη στεφανιαία νόσο, την
κύρια αιτία αναπηρίας και θανάτου των βιομηχανικά
αναπτυγμένων χωρών. Ο έλεγχος των προδιαθεσικών
παραγόντων κινδύνου αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για τη φυσιολογική λειτουργία του ενδοθηλίου, την
καθυστέρηση της εξέλιξης αθηρογενετικών διαδικασιών των στεφανιαίων αγγείων και την πρόληψη της
αστάθειας, ρήξης και θρόμβωσης αθηρωματικών πλακών. Οι δυσ­λιπιδαιμίες, και ειδικότερα η υψηλή LDL
χοληστερόλη και χαμηλή HDL, συμπεριλαμβάνονται
στους μείζονες παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία
νόσο. Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία αποτελεί τη
συχνότερη μορφή μονογονιδιακής υπερχοληστερολαιμίας. Οφείλεται σε μεταλλάξεις του υπεύθυνου γονιδίου για τη σύνθεση και έκφραση του LDL-υποδοχέα και
χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα LDL χοληστερόλης, κλινικά σημεία όπως ξανθώματα, ξανθελάσματα,
γεροντότοξο και αυξημένη επίπτωση καρδιαγγειακών
συμβαμάτων. Για την κλινική διάγνωση της οικογενούς
ΑΒSTRACT: Atherosclerosis is a clinical condition
which begins in childhood and results in cardiovascular disease. Management of cardiovascular risk factors
comprises an essential precondition for normal endothelial function and inhibition of atherosclerosis. Familial
hypercholesterolemia (FH) is the most common monogenic hyperlipidemia. It is due to LDL receptor gene
mutations and is characterized of high LDL cholesterol
plasma levels, clinical signs such as xanthomas, xanthelasmas and corneal arcus and high incidence of cardiovascular disease. Three scientific groups from USA,
the Netherlands and United Kingdom, recommend the
use of clinical criteria for the identification of familial
hypercholesterolemia, the USA MEDPED (Make Early
Diagnosis to Prevent Early Death program) criteria, the
Dutch Lipid Clinic and the Simon Broome Register criteria, respectively. However, a great percentage of FH
patients are underdiagnosed and confront increased cardiovascular risk. Over 1000 mutations have been recognized to cause familial hypercholesterolemia. Twenty
seven mutations have been reported in Greece, while

Βασιλική Μεταξά
Μπιζανίου 20Γ, 152 32 Χαλάνδρι, Αθήνα
Τηλ.: +30 210-778 27 45, Fax.: +30 210-77 82 745
e-mail: [email protected]
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Vasiliki Metaxa
20 Mpizaniou Street, GR-152 32 Chalandri, Athens, Greece
Τel.: +30 210-778 27 45, Fax.: +30 210-77 82 745
e-mail: [email protected]
ΟικογενHς υπερχοληστερολαιμIα: ΑπO τη διAγνωση στη θεραπεIα
19
υπερχοληστερολαιμίας έχουν προταθεί κριτήρια από
τρεις επιστημονικές οργανώσεις, τη USA MedPed, τη
Simon Broome Register και την Dutch Lipid Clinic
Network. Εντούτοις, ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών
παγκοσμίως διαφεύγει της διάγνωσης. Τα τελευταία
χρόνια η μοριακή διάγνωση κερδίζει συνεχώς έδαφος
στην ταυτοποίηση των μεταλλάξεων της FH, αλλά και
την αναγνώριση της σχέσης τους με την αθηρωμάτωση. Μέχρι σήμερα έχουν βρεθεί πάνω από 1000
μεταλλάξεις. Στην Ελλάδα έχουν αναφερθεί 27, ενώ
έξι ευθύνονται για το 70% περίπου των περιπτώσεων.
Η μοριακή διάγνωση αποτελεί την πλέον αξιόπιστη
μέθοδο για την έγκαιρη διάγνωση των ατόμων με οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Σκοπός της παρούσης
ανασκόπησης είναι να συνοψίσει νεότερα δεδομένα
για τη διάγνωση και αντιμετώπιση της οικογενούς
υπερχοληστερολαιμίας, και να τονίσει τη σημαντική
συμβολή της μοριακής διάγνωσης.
six of those are responsible for 70% of the FH cases.
Molecular diagnosis is the most reliable method for
the identification of the FH patients, their early treatment with lipid lowering agents and the decrease of
cardiovascular events rate. The aim of this review is
to summarize current strategies on identification and
management of familial hypercholesterolemia and
emphasize the importance of molecular diagnosis.
Λέξεις ευρετηρίου: Οικογενής υπερχοληστερολαιμία,
μοριακή διάγνωση, κλινική διάγνωση, μεταλλάξεις γονιδίου LDL-υποδοχέα.
Key words: Familial hypercholesterolemia, molecular
diagnosis, clinical diagnosis, LDL-R gene mutations.
1. Εισαγωγή
των δυσλιπιδαιμιών γίνεται σε πρωτοπαθείς και δευτεροπαθείς. Ένα σημαντικό μέρος των πρωτοπαθών δυσ­
λιπιδαιμιών αποτελούν οι μονογονιδιακές δυσλιπιδαιμίες, στις οποίες ελαττωματικά γονίδια διαταράσσουν
τον μεταβολικό δρόμο κάθαρσης των λιπιδίων και των
στερολών.1 Αποτελούν μειονότητα και κληρονομούνται
με τον επικρατούντα ή τον υπολειπόμενο χαρακτήρα
του Μεντέλειου μοντέλου κληρονομικότητας.2
Αθηρωμάτωση καλείται η φλεγμονώδης, θρομβωτική, με κυτταρικό πολλαπλασιασμό, απάντηση του ενδοθηλίου των μυϊκών αρτηριών, σε ενδοθηλιακή βλάβη. Η
αιτιολογία της είναι πολυπαραγοντική, αρχίζει κατά την
παιδική ηλικία και καταλήγει σε ένα φάσμα σοβαρών
αγγειακών παθήσεων, με συχνότερη τη στεφανιαία νόσο, μία από τις πρωταρχικές αιτίες αναπηρίας και θανάτου των βιομηχανικά αναπτυγμένων χωρών.
Στις Ευρωπαϊκές χώρες η στεφανιαία νόσος (ΣΝ) αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου σε άνδρες ηλικίας >45
ετών και γυναίκες >65 ετών. Οι άνδρες προσβάλλονται
συχνότερα από τις γυναίκες σε αναλογία 4:1. Κλινικές
μελέτες έχουν αποδείξει ότι ο έλεγχος των προδιαθεσικών παραγόντων κινδύνου της ΣΝ αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για την ανάσχεση της δυσλειτουργίας
του ενδοθηλίου, την καθυστέρηση της εξέλιξης αθηρογενετικών διαδικασιών των στεφανιαίων αγγείων και
την πρόληψη της αστάθειας, ρήξης και θρόμβωσης των
αθηρωματικών πλακών.1
Η δυσλιπιδαιμία αποτελεί έναν από τους μείζονες τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Η μέχρι σήμερα κατάταξη
Σύμφωνα με τα μέχρι τώρα δεδομένα, έχουν αναφερθεί οι εξής:
1. Οικογενής υπερχοληστερολαιμία (Familial hypercholesterolemia, FH).
2. Οικογενής δυσ-β-λιποπρωτεϊναιμία (Familial Defe­
ctive apo-B, FDB).
3. Μονογονιδιακή υπερχοληστερολαιμία οφειλόμενη
σε μετάλλαξη του γονιδίου της PCSK9 (proprotein
con­vertase subtilisin/kexin type 9).
4. Αυτοσωμική υπολειπόμενη υπερχοληστερολαιμία
(Autosomal Recessive Hypercholesterolemia ή LDLReceptor adaptor protein 1, ARH ή LDLRAP1).
5. Αυτοσωμική επικρατούσα υπερχοληστερολαιμία
(Familial Hypercholesterolemia 3, FH3).
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
20 6. Δυσλειτουργία της χοληστερολο-7-α-υδροξυλάσης
(CYP7A1).
7. Υπερχοληστερολαιμία σχετιζόμενη με ανωμαλία στη
σύνθεση της apo-E.
8. Οικογενής σιτοστερολαιμία.1
2. Οικογενής υπερχοληστερολαιμία (FH)
Αποτελεί τη συχνότερη μορφή μονογονιδιακής
υπερχοληστερολαιμίας. 2,3 Το υπεύθυνο γονίδιο για
τη σύνθεση και λειτουργία του υποδοχέα της LDL χοληστερόλης (LDL-R) εδράζεται στο βραχύ άκρο του
χρωμοσώματος 19. Οι μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου
οδηγούν σε μερική ή πλήρη έλλειψη της έκφρασης των
LDL υποδοχέων. Πρώτοι οι Klachadurian et al,3 το 1964,
αναγνώρισαν τα χαρακτηριστικά μεταβίβασης της νόσου και αργότερα οι Brown & Goldstein,4 στα τέλη του
1970, επιβεβαίωσαν την αιτιολογική συσχέτιση των
υπολειμματικών υποδοχέων της LDL χοληστερόλης με
την εκδήλωση της νόσου.4 Κληρονομείται με τον αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα, η διεισδυτικότητα
του γονιδίου αγγίζει σχεδόν το 100% και μεταβιβάζεται
ανεξάρτητα από το φύλο, με αποτέλεσμα οι μισοί από
τους απόγονους ενός πάσχοντα γονέα να εμφανίζουν
αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης πλάσματος σχεδόν
από τη γέννηση.
3. Επιδημιολογικά δεδομένα
Έχει υπολογιστεί ότι παγκοσμίως υπάρχουν 10 εκατομμύρια ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία.1
Στον γενικό πληθυσμό ο επιπολασμός των ετεροζυγωτών, οι οποίοι κληρονομούν ένα παθολογικό αλλήλιο,
φτάνει το 2‰, ενώ ο επιπολασμός των ομοζυγωτών,
οι οποίοι κληρονομούν δύο παθολογικά αλλήλια, είτε
αυτά φέρουν την ίδια είτε διαφορετικές μεταλλάξεις
(σύνθετοι ετεροζυγώτες) φτάνει το 0,001‰, στις περισσότερες χώρες της Ευρώπης και Αγγλοσαξονικής
Αμερικής. 5 Σε ορισμένες πληθυσμιακές ομάδες της
Ευρώπης, Αγγλοσαξονικής Αμερικής, στους Λιβανέζους,
Γαλλο-Καναδούς, Νοτιο-Αφρικανούς, Ινδούς, Εβραίους,
Τυνήσιους, Ισλανδούς και Φιλανδούς, ο επιπολασμός
της νόσου κυμαίνεται μεταξύ 2,5‰ και 15‰ του γενικού πληθυσμού. Αυτά τα ποσοστά εξηγούνται βάσει
του φαινομένου “founder”, που αντικατοπτρίζει την
επικράτηση συγκεκριμένων μεταλλάξεων ως αποτέλεσμα των γάμων μεταξύ ατόμων-φορέων σε κλειστές
κοινωνικές ομάδες. Κατά παρόμοιο τρόπο εξηγείται και
ο αυξημένος επιπολασμός των ομοζυγωτών σε πληθυσμούς στους οποίους παρατηρούνται φαινόμενα αιμομιξίας.6
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Β. Μεταξά και συν
4. Παθοφυσιολογία της νόσου
Ο υπεύθυνος παθοφυσιολογικός μηχανισμός της νόσου εμπλέκει μειωμένο καταβολισμό τη LDL χοληστερόλης μέσω των υποδοχέων της. Η περίσσεια χοληστερόλης εναποτίθεται σε αγγειακά τοιχώματα και περιφερικούς ιστούς οδηγώντας προοδευτικά στην εμφάνιση
αθηρωμάτωσης και ΣΝ. Μεταλλάξεις στο γονίδιο των
υποδοχέων της LDL καταλήγουν σε μερική ή πλήρη έλλειψη της έκφρασης των υποδοχέων. Οι ετεροζυγώτες
εκφράζουν το 50% των υποδοχέων, που κωδικοποιούνται υπό κανονικές συνθήκες από το φυσιολογικά λειτουργούν γονίδιο, με αποτέλεσμα πλημμελή κάθαρση
της LDL χοληστερόλης και άνοδο των επιπέδων της στο
πλάσμα 2–3 φορές άνω του φυσιολογικού. Οι ομοζυγώτες εκφράζουν πολύ μικρότερο ποσοστό υποδοχέων
στην επιφάνεια του ηπατοκυττάρου και παρουσιάζουν
άνοδο των επιπέδων της LDL χοληστερόλης έως και 6–8
φορές άνω του φυσιολογικού. Ανάλογα με τον τύπο της
μετάλλαξης, το παθολογικό γονίδιο μπορεί να οδηγεί σε
πλήρη έλλειψη της δραστηριότητας του υποδοχέα (<2%
της φυσιολογικής του λειτουργίας) ή σε υπολειμματική
δραστηριότητα αυτού στο 2–25% του φυσιολογικού.7
5. Κλινικά σημεία
Ο τυπικός ασθενής με FH, εκτός από τις υψηλές τιμές
LDL, παρουσιάζει φυσιολογικές τιμές τριγλυκεριδίων,
απουσία αιτιών δευτεροπαθούς δυσλιπιδαιμίας (π.χ.
υποθυρεοειδισμό, νεφρωσικό σύνδρομο, σακχαρώδη
διαβήτη, σύνδρομο Cushing, λήψη κορτικοειδών, βαναστολέων, οιστρογόνων κ.λπ.) και θετικό οικογενειακό ιστορικό υπερχοληστερολαιμίας ή καρδιαγγειακής
νόσου. Στην πλειοψηφία των ετεροζυγωτών η υπερχοληστερολαιμία εμφανίζεται από τη γέννηση. Ο ελαττωματικός LDL υποδοχέας και η συνοδός πλημμελής
κάθαρση της LDL χοληστερόλης οδηγεί σε διπλάσια με
τριπλάσια αύξηση των επιπέδων της στο πλάσμα, με τις
μέσες τιμές της να κυμαίνονται από 200 μέχρι 400 mg/
dL. 8 Σημαντικά κλινικά σημεία της νόσου αποτελούν
τα τενόντια ξανθώματα, τα οποία τη χαρακτηρίζουν
σχεδόν κατά αποκλειστικότητα, όπως επίσης τα ξανθελάσματα και το γεροντότοξο. Ουσιαστικά πρόκειται
για εναποθέσεις ελεύθερης και εστεροποιημένης χοληστερόλης σε εξωαγγειακούς ιστούς όπως το δέρμα,
οι τένοντες των εκτατικών επιφανειών των άκρων, ο
Αχίλλειος τένοντας και ο κερατοειδής. Τα κλινικά αυτά
σημεία, με εξαίρεση τα τενόντια ξανθώματα, είναι μη
ειδικά για τη διάγνωση της νόσου, αφενός γιατί δεν εμφανίζονται πάντα και αφετέρου γιατί εμφανίζονται και
σε άλλες μονογονιδιακές υπερχοληστερολαιμίες. Όταν
όμως υπάρχουν και συνεκτιμηθούν με το λιπιδαιμικό
προφίλ του ασθενούς, το οικογενειακό ιστορικό και
21
ΟικογενHς υπερχοληστερολαιμIα: ΑπO τη διAγνωση στη θεραπεIα
την ηλικία εμφάνισης της υπερχοληστερολαιμίας, είναι
σχεδόν παθογνωμονικά της νόσου.8 Η συχνότητα εμφάνισης των κλινικών σημείων της νόσου παρουσιάζει
γραμμική συσχέτιση με τα επίπεδα της χοληστερόλης.
Εμφανίζονται στο 55–70% του συνόλου των ετεροζυγωτών ασθενών, ενώ μόνο στο 7% των ετεροζυγωτών
ηλικίας μικρότερης των 19 ετών. Στο σύνολο των ασθενών με FH, τα ξανθώματα, τα ξανθελάσματα και το γεροντότοξο εμφανίζονται σε ποσοστά 11%, 12% και 27%,
αντίστοιχα. Οι ετεροζυγώτες ασθενείς χωρίς θεραπεία
εμφανίζουν συνήθως ΣΝ 10–15 χρόνια νωρίτερα από
τον γενικό πληθυσμό (45–50 οι άνδρες και 55–60 οι
γυναίκες).1,2 Οι ομοζυγώτες παρουσιάζουν βαρύτερη
κλινική και εργαστηριακή εικόνα. Τα επίπεδα της LDL
χοληστερόλης του ορού αγγίζουν τιμές 6πλάσιες του
φυσιολογικού και κυμαίνονται από 500–1200 mg/dL,
ακόμα και αμέσως μετά τη γέννηση. Τα ξανθώματα,
ξανθελάσματα ή/και το γεροντότοξο είναι πιο συχνά,
εμφανίζονται από την ηλικία των 4 ετών και ορισμένες
φορές είναι επώδυνα.1,2 Το 60% των ομοζυγωτών που
δεν παράγουν σχεδόν καθόλου υποδοχείς (έκφραση
LDL-R<2% της φυσιολογικής) εκδηλώνουν ΣΝ προ των
10 ετών, και το 25% καταλήγει προ των 25 ετών. Όσοι παράγουν ελλειμματικούς υποδοχείς (έκφραση LDL-R
2–25% της φυσιολογικής) εκδηλώνουν ΣΝ μετά την ηλικία των 10 ετών και το 4% καταλήγει προ των 25 ετών.9
6. Διαγνωστικός έλεγχος (screening)
6.1. Κλινικά κριτήρια
Η αναγνώριση των ασθενών με FH συνήθως γίνεται
με βάση τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης του ορού και
το οικογενειακό ιστορικό. Έχει δειχθεί ότι σε παγκόσμια
κλίμακα το 80% των πασχόντων παραμένει αδιάγνωστο,
στο 15% των διαγνωσθέντων έχει τεθεί λανθασμένα η
διάγνωση της FH, ενώ <25% θεραπεύονται.8 Η καλύτερη μέχρι τώρα προσέγγιση, στους περισσότερους πληθυσμούς, είναι ο προσδιορισμός των επιπέδων της LDL
χοληστερόλης των ασθενών, όλων των 1ου βαθμού συγγενών και όταν είναι εφικτό και των 2ου βαθμού συγγενών. Οι απόγονοι των ασθενών με FH πρέπει να ελέγχονται από την ηλικία των 2–3 ετών.1 Για την αναγνώριση
των ασθενών με FH έχουν προταθεί κλινικά κριτήρια
από τρεις επιστημονικές ομάδες: την Αμερικάνικη USΑ
Medped Program, τη Simon Broome Register Group
του Ηνωμένου Βασίλειου και την Ολλανδική Dutch Lipid
Clinic Network. Σύμφωνα με τα USΑ Medped Program
κριτήρια, γίνεται προσέγγιση του λιπιδαιμικού προφίλ
των ασθενών και των συγγενών τους (1ου, 2ου ή/και
3ου βαθμού συγγενείς) και προτείνονται, ανάλογα με
την ηλικία, επίπεδα χοληστερόλης βάσει των οποίων
τίθεται η διάγνωση της οικογενούς υπερχοληστερολαι-
μίας (πίνακας 1).1 Η επιστημονική ομάδα Simon Broome
του Ηνωμένου Βασιλείου, λαμβάνει υπόψη τις τιμές της
ολικής χοληστερόλης, την ύπαρξη κλινικών σημείων, το
οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου
ή υπερχοληστερολαιμίας και τη μοριακή διάγνωση (πίνακας 2).10 Τα Dutch Lipid Clinic Network κριτήρια (πίνακας 3) είναι παρόμοια με της Simon Broome Register.
Βασίζονται στο σκορ που συγκεντρώνουν οι ασθενείς
από την ύπαρξη οικογενειακού ιστορικού υπερχοληστερολαιμίας ή πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου, κλινικών
σημείων, αυξημένων επιπέδων LDL χοληστερόλης ή/και
τη μοριακή διάγνωση.11 Η διάγνωση των ασθενών με
οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι σχετικά απλή και
γρήγορη όταν στηρίζεται στα εργαστηριακά ευρήματα,
την κλινική εικόνα και το θετικό οικογενειακό ιστορικό
πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου. Ένα μεγάλο ποσοστό
ασθενών όμως διαφεύγει της διάγνωσης, λόγω οριακής διακύμανσης των επιπέδων της LDL χοληστερόλης,
απουσίας κλινικών σημείων ή αμφίβολου οικογενειακού
ιστορικού.
6.2. Μοριακή διάγνωση
Τα τελευταία χρόνια όλο και μεγαλύτερη πρόοδος
σημειώνεται στη γνώση του γενετικού υποστρώματος
της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, γεγονός που
συμβάλλει στην καλύτερη διαγνωστική προσέγγιση,
εγκαιρότερη διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση
των ασθενών με FH. Ο γονιδιακός έλεγχος και η εξακρίβωση του τύπου της μετάλλαξης του LDL-R αποτελεί την πλέον αξιόπιστη μέθοδο, ειδικά σε ομοιογενείς
πληθυσμούς στους οποίους έχει παρατηρηθεί περιορισμένος αριθμός και συγκεκριμένα είδη μεταλλάξεων,
γεγονός που καθιστά και περισσότερο προσιτό το κόστος της εξέτασης.
6.3. Διάγνωση πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου
Εκτιμάται ότι κάθε χρόνο 200.000 ετεροζυγώτες
ασθενείς με FH πεθαίνουν από οξέα στεφανιαία σύνδρομα, τα οποία θα είχαν προληφθεί εάν είχαν τύχει
εγκαιρότερης διάγνωσης και θεραπείας.1 Μελέτες
του πρόσφατου παρελθόντος, σε πληθυσμό οικογενών υπερχοληστερολαιμικών ατόμων, απέδειξαν ότι
ο προσυμπτωματικός έλεγχος του καρδιαγγειακού,
ανά τακτά χρονικά διαστήματα με ΗΚΓ δοκιμασία
κοπώσεως, εκτίμηση της περιφερικής αγγειοπάθειας
και υπερηχογραφική μελέτη του αγγειακού δικτύου,
αποτελεί ισχυρό προγνωστικό δείκτη μελλοντικών
καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Για την ανίχνευση πρώιμων αθηροσκληρωτικών βλαβών και την έγκαιρη
διά­γνωση της καρδιαγγειακής νόσου, σύμφωνα με τις
τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες NICE, συστήνεται
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
22 όλοι οι ασθενείς με FH να αξιολογούνται, ανάλογα με
τον βαθμό που έχουν πετύχει έλεγχο του λιπιδαιμικού
προφίλ τους και έχουν εμφανίσει πρώιμη καρδιαγγειακή νόσο, με ανά τακτά χρονικά διαστήματα έλεγχο
των λιπιδίων τους (τουλάχιστον 1–2 φορές ετησίως).12,13 Με μέτρηση του σφυροβραχιόνιου δείκτη για
τη διάγνωση περιφερικής αρτηριοπάθειας των κάτω
άκρων (ετησίως ή και νωρίτερα), υπερηχογραφική
εκτίμηση της κοιλιακής αορτής, των καρωτίδων και
του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα αυτών (ανά 3–4
χρόνια ή και ανά 1–2 χρόνια αν υπάρχουν ευρήματα
πρώιμης αθηρωμάτωσης) για την εκτίμηση της πρώιμης αγγειακής αναδιαμόρφωσης και με δοκιμασία κοπώσεως (ετησίως ή κάθε 2–3 χρόνια ανάλογα με την
ύπαρξη ή μη στεφανιαίας νόσου).14–16
7. Γ
ενετικό υπόβαθρο-τύποι μεταλλάξεων
του υποδοχέα LDL
Ο υποδοχέας της LDL χοληστερόλης είναι μία διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη 839 αμινοξέων που διαμεσολαβεί στον μεταβολικό δρόμο κάθαρσης της LDL χοληστερόλης. Αποτελείται από ένα αρχικό ολιγοπεπτίδιο
21 αμινοξέων και πέντε λειτουργικούς τομείς: (α) ένα
ολιγοπεπτίδιο 40 αμινοξέων, το αμινο-τελικό άκρο του
οποίου αποτελεί την περιοχή σύνδεσης του υποδοχέα με
την LDL χοληστερόλη, (β) μία αλληλουχία 400 αμινοξέων ομόλογη με τον παράγοντα EGF (epidermal growth
factor) και η οποία μεσολαβεί για την αποσύνδεση της
LDL από τον υποδοχέα στο εσωτερικό του κυττάρου και
την ανακύκλωση αυτού στην κυτταρική επιφάνεια, (γ)
ένα ολιγοπεπτίδιο 58 αμινοξέων, (δ) το διαμεμβρανικό
τμήμα του υποδοχέα και (ε) το ενδοκυττάριο τμήμα του
(www.umd.necker.fr), (www.ucl.ac.uk/ldlr).
Το γονίδιο του υποδοχέα της LDL εδράζεται στο
βραχύ άκρο του χρωμοσώματος 19 (p13.1-13.3), έχει
μήκος 45 kb και απαρτίζεται από 18 εξόνια και 17
ιντρόνια. Μέχρι σήμερα πάνω από 1000 μεταλλάξεις17
έχουν αναφερθεί για το γονίδιο του υποδοχέα της LDL
και ταξινομούνται σε 5 τάξεις ανάλογα με το στάδιο
που διαταράσσουν τη λειτουργία του. Στις μεταλλάξεις
τύπου 1 δεν συντίθεται ο υποδοχέας ενδοκυτταρίως
στο ενδοπλασματικό δίκτυο. Στην πλειοψηφία τους
πρόκειται για μεταλλάξεις πρόωρου τερματισμού της
πεπτιδικής αλύσου και προσθήκη ή αφαίρεση νουκλεοτιδίων. Οι μεταλλάξεις τύπου 2 είναι οι συχνότερες. Εδώ ο υποδοχέας παράγεται αλλά εμποδίζεται η
μεταφορά του είτε πλήρως είτε μερικώς, από το ενδοπλασματικό δίκτυο στο σύστημα Golgi. Συνήθως
αυτού του τύπου οι μεταλλάξεις είναι αντικαταστάσεις βάσεων. Στις μεταλλάξεις τύπου 3, ο υποδοχέας
συντίθεται και μεταφέρεται στην επιφάνεια του κυτ 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Β. Μεταξά και συν
τάρου, ωστόσο παρατηρείται μείωση της χημικής του
συγγένειας με την απολιποπρωτεΐνη B100 που μεταφέρει την LDL. Οι μεταλλάξεις τύπου 4 κωδικοποιούν
υποδοχείς οι οποίοι μεταφέρονται στην επιφάνεια του
κυττάρου, αναγνωρίζουν την απολιποπρωτεΐνη Β100,
υπάρχει όμως αδυναμία ενδοκύττωσης του συμπλέγματος υποδοχέα-LDL. Τέλος στις μεταλλάξεις τύπου
5, ο υποδοχέας αδυνατεί να απελευθερώσει την LDL
στο κυτταρόπλασμα και να ανακυκλωθεί και ο ίδιος
στην επιφάνεια του κυττάρου. Οι μεταλλάξεις τύπου
1 και 2 χαρακτηρίζονται και μεταλλάξεις «αδρανών»
υποδοχέων, επηρεάζουν κατά πολύ τη δραστηριότητα
του υποδοχέα και την ανταπόκριση των ασθενών στη
θεραπευτική αγωγή. Όπως έχει δειχθεί από μελέτες
που διεξήχθησαν στον ελλαδικό χώρο, ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία, που έφεραν αυτού του
τύπου τις μεταλλάξεις, παρουσίασαν μικρότερες μειώσεις στα επίπεδα των λιπιδίων τους με τη χορήγηση
υπολιπιδαιμικής αγωγής, συγκριτικά με ασθενείς που
έφεραν μεταλλάξεις τύπου 3–5 ή «υπολειμματικές»
όπως ονομάζονται, οι οποίες φαίνεται να επηρεάζουν
μερικώς τη λειτουργικότητα του υποδοχέα.18–21
7.1. Ελλάδα
Στην Ελλάδα, σε αντίθεση με άλλες Ευρωπαϊκές χώρες όπως η Αυστρία, το Βέλγιο, η Γερμανία, ο πληθυσμός των FH εμφανίζεται ομοιογενής όσον αφορά στις
παρατηρηθείσες μεταλλάξεις οι οποίες φαίνεται να
παρουσιάζουν και συγκεκριμένη γεωγραφική κατανομή.18,22 Συνολικά, μέχρι σήμερα, 27 μεταλλάξεις έχουν
αναφερθεί στον ελληνικό πληθυσμό. Οι έξι από αυτές
είναι υπεύθυνες για το 70% των περιπτώσεων, ενώ τρεις
ευθύνονται για το 49% των περιπτώσεων.9 Αυτές είναι
οι G1646A (G528D) στο εξώνιο 11 γνωστή ως GenoaPalermo, G1285A (V408M) στο εξώνιο 9 γνωστή ως
Africaner 2, C858A (S265R) στο εξώνιο 6 γνωστή ως
Greece 2, C939A (C292X) στο εξώνιο 8 ή αλλιώς Cyprus
1, G1775A (G571E) στο εξώνιο 12 ή Sicily και η T/C81G
(C6W) στο εξώνιο 2 ή San Francisco. Η Genoa-Palermo
ευθύνεται για το 22,7% των περιπτώσεων, η Africaner
2 για το 14,8% και η Greece 2 για το 11,5%. 23 Στο πρόσφατο παρελθόν ανευρέθηκε σε δείγμα ελληνικού πληθυσμού και μία νέα μετάλλαξη, η FH-Pyrgos (-45delT)
η οποία δεν είχε περιφραφεί μέχρι πρότινος.24 Μελέτες
που διεξήχθησαν στο παρελθόν σε αντιπροσωπευτικό δείγμα του ελληνικού πληθυσμού, απέδειξαν ότι οι
αναγνωρισμένες για τον ελλαδικό χώρο μεταλλάξεις
παρουσιάζουν συγκεκριμένη γεωγραφική κατανομή. Η
Africaner παρατηρείται σε περιοχές της Κεντροδυτικής
Ελλάδας και ιδιαίτερα τον νομό της Αιτωλοακαρνανίας,
ενώ η Greece 2 στην ηπειρωτική Ελλάδα, την περιοχή της Λαμίας και σε μικρότερο ποσοστό την Κρήτη.
23
ΟικογενHς υπερχοληστερολαιμIα: ΑπO τη διAγνωση στη θεραπεIα
Η Genoa-Palermo επικρατεί κυρίως στη Δυτική και
Βορειοδυτική Ελλάδα και η San Francisco εμφανίζεται
με συχνότητα 10,9% σε περιοχές της Βορειοδυτικής
Ελλάδας που συνορεύουν με την Αλβανία.17,18 Σύμφωνα
με μελέτες που διεξήχθησαν στη Βορειοδυτική Ελλάδα,
η Sicily φαίνεται να είναι η συχνότερη και αφορά στο
28,8% των FH ασθενών σε αυτά τα διαμερίσματα.
Ευθύνεται για την πλειοψηφία των ομόζυγων και ετερόζυγων ασθενών, και εμφανίζεται σε περιοχές γύρω από
τα Ιωάννινα και κυρίως τα Τζουμέρκα. Ο αυξημένος
επιπολασμός των ομόζυγων περιπτώσεων και το γεγονός ότι η συγκεκριμένη μετάλλαξη δεν έχει ανιχνευθεί
μέχρι τώρα στο υπόλοιπο του ελληνικού πληθυσμού,
συνηγορεί υπέρ της επικράτησης μίας θεμελιώδους μετάλλαξης λόγω του φαινομένου "founder". Η επόμενη
συχνότερη μετάλλαξη, η Genoa-Palermo, ευθύνεται
για το 23,3% των FH ασθενών και εμφανίζεται κυρίως
σε περιοχές της Θεσπρωτίας.18
7.2. Κύπρος
Στην Κύπρο, ο πληθυσμός των ασθενών με οικογενή
υπερχοληστερολαιμία φαίνεται αρκετά ομοιογενής,
με 3 μεταλλάξεις να καταλαμβάνουν σχεδόν το 100%
των πασχόντων. Αυτές είναι οι C939A(C292X), γνωστή
και ως Cyprus 1 στο εξώνιο 6, υπεύθυνη για το 48% του
πάσχοντος πληθυσμού, η C2043A(C660X), γνωστή και
ως Lebanese στο εξώνιο 14, υπεύθυνη για το 30%, και
η Cyprus 2 (D365E) υπεύθυνη για το 23%, στο εξώνιο 8.
Συχνότερη είναι η Cyprus 1, αφορά σχεδόν στο 50% των
ασθενών με FH και έχει την τάση να επιπολάζει στην
κεν­τρική Κύπρο, όπως και σε κάποια νησιά του Αιγαίου,
και ιδιαίτερα τη Μυτιλήνη. Ακολουθούν σε συχνότητα
η Lebanese και η Cyprus 2 η οποία πρόκειται για μία διπλή μετάλλαξη, c.1150C>T, c.1158C>G (Q384X, D365E)
και εμφανίζεται κυρίως στη Βόρεια, Βορειοανατολική
και Νοτιοανατολική Κύπρο.17 Στον πίνακα 4 αναφέρονται οι συχνότερες, μέχρι σήμερα, μεταλλάξεις για τον
πληθυσμό των ελλήνων και κυπρίων, καθώς και μεταλλάξεις πολύ μικρότερης συχνότητας των οποίων όμως
οι πρώτες αναφορές έγιναν στην Ελλάδα (www.ucl.
ac.uk/ldlr).
8. Κλινική έναντι μοριακής διάγνωσης
Όπως προαναφέρθηκε, ένας σημαντικός αριθμός
ατόμων παγκοσμίως πάσχει από οικογενή υπερχοληστερολαιμία, το μεγαλύτερο ποσοστό εκ των οποίων παραμένει αδιάγνωστο. Στην Ελλάδα κάθε χρόνο γεννιούνται
περίπου 400 παιδιά με οικογενή υπερχοληστερολαιμία,
αντιμετωπίζοντας αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου, εάν δεν διαγνωσθούν και
αντιμετωπισθούν εγκαίρως. Από τα μέχρι σήμερα διαθέσιμα αποτελέσματα εγχώριων ερευνών, από τους 52 νομούς της Ελλάδας, οι 19 εμφανίζουν αυξημένη επίπτωση
της νόσου. Μελέτες που διεξήχθησαν στο πρόσφατο
παρελθόν σε μια προσπάθεια να αξιολογήσουν και να
συγκρίνουν την ειδικότητα και ευαισθησία των κλινικών
κριτηρίων διάγνωσης της νόσου, κατέληξαν ότι παρά τη
σχετικά υψηλή διαγνωστική τους ακρίβεια, σε ένα ποσοστό 25–30% περίπου, αποτυγχάνουν να θέσουν τη διάγνωση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας. Κατά παρόμοιο τρόπο, μελέτες που συνέκριναν τη διαγνωστική
ακρίβεια των κλινικών κριτηρίων και της μοριακής ανάλυσης, απέδειξαν ότι σε σημαντικό ποσοστό δεν υπήρχε
ταύτιση φαινοτύπου-γονοτύπου.25 Επομένως, η μοριακή
διάγνωση είναι η μόνη που παρέχει ακριβή αποτελέσματα, θέτοντας με αξιοπιστία τη διάγνωση.
9. Θεραπευτική αγωγή
Σύμφωνα με τις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες,
οι ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία ανήκουν
στους υψηλού κινδύνου ασθενείς και πρέπει να αντιμετωπίζονται με την έγκαιρη έναρξη επιθετικής υπολιπιδαιμικής αγωγής. Σε ασθενείς με μεγάλες διαταραχές
των λιπιδίων και επιπρόσθετους μείζονες παράγοντες
κινδύνου, η έναρξη της υπολιπιδαμικής αγωγής συστήνεται να γίνει από την ηλικία των 10 ετών για το ανδρικό φύλο και μετά την ενήβωση για το γυναικείο. Στόχος
της αγωγής αποτελούν επίπεδα LDL χοληστερόλης <100
mg/dL.26 Φάρμακα πρώτης γραμμής έχουν καθιερωθεί οι στατίνες λόγω της πλειοτροπικής τους δράσης.
Μεγάλες πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες μελέτες που
διεξήχθησαν την τελευταία δεκαετία για τον έλεγχο της
Πίνακας 1. Προτεινόμενα επίπεδα ολικής χοληστερόλης (και LDL εντός παρένθεσης) σε mg/dL σύμφωνα με τα US Medped
κριτήρια.31
Ηλικία
(έτη)
Βαθμός συγγένειας
1ου βαθμού
2ου βαθμού
3ου βαθμού
Γενικός
πληθυσμός
100% πιθανότητα
παρουσίας FH
<20
TC 220 LDL(155)
TC 230 LDL(165)
TC 240 LDL (170)
TC 270 LDL(200)
LDL 240 mg/dL
20–29
TC 240 LDL(170)
TC 250 LDL(180)
TC 260 LDL (185)
TC 290 LDL(220)
LDL 260 mg/dL
30–39
TC 270 LDL(190)
TC 280 LDL(200) TC 290 LDL (210)
TC 340 LDL(240)
LDL 280 mg/dL
>40
TC 290 LDL(205)
TC 300 LDL(215)
TC 360 LDL(260)
LDL 300 mg/dL
TC 310 LDL (225)
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
24 ασφάλειας και αποτελεσματικότητας των στατινών έναντι εικονικού φαρμάκου, απέδειξαν ότι με την ευρεία χορήγησή τους μπορεί να επιτευχθεί ελάττωση της επίπτωσης των καρδιαγγειακών συμβαμάτων έως και >35%.27,28
Για την επίτευξη του επιθυμητού στόχου στα επίπεδα της
LDL χοληστερόλης και την ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου, αρκετές φορές, αυτοί οι ασθενείς πρέπει
να αντιμετωπιστούν με διπλή ή/και τριπλή θεραπευτική
αγωγή με στατίνη και εζετιμίμπη ή/και ρητίνη, ή ακόμη
και πλασμαφαίρεση ή LDL αφαίρεση.28–31 Τα κριτήρια για
LDL αφαίρεση αφορούν κυρίως σε:
Β. Μεταξά και συν
1. Παιδιά και ενήλικες με ομόζυγο FH που η TC παραμένει >9 mmol/L (348 mg/dL) ή μειώνεται <50% με
φαρμακευτική αγωγή.
2. hFH ασθενείς με επιδεινούμενη ΣΝ, με επίπεδα
LDL-C>5 mmol/L (193 mg/dL) ή μείωση των επιπέδων
<40% με επιθετική φαρμακευτική αγωγή (σε εξαιρετικές περιπτώσεις και με χαμηλότερα επίπεδα LDL-C).
3. Ασθενείς με Lp(a)>60 mg/dL, προοδευτική επιδείνωση ΣΝ και LDL-C>3,2 mmol/L (124 mg/dL), παρά την
επιθετική φαρμακευτική αγωγή. 30
Πίνακας 2. Κλινικά διαγνωστικά κριτήρια FH της ομάδας Simon Broome Register. Βέβαιη διάγνωση: Α+Β ή Γ. Πιθανή διάγνωση:
Α+Δ ή Α+Ε31
Κριτήρια
Α
Περιγραφή
Τιμές ολικής χοληστερόλης στους ενήλικες >290 mg/dL
Τιμές ολικής χοληστερόλης σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 16 ετών >260 mg/dL ή
Τιμές LDL στους ενήλικες >190 mg/dL και στα παιδιά >155 mg/dL
Β
Τενόντια ξανθώματα στον ασθενή ή σε 1ου βαθμού συγγενή
Γ
Επιβεβαιωμένη μετάλλαξη στο γονίδιο του LDL-R ή στο γονίδιο της Apo-B
Δ
Οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου σε 1ου βαθμού συγγενή <60 ετών ή 2ου βαθμού συγγενή <50 ετών
Ε
Οικογενειακό ιστορικό υπερχοληστερολαιμίας με ολ. χοληστερόλη>290 mg/dL σε 1ου ή 2ου βαθμού συγγενή
Πίνακας 3. Κλινικά κριτήρια διάγνωσης της FH, βάσει των κριτηρίων Dutch MEDPED. Διαγνωστικό άθροισμα: βέβαιο>8, πιθανό: 6–7, αμφίβολο: 3–5.31
Κριτήρια
Βαθμοί
Οικογενειακό ιστορικό:
Ι. 1ου βαθμού συγγενής με πρώιμη καρδιαγγειακή νόσο
1
II. 1ου βαθμού συγγενής με LDL>95η εκατοστιαία θέση ή/και
1
Ι. 1ου βαθμού συγγενής με ξανθώματα ή/και γεροντότοξο
2
II. Παιδιά<18 ετών με LDL>95η εκατοστιαία θέση
2
Ατομικό ιστορικό:
I. Στεφανιαία νόσος
2
II. Πρώιμη περιφερική ή αγγειοεγκεφαλική νόσος
1
Κλινικά σημεία:
I. Τενόντια ξανθώματα
6
II. Γεροντότοξο (<45 ετών)
4
Ανάλυση αίματος (με TGL<200 mg/dL)
Ι. LDL>330 mg/dL
8
II. LDL>250–329 mg/dL
5
III. LDL>190–249 mg/dL
3
III. LDL>155–189 mg/dL
1
DNA ανάλυση:
Ανευρεθείσα μετάλλαξη στο γονίδιο του LDL-R
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Σίγουρη διάγνωση
Αντικατάσταση
c.-138delT [στον υποκινητή (promoter)
του γονιδίου που
καθορίζει την έναρξη της μεταγραφής]
81C>G
517T>C
858C>A
902A>G
939C>A
1150C>T
1158C>G
1285G>A
Εξώνιο
θέση
01
02
04
06
06
06
08
08
09
Val429Met
Asp386Glu
Gln384X
Cys313X
Asp301Gly
Ser286Arg
Cys173Arg
Cys27Trp
Αμινοξύ που
κωδικοποιείται
FH Afrikaner-222, 34, 38-40, 47–49
40, 45– 47
<2% της φυσιολογικής δραστηριότητας
του υποδοχέα LDL σε ομόζυγους ασθενείς
με FH
FH Cyprus-2 (Πρόκειται ου­­σια­ <2% της φυσιολογικής δραστηριότητας στικά για μία διπλή μετάλλα- του υποδοχέα LDL σε ομόζυγους ασθενείς
ξη που εμφανίζεται με την
με FH
προαναφερθείσα)17, 22, 34, 39,
Νότια Αφρική
Κύπρος
Κύπρος
<2% της φυσιολογικής δραστηριότητας
του υποδοχέα LDL σε ομόζυγους ασθενείς
με FH
FH Cyprus-222, 45, 46
Ελλάδα
Κύπρος
5–15% της φυσιολογικής δραστηριότητας
του υποδοχέα LDL σε ετερόζυγους ασθενείς με FH
FH Greece-222, 34, 38-41
Ελλάδα (Παρατη­
ρήθηκε και στον
Καναδά λόγω
μετανάστευσης)
Ελλάδα
5–15% της φυσιολογικής δραστηριότητας
του υποδοχέα LDL σε ετερόζυγους ασθενείς με FH
FH Greece-1, FH Canada35
Ηνωμένες
Πολιτείες
<2% της φυσιολογικής δραστηριότητας του υποδοχέα LDL, <1% της φυσιολογικής
δραστηριότητας του υποδοχέα LDL σε
ομόζυγους ασθενείς
15–30% της φυσιολογικής δραστηριότητας
του υποδοχέα LDL σε ομόζυγους ασθενείς
με
FH San Francisco18, 22, 34–37
Ελλάδα
FH Cyprus-122, 35, 44
24% της φυσιολογικής δραστηριότητας
του υποδοχέα LDL σε ετερόζυγους ασθενείς με FH
FH Pyrgos24
Καταγωγή
FH Greece-3 7, 42,43
Δραστηριότητα υποδοχέα
Βιβλιογραφία
(Συνεχίζεται)
14,8% σε περιοχές της
Ηπειρωτικής
Ελλάδας
23% στην
Κύπρο
23% στην
Κύπρο
48% στην
Κύπρο
Μικρή
11,5% σε περιοχές της
Ηπειρωτικής
Ελλάδας
Μικρή
10,9% σε περιοχές της ΒΔ Ελλάδας
<1% στην
Ελλάδα
Συχνότητα
Πίνακας 4. Οι μεταλλάξεις που έχουν αναφερθεί στην Ελλάδα και Κύπρο, η θέση τους, τα χαρακτηριστικά τους, κάποιες από τις σημαντικές βιβλιογραφικές αναφορές τους
και η συχνότητα που εμφανίζονται.
ΟικογενHς υπερχοληστερολαιμIα: ΑπO τη διAγνωση στη θεραπεIα
25
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
26 23% στην
Κύπρο
Βρέθηκε στο ίδιο αλλήλιο
με 2140+G>A και κάποιοι
Έλληνες FH ασθενείς ήταν
επίσης φορείς των Cyprus-2
(c.1150C>T, c.1158C>G) 23
FH Lebanese18, 23, 35, 57–60
<2% της φυσιολογικής δραστηριότητας του
Λίβανος
υποδοχέα LDL σε ομόζυγους ασθενείς με FH
Cys681X
FH Sicily18, 25, 35, 50, 52–56
Gly592Glu
<5% της φυσιολογικής δραστηριότητας του Ιταλία
υποδοχέα LDL σε σύνθετους ετερόζυγους
ασθενείς με FH
Ελλάδα
Ελλάδα
FH Genoa,
<2% της φυσιολογικής δραστηριότητας του Ιταλία
FH Palermo-19, 22, 34, 35, 39, 50, 51 υποδοχέα LDL σε ομόζυγους ασθενείς με
FH, 5% σε ετερόζυγους ασθενείς
Πολύ μικρή
22,7% σε περιοχές της
Ηπειρωτικής
Ελλάδας
28,8% σε περιοχές της ΒΔ Ελλάδας
Μεμονωμένα
περιστατικά
στην Ελλάδα
18, 39
Ile451Thr
Gly549Asp
Δραστηριότητα υποδοχέα
Βιβλιογραφία
Αμινοξύ που
κωδικοποιείτα
Καταγωγή
Συχνότητα
Β. Μεταξά και συν
Σε παρακολούθηση ασθενών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία(hFH) από την επιστημονική
ομάδα του Simon Broome Register, αποδείχθηκε ότι
η επιβίωση ασθενών με hFH χωρίς ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου, ήταν όμοια με του γενικού πληθυσμού, εφόσον βρίσκονταν υπό αγωγή και είχαν πετύχει ελάττωση των επιπέδων των TC και LDL-C στα επιθυμητά επίπεδα. 32 Μόλις πρόσφατα, ένας αναστολέας της σύνθεσης της Apo-B 100 (mipomersen) έδωσε
νέες προοπτικές στην αντιμετώπιση FH ασθενών που
δεν ανταποκρίνονται στην επιθετική υπολιπιδαιμική
αγωγή ή δεν ανέχονται τις υψηλές δόσεις στατινών.
Πρόκειται για ένα ολιγονουκλεοτίδιο, συμπληρωματικό του m-RNA της ApoB-100, το οποίο εμποδίζει
τη μετάφραση και ομαλή σύνθεση της ApoB-100.
Συγχορηγούμενο με στατίνες ή/και εζετιμίμπη έχει
δειχθεί να προκαλεί ένα δοσοεξαρτώμενο αποτέλεσμα μείωσης των επιπέδων της LDL και ApoB-100, Lpa
απολιποπρωτεϊνών. Ωστόσο, περισσότερες μελέτες
χρειάζεται ακόμα να διεξαχθούν για τη διευκρίνιση
της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της μακροχρόνιας χορήγησής της. 33 Ένα σημαντικό ποσοστό
ασθενών με οικογενή υπερχοληστερολαιμία ετησίως
δεν διαγιγνώσκεται είτε λόγω της αμφίβολης κλινικής
διάγνωσης της νόσου και του μεγάλου κόστους που
απαιτείται για τη μοριακή διάγνωση ή λόγω ελλιπούς
ενημέρωσης των ασθενών. Η πλημμελής ενημέρωση
και συμμόρφωση των ασθενών καθώς και η ανεπαρκής εκπαίδευση των επαγγελματιών υγείας στην αντιμετώπιση αυτών των ατόμων ως ασθενείς υψηλού
κινδύνου, συμβάλλει σε σημαντικό βαθμό στην υποθεραπεία αυτού του πληθυσμού και την αύξηση της
επίπτωσης της αθηρωματικής νόσου.
Όλα αυτά τονίζουν την ανάγκη για άμεση δράση
των επαγγελματιών της δημόσιας υγείας και κινητοποίηση των αρμόδιων κρατικών φορέων με σκοπό
την ενημέρωση των ασθενών, την καθιέρωση προσυμ­
πτωματικού ελέγχου και τη μείωση του κόστους διαγνωστικών μεθόδων με στόχο την έγκαιρη διάγνωση
και πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου.
1352T>C
1646G>A
1775G>A
2140+9C>T
2043C>A
09
11
12
14
14
Αντικατάσταση
Εξώνιο
θέση
Πίνακας 4. (συνέχεια).
Βιβλιογραφία
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
1. Civeira F. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. International Panel on
Management of Familial Hypercholesterolemia. Atherosclerosis
2004, 173:55–68
2. Hopkins N. Familial hypercholesterolemia-Improving treatment and meeting guidelines. Int J Cardiol 2003, 89:13–23
3. Khachadurian AK. The inheritance of essential familial hypercholesterolemia. Am J Med 1964, 37: 402–407
4. Goldstein JL, Brown MS. The LDL receptor locus and the genetics of familial hypercholesterolemia. Ann Rev Genet 1979,
13:259–289
ΟικογενHς υπερχοληστερολαιμIα: ΑπO τη διAγνωση στη θεραπεIα
5. WHO. Human Genetic Program. Familial Hypercholesterolemia,
report of a WHO consultation. WHO/HGN/FH/CONS/98.7
Paris, October 1997
6. Moorjani S, Roy M, Gagné C et al. Homozygous familial hypercholesterolemia among French Canadians in Quebec province.
Arteriosclerosis 1989, 9:211–216
7. Fredrickson DS, Levy RI. Familial hyperlipoproteinemia. In:
Stan bury JB, Wyngaarden JB, Fredrickson DS (eds) The metabolic basis of inherited disease. 3rd ed. New York, McGraw-Hill
Book Co, 1972:545
8. Ose L. An update on familial hypercholesterolaemia. Ann Med
1999, 31(Suppl 1):13–18
9. Traeger-Synodinos J, Mavroidis N, Kanavakis E, Drogari E et al.
Analysis of low density lipoprotein receptor gene mutations and
microsatellite haplotypes in Greek FH heterozygous children:
six independent ancestors account for 60% of probands. Hum
Genet 1998, 102:343–347
10. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon
Broome Register Group. BMJ 1991, 303:893–896 (No authors
listed)
11. Walma EP, Visseren FL, Jukema JW, Kastelein JJ, Hoes AW,
Stalenhoef AF. The practice guideline "Diagnosis and treatment
of familial hypercholesterolaemia of the Dutch Health Care
Insurance Board". Ned Tijdschr Geneeskd 2006, 150:18–23
12. Qureshi N, Humphries SE, Seed M, Rowlands P, Minhas R. NICE
Guideline Development Group. Identification and management
of familial hypercholesterolemia: what does it mean to primary
care? Br J Gen Pract 2009, 59:773–776
13. Arruda AM, Das MK, Roger VL, Klarich KW, Mahoney DW,
Pellikka PA. Prognostic value of exercise echocardiography
in 2.632 patients>or=65 years of age. J Am Coll Cardiol 2001,
37:1036–1041
14. Chambless LE, Heiss G, Folsom AR et al. Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness
and major risk factors: the Atherosclerosis Risk in Communities
(ARIC) Study, 1987–1993. Am J Epidemiol 1997, 146:483–494
15. Pitsavos C, Chrysohoou C, Stefanadis C et al. Exercise capacity
and heart rate recovery as predictor of coronary heart
di­sease events, in patients with heterozygous Familial
Hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2004, 173:347–352
16. Skoumas I, Masoura C, Pitsavos C, Stefanadis C et al. Evidence
that non-lipid cardiovascular risk factors are associated with
high prevalence of coronary artery disease in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia or familial combined
hyperlipidemia. Int J Cardiol 2007, 121:178–183
17. Dedoussis GV, Schmidt H, Genschel J. LDL-receptor mutations
in Europe. Hum Mutat 2004, 24:443–459
18. Miltiadous G, Elisaf M. Characterization and geographic distribution of the low density lipoprotein receptor (LDLR) gene
mutations in northwestern Greece. Hum Mutat 2001, 17:432–
433
19. Miltiadous G, Xenophontos S, Bairaktari E, Ganotakis M,
Cariolou M, Elisaf M. Genetic and environmental factors
affecting the response to statin therapy in patients with molecularly defined familial hypercholesterolaemia. Pharmacogenet
Genomics 2005, 15:219–225
20. Choumerianou DM, Dedoussis GV. Familial hypercholesterolemia and response to statin therapy according to LDLR genetic
background. Clin Chem Lab Med 2005, 43:793–801
27
21. Heath KE, Gudnason V, Humphries SE, Seed M. The type of
mutation in the low density lipoprotein receptor gene influences
the cholesterol-lowering response of the HMG-CoA reductase
inhibitor simvastatin in patients with heterozygous familial
hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 1999, 143:41–54
22. Dedoussis GV, Genschel J, Bochow B, Pitsavos C, Skoumas J,
Prassa M, Lkhagvasuren S et al. Molecular characterization of
familial hypercholesterolemia in german and greek patients.
Hum Mutat 2004, 23:285–286
23. Dedoussis GV, Skoumas J, Pitsavos C, Stefanadis C. FH clinical
phenotype in greek patients with LDL-R defective vs negative
mutations. Eur J Clin Invest 2004, 34:402–409
24. Dedoussis GV, Pitsavos C, Skoumas J et al. FH-Pyrgos: a novel
mutation in the promoter (-45delT) of the low-density lipoprotein receptor gene associated with familial hypercholesterolemia. Clin Genet 2003, 64:414–419
25. Damgaard D et al. The relationship of molecular genetics to
clinical diagnosisof familial hypercholesterolemia in a Danish
population. Atherosclerosis 2005, 180:155–160
26. Wierzbicki AS et al. Familial hypercholesterolemia: a summary
of NICE guidance. BMJ 2008, 337:a1095
27. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with
simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002, 360:7–22
28. Neil A, Cooper J, Betteridge J et al. Reductions in all-cause,
cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with
heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Simon Broome FH Register Group. Eur Heart J 2008,
29:2625–2633
29. Mikhailidis DP et al. Ezetimibe; more than a low density lipoprotein cholesterol lowering drug? An update after 4 years. Curr
Vasc Pharmacol 2011, 9:62–86
30. Hemphill LC. Familial hypercholesterolemia: current treatment
options and patient selection for low-density lipoprotein apheresis. J Clin Lipidol 2010, 4:346–349
31. Pitsavos C, Skoumas I, Stefanadis C. The impact of ezetimibe
and high-dose of statin treatment on LDL levels in patients with
heterozygous familial hypercholesterolemia. Int J Cardiol 2009,
134:280–281
32. Neil A, Cooper J, Betteridge J et al. Reductions in all-cause, cancer and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Simon Broome FH Register Group. Eur Heart J 2008,
29:2625–2633
33. Akdim F, Visser ME, Tribble DL, Baker BF, Stroes ES, Yu R et
al. Effect of mipomersen, an Apolipoprotein B Synthesis, on
Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients with Familial
Hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2010, 105:1413–1419
34. Day IN, Whittall RA, O’Dell SD, Haddad L, Bolla MK, Gudnason
V, Humphries SE. Spectrum of LDL receptor gene mutations in
heterozygous familial hypercholesterolemia. Hum Mutat 1997,
10:116–127
35. Hobbs HH, Brown MS, Goldstein JL. Molecular genetics of
the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia. Hum
Mutat 1992, 1:445–466
36. Wang J, Huff E, Janecka L, Hegele RA. Low density lipoprotein
receptor (LDLR) gene mutations in Canadian subjects with
familial hypercholesterolemia, but not of French descent. Hum
Mutat 2001, 18:359
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
28 37. Fouchier SW, Kastelein JJ, Defesche JC. Update of the molecular
basis of familial hypercholesterolemia in The Netherlands. Hum
Mutat 2005, 26:550–556
38. Nauck MS, Köster W, Dörfer K, Eckes J, Scharnagl H, Gierens H
et al. Identification of recurrent and novel mutations in the LDL
receptor gene in German patients with familial hypercholesterolemia. Hum Mutat 2001, 18:165–166
39. Fouchier SW, Defesche JC, Umans-Eckenhausen MW, Kastelein
JP. The molecular basis of familial hypercholesterolemia in The
Netherlands. Hum Genet 2001, 109:602–615
40. Miltiadous G, Cariolou MA, Elisaf M. HDL cholesterol levels
in patients with molecularly defined familial hypercholesterolemia. Ann Clin Lab Sci 2002, 32:50–54
41. Laios E, Drogari E. Analysis of LDLR mutations in familial
hypercholesterolemia patients in Greece by use of the NanoChip
microelectronic array technology. Clin Chim Acta 2006, 374:93–
99
42. Mavroidis N, Traeger-Synodinos J, Kanavakis E, Drogari E,
Matsaniotis N, Humphries SE et al. A high incidence of mutations in exon 6 of the low-density lipoprotein receptor gene in
Greek familial hypercholesterolemia patients, including a novel
mutation. Hum Mutat 1997, 9:274–276
43. Chaves FJ et al. Genetic diagnosis of familial hypercholesterolemia in a South European outbreed population: influence of lowdensity lipoprotein (LDL) receptor gene mutations on treatment
response to simvastatin in total, LDL, and high-density lipoprotein cholesterol. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86:4926–4932
44. Humphries SE et al. Simon Broome Familial Hyperlipidaemia
Register Group and Scientific Steering Committee. Genetic
causes of familial hypercholesterolaemia in patients in the UK:
relation to plasma lipid levels and coronary heart disease risk. J
Med Genet 2006, 43:943–439
45. Kotze MJ, de Villiers JN, Loubser O, Thiart R, Scholtz CL, Raal
FJ. A double mutant LDL receptor allele in a cypriot family with
heterozygous familial hypercholesterolemia. Hum Genet 1997,
100:101–103
46. Humphries SE et al. Mutational analysis in UK patients with
a clinical diagnosis of familial hypercholesterolaemia: relationship with plasma lipid traits, heart disease risk and utility in relative tracing. J Mol Med 2006, 84:203–214
47. Leitersdorf E, Van der Westhuyzen DR, Coetzee GA, Hobbs HH.
Two common low density lipoprotein receptor gene mutations
cause familial hypercholesterolemia in Afrikaners. J Clin Invest
1989, S84:954–961
48. S chuster H, Fischer HJ, Keller C, Wolfram G, Zöllner N.
Identification of the 408 valine to methionine mutation in the
low density lipoprotein receptor in a German family with familial hypercholesterolemia. Hum Genet 1993, 91:287–289
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Β. Μεταξά και συν
49. Mihaylov VA et al. Screening for point mutations in the LDL
receptor gene in Bulgarian patients with severe hypercholeste­ro­lemia. J Hum Genet 2004, 49:173–176
50. Mozas P et al. Molecular characterization of familial hypercholesterolemia in Spain: identification of 39 novel and 77 recurrent
mutations in LDLR. Hum Mutat 2004, 24:187
51. Cefalù AB et al. Effectiveness of screening for known mutations
in Sicilian patients with “probable” familial hypercholesterolemia. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2001, 11:394–400
52. Zakharova FM et al. Identification of novel missense mutation
G571E, novel silent mutation H229H, nonsense mutation C74X,
and four single nucleotide polymorphisms in the low-density
lipoprotein receptor in patients with familial hypercholesterolemia from St. Petersburg. Bioorg Khim 2001, 27:393–396
53. B ochmann H et al. Eight novel LDL receptor gene mutations
among patients under LDL apheresis in Dresden and Leipzig.
Hum Mutat 2001, 17:76–77
54. Descamps OS, Gilbeau JP, Leysen X, Van Leuven F, Heller FR.
Impact of genetic defects on atherosclerosis in patients suspected of familial hypercholesterolaemia. Eur J Clin Invest 2001,
31:958–965
55. Kuhrová V et al. Spectrum of low density lipoprotein receptor
mutations in Czech hypercholesterolemic patients. Hum Mutat
2002, 19:80
56. Koeijvoets KC et al. Low-density lipoprotein receptor genotype
and response to pravastatin in children with familial hypercholesterolemia: substudy of an intima-media thickness trial.
Circulation 2005, 112:3168–3173
57. Lehrman MA, Schneider WJ, Brown MS, Davis CG, Elhammer
A, Russell DW, Goldstein JL. The Lebanese allele at the low density lipoprotein receptor locus. Nonsense mutation produces
truncated receptor that is retained in endoplasmic reticulum. J
Biol Chem 1987, 262:401–410
58. Oppenheim A, Friedlander Y, Dann EJ, Berkman N, Schwartz
SP. Leitersdorf E. Hypercholesterolemia in five Israeli Chri­­­stianArab kindreds is caused by the “Lebanese” allele at the low density lipoprotein receptor gene locus and by an additional independent major factor. Hum Genet 1991, 88:75–84
59. Figueiredo MS, Dos Santos JE, Alberto FL, Zago MA. High frequency of the Lebanese allele of the LDLr gene among Brazilian
patients with familial hypercholesterolaemia. J Med Genet 1992,
29:813–815
60. Bodamer OA, Bercovich D, Schlabach M, Ballantyne C, Zoch D,
Beaudet AL. Use of denaturing HPLC to provide efficient detection of mutations causing familial hypercholesterolemia. Clin
Chem 2002, 48:1913–1918
Ημερομηνία Υποβολής 11/02/2011
Ημερομηνία Έγκρισης 04/04/2011
A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(1):29–35
Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(1):29–35
Ο ρόλος και οι μεταβολές Τhe role of high density
των HDL σε ασθενείς lipoproteins
με οξεία λοίμωξη in acute infection
F. Apostolou, E. Liberopoulos,
I.F. Gazi, M. Elisaf
Φ. Αποστόλου, Ε. Λυμπερόπουλος,
Ε. Γαζή, Μ. Ελισάφ
Department of Internal Medicine, Medical School, University of
Ioannina, Ioannina, Greece
Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων,
Ιωάννινα
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Οι ΗDL (High density lipoproteins) έχουν
σημαντικές αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, συνεισφέρουν
στην άμυνα κατά των λοιμώξεων και περιορίζουν τις
βλαπτικές επιδράσεις της οξείας λοίμωξης. Ωστόσο, η
οξεία φλεγμονώδης αντίδραση που συνοδεύει τις λοιμώξεις προκαλεί σημαντικές αλλαγές στον μεταβολισμό
και τη σύνθεση των HDL. Πράγματι, σε οξείες λοιμώξεις
ελαττώνεται ο αριθμός των HDL σωματιδίων, καθώς και
η συγκέντρωση της HDL χοληστερόλης. Επιπρόσθετα,
η συστηματική φλεγμονώδης αντίδραση μειώνει τη διαδικασία της ανάστροφης μεταφοράς χοληστερόλης από
τους περιφερικούς ιστούς στο ήπαρ. Πρέπει επίσης να
αναφερθεί ότι η οξεία λοίμωξη προκαλεί σημαντικές
ποιοτικές και αθηρογόνες μεταβολές στα HDL σωματίδια. Πράγματι, σε αυτές τις περιπτώσεις οι HDL χάνουν
την ικανότητά τους να προστατεύουν τις LDL από την
οξείδωση.
ΑΒSTRACT: HDL (High density lipoprotein) exerts
several anti-inflammatory actions that protect against
infectious agents. On the other hand, acute inflammation may alter the composition of HDL particles. Indeed,
many acute infections cause reduction in the number of
HDL particles as well as in the concentration of HDL
cholesterol (HDL-C). Moreover, during systemic inflammation, the reverse cholesterol transport process from
peripheral tissues to the liver is compromised. Finally,
acute infection may adversely alter the structure of HDL
particles leading to loss of the anti-oxidative actions of
HDL.
Λέξεις ευρετηρίου: HDL, λοίμωξη, φλεγμονή.
Key words: HDL, infection, inflammation.
1. Εισαγωγή
η απολιποπρωτεΐνη (apolipoprotein, apo) AI και η κύρια
λειτουργία τους είναι η μεταφορά της χοληστερόλης από
τα περιφερικά κύτταρα στο ήπαρ (ανάστροφη μεταφορά
χοληστερόλης). 2 Επιπρόσθετα, οι HDL έχουν αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις, αντιθρομβωτικές και αγγειο­
διασταλτικές ιδιότητες. 3 Πολλές μελέτες έδειξαν ότι οι
λοιμώξεις προκαλούν ποσοτικές και ποιοτικές μεταβολές
των HDL σωματιδίων. Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι να περιγραφούν οι ποιοτικές και ποσοτικές
μεταβολές, καθώς και ο ρόλος των HDL σωματιδίων στις
οξείες λοιμώξεις.
H αντίδραση οξείας φάσης (acute-phase response,
APR) περιλαμβάνει το σύνολο των τοπικών και συστηματικών αντιδράσεων του οργανισμού σε βλαπτικούς παράγοντες (π.χ. λοίμωξη, τραυματισμός, κακοήθεια).1 Η διαταραχή του μεταβολισμού των λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών είναι μια από τις πολλές και σημαντικές αλλαγές που
προκαλεί η APR σε περιπτώσεις λοίμωξης/φλεγμονής.
Οι λιποπρωτεΐνες υψηλής πυκνότητας (High density
lipoproteins, HDL) είναι οι μικρότερες λιποπρωτεΐνες
του πλάσματος. Το βασικό δομικό συστατικό τους είναι

Μωϋσής Ελισάφ
Καθηγητής Ιατρικής, Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45 110 Ιωάννινα
Τηλ: 2651007509, Fax: 26510-07516
e-mail: [email protected]
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Moses Elisaf
Professor of Medicine, Department of Internal Medicine
Medical School, University of Ioannina, GR-45 110, Ioannina
Greece, Τel: 26510-07509, Fax: 2651007516
e-mail: [email protected]
30 2. Ο
ι HDL περιορίζουν τις βλαπτικές
επιδράσεις της οξείας λοίμωξης
Οι HDL προστατεύουν τα τρωκτικά από το σηπτικό shock σε περιπτώσεις βακτηριαιμίας από Gram(–)
βακτηρίδια.4–6 Πράγματι, υπολιπιδαιμικοί αρουραίοι
έχουν μεγαλύτερη θνητότητα όταν μολυνθούν με LPS
(lipopolysaccharides).7 H χορήγηση HDL σε υπολιπιδαιμικά ποντίκια αύξησε τα λιπίδια του ορού σε φυσιολογικές
τιμές και μείωσε τη θνητότητά τους. Αντίθετα, διαγονιδιακά ποντίκια που υπερεκφράζουν την apoAI και έχουν
υψηλά επίπεδα HDL είναι ανθεκτικά στην επίδραση των
LPS.8
Επιπρόσθετα, σε ανθρώπους η χορήγηση ανασυνδυασμένης HDL μειώνει τα συμπτώματα της γρίπης και
περιορίζει την παραγωγή των κυτταροκινών.9 Μελέτες
έδειξαν ότι οι HDL έχουν ήπια αντιική δραστηριότητα.10
Επιπρόσθετα, παρουσία ΗDL σωματιδίων οι ιοί παραμένουν στην επιφάνεια των κυττάρων, ένα γεγονός που
υποδηλώνει ότι ορισμένα συστατικά των HDL αναστέλλουν τη διείσδυση των ιών στα κύτταρα.10
Η ανθρώπινη τρυπανοσωμίαση ή νόσος του ύπνου μεταδίδεται από ένα είδος Trypanosome με δήγμα της μύγας τσε τσε. Παλαιότερα βρέθηκε ένας παράγοντας στον
ανθρώπινο ορό που βρίσκεται στις HDL, ο οποίος έχει την
ικανότητα να λύει το Trypanosome brucei brucei και ονομάζεται TLF (trypanosome lytic factor).11 Ο μηχανισμός με
τον οποίο ο TLF καταστρέφει το Trypanosome δεν είναι
γνωστός. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η apoL-1, η οποία
είναι συστατικό των HDL, συσχετίζεται με τον TLF.12
Επιπρόσθετα, πολλές μελέτες έδειξαν ότι οι HDL έχουν
αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες:
α. Αναστολή της προσκόλλησης των κυττάρων που ευοδώνουν τη φλεγμονή. 2 Η προσκόλληση των λευκοκυττάρων στο ενδοθήλιο είναι απαραίτητο βήμα στη
διαδικασία της αθηροσκλήρωσης.13 Οι HDL αναστέλλουν την ευνοϊκή επίδραση των κυτταροκινών στην
έκφραση των προσκολλητικών μορίων του ενδοθηλίου [VCAM-1 (vascular-cell adhesion molecule-1),
ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) και Ε-σελεκτίνη σε πειράματα in vitro14 και in vivo].15
β. Αύξηση της έκφρασης της συνθετάσης του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) στο ενδοθήλιο (eNOS). 2 Το ΝΟ είναι ένας ενδογενής αγγειοδιασταλτικός παράγοντας
με αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Στην παραγωγή του
ΝΟ συμμετέχουν οι συνθετάσες του ΝΟ [νευρωνική
συνθετάση (nΝOs), ενδοθηλιακή συνθετάση (eNOs)
και επαγόμενη συνθετάση (iNOs)].16 Οι HDL αυξάνουν
τη δραστηριότητα της eNOS στα ενδοθηλιακά κύτταρα και έτσι αυξάνουν την παραγωγή του ΝΟ. 2,16
γ. Σύνδεση και εξουδετέρωση των LPS.2 Η πρωτεΐνη LBP
(LPS binding protein) μεταφέρεται με τις λιποπρωτεΐνες
και συμβάλλει στη σύνδεση των λιποπρωτεϊνών με τις
LPS.17 Η LBP συσχετίζεται κυρίως με την apoAI, με αποτέλεσμα ο LPS να συνδέεται περισσότερο με τις HDL και
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Μ. Ελισάφ και συν
όχι με τις άλλες λιποπρωτεΐνες.2,18 Η LBP διευκολύνει τη
μεταφορά και τη σύνδεση των LPS με τον CD14 (ο οποίος
είναι ένας υποδοχέας στην επιφάνεια των λευκοκυττάρων).19 Σε χαμηλές συγκεντρώσεις, η LBP διευκολύνει τη
μεταφορά των LPS στον υποδοχέα CD14 στην επιφάνεια
των μονοκυττάρων και μακροφάγων, με αποτέλεσμα την
κυτταρική ενεργοποίηση και την αύξηση των επιδράσεων των LPS. Αντίθετα, σε υψηλότερες συγκεντρώσεις η
LBP μεταφέρει τις LPS στις λιποπρωτεΐνες, όπου και εξουδετερώνονται.20 Η LBP παράγεται επίσης στο έντερο και
τους πνεύμονες, όπου φαίνεται ότι διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην τοπική επίδραση των LPS.21,22 Ποντίκια
με ανεπάρκεια της LBP είναι επιρρεπή σε Gram(–) βακτηριακή λοίμωξη.23 Επιπλέον, η συστηματική έγχυση LBP
σε ζώα που έλαβαν LPS ή έχουν λοίμωξη από βακτήρια
μειώνει την απελευθέρωση κυτταροκινών και τη θνητότητα.24 Πρέπει επίσης να αναφερθεί ότι η έγχυση HDL
ελαττώνει την έκφραση των CD14 στα μονοκύτταρα.9 Η
πρωτεΐνη που μεταφέρει φωσφολιπίδια (Phospholipid
transfer protein, PLTP) είναι μια πρωτεΐνη που συσχετίζεται με τις HDL και έχει την ικανότητα να δεσμεύει και να
μεταφέρει τους LPS στις HDL.18
3. Ο
ι ποσοτικές και οι ποιοτικές μεταβολές
των HDL σε οξείες λοιμώξεις
3.1. Οι πρωτεΐνες των ΗDL μεταβάλλονται
και οι ΗDL χάνουν την ικανότητά τους
να προστατεύουν τις LDL από την οξείδωση
Οι HDL περιέχουν πρωτεΐνες με αντιοξειδωτικές ιδιό­
τητες και προστατεύουν την LDL από την οξείδωση. 3
Ωστόσο, σε οξείες λοιμώξεις οι πρωτεΐνες των HDL μεταβάλλονται και οι HDL χάνουν την ικανότητά τους να
προστατεύουν τις LDL από την οξείδωση με αποτέλεσμα την ευόδωση της αθηρωματικής διαδικασίας. 25–27 Οι
πρωτεΐνες των HDL που μεταβάλλονται σε περιπτώσεις
οξείας λοίμωξης είναι η παραοξονάση-1 (ΡΟΝ1), η σερουλοπλασμίνη, η τρανσφερρίνη, η apoJ, η apoΑΙ και η λιποπρωτεϊνική φωσφολιπάση Α2 (Lipoprotein-Associated
Phospholipase A2, Lp-PLA2).25
Η apoAI συντίθεται κυρίως στο ήπαρ και αποτελεί την
κύρια πρωτεΐνη των HDL σωματιδίων.28 Σε ασθενείς με
λοίμωξη από τον ιό EBV (Epstein-Barr virus),29 λεϊσμανίαση30 και βρουκέλλωση31 τα επίπεδα της apoAI του ορού
ελαττώνονται σημαντικά. Επιπρόσθετα, σε ασθενείς με
λοιμώξεις (ιογενείς ή βακτηριακές), 32 βακτηριακή φαρυγγίτιδα, 33 περιοδοντίτιδα, 34 σηψαιμία, 35–38 λοίμωξη
από HIV (Human Immunodeficiency Virus)39 και ελονοσία,40 καθώς και σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν ενδοτοξίνη,41 παρατηρήθηκαν σημαντικά μειωμένα επίπεδα
apoAI στον ορό. Ακόμη, η χορήγηση ανασυνδυασμένης
IL-2 είχε ως αποτέλεσμα σημαντική ελάττωση των επιπέδων της apoAI του ορού σε ασθενείς με νεοπλάσματα.42
Η μείωση των επιπέδων της apoAI οφείλεται στην
ελάττωση της παραγωγής της από το ήπαρ εξαιτίας της
άμεσης επίδρασης των κυτταροκινών. Πράγματι, τα επί-
Η επIδραση των λοιμΩξεων στα HDL σωματΙδια
πεδα του mRNA και η ηπατική παραγωγή της apoAI ελαττώνονται σε καλλιέργειες ηπατοκυττάρων όταν αυτά
επωάζονται με παράγοντες που ευοδώνουν τη φλεγμονή.43 Επιπρόσθετα, η παραγωγή της apoAI ελαττώθηκε
σημαντικά σε κύτταρα ηπατώματος που επωάσθηκαν με
κυτταροκίνες [TNFa (tumor necrosis factor-alpha), ιντερλευκίνη (ΙL)-6, ΙL-1β].44 Μελέτες έδειξαν ότι σε ασθενείς
που νοσηλεύθηκαν σε Μονάδα Εντατικής Θεραπείας τα
επίπεδα της apoAI ελαττώθηκαν σημαντικά και είχαν
αρνητική συσχέτιση με παράγοντες που ευοδώνουν τη
φλεγμονή (IL-6, τον διαλυτό υποδοχέα της IL-2, IL-10).45
Επιπρόσθετα, σε καταστάσεις λοίμωξης/φλεγμονής
το αμυλοειδές Α του ορού (serum amyloid A, SAA)46,47
εκτοπίζει και αντικαθιστά την apoAI στα HDL σωματίδια
με αποτέλεσμα την επιτάχυνση της κάθαρσης των ΗDL
σωματιδίων και της apoAI.
Η ΡΟΝ1 βρίσκεται στα HDL σωματίδια και μεταβολίζει
τα υπεροξείδια των λιπιδίων. Η αντιοξειδωτική αυτή δράση έχει ως αποτέλεσμα η PON1 να προστατεύει την LDL,48
αλλά και την ίδια την HDL49 από την οξείδωση, και συνεπώς να συνεισφέρει σημαντικά στις αθηροπροστατευτικές
ιδιότητες των HDL.50 Σε οξείες λοιμώξεις η ενεργότητα της
ΡΟΝ1 των HDL σωματιδίων είναι μειωμένη.51–54 Η μείωση
της ενεργότητας της ΡΟΝ1 έχει ως αποτέλεσμα την ελάττωση της αντιοξειδωτικής ικανότητας των HDL.2,55
Η Lp-PLA2 καταλύει την υδρόλυση του εστερικού δεσμού
στην sn-2 θέση του παράγοντα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (PAF) καθώς και οξειδωμένων φωσφολιπιδίων.56–58
Η ενεργότητα της Lp-PLA2 των HDL σωματιδίων αποτελεί
ένα μικρό μόνο ποσοστό της συνολικής ενεργότητας του
πλάσματος.59 Ωστόσο, μελέτες έδειξαν ότι η ενεργότητα
της Lp-PLA2 μπορεί να αυξάνεται ή και να ελαττώνεται σε
περιπτώσεις οξείας λοίμωξης/φλεγμονής. 25,27,60–63
Η σερουλοπλασμίνη δεσμεύει τον χαλκό, επάγει την
οξείδωση της LDL και συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο
για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου.64 Μελέτες έδειξαν
ότι τα επίπεδα της σερουλοπλασμίνης αυξάνονται σε
ασθενείς με οξεία λοίμωξη. 25,65 Επιπρόσθετα, η τρανσφερρίνη έχει αντιοξειδωτικές ιδιότητες και τα επίπεδά
της ελαττώνονται σε περιπτώσεις οξείας λοίμωξης.25,66 Η
apoJ (clusterin) είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που στο πλάσμα
συνδέεται με την HDL. Σε περιπτώσεις οξείας λοίμωξης
τα επίπεδα της apoJ αυξάνονται, αν και ο ρόλος της στην
αθηρογένεση παραμένει ασαφής. 25,67,68
3.2. Ο
ι οξείες λοιμώξεις επηρεάζουν τη διαδικασία της
ανάστροφης μεταφοράς χοληστερόλης
Σε οξείες λοιμώξεις παρατηρούνται μεταβολές σε όλα
τα στάδια της διαδικασίας της ανάστροφης μεταφοράς χοληστερόλης. Ειδικότερα, η χορήγηση LPS και η
αύξηση των κυτταροκινών ελαττώνουν τα επίπεδα και
την έκφραση του mRNA των ABC (ATP-binding cassette
transporters) Α1 μεταφορέων που εκφράζονται στην επιφάνεια των κυττάρων, ανήκουν στην οικογένεια των ABC
31
και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη μεταφορά της
χοληστερόλης από τα μακροφάγα των αθηρωματικών
βλαβών στα HDL σωματίδια.69,70
Επιπρόσθετα, σε οξείες λοιμώξεις μειώνεται η ενεργότητα της λεκυθινο-χοληστερολ-ακυλοτρανσφεράσης
(Lecithin-cholesterol acyltransferase, LCAT). Η μείωση
της LCAT μειώνει την HDL χοληστερόλη εξαιτίας της μείωσης της εστεροποίησής της.71 Η ελάττωση της LCAT
οφείλεται: (α) στην άμεση επίδραση των κυτταροκινών
στο ένζυμο,72 (β) σε μεταβολή της σύστασης των HDL
(αυξημένη περιεκτικότητα σε σφιγγομυελίνη) με αποτέλεσμα μειωμένη δυνατότητα επίδρασης της LCAT στα
HDL σωματίδια73 και (γ) την αντικατάσταση της apoAI
(που ενεργοποιεί την LCAT) από SAA.46,47
Επιπλέον, η PLTP ελαττώνεται σε αρουραίους μετά τη
χορήγηση LPS,74 αλλά τα αποτελέσματα σε ανθρώπους
είναι αντικρουόμενα.41,75 Άλλη μελέτη σε ασθενείς με
περιοδοντίτιδα έδειξε ότι η μάζα της PLTP αυξάνεται και
η ενεργότητα της PLTP, της πρωτεΐνης μεταφοράς εστεροποιημένης χοληστερόλης (Cholesteryl ester transfer
protein, CETP) και της LCAT μειώνονται.76 Η PLTP πιθανά συμμετέχει στη σύνδεση και εξουδετέρωση των LPS,
όπως περιγράφηκε παραπάνω.77 Επιπρόσθετα, τα χαμηλά επίπεδα της CETP περιορίζουν τη μεταφορά των εστέρων χοληστερόλης στις πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνες και ελαττώνουν περαιτέρω τη διαδικασία της
ανάστροφης μεταφοράς χοληστερόλης.78,79
Επιπλέον, οι LPS, ο TNF και η IL-1 σε πειραματόζωα μειώνουν την έκφραση του mRNA και των επιπέδων των
υποδοχέων εκκαθαριστών τάξης Β τύπου Ι (scavenger
receptor class B type I, SR-BI) στο ήπαρ, με αποτέλεσμα
τη μείωση της πρόσληψης των εστέρων χοληστερόλης
από τα ηπατοκύτταρα.80,81
H αρχική καταστολή της ανάστροφης μεταφοράς χοληστερόλης στην οξεία φάση της λοίμωξης μπορεί να είναι
ωφέλιμη γιατί με αυτό τον τρόπο η χοληστερόλη παραμένει
στους περιφερικούς ιστούς για την επιδιόρθωση των βλαβών των ιστών και περισσότερη χοληστερόλη είναι διαθέσιμη στα μακροφάγα, ένα γεγονός που ενισχύει την άμυνα
του οργανισμού.82 Αντίθετα, η παρατεταμένη επίδραση της
λοίμωξης στη διαδικασία της ανάστροφης μεταφοράς της
χοληστερόλης επάγει την εναπόθεση της χοληστερόλης
στα μακροφάγα και ευοδώνει την αθηρωμάτωση.82
3.3. Τ
α HDL σωματίδια και η HDL χοληστερόλη
ελαττώνονται σε οξείες λοιμώξεις
Πολλές μελέτες τα τελευταία χρόνια εκτίμησαν την
επίδραση της λοίμωξης/φλεγμονής στα επίπεδα της
ολικής χοληστερόλης (TC), της χοληστερόλης των HDL
(ΗDL-C) και των LDL (LDL-C) σωματιδίων στον άνθρωπο.
Πράγματι, σε ασθενείς με λοιμώξεις (ιογενείς ή βακτηριακές),32 σηψαιμία,35,36,38,83,84 ελονοσία,40 βρουκέλλωση,31
HIV39 και EBV λοίμωξη,29 περιοδοντίτιδα,76 καθώς και σε
παιδιά με βακτηριακή φαρυγγίτιδα,33 με μηνιγγιτιδοκοκ 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
32 κική σηψαιμία,85 σε ασθενείς που νοσηλεύονται σε σοβαρή κατάσταση45,86 και σε εμπύρετους ουδετεροπενικούς
ασθενείς87 παρατηρήθηκαν χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης (TC, ΗDL-C, LDL-C) στον ορό. Επιπρόσθετα, σε πολλές από αυτές τις μελέτες βρέθηκε ότι υπάρχει συσχέτιση
μεταξύ των παραγόντων που ευοδώνουν τη φλεγμονή
και των χαμηλών επιπέδων της χοληστερόλης. Σε οξεία
λοίμωξη/φλεγμονή τα επίπεδα της χοληστερόλης του
ορού είναι χαμηλά επειδή μειώνεται ο αριθμός των LDL
και HDL σωματιδίων, και επιπρόσθετα επειδή ελαττώνονται τα επίπεδα της χοληστερόλης που περιέχουν τα LDL
και HDL σωματίδια. 32,39,88,89 Παρόλο που έχει αποδειχθεί
ότι η λοίμωξη/φλεγμονή ελαττώνει τα επίπεδα της HDL-C
και της apoAI, δεν έχει αποσαφηνισθεί ο ακριβής μηχανισμός αυτών των μεταβολών.
α. Η μείωση της HDL-C πιθανά οφείλεται στην ελάττωση
των HDL σωματιδίων επειδή (α) καταστέλλεται η διαδικασία της ανάστροφης μεταφοράς χοληστερόλης
και (β) μεταβάλλεται η σύσταση και επιταχύνεται η κάθαρση των HDL σωματιδίων.
Η αντικατάσταση της apoAI από το SAA, εκτός από την
επίδραση στη διαδικασία της ανάστροφης μεταφοράς
χοληστερόλης, διευκολύνει την απομάκρυνση των πλούσιων σε SAA HDL σωματιδίων από το πλάσμα.90 Έτσι, η
αυξημένη κάθαρση των HDL σωματιδίων έχει ως αποτέλεσμα την ελάττωση των HDL σωματιδίων και της HDL-C.
Επειδή το SAA46,47 εκτοπίζει και αντικαθιστά την apoAI
στα HDL σωματίδια και τα πλούσια σε SAA HDL σωματίδια απομακρύνονται πιο εύκολα από την κυκλοφορία,90
έχει προταθεί ότι ο εμπλουτισμός των HDL σε SAA είναι
ένας μηχανισμός που μπορεί να εξηγήσει την ελάττωση
της HDL-C και της apoAI.
Ωστόσο, η ελάττωση των HDL σωματιδίων γίνεται πολύ νωρίτερα από την αύξηση των επιπέδων του SAA.91
Επιπλέον, σε ποντίκια στα οποία τα επίπεδα του SAA αυξήθηκαν σημαντικά, δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στα
επίπεδα της HDL χοληστερόλης και της apoAI.92 Έτσι, μόνο η αύξηση των επιπέδων του SAA δεν αρκεί να εξηγήσει την ελάττωση της HDL χοληστερόλης και της apoAI.
Η αύξηση της εκκρινόμενης φωσφολιπάσης A2
(secretory phospholipase A2, sPLA2) προτάθηκε επίσης
ως ένας πιθανός μηχανισμός που μπορεί να εξηγήσει
τη μείωση της HDL χοληστερόλης κατά τη διάρκεια της
οξείας λοίμωξης/φλεγμονής. Ποντίκια με υπερέκφραση
της sPLA2 εμφανίζουν μειωμένες συγκεντρώσεις HDL93
σωματιδίων και αυτά τα HDL σωματίδια καταβολίζονται
γρήγορα και απομακρύνονται από την κυκλοφορία.94
Μελέτες έδειξαν ότι το SAA αυξάνει την sPLA2.95 Ωστόσο,
όταν η sPLA2 είναι αυξημένη, η επιπρόσθετη αύξηση του
SAA δεν προκαλεί περαιτέρω ελάττωση της HDL χοληστερόλης και της apoAI.96 Έτσι, πιθανά η ελάττωση της
HDL χοληστερόλης σε ασθενείς με φλεγμονώδη νοσήματα δεν οφείλεται στον εμπλουτισμό των HDL σωματιδίων
με SAA, αλλά στην sPLA2. Πράγματι, η sPLA2 όταν επω 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Μ. Ελισάφ και συν
άζεται με τις HDL (και τις LDL) υδρολύει τα φωσφολιπίδια
που περιέχουν και τροποποιεί τη δομή και τον μεταβολισμό τους in vivo.97 Πρέπει να αναφερθεί ότι οι LBP σε
περιπτώσεις λοίμωξης μειώνουν επίσης τα φωσφολιπίδια
των HDL και τροποποιούν τη δομή τους επειδή μεταφέρουν φωσφολιπίδια από το πλάσμα στους ιστούς.41 Η
σημαντική μείωση των φωσφολιπιδίων των HDL οδηγεί
σε αύξηση της κάθαρσής τους και μείωση των επιπέδων
των HDL και της HDL χοληστερόλης σε ασθενείς με οξεία
λοίμωξη.41,94,96,98
β. Πιθανά ένας άλλος μηχανισμός που συμμετέχει στην
ελάττωση των HDL σωματιδίων είναι η ελάττωση της
παραγωγής τους και η επιτάχυνση του καταβολισμού
τους εξαιτίας της επίδρασης των κυτταροκινών. 35,44
γ. Επιπλέον, αναφέρεται ότι οι λιποπρωτεΐνες πιθανά ανακατανέμονται από τον ενδαγγειακό στον εξωαγγειακό
χώρο εξαιτίας της αύξησης της διαπερατότητας των
τριχοειδών που παρατηρείται σε περιπτώσεις οξείας
λοίμωξης. Όσον αφορά σε αυτό τον μηχανισμό, δεν
υπάρχουν επαρκή στοιχεία. Άλλωστε, εξαιτίας του μεγάλου μεγέθους του μορίου των λιποπρωτεϊνών μόνο
μικρές ποσότητες από αυτά τα σωματίδια μπορούν να
περάσουν στον εξωαγγειακό χώρο. 36,85
3.4. Μεταβάλλεται η σύνθεση των HDL
Οι ουσιαστικές αλλαγές που αφορούν στις πρωτεΐνες και
τις απολιποπρωτεΐνες των HDL, και περιγράφηκαν παραπάνω, είναι η αύξηση των επιπέδων του SAA46,88,99–101 και η
ελάττωση των επιπέδων της apoAI.46,88,101,102 Επιπρόσθετα,
τα επίπεδα της apoAΙI και των apoCs46,88,101,103 ελαττώνονται, ενώ τα επίπεδα της apoE αυξάνονται75,88 ή σε ορισμένες περιπτώσεις ελαττώνονται.101 Ακόμη, όπως περιγράφηκε παραπάνω (παράγραφο 3.3) μεταβάλλονται
οι πρωτεΐνες των HDL (η ΡΟΝ1, η σερουλοπλασμίνη, η
τρανσφερρίνη, η apoJ, η apoΑΙ και η Lp-PLA2).25 Πρέπει
να επισημανθεί ότι τα HDL σωματίδια της «οξείας φάσης»
περιέχουν μικρότερες ποσότητες εστεροποιημένης χοληστερόλης και είναι πλουσιότερα σε ελεύθερη χοληστερόλη, τριγλυκερίδια και σφιγγολιπίδια.104
Οι HDL διακρίνονται στις μεγάλες (HDL2b και HDL2a)
πλούσιες σε λιπίδια και τις μικρές (HDL3a, HDL3b και
HDL3c) πτωχές σε λιπίδια HDL.105 Μελέτες έδειξαν ότι τα
μικρά υποκλάσματα της HDL αυξάνουν τον κίνδυνο για
την εμφάνιση της αθηρωματικής νόσου.106 Επιπλέον, η
φλεγμονή μεταβάλλει τα υποκλάσματα της HDL, όπως
έδειξε μια μελέτη των υποκλασμάτων της HDL σε ασθενείς με περιοδοντίτιδα.76 Συγκεκριμένα, παρατηρήθηκε
ελάττωση της συνολικής HDL χοληστερόλης και της αναλογίας HDL2/HDL3. Ωστόσο, δεν υπάρχουν πολλά δεδομένα για τις μεταβολές των υποκλασμάτων των HDL σε
ασθενείς με λοιμώξεις.76
4. Συμπέρασμα
Η συστηματική φλεγμονώδης αντίδραση ως απάντηση
στη λοίμωξη προκαλεί σημαντικές ποιοτικές και ποσοτι-
Η επIδραση των λοιμΩξεων στα HDL σωματΙδια
κές μεταβολές των HDL. Αυτές οι μεταβολές διαμορφώνουν ένα περισσότερο αθηρογόνο λιπιδαιμικό προφίλ σε
ασθενείς με οξείες λοιμώξεις.
Βιβλιογραφία
1. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic
responses to inflammation. N Engl J Med 1999, 340:448–454
2. Wu A, Hinds CJ, Thiemermann C. High-density lipoproteins in
sepsis and septic shock: metabolism, actions, and therapeutic applications. Shock 2004, 21:210–221
3. Assmann G, Nofer JR. Atheroprotective effects of high-density lipoproteins. Annu Rev Med 2003, 54:321–341
4. Hubsch AP, Casas AT, Doran JE. Protective effects of reconstituted
high-density lipoprotein in rabbit gram-negative bacteremia models. J Lab Clin Med 1995, 126:548–558
5. Hubsch AP, Powell FS, Lerch PG, Doran JE. A reconstituted, apolipoprotein A-I containing lipoprotein reduces tumor necrosis factor release and attenuates shock in endotoxemic rabbits. Circ Shock
1993, 40:14–23
6. Casas AT, Hubsch AP, Doran JE. Effects of reconstituted high-density lipoprotein in persistent gram-negative bacteremia. Am Surg
1996, 62:350–355
7. Feingold KR, Funk JL, Moser AH, Shigenaga JK, Rapp JH, Grunfeld
C. Role for circulating lipoproteins in protection from endotoxin
toxicity. Infect Immun 1995, 63:2041–2046
8. Levine DM, Parker TS, Donnelly TM, Walsh A, Rubin AL. In vivo
protection against endotoxin by plasma high density lipoprotein.
Proc Natl Acad Sci USA 1993, 90:12040–12044
9. Pajkrt D, Doran JE, Koster F, Lerch PG, Arnet B, van der Poll T et al.
Anti-inflammatory effects of reconstituted high-density lipoprotein during human endotoxemia. J Exp Med 1996, 184:1601–1608
10. Singh IP, Chopra AK, Coppenhaver DH, Ananatharamaiah GM,
Baron S. Lipoproteins account for part of the broad non-specific
antiviral activity of human serum. Antiviral Res 1999, 42:211–218
11. R aper J, Fung R, Ghiso J, Nussenzweig V, Tomlinson S.
Characterization of a novel trypanosome lytic factor from human
serum. Infect Immun 1999, 67:1910–1916
12. Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L,
Van Den Abbeele J et al. Apolipoprotein L-I is the trypanosome lytic
factor of human serum. Nature 2003, 422:83–87
13. Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Engl J Med
1999, 340:115–126
14. Cockerill GW, Rye KA, Gamble JR, Vadas MA, Barter PJ. Highdensity lipoproteins inhibit cytokine-induced expression of endothelial cell adhesion molecules. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995,
15:1987–1994
15. Cockerill GW, Huehns TY, Weerasinghe A, Stocker C, Lerch PG,
Miller NE et al. Elevation of plasma high-density lipoprotein concentration reduces interleukin-1-induced expression of E-selectin in an in vivo model of acute inflammation. Circulation 2001,
103:108–112
16. Gong M, Wilson M, Kelly T, Su W, Dressman J, Kincer J et al.
HDL-associated estradiol stimulates endothelial NO synthase and
vasodilation in an SR-BI-dependent manner. J Clin Invest 2003,
111:1579–1587
17. Wurfel MM, Kunitake ST, Lichenstein H, Kane JP, Wright SD.
Lipopolysaccharide (LPS)-binding protein is carried on lipoproteins and acts as a cofactor in the neutralization of LPS. J Exp Med
1994, 180:1025–1035
18. Hailman E, Albers JJ, Wolfbauer G, Tu AY, Wright SD. Neutralization
and transfer of lipopolysaccharide by phospholipid transfer protein.
J Biol Chem 1996, 271:12172–12178
33
19. Hailman E, Lichenstein HS, Wurfel MM, Miller DS, Johnson DA,
Kelley M et al. Lipopolysaccharide (LPS)-binding protein accelerates the binding of LPS to CD14. J Exp Med 1994, 179:269–277
20. Vreugdenhil AC, Snoek AM, van t Veer C, Greve JW, Buurman WA.
LPS-binding protein circulates in association with apoB-containing lipoproteins and enhances endotoxin-LDL/VLDL interaction. J
Clin Invest 2001, 107:225–234
21. Vreugdenhil AC, Dentener MA, Snoek AM, Greve JW, Buurman
WA. Lipopolysaccharide binding protein and serum amyloid A
secretion by human intestinal epithelial cells during the acute phase
response. J Immunol 1999, 163:2792–2798
22. Dentener MA, Vreugdenhil AC, Hoet PH, Vernooy JH, Nieman FH,
Heumann D et al. Production of the acute-phase protein lipopolysaccharide-binding protein by respiratory type II epithelial cells:
implications for local defense to bacterial endotoxins. Am J Respir
Cell Mol Biol 2000, 23:146–153
23. Jack RS, Fan X, Bernheiden M, Rune G, Ehlers M, Weber A et al.
Lipopolysaccharide-binding protein is required to combat a murine
gram-negative bacterial infection. Nature 1997, 389:742–745
24. L amping N, Dettmer R, Schroder NW, Pfeil D, Hallatschek W,
Burger R et al. LPS-binding protein protects mice from septic
shock caused by LPS or gram-negative bacteria. J Clin Invest 1998,
101:2065–2071
25. Khovidhunkit W, Memon RA, Feingold KR, Grunfeld C. Infection
and inflammation-induced proatherogenic changes of lipoproteins.
J Infect Dis 2000, 181(Suppl 3):S462–S472
26. Van Lenten BJ, Hama SY, de Beer FC, Stafforini DM, McIntyre TM,
Prescott SM et al. Anti-inflammatory HDL becomes pro-inflammatory during the acute phase response. Loss of protective effect
of HDL against LDL oxidation in aortic wall cell cocultures. J Clin
Invest 1995, 96:2758–2767
27. Van Lenten BJ, Wagner AC, Nayak DP, Hama S, Navab M, Fogelman
AM. High-density lipoprotein loses its anti-inflammatory properties during acute influenza a infection. Circulation 2001, 103:2283–
2288
28. Segrest JP, Li L, Anantharamaiah GM, Harvey SC, Liadaki KN,
Zannis V. Structure and function of apolipoprotein A-I and highdensity lipoprotein. Curr Opin Lipidol 2000, 11:105–115
29. Apostolou F, Gazi IF, Lagos K, Tellis CC, Tselepis AD, Liberopoulos
EN et al. Acute infection with Epstein-Barr virus is associated with
atherogenic lipid changes. Atherosclerosis 2010, 212:607–613
30. Liberopoulos E, Alexandridis G, Bairaktari E, Elisaf M. Severe hypocholesterolemia with reduced serum lipoprotein(a) in a patient with
visceral leishmaniasis. Ann Clin Lab Sci 2002, 32:305–308
31. Apostolou F, Gazi IF, Kostoula A, Tellis CC, Tselepis AD, Elisaf M et
al. Persistence of an atherogenic lipid profile after treatment of acute
infection with Brucella. J Lipid Res 2009, 50:2532–2539
32. Sammalkorpi K, Valtonen V, Kerttula Y, Nikkila E, Taskinen MR.
Changes in serum lipoprotein pattern induced by acute infections.
Metabolism 1988, 37:859–865
33. Iscan A, Yigitoglu R, Onag A, Vurgun N, Ari Z, Ertan P et al. Should
children with infection be tested for lipid, lipoprotein and apolipoprotein? Acta Paediatr Jpn 1998, 40:47–51
34. Ebersole JL, Cappelli D, Mott G, Kesavalu L, Holt SC, Singer RE.
Systemic manifestations of periodontitis in the non-human primate. J Periodontal Res 1999, 34:358–362
35. Fraunberger P, Pilz G, Cremer P, Werdan K, Walli AK. Association
of serum tumor necrosis factor levels with decrease of cholesterol
during septic shock. Shock 1998, 10:359–363
36. van Leeuwen HJ, Heezius EC, Dallinga GM, van Strijp JA, Verhoef
J, van Kessel KP. Lipoprotein metabolism in patients with severe
sepsis. Crit Care Med 2003, 31:1359–1366
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
34 37. Chenaud C, Merlani PG, Roux-Lombard P, Burger D, Harbarth S,
Luyasu S et al. Low apolipoprotein A-I level at intensive care unit
admission and systemic inflammatory response syndrome exacerbation. Crit Care Med 2004, 32:632–637
38. Chien JY, Jerng JS, Yu CJ, Yang PC. Low serum level of high-density
lipoprotein cholesterol is a poor prognostic factor for severe sepsis.
Crit Care Med 2005, 33:1688–1693
39. Grunfeld C, Pang M, Doerrler W, Shigenaga JK, Jensen P, Feingold KR.
Lipids, lipoproteins, triglyceride clearance, and cytokines in human
immunodeficiency virus infection and the acquired immunodeficiency syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1992, 74: 1045–1052
40. Djoumessi S. Serum lipids and lipoproteins during malaria infection. Pathol Biol (Paris) 1989, 37:909–911
41. Hudgins LC, Parker TS, Levine DM, Gordon BR, Saal SD, Jiang XC
et al. A single intravenous dose of endotoxin rapidly alters serum
lipoproteins and lipid transfer proteins in normal volunteers. J Lipid
Res 2003, 44:1489–1498
42. Malmendier CL, Lontie JF, Sculier JP, Dubois DY. Modifications of
plasma lipids, lipoproteins and apolipoproteins in advanced cancer
patients treated with recombinant interleukin-2 and autologous lymphokine-activated killer cells. Atherosclerosis 1988, 73:173–180
43. Baumann H, Jahreis GP, Gaines KC. Synthesis and regulation of
acute phase plasma proteins in primary cultures of mouse hepatocytes. J Cell Biol 1983, 97:866–876
44. Ettinger WH, Varma VK, Sorci-Thomas M, Parks JS, Sigmon RC,
Smith TK et al. Cytokines decrease apolipoprotein accumulation in
medium from Hep G2 cells. Arterioscler Thromb 1994, 14:8–13
45. Gordon BR, Parker TS, Levine DM, Saal SD, Wang JC, Sloan BJ
et al. Relationship of hypolipidemia to cytokine concentrations
and outcomes in critically ill surgical patients. Crit Care Med 2001,
29:1563–1568
46. Cabana VG, Siegel JN, Sabesin SM. Effects of the acute phase
response on the concentration and density distribution of plasma
lipids and apolipoproteins. J Lipid Res 1989, 30:39–49
47. Coetzee GA, Strachan AF, van der Westhuyzen DR, Hoppe HC,
Jeenah MS, de Beer FC. Serum amyloid A-containing human high
density lipoprotein 3. Density, size, and apolipoprotein composition. J Biol Chem 1986, 261:9644–9651
48. Watson AD, Berliner JA, Hama SY, La Du BN, Faull KF, Fogelman
AM et al. Protective effect of high density lipoprotein associated
paraoxonase. Inhibition of the biological activity of minimally oxidized low density lipoprotein. J Clin Invest 1995, 96:2882–2891
49. Aviram M, Rosenblat M, Bisgaier CL, Newton RS, Primo-Parmo SL,
La Du BN. Paraoxonase inhibits high-density lipoprotein oxidation
and preserves its functions. A possible peroxidative role for paraoxonase. J Clin Invest 1998, 101:1581–1590
50. Petraki MP, Mantani PT, Tselepis AD. Recent advances on the antiatherogenic effects of HDL-derived proteins and mimetic peptides.
Curr Pharm Des 2009, 15:3146–3166
51. Ali EM, Shehata HH, Ali-Labib R, Esmail Zahra LM. Oxidant
and antioxidant of arylesterase and paraoxonase as biomarkers in
patients with hepatitis C virus. Clin Biochem 2009, 42:1394–1400
52. Schulpis KH, Barzeliotou A, Papadakis M, Rodolakis A, Antsaklis
A, Papassotiriou I et al. Maternal chronic hepatitis B virus is implicated with low neonatal paraoxonase/arylesterase activities. Clin
Biochem 2008, 41:282–287
53. Selek S, Cosar N, Kocyigit A, Erel O, Aksoy N, Gencer M et al. PON1
activity and total oxidant status in patients with active pulmonary
tuberculosis. Clin Biochem 2008, 41:140–144
54. Parra S, Alonso-Villaverde C, Coll B, Ferre N, Marsillach J, Aragones
G et al. Serum paraoxonase-1 activity and concentration are influenced by human immunodeficiency virus infection. Atherosclerosis
2007, 194:175–181
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Μ. Ελισάφ και συν
55. Cabana VG, Reardon CA, Feng N, Neath S, Lukens J, Getz GS. Serum
paraoxonase: effect of the apolipoprotein composition of HDL and
the acute phase response. J Lipid Res 2003, 44:780–792
56. Tselepis AD, Chapman JM. Inflammation, bioactive lipids and atherosclerosis: potential roles of a lipoprotein-associated phospholipase A2, platelet activating factor-acetylhydrolase. Atheroscler
Suppl 2002, 3:57–68
57. Steinbrecher UP, Pritchard PH. Hydrolysis of phosphatidylcholine during LDL oxidation is mediated by platelet-activating factor
acetylhydrolase. J Lipid Res 1989, 30:305–315
58. Tsoukatos DC, Liapikos TA, Tselepis AD, Chapman MJ, Ninio E.
Platelet-activating factor acetylhydrolase and transacetylase activities in human plasma low-density lipoprotein. Biochem J 2001,
357:457–464
59. Tellis CC, Tselepis AD. The role of lipoprotein-associated phospholipase A2 in atherosclerosis may depend on its lipoprotein carrier in
plasma. Biochim Biophys Acta 2009, 1791:327–338
60 Graham RM, Stephens CJ, Silvester W, Leong LL, Sturm MJ, Taylor
RR. Plasma degradation of platelet-activating factor in severely ill
patients with clinical sepsis. Crit Care Med 1994, 22:204–212
61. Trimoreau F, Francois B, Desachy A, Besse A, Vignon P, Denizot Y.
Platelet-activating factor acetylhydrolase and haemophagocytosis
in the sepsis syndrome. Mediators Inflamm 2000, 9:197–200
62. Nakae H, Endo S, Inada K, Yaegashi Y, Takakuwa T, Yamada Y et al.
Nitrite/nitrate (NOX) and type II phospholipase A2, leukotriene
B4, and platelet-activating factor levels in patients with septic shock.
Res Commun Mol Pathol Pharmacol 1996, 92:131–139
63. Memon RA, Fuller J, Moser AH, Feingold KR, Grunfeld C. In vivo
regulation of plasma platelet-activating factor acetylhydrolase during the acute phase response. Am J Physiol 1999, 277:R94–103
64. Manttari M, Manninen V, Huttunen JK, Palosuo T, Ehnholm C,
Heinonen OP et al. Serum ferritin and ceruloplasmin as coronary
risk factors. Eur Heart J 1994, 15:1599–1603
65. Goldstein IM, Kaplan HB, Edelson HS, Weissmann G. A new function for ceruloplasmin as an acute-phase reactant in inflammation:
a scavenger of superoxide anion radicals. Trans Assoc Am Physicians
1979, 92:360–369
66. Buttenschoen K, Buttenschoen DC, Berger D, Vasilescu C,
Schafheutle S, Goeltenboth B et al. Endotoxemia and acute-phase
proteins in major abdominal surgery. Am J Surg 2001, 181:36–43
67. Hardardottir I, Kunitake ST, Moser AH, Doerrler WT, Rapp JH,
Grunfeld C et al. Endotoxin and cytokines increase hepatic messenger RNA levels and serum concentrations of apolipoprotein J
(clusterin) in Syrian hamsters. J Clin Invest 1994, 94:1304–1309
68. Rosenberg ME, Silkensen J. Clusterin: physiologic and pathophysiologic considerations. Int J Biochem Cell Biol 1995, 27:633–645
69. Khovidhunkit W, Moser AH, Shigenaga JK, Grunfeld C, Feingold
KR. Endotoxin down-regulates ABCG5 and ABCG8 in mouse liver
and ABCA1 and ABCG1 in J774 murine macrophages: differential
role of LXR. J Lipid Res 2003, 44:1728–1736
70. Baranova I, Vishnyakova T, Bocharov A, Chen Z, Remaley AT,
Stonik J et al. Lipopolysaccharide down regulates both scavenger
receptor B1 and ATP binding cassette transporter A1 in RAW cells.
Infect Immun 2002, 70:2995–3003
71. Kuivenhoven JA, Pritchard H, Hill J, Frohlich J, Assmann G, Kastelein
J. The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase
(LCAT) deficiency syndromes. J Lipid Res 1997, 38:191–205
72. Skretting G, Gjernes E, Prydz H. Regulation of lecithin:cholesterol
acyltransferase by TGF-beta and interleukin-6. Biochim Biophys
Acta 1995, 1255:267–272
73. Bolin DJ, Jonas A. Sphingomyelin inhibits the lecithin-cholesterol
acyltransferase reaction with reconstituted high density lipopro-
Η επIδραση των λοιμΩξεων στα HDL σωματΙδια
teins by decreasing enzyme binding. J Biol Chem 1996, 271:19152–
19158
74. Jiang XC, Bruce C. Regulation of murine plasma phospholipid
transfer protein activity and mRNA levels by lipopolysaccharide
and high cholesterol diet. J Biol Chem 1995, 270:17133–17138
75. Barlage S, Frohlich D, Bottcher A, Jauhiainen M, Muller HP, Noetzel
F et al. ApoE-containing high density lipoproteins and phospholipid transfer protein activity increase in patients with a systemic
inflammatory response. J Lipid Res 2001, 42:281–290
76. Pussinen PJ, Jauhiainen M, Vilkuna-Rautiainen T, Sundvall J,
Vesanen M, Mattila K et al. Periodontitis decreases the antiatherogenic potency of high density lipoprotein. J Lipid Res 2004, 45:139–
147
77. Oka T, Kujiraoka T, Ito M, Egashira T, Takahashi S, Nanjee MN et
al. Distribution of phospholipid transfer protein in human plasma:
presence of two forms of phospholipid transfer protein, one catalytically active and the other inactive. J Lipid Res 2000, 41:1651–1657
78. Hardardottir I, Moser AH, Fuller J, Fielding C, Feingold K, Grunfeld
C. Endotoxin and cytokines decrease serum levels and extrahepatic
protein and mRNA levels of cholesteryl ester transfer protein in syrian hamsters. J Clin Invest 1996, 97:2585–2592
79. Masucci-Magoulas L, Moulin P, Jiang XC, Richardson H, Walsh A,
Breslow JL et al. Decreased cholesteryl ester transfer protein (CETP)
mRNA and protein and increased high density lipoprotein following lipopolysaccharide administration in human CETP transgenic
mice. J Clin Invest 1995, 95:1587–1594
80. Khovidhunkit W, Moser AH, Shigenaga JK, Grunfeld C, Feingold
KR. Regulation of scavenger receptor class B type I in hamster liver and Hep3B cells by endotoxin and cytokines. J Lipid Res 2001,
42:1636–1644
81. Acton S, Rigotti A, Landschulz KT, Xu S, Hobbs HH, Krieger M.
Identification of scavenger receptor SR-BI as a high density lipoprotein receptor. Science 1996, 271:518–520
82. Khovidhunkit W, Kim MS, Memon RA, Shigenaga JK, Moser AH,
Feingold KR et al. Effects of infection and inflammation on lipid and
lipoprotein metabolism: mechanisms and consequences to the host.
J Lipid Res 2004, 45:1169–1196
83. Mooser V, Berger MM, Tappy L, Cayeux C, Marcovina SM, Darioli
R et al. Major reduction in plasma Lp(a) levels during sepsis and
burns. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000, 20:1137–1142
84. Alvarez C, Ramos A. Lipids, lipoproteins, and apoproteins in serum
during infection. Clin Chem 1986, 32:142–145
85. Vermont CL, den Brinker M, Kakeci N, de Kleijn ED, de Rijke YB,
Joosten KF et al. Serum lipids and disease severity in children with
severe meningococcal sepsis. Crit Care Med 2005, 33:1610–1615
86. Crook MA, Velauthar U, Moran L, Griffiths W. Hypocho­lestero­laemia
in a hospital population. Ann Clin Biochem 1999, 36:613–616
87. Fraunberger P, Hahn J, Holler E, Walli AK, Seidel D. Serum cholesterol levels in neutropenic patients with fever. Clin Chem Lab Med
2002, 40:304–307
88. Auerbach BJ, Parks JS. Lipoprotein abnormalities associated with
lipo­polysaccharide-induced lecithin: cholesterol acyltransferase
and lipase deficiency. J Biol Chem 1989, 264:10264–10270
89. Ettinger WH, Miller LD, Albers JJ, Smith TK, Parks JS.
Lipopolysaccharide and tumor necrosis factor cause a fall in plasma
concentration of lecithin: cholesterol acyltransferase in cynomolgus monkeys. J Lipid Res 1990, 31:1099–1107
90. Hoffman JS, Benditt EP. Plasma clearance kinetics of the amyloidrelated high density lipoprotein apoprotein, serum amyloid protein
(apoSAA), in the mouse. Evidence for rapid apoSAA clearance. J
Clin Invest 1983, 71:926–934
91. Hosoai H, Webb NR, Glick JM, Tietge UJ, Purdom MS, de Beer
FC et al. Expression of serum amyloid A protein in the absence
35
of the acute phase response does not reduce HDL cholesterol or
apoA-I levels in human apoA-I transgenic mice. J Lipid Res 1999,
40:648–653
92. Ly H, Francone OL, Fielding CJ, Shigenaga JK, Moser AH, Grunfeld
C et al. Endotoxin and TNF lead to reduced plasma LCAT activity
and decreased hepatic LCAT mRNA levels in Syrian hamsters. J
Lipid Res 1995, 36:1254–1263
93. de Beer FC, de Beer MC, van der Westhuyzen DR, Castellani LW,
Lusis AJ, Swanson ME et al. Secretory non-pancreatic phospholipase A2: influence on lipoprotein metabolism. J Lipid Res 1997,
38:2232–2239
94. Tietge UJ, Maugeais C, Cain W, Grass D, Glick JM, de Beer FC
et al. Overexpression of secretory phospholipase A(2) causes
rapid catabolism and altered tissue uptake of high density lipoprotein cholesteryl ester and apolipoprotein A-I. J Biol Chem 2000,
275:10077–10084
95. Pruzanski W, de Beer FC, de Beer MC, Stefanski E, Vadas P. Serum
amyloid A protein enhances the activity of secretory non-pancreatic phospholipase A2. Biochem J 1995, 309:461–464
96. Tietge UJ, Maugeais C, Lund-Katz S, Grass D, deBeer FC, Rader DJ.
Human secretory phospholipase A2 mediates decreased plasma
levels of HDL cholesterol and apoA-I in response to inflammation
in human apoA-I transgenic mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2002, 22:1213–1218
97. Gorshkova IN, Menschikowski M, Jaross W. Alterations in the
physiochemical characteristics of low and high density lipoproteins after lipolysis with phospholipase A2. A spin-label study.
Biochim Biophys Acta 1996, 1300:103–113
98. Qin S, Kawano K, Bruce C, Lin M, Bisgaier C, Tall AR et al.
Phospholipid transfer protein gene knock-out mice have low high
density lipoprotein levels, due to hypercatabolism, and accumulate
apoA-IV-rich lamellar lipoproteins. J Lipid Res 2000, 41:269–276
99. Clifton PM, Mackinnon AM, Barter PJ. Effects of serum amyloid
A protein (SAA) on composition, size, and density of high density lipoproteins in subjects with myocardial infarction. J Lipid Res
1985, 26:1389–1398
100. Hoffman JS, Benditt EP. Changes in high density lipoprotein content following endotoxin administration in the mouse. Formation
of serum amyloid protein-rich subfractions. J Biol Chem 1982,
257:10510–10517
101. Lindhorst E, Young D, Bagshaw W, Hyland M, Kisilevsky R. Acute
inflammation, acute phase serum amyloid A and cholesterol metabolism in the mouse. Biochim Biophys Acta 1997, 1339:143–154
102. Pruzanski W, Stefanski E, de Beer FC, de Beer MC, Ravandi A,
Kuksis A. Comparative analysis of lipid composition of normal
and acute-phase high density lipoproteins. J Lipid Res 2000,
41:1035–1047
103. Sakaguchi S. Metabolic disorders of serum lipoproteins in endotoxin-poisoned mice: the role of high density lipoprotein (HDL)
and triglyceride-rich lipoproteins. Microbiol Immunol 1982,
26:1017–1034
104. Feingold KR, Hardardottir I, Memon R, Krul EJ, Moser AH, Taylor
JM et al. Effect of endotoxin on cholesterol biosynthesis and distribution in serum lipoproteins in Syrian hamsters. J Lipid Res 1993,
34:2147–2158
105. Libby P. Managing the risk of atherosclerosis: the role of high-density lipoprotein. Am J Cardiol 2001, 88:3N–8N
106. Kontush A, Chapman MJ. Antiatherogenic small, dense HDLguardian angel of the arterial wall? Nat Clin Pract Cardiovasc Med
2006, 3:144–153
Ημερομηνία Υποβολής 05/02/2011
Ημερομηνία Έγκρισης 12/02/2011
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(1):36–43
Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(1):36–43
Οι επιπτώσεις The effects
της παχυσαρκίας of obesity and physical
και της σωματικής inactivity on children’s
αδράνειας στην υγεία health
των παιδιών
1
K.D. Tambalis,1 D.B. Panagiotakos,1
S.Ε. Papoutsakis,1 L.S. Sidossis1,2
Κ.Δ. Τάμπαλης,1 Δ.Β. Παναγιωτάκος,1
Σ.Ε. Παπουτσάκη,1 Λ.Σ. Συντώσης1,2
1
Department of Nutrition-Dietetics, Harokopio University,
Athens, Greece
2
Department of Internal Medicine, Sealy Center on Aging,
Institute for Translational Sciences and Shriners Burns Hospital,
University of Texas, Medical Branch at Galveston, Texas, USA
Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας-Διατροφής, Χαροκόπειο
Πανεπιστήμιο, Αθήνα,
2
Department of Internal Medicine, Sealy Center on Aging,
Institute for Translational Sciences and Shriners Burns Hospital,
University of Texas, Medical Branch at Galveston, Texas, USA
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Στην αρχή του 21ου αιώνα η παιδική
παχυσαρκία έχει αναγνωριστεί ως επιδημία στις περισσότερες αναπτυγμένες και αναπτυσσόμενες χώρες.
Η ραγδαία αύξηση της παιδικής παχυσαρκίας, παρά
το ισχυρό γενετικό υπόβαθρό της, αποδίδεται κυρίως
σε μία δυσμενή διαφοροποίηση των περιβαλλοντικών
παραγόντων (π.χ. διατροφή, φυσική δραστηριότητα). Η
μειωμένη σωματική δραστηριότητα και η παχυσαρκία
συνήθως συνυπάρχουν και αλληλοεξαρτώνται, προκαλώντας σοβαρές ανησυχίες για την υγεία των παιδιών
παγκοσμίως. Είναι γεγονός, με βάση πολλές προοπτικές μελέτες, ότι η παιδική παχυσαρκία συνδέεται με τα
επίπεδα βάρους των ανθρώπων ως ενήλικες και επίσης
σχετίζεται άμεσα με την ανάπτυξη διαβήτη, υπέρτασης,
μεταβολικού συνδρόμου και παραγόντων κινδύνου για
καρδιαγγειακές παθήσεις σε παιδιά. Επιπροσθέτως, η
παχυσαρκία στα παιδιά έχει αρνητικές κοινωνικές και
ψυχολογικές επιπτώσεις στη ζωή τους. Η σωματική
αδράνεια είναι ένας ακόμη κρίσιμος παράγοντας για
την υγεία των παιδιών. Επαρκή επίπεδα φυσικής δραστηριότητας στην παιδική ηλικία είναι πιθανόν να
σχετίζονται με ευνοϊκές συμπεριφορές και βιολογικές
επιδράσεις στην ενήλικη ζωή του ατόμου. Πλήθος επιδημιολογικών δεδομένων υποδεικνύουν ότι η φυσική
δραστηριότητα συνδέεται αντίστροφα με παράγοντες
ΑΒSTRACT: Obesity and physical inactivity are interrelated, raising serious concerns for the health of
children, globally. At the beginning of the 21th century
childhood obesity has been recognized as an epidemic
in most developed and developing countries. The rapid
increase of childhood obesity, besides its genetic predisposition, is attributed at least partly, to unfavourable
changes in environmental factors (e.g. nutrition, physical activity). It is now evident from many prospective
studies that childhood obesity is associated with adult
excess weight status and the development of diabetes,
hypertension, metabolic syndrome and risk factors for
cardiovascular diseases. Moreover, obesity in early life
influences social and psychological functioning of children. Nowadays, physical inactivity is another crucial
factor for children’s health. Adequate physical activity
level in childhood is likely to carry favorable behavioral and biological effects into later life. Additionally,
epidemiologic evidence suggest that physical activity,
is inversely related to risk factors for chronic diseases
such as high blood pressure, fat mass, hyperinsulinemia, insulin resistance, poor lipid profile and clustering
of metabolic risk factors in children, while it helps in
the development of healthy bones, muscles and joints.
This review summarizes recent experimental and epi-

Κωνσταντίνος Δ. Τάμπαλης
Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας-Διατροφής, Χαροκόπειο
Πανεπιστήμιο, Ελ. Βενιζέλου 70, 122 43 Αθήνα
e-mail: [email protected]
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Konstantinos D. Tambalis
Department of Nutrition and Dietetics, Harokopio
University El. Venizelou 70, GR-122 43 Athens, Greece
e-mail: [email protected]
37
ΠαιδικH παχυσαρκIα και σωματικH αδρAνεια
κινδύνου για την ανάπτυξη χρόνιων παθήσεων όπως
η υπέρταση, το σωματικό λίπος, η υπερινσουλιναιμία,
η αντίσταση στην ινσουλίνη, το λιπιδαιμικό προφίλ
και η συσσώρευση μεταβολικών παραγόντων κινδύνου, ενώ βοηθά στη δημιουργία υγιών οστών, μυών
και αρθρώσεων σε παιδιά. Η παρούσα ανασκόπηση
συνοψίζει τις πρόσφατες επιστημονικές μελέτες σχετικά με τον ρόλο της παχυσαρκίας και της σωματικής
αδράνειας στην υγεία των παιδιών.
demiologic contributions on the role of obesity and
physical inactivity on children’s health.
Λέξεις ευρετηρίου: Παιδί, παχυσαρκία, φυσική δραστηριότητα, υγεία.
Key words: Child, obesity, physical activity, health.
1. Εισαγωγή
την ανάπτυξη της παιδικής παχυσαρκίας δικαιολογούν
την παραπάνω άποψη.12–19 Παράγοντες όπως η οικονομική κατάσταση, η μείωση του επιπολασμού των μολυσματικών ασθενειών, η μείωση των διατροφικών ελλείψεων, η αύξηση της διαθεσιμότητας τροφίμων πλούσιων σε θερμίδες και λίπη, και κυρίως η υιοθέτηση ενός
καθιστικού τρόπου ζωής συμβάλλουν στην αύξηση
αυτής και των επακόλουθων προβλημάτων υγείας. 20
Οι έξι από τις δέκα πιο κοινές χρόνιες παθήσεις μπορούν να προληφθούν αν ακολουθούμε έναν υγιεινό
τρόπο ζωής.1,2 Οι δύο βασικότεροι παράγοντες που καθορίζουν την υγεία μας είναι οι γενετικές καταβολές και
ο τρόπος ζωής. Οι περισσότερες ασθένειες έχουν μια
γενετική βάση, αλλά το αν κάποιο άτομο θα παρουσιάσει κάποια συγκεκριμένη ασθένεια ή όχι εξαρτάται από
τον τρόπο ζωής του. 3,4 Στο λυκαυγές του 21ου αιώνα το
μεγαλύτερο μέρος της ανθρωπότητας αντιμετωπίζει
δύο νέες επιδημίες: αυτή της υποκινητικότητας και αυτή της παχυσαρκίας, οι οποίες συνήθως συνυπάρχουν,
αλληλοεξαρτώνται, δρουν συνεργιστικά σε σχέση με
την επιβάρυνση της υγείας μας και πλήττουν τους ανθρώπους ανεξαρτήτως φύλου και ηλικίας, και ιδιαίτερα
τα παιδιά. 5,6
2. Π
αράγοντες που σχετίζονται
με την εμφάνιση της παιδικής παχυσαρκίας
Ως παχυσαρκία μπορεί να θεωρηθεί το υπερβολικό
αποθηκευμένο λίπος. Για να οριστούν τα επίπεδα του
«υπερβάλλοντος» σωματικού λίπους απαιτείται κατάλληλη μέτρησή του και κατάλληλη αξιολόγηση με βάση
κάποιες μετρήσεις της έκβασης που μπορεί να έχει η
παχυσαρκία για το παιδί, για τις οποίες η παχυσαρκία
θεωρείται παράγοντας κινδύνου (π.χ. τρέχουσα ή μελλοντική νοσηρότητα).7,8 Η ανάπτυξη της παχυσαρκίας
καθορίζεται από πολλαπλές αλληλεπιδράσεις μεταξύ
γονιδίων και περιβάλλοντος. Τα γονίδια τα οποία συσχετίζονται με την αύξηση του βάρους, στις περισσότερες περιπτώσεις δεν σχετίζονται άμεσα με την εμφάνιση παχυσαρκίας, αλλά αυξάνουν την ευαισθησία
για εναπόθεση λίπους σε άτομα τα οποία εκτίθενται σε
περιβάλλον το οποίο ευνοεί την απόκτηση βάρους.9–11
Πλήθος μελετών που καταδεικνύουν τη θετική συσχέτιση του βάρους των γονέων και κυρίως της μητέρας με
Μέχρι πρόσφατα υπήρχε η πεποίθηση ότι η αυξημένη πρόσληψη λίπους και γενικότερα η αυξημένη
ενεργειακή πρόσληψη, αποτελούν τους κυριότερους
παράγοντες που συσχετίζονται με την αύξηση των ποσοστών της παχυσαρκίας, ωστόσο σήμερα φαίνεται ότι
οι παράγοντες αυτοί δεν είναι οι μόνοι σημαντικοί.21 Οι
αλλαγές που έχουν παρατηρηθεί τα τελευταία χρόνια
σχετικά με την ενεργειακή πρόσληψη παιδιών και εφήβων είναι πολύ μικρές,22,23 ενώ φαίνεται ότι η ημερήσια
ενεργειακή πρόσληψη δεν διαφέρει σημαντικά μεταξύ
των φυσιολογικών και των υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών.24,25 Έρευνες επιβεβαιώνουν ότι το θετικό
ισοζύγιο ενέργειας που προκαλεί αύξηση βάρους κατά
τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας είναι αποτέλεσμα της
μειωμένης ενεργειακής κατανάλωσης παρά της αυξημένης ενεργειακής πρόσληψης ή της αυξημένης πρόσ­
ληψης λίπους.26,27
Επιπροσθέτως, μεταξύ των παραγόντων κινδύνου για
την ανάπτυξη παιδικής παχυσαρκίας συγκαταλέγονται:
η διατροφή της μητέρας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης,9 η απουσία θηλασμού,28,29 το βάρος γέννησης
του παιδιού,14 ο αριθμός των γευμάτων, 30 η εθνικότητα31 και το επίπεδο μόρφωσης των γονέων.16,32,33 Τέλος,
η παρουσία σωματικών διαταραχών ή συνδρόμων (π.χ.
έλλειψη αυξητικής ορμόνης, ο υποθυρεοειδισμός, το
σύνδρομο Cushing κ.ά. και η λήψη κάποιων φαρμάκων
(π.χ. γλυκοκορτικοειδή) παίζουν σημαντικό ρόλο στην
ανάπτυξη δευτεροπαθούς παχυσαρκίας.34,35
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
38 3. Δ
υσμενείς επιπτώσεις
της παιδικής παχυσαρκίας
Η παιδική παχυσαρκία έχει πλέον γίνει το πιο συνηθισμένο πρόβλημα δημόσιας υγείας στις αναπτυγμένες
αλλά και τις αναπτυσσόμενες χώρες. 36,37 Το κατά πόσο
ο υψηλός επιπολασμός της παχυσαρκίας στον ενήλικο
πληθυσμό οφείλεται στην παιδική παχυσαρκία αποτελεί ένα πολυσυζητημένο θέμα. 38 Παράλληλα, όμως,
είναι πιθανότερο για τα παχύσαρκα παιδιά, συγκριτικά
με τα λεπτόσωμα παιδιά, να συνεχίζουν να είναι παχύσαρκα και στο μέλλον. 39
Το ραγδαία αυξανόμενο επιστημονικό ενδιαφέρον
για την παιδική παχυσαρκία σχετίζεται κυρίως με τις
δυσμενείς επιπτώσεις που δημιουργεί η απλή παχυσαρκία είτε στην τρέχουσα υγεία του παιδιού (βραχυχρόνιες) είτε στη μετέπειτα υγεία του ως ενήλικα (μακροχρόνιες).40
3.1. Βραχυχρόνιες επιπτώσεις
Παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακών παθήσεων όπως η υπέρταση, η δυσλιπιδαιμία,41 η
διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη42,43 και η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία,43 είναι ήδη παρούσες στα παχύσαρκα
παιδιά. Σε μία σημαντική ανασκόπηση 31 μελετών των
Reilly et al,40 διαπιστώθηκε υψηλή συσχέτιση μεταξύ της
παχυσαρκίας και των περισσότερων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου όπως υψηλή αρτηριακή πίεση, δυσ­
λιπιδαιμία, διαταραχές στη μάζα ή/και στη λειτουργία
της αριστερής κοιλίας, διαταραχές στη λειτουργία του
ενδοθηλίου, υπερινσουλιναιμία και/ή ινσουλινοαντίσταση. Μελέτες αυτοψίας σε παιδιά έχουν αποδείξει ότι η
διαδικασία της αθηροσκλήρωσης ξεκινάει στην παιδική
ηλικία45 και σχετίζεται θετικά μεταξύ άλλων και με την
παχυσαρκία.46 Αντλώντας στοιχεία από την Bogalusa
Heart Study που περιλάμβανε 9000 παιδιά και νέους
5–17 ετών, οι Freedman et al47 κατέδειξαν ότι τα παχύσαρκα παιδιά είχαν μεγαλύτερο κίνδυνο να έχουν αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, LDL-χοληστερόλης,
τριγλυκεριδίων, ινσουλίνης, συστολικής και διαστολικής
αρτηριακής πίεσης και χαμηλότερα επίπεδα HDL-χοληστερόλης, ενώ με τα παραπάνω ευρήματα συμφωνούν
και πλήθος άλλων επιδημιολογικών μελετών.42,48–50
Όσο η παιδική παχυσαρκία αυξάνεται, μία νέα κλινική
οντότητα, το μεταβολικό σύνδρομο (ΜΣ) το οποίο συνδέεται έμμεσα ή άμεσα με αυτή, δημιουργεί σοβαρές
ανησυχίες στους επαγγελματίες της υγείας. Το ΜΣ ορίζεται ως ένα σύνολο μεταβολικών παραγόντων οι οποίες
είναι: η κεντρικού τύπου παχυσαρκία, η ινσουλινοαντίσταση, η αυξημένη αρτηριακή πίεση, τα υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων και τα χαμηλά επίπεδα HDL-χοληστερόλης.51 Για τον ορισμό του ΜΣ στα παιδιά, πρόσφατα
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Κ.Δ. Τάμπαλης και συν
έχει προταθεί η αποδοχή των κριτηρίων των ενηλίκων
χρησιμοποιώντας όμως εκατοστιαίες θέσεις για τα οριακά επίπεδα.41,52,53 Οι Cook et al53 σε μια μεγάλη επιδημιολογική μελέτη στις Ηνωμένες Πολιτείες αναφέρουν
ότι το 30% των παχύσαρκων παιδιών εμφάνιζαν και ΜΣ,
ενώ οι Weiss et al41 υπογραμμίζουν ότι ο επιπολασμός
του ΜΣ αυξάνεται με τη σοβαρότητα της παχυσαρκίας
και φτάνει το 50% στα πολύ παχύσαρκα παιδιά. Τα παραπάνω επιβεβαιώνονται από την ανασκόπηση των Cruz &
Goran52 αλλά και από άλλες μελέτες.54,55
Επίσης, η παιδική παχυσαρκία συνοδεύεται από σημαντική αύξηση στον επιπολασμό της διαταραγμένης ανοχής γλυκόζης.43 Τα παιδιά με διαβήτη σχετιζόμενο με την
παχυσαρκία αντιμετωπίζουν υψηλότερο κίνδυνο να εμφανίσουν διαταραγμένους δείκτες ηπατικής λειτουργίας,56 ενώ η δραματική αύξηση της παχυσαρκίας και της
ινσουλινοαντίστασης στα παιδιά συνοδεύεται από αύξηση του παιδικού μη αλκοολικού λιπώδους ήπατος. 57,58
Όσο αυξάνεται ο επιπολασμός της παιδικής παχυσαρκίας τόσο αυξάνει και ο επιπολασμός της παιδικής υπέρτασης.59,60 Τα παχύσαρκα παιδιά έχουν τρεις φορές περίπου υψηλότερο κίνδυνο για υπέρταση σε σχέση με τα μη
παχύσαρκα.61 Ακόμη, εμφανίζουν διαταραχές που σχετίζονται με το αναπνευστικό σύστημα, όπως άσθμα,62 και
έχουν περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν άπνοια
ύπνου σε σχέση με τα νορμοβαρή.63 Μία άλλη επιπλοκή
της παχυσαρκίας και της σχετιζόμενης με αυτή ινσουλινοαντίστασης, είναι το σύνδρομο των πολυκυστικών
ωοθηκών, του οποίου η συχνότητα εμφάνισης ακολουθεί αυτή της παχυσαρκίας,64 ενώ αυξάνεται και η επινεφριδική παραγωγή των ανδρογόνων με συνέπεια την
πρόωρη αρχή της σεξουαλικής ωρίμανσης.65,66
Ορθοπεδικά προβλήματα, όπως μεγάλη συχνότητα
καταγμάτων,67,68 νευρολογικές διαταραχές,69 αυξημένοι
δείκτες φλεγμονής,70 αλλά και μη φυσιολογική κατασκευή και λειτουργία των αγγείων71 φαίνεται επίσης να
συνδέονται με την παιδική παχυσαρκία.
3.2. Μακροχρόνιες επιπτώσεις
Πλήθος μακροχρόνιων μελετών αποδεικνύουν ότι
υπάρχει αυξημένη πιθανότητα διατήρησης της παχυσαρκίας στην ενήλικη ζωή, η οποία πιθανότητα μεγαλώνει με την αύξηση της ηλικίας του παιδιού και με την
σοβαρότητα της παχυσαρκίας κατά την περίοδο στην
οποία αυτή διαγνώστηκε.72–78 Πρόδρομες μελέτες προτείνουν ότι το 20–50% των παχύσαρκων εφήβων παραμένουν παχύσαρκοι κατά την ενήλικη ζωή τους.72,78,79 Η
μελέτη των Guo et al,36 με μακροχρόνια παρακολούθηση, βρήκε ότι η στατιστική πιθανότητα ύπαρξης παχυσαρκίας στην ηλικία των 35 ετών αυξήθηκε 3–5 φορές
για τα παχύσαρκα αγόρια και κορίτσια ηλικίας 1–6 ετών,
39
ΠαιδικH παχυσαρκIα και σωματικH αδρAνεια
και 10–15 φορές για παιδιά παχύσαρκα στην ηλικία των
10–14 ετών. Άλλη μελέτη σε παιδιά έδειξε ότι όταν οι
τιμές του ΔΜΣ βρίσκονται στα ανώτερα φυσιολογικά
επίπεδα, αυξάνεται σημαντικά ο κίνδυνος εμφάνισης
παχυσαρκίας στην εφηβεία.80
Επιπροσθέτως, φαίνεται ότι υπάρχουν επαρκείς ενδείξεις ώστε να ισχυριστούμε ότι επηρεάζει τη νοσηρότητα81,82 και τη θνησιμότητα83,84 κατά την ενήλικη ζωή.
Συγκεκριμένα, οι Srinivasan et al82 επισημαίνουν ότι η
παιδική παχυσαρκία είναι ένας ισχυρός παράγοντας
πρόβλεψης για την ανάπτυξη του συνδρόμου της ινσουλινοαντίστασης στην ενήλικη ζωή, ενώ οι Hoffman
et al83 και Must et al, 84 σε μελέτες παρακολούθησης
που διήρκεσαν 32 και 55 χρόνια αντίστοιχα, βρήκαν
ότι οι παχύσαρκοι έφηβοι είχαν αυξημένο κίνδυνο για
θνησιμότητα από καρδιαγγειακές παθήσεις. Αντίθετα,
οι Abraham et al,85 σε διαχρονική μελέτη 717 παιδιών
9–13 ετών, δεν βρήκαν θετικούς συσχετισμούς του παιδικού ΔΜΣ με τους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις. Η έρευνα των Nieto et al,86 σε 13.146
παιδιά και εφήβους 5–18 ετών, βρήκε θετική συσχέτιση
ανάμεσα στο ΔΜΣ παιδιών και εφήβων, και τη θνησιμότητα λόγω άλλων παραγόντων, ενώ οι Lake et al,87
μελετώντας 5799 κορίτσια στην ηλικία των 7 ετών, ανέφεραν αυξημένα προβλήματα εμμήνου ρύσεως στην
ηλικία των 23 ετών, χαμηλότερα επίπεδα σύλληψης και
αυξανόμενο κίνδυνο υπέρτασης κατά την εγκυμοσύνη.
Τέλος, οι Baker et al,88 σε δείγμα 276.835 παιδιών ηλικίας 7–13 ετών, συμπέραναν ότι ο υψηλότερος ΔΜΣ στην
παιδική ηλικία συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακές παθήσεις στην ενήλικη ζωή, συσχέτιση η
οποία είναι ισχυρότερη στα αγόρια παρά στα κορίτσια
και αυξάνεται με την ηλικία των παιδιών.
Οι ανησυχίες σχετικά με τον αυξανόμενο αριθμό των
νεαρών παχύσαρκων και οι ολοένα αυξανόμενες ενδείξεις της ύπαρξης σοβαρών επιπτώσεων της παιδικής παχυσαρκίας στην υγεία, βραχυχρόνιων και μακροχρόνιων,
ιατρικών, ψυχολογικών και κοινωνικών,89 υπογραμμίζουν
τη σημασία της πρωτογενούς πρόληψης και της πρώιμης
θεραπείας της παχυσαρκίας στα παιδιά.
4. Δ
υσμενείς συνέπειες της σωματικής
αδράνειας στην υγεία των παιδιών
Τα ευεργετικά οφέλη για την υγεία ως αποτέλεσμα
της αυξημένης φυσικής δραστηριότητας ή της συμμετοχής στην άσκηση είναι πλέον αναμφισβήτητα και εύκολα αντιληπτά στον καθένα. Σε όλες τις εθνικές και
διεθνείς συστάσεις για την Αγωγή Υγείας, η αυξημένη
φυσική δραστηριότητα αναγνωρίζεται ως πρωταρχικός παράγοντας90 και η τοποθέτησή της και ένταξή της
στην καθημερινότητα ως στάση ζωής, ως μια σημαντι-
κή προτεραιότητα.4 Τις τελευταίες δεκαετίες είναι κοινά
αποδεκτό, σύμφωνα με έναν μεγάλο αριθμό επιδημιολογικών και κλινικών επιστημονικών ερευνών, κάποιες
από τις οποίες διήρκησαν πολλά χρόνια, ότι η συστηματική άσκηση είναι από μόνη της ικανή να συμβάλει
στη διατήρηση και προαγωγή της υγείας, σε ενήλικες
και παιδιά, όπως επίσης και στη βελτίωση της ποιότητας της ζωής γενικότερα.91
Πίνακας 1. Δυσμενείς επιπτώσεις της παχυσαρκίας και της
σωματικής αδράνειας στην υγεία των παιδιών.
Παχυσαρκία
Βραχυχρόνιες επιπτώσεις
Αυξημένη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση
Δυσλιπιδαιμία
Διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη, υπερινσουλιναιμία και/ή
ινσουλινοαντίσταση
Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία
Δυσλιπιδαιμία
Μεταβολικό σύνδρομο
Παιδικό μη αλκοολικό λιπώδες ήπαρ
Σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών
Αυξημένη επινεφριδική παραγωγή ανδρογόνων
Άσθμα, άπνοια ύπνου
Μεγάλη συχνότητα καταγμάτων
Νευρολογικές διαταραχές
Αυξημένοι δείκτες φλεγμονής
Ψυχολογικά και κοινωνικά προβλήματα
Μακροχρόνιες επιπτώσεις
Διατήρηση της παχυσαρκίας στην εφηβεία
Διατήρηση της παχυσαρκίας στην ενήλικη ζωή
Αυξημένος κίνδυνος για την ανάπτυξη του συνδρόμου της
ινσουλινοαντίστασης
Αυξημένος κίνδυνος για καρδιαγγειακές παθήσεις
Αυξημένες ενδείξεις ότι επηρεάζει τη νοσηρότητα και τη
θνησιμότητα στην ενήλικη ζωή
Σωματική αδράνεια
Βραχυχρόνιες επιπτώσεις
Παχυσαρκία
Αυξημένη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση
Δυσλιπιδαιμία
Μεταβολικό σύνδρομο
Δυσχεραίνει την αντιμετώπιση του παιδικού άσθματος
Αυξημένος κίνδυνος για τη μη υγιή ανάπτυξη των οστών, μυών και αρθρώσεων
Ψυχολογικά και κοινωνικά προβλήματα
Μακροχρόνιες επιπτώσεις
Χαμηλή καρδιοαναπνευστική ικανότητα
Διατήρηση της παχυσαρκίας και του καθιστικού τρόπου ζωής στην ενηλικίωση
Αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης διαβήτη τύπου 2
Αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης αρτηριακής υπέρτασης
Αυξημένος κίνδυνος για καρδιαγγειακές παθήσεις
Αυξημένος κίνδυνος ορθοπεδικών προβλημάτων
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
40 Κάποιες από τις παραμέτρους της υγείας των παιδιών
στις οποίες τα οφέλη της άσκησης είναι ιδιαίτερα χρήσιμα και καταλυτικά είναι:
α. Η ρύθμιση του σωματικού βάρους.
β. Η πρόληψη και αντιμετώπιση χρόνιων νοσημάτων,
τα σημαντικότερα εκ των οποίων είναι:
– Μείωση του κινδύνου ανάπτυξης καρδιαγγειακών
νοσημάτων
– Μείωση του κινδύνου ανάπτυξης διαβήτη και καλύτερη αντιμετώπισή του
– Μείωση του κινδύνου ανάπτυξης αρτηριακής υπέρτασης
– Καλύτερη αντιμετώπιση του παιδικού άσθματος.
γ. Η ολοκληρωμένη υγιής ανάπτυξή του μέσω της:
– Συμβολής στη δημιουργία υγιών οστών, μυών και
αρθρώσεων
– Συμβολής στην ψυχολογική ευεξία και στην ευκολότερη κοινωνικοποίηση των παιδιών.93
Αυτά τα οφέλη είναι ανεξάρτητα από το βάρος,94,95
παραμένουν αναλλοίωτα σε ανθρώπους όλων των κατηγοριών βάρους94,95 και είναι ανεξάρτητα του φύλου,
της ηλικίας96,97 και της κατάστασης της υγείας τους.98
Υπάρχουν αδιάσειστα στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της τακτικής φυσικής δραστηριότητας στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη των παραπάνω χρόνιων
παθήσεων.99 Σε μια πρόσφατη ανασκόπηση, ο Fogelholm
Μ,100 συνδέοντας τα παραπάνω με τα στάδια της ζωής
αναφέρει ότι ένας μη υγιής τρόπος ζωής στην παιδική
ηλικία εύκολα οδηγεί σε αντίστοιχο τρόπο ζωής κατά την
ενηλικίωση, ενώ ένα παιδί φυσικά δραστήριο είναι πιθανότερο να συνεχίσει να είναι και κατά την ενηλικίωση
αποκομίζοντας σημαντικά οφέλη για την υγεία του.
Παιδιατρικές έρευνες έχουν δείξει ότι το μη ευνοϊκό
προφίλ στα λιπίδια και την αρτηριακή πίεση μπορεί να
συνδέεται με μια ποικιλία δεικτών υγείας διαφορετικών
συνηθειών ζωής όπως η χαμηλή αερόβια ικανότητα, η
παχυσαρκία και τα μη επαρκή επίπεδα φυσικής δραστηριότητας.101,102 Σε έρευνα στην οποία διερευνήθη
η σχέση μεταξύ της φυσικής δραστηριότητας και παραγόντων κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιαγγειακών
παθήσεων (TC, Tg, HDL-C, HDL-C/TC, SP, DP, ΔΜΣ) σε
παιδιά, διαπιστώθηκε ότι υπάρχει ισχυρή συσχέτιση της φυσικής δραστηριότητας με αρκετούς από τους
παραπάνω παράγοντες.103 Στη χώρα μας οι Koutedakis
et al,104 διερευνώντας 14 τροποποιήσιμους παράγοντες
για την ανάπτυξη καρδιαγγειακών παθήσεων σε παιδιά
για τρία χρόνια, αναφέρουν ότι μεταξύ των παραπάνω
παραγόντων με τον υψηλότερο επιπολασμό περιλαμβάνονται το χαμηλό επίπεδο φυσικής δραστηριότητας
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Κ.Δ. Τάμπαλης και συν
με υψηλή ένταση, η χαμηλή αερόβια ικανότητα και η
αυξημένη παχυσαρκία.
Επίσης, πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι τα χαμηλά
επίπεδα της καρδιοαναπνευστικής ικανότητας105 και της
μυϊκής δύναμης,106 είναι σημαντικοί παράγοντες πρόβλεψης καρδιαγγειακών κινδύνων,107 αλλά και όλων των
αιτιών ασθενειών και θανάτων στους ενήλικες άνδρες
και γυναίκες.108 Μακροχρόνιες μελέτες109,110 έχουν επιβεβαιώσει ότι το επίπεδο της φυσικής κατάστασης και οι
παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακών παθήσεων στους
ενήλικες σχετίζονται ευθέως με το επίπεδο της φυσικής
κατάστασης κατά τη διάρκεια της εφηβείας. Μελέτη των
Hasselstrom et al111 έδειξε ότι οι έφηβοι οι οποίοι βελτίωσαν τα επίπεδα της φυσικής τους κατάστασης ως την
ενηλικίωση, παρουσίασαν μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου στην ενηλικίωση.
Διερευνώντας την επίδραση της φυσικής δραστηριότητας στην πρόληψη και τη διαχείριση του νεανικού δια­
βήτη τύπου-2, οι ΜcGavock et al112 στην ανασκόπησή
τους καταλήγουν ότι χρειάζονται 60-90 min φυσικής
δραστηριότητας ημερησίως και λιγότερο από 60 min
μπροστά στην οθόνη για την πρόληψη όπως και την καλύτερη αντιμετώπισή του. Επιπροσθέτως, τα ευρήματα
των Janz et al113 σε παιδιά 4–6 ετών υποστηρίζουν ότι
υπάρχει στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της
φυσικής δραστηριότητας και μετρήσεων των οστών
(πυκνότητα κ.ά.), ενώ οι Dencker et al,114 μετρώντας 172
μη διαβητικά παιδιά συμπεραίνουν ότι η κατανομή του
λίπους συνδέεται ανεξάρτητα με τα επίπεδα της ινσουλίνης και τη φυσική δραστηριότητα.
Διαχρονικές έρευνες σε παιδιά σχολικής ηλικίας στην
Αυστραλία (1985–2001) και στις Σεϋχέλλες (1998–2004),
έδειξαν ότι ενώ το επίπεδο της φυσικής δραστηριότητας μειώνεται, αυτό της παιδικής παχυσαρκίας αυξάνεται.115,116 Τέλος, θα πρέπει να επισημανθεί ότι οι καθιστικές δραστηριότητες όπως η παρακολούθηση και
τα παιχνίδια στην οθόνη, καταλαμβάνουν τα τελευταία
χρόνια ολοένα και περισσότερο από τον καθημερινό
χρόνο των παιδιών, μειώνοντας παράλληλα και τον
χρόνο της φυσικής δραστηριότητάς τους.117
5. Συμπεράσματα
Η παχυσαρκία και η σωματική αδράνεια συνήθως συνυπάρχουν και δρουν συνεργικά στην επιβάρυνση της
υγείας των παιδιών. Η παιδική παχυσαρκία συνδέεται
στενά με τα επίπεδα βάρους των ανθρώπων ως ενήλικες και την ανάπτυξη διαβήτη, υπέρτασης, μεταβολικού
συνδρόμου και άλλων παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις, ενώ δημιουργεί και αρνητικές
κοινωνικές και ψυχολογικές επιπτώσεις στην παιδική
ηλικία και την ενήλικη ζωή τους. Η σωματική αδράνεια
ΠαιδικH παχυσαρκIα και σωματικH αδρAνεια
στην παιδική ηλικία συνδέεται άμεσα με τη συσσώρευση σωματικού λίπους και με παράγοντες κινδύνου για
την ανάπτυξη χρόνιων παθήσεων όπως η υπέρταση, η
υπερινσουλιναιμία, η αντίσταση στην ινσουλίνη, το μεταβολικό σύνδρομο κ.ά.
Ευχαριστίες
Η εργασία υποστηρίχθηκε από την Ελληνική Εταιρεία
Αθηροσκλήρωσης.
Βιβλιογραφία
1. Blair SN, Brodney S. Effects of physical inactivity and obesity on
morbidity and mortality: current evidence and research issues.
Med Sci Sports Exerc 1999, 31:S646–S662
2. Fletcher GF, Balady G, Blair SN et al. A statement for health
professionals by the Committee on Exercise and Cardiac
Rehabilitation of the Council on Clinical Cardiology, American
Heart Association. Circulation 1996, 94:857–862
3. Williams J, Wake M, Hesketh K et al. Health-related quality of life
of overweight and obese children. JAMA 2005, 293:70–76
4. Center for Disease Control and Prevention (CDC) and National
Institute of Health (2004). Cardiovascular health, Program
Activities, Healthy people 2010, focus area 12
5. Dugan SA. Exercise for preventing childhood obesity. Phys Med
Rehabil Clin N Am 2008, 19:205–216 (Review)
6. James WPT. The epidemiology of obesity: the size of the problem.
J Inter Med 2008, 263:336–352
7. American Academy of Pediatrics CoN. Prevention of pediatric,
overweight and obesity epidemic. Pediatrics 2003, 112:424–430
8. Flegal KM, Tabak CJ, Ogden CL. Overweight in children: definitions and interpretation. Hlth Educ Res 2006, 21:755–760
9. Maffeis C. Aetiology of overweight and obesity in children and
adolescents. Eur J Pediatr 2000, 159:35–44
10. Chagnon YC, Rankinen T, Snyder EE et al. The human obesity
gene map: The 2002 update. Obes Res 2003, 11:313–367
11. Perusse L, Tremblay A, Leblanc C et al. Genetic and environmental influences on level of habitual physical activity and exercise
participation. Am J Epidemiol 1989, 129:1012–1022
12. Kosti RI, Panagiotakos DB, Tountas Y et al. Parental Body Mass
Index in association with the prevalence of overweight/obesity
among adolescents in Greece; dietary and lifestyle habits in the
context of the family environment: The Vyronas study. Scien
Direct 2008, 51:218–222
13. Weker H. Simple obesity in children. A study on the role of nutritional factors. Med Wieku Rozwoj 2006, 10:3–191 (Review)
14. Celi F, Bini V, Giorgi G et al. Epidemiology of overweight and
obesity among school children and adolescents in three provinces of central Italy, 1993–2001: Study of potential influencing
variables. Eur J Clin Nutr 2003, 57:1045–1051
15. Manios Y, Costarelli V, Kolotourou M et al. Prevalence of obesity
in preschool Greek children, in relation to parental characteristics and region of residence. BMC Publ Hlth 2007, 7:178
16. Krassas GE, Tzotzas T, Tsametis C et al. Determinants of Body
Mass Index in Greek children and adolescents. J Pediatr
Endocrinol Metab 2001,14:1327–1333
17. Psarra G, Nassis GP, Sidossis LS. Overweight and obesity: Shortterm predictors of abdominal obesity in children. Eur J Pub Hlth
2005, 16:520–525
41
18. Whitaker RC, Wright JA, Pepe MS et al. Predicting obesity in
young adulthood from childhood and parental obesity. N Engl J
Med 1997, 337:869–873
19. Wang Y, Lobstein T. Worldwide trends in childhood overweight
and obesity. Int J Pediatr Obes 2006, 1:11–25
20. Allison D, Saunders S. Obesity in North America: An overview.
Med Clin North Am 2000, 84:305–332
21. Willett WC, Leibel RL. Dietary fat is not a major determinant of
body fat. Am J Med 2002, 113:47S–59S
22. Nicklas TA, Elkasabany A, Srinivasan SR et al. Trends in nutrient
intake in 10-year-old children over two decades (1973–1994):
The Bogalusa Heart Study. Am J Epidemiol 2001, 153:969–977
23. Troiano RP, Briefel RR, Carroll MD et al. Energy and fat intakes
of children and adolescents in the United States: data from the
National Health and Nutrition Examination Surveys. Am J Clin
Nutr 2000, 72:1343S–153S
24. Magkos F, Piperkou I, Manios Y et al. Diet, blood lipid profile
and physical activity patterns in primary school children from a
semi-rural area of Greece. J Hum Nutr Dietet 2006, 19:101–112
25. Livingstone B. Epidemiology of childhood obesity in Europe. Eur
J Pediatr 2000, 159:S14–S34
26. Manios Y, Yiannakouris N, Papoutsakis C et al. Behavioral and
physiological indices related to BMI in a cohort of primary
schoolchildren in Greece. Am J Hum Biol 2004, 16:639–647
27. DeLany JP, Bray GA, Harsha DW et al. Energy Expenditure in
preadolescent African American and white boys and girls: The
Baton Rouge Children’s Study. Am J Clin Nutr 2002, 75:705–713
28. Butte NF. The role of breastfeeding in obesity. Pediatr Clin North
Am 2001, 48:189–198
29. Grummer-Strawn LM, Mei Z. Does breastfeeding protect against
pediatric overweight? Analysis of longitudinal data from the
Centers of Disease Control and Prevention Pediatric Nutrition
Surveillance System. Pediatrics 2004, 113:81–86
30. Zerva A, Nassis GP, Krekoukia M et al. Effect of eating frequency
on body composition in 9-11-year-old children. Int J Sports Med
2007, 28:265–270
31. Batch JA, Baur LA. Management and prevention of obesity and its
complications in children and adolescents. MJA 2005, 182:130–
135
32. Lamerz A, Kuepper-Nybelen J, Wehle C et al. Social class, parental
education, and obesity prevalence in a study of six-year-old children in Germany. Int J Obes (Lond) 2005, 29:373–380
33. Albertini A, Tripodi A, Fabbri A et al. Prevalence of obesity in 6and 9-year-old children living in Central-North Italy. Analysis
of determinants and indicators of risk of overweight. Obes Rev
2008, 9:4–10
34. McLennan J. Obesity in children: Tacking a growing problem.
Australian Family Physician 2004, 33:33–36
35. Wabitsch M. Overweight and obesity in European children:
Definition and diagnostic procedures, risk factors and consequences for later health outcome. Eur J Pediatr 2000, 159:8–13
36. Martorell R, Kettel Khan L, Hughes ML et al. Overweight and
obesity in preschool children from developing countries. Int J
Obes Relat Metab Disord 2000, 24:959–967
37. World Health Organization (WHO), 1995 Physical Status: the
use and interpretation of anthropometry: Tech Rep Series 854,
1995, Geneva, WHO
38. Guo SS, Chumlea WC. Tracking of body mass index in children
in relation to overweight in adulthood. Am J Clin Nutr 1999, 70:
145S–148S
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
42 39. Power C, Lake JK, Cole TJ. Measurement and long-term health
risks of child and adolescent fatness. Int J Obes (Lond) 1997,
21:507–526
40. Reilly JJ, Methven E, McDowell ZC et al. Health consequences of
obesity. Arch Dis Child 2003, 88:748–752
41. Weiss R, Dziura J, Burgert TS et al. Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. N Engl J Med 2004,
350:2362–2374
42. Viner RM, Segal TY, Lichtarowicz-Krynska E et al. Prevalence of
the insulin resistance syndrome in obesity. Arch Dis Child 2005,
90:10–14
43. Sinha R, Fisch G, Teague B et al. Prevalence of impaired glucose
tolerance among children and adolescents with marked obesity.
N Engl J Med 2002, 346:802–810
44. Tounian P, Aggoun Y, Dubern B et al. Presence of increased stiffness of the common carotid artery and endothelial dysfunction
in severely obese children: a prospective study. Lancet 2001,
358:1400–1404
45. Daniels SR, Greer FR. Committee on Nutrition. Lipid screening and cardiovascular health in childhood. Pediatrics 2008,
122:198–208 (Review)
46. Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W et al. Association between
multiple cardiovascular risk factors and the early development
of atherosclerosis. Bogalusa Heart Study. N Engl J Med 1998,
338:1650–1656
47. Freedman DS, Kahn HS, Mei Z et al. Relation of body mass index
and waist-to-height ratio to cardiovascular disease risk factors
in children and adolescents: the Bogalusa Heart Study. Am J Clin
Nutr 2007, 86:33–40
48. Botton J, Heude B, Kettaneh A et al. Cardiovascular risk factor
levels and their relationships with overweight and fat distribution in children: the Fleurbaix Laventie Ville Santé II study.
Metabolism 2007, 56:614–622
49. Lambert M, Delvin EE, Levy E et al. Prevalence of cardiometabolic
risk factors by weight status in a population-based sample of Quebec
children and adolescents. Can J Cardiol 2008, 24:575–583
50. Styne DM. Childhood and adolescent obesity: prevalence and
significance. Pediatr Clin North Am 2001, 48:823–854
51. Després JP, Lemieux I, Bergeron J et al. Abdominal obesity and
the metabolic syndrome: contribution to global cardiometabolic
risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28:1039–1049
52. Cruz ML, Goran MI. The metabolic syndrome in children and
adolescents. Curr Diab Rep 2004, 4:53–62
53. Cook S, Weitzman M, Auinger P et al. Prevalence of a metabolic
syndrome phenotype in adolescents: findings from the third
National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994.
Arch Pediatr Adolesc Med 2003, 157:821–827
54. Duncan GE, Li SM, Zhou XH. Prevalence and trends of a metabolic syndrome phenotype among US Adolescents, 1999–2000.
Diabetes Care 2004, 27:2438–2443
55. Hu G, Qiao Q, Tuomilehto J et al. Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women. Arch Intern Med
2004, 164:1066–1076
56. Kiess W, Bottner A, Bluher S et al. Type 2 diabetes mellitus in
children and adolescents: the beginning of a renal catastrophe?
Nephrol Dial Transplant 2004, 19:2693–2696
57. Fishbein MH, Miner M, Mogren C et al. The spectrum of fatty
liver in obese children and the relationship of serum aminotransferases to severity of steatosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2003, 36:54–61
58. Roberts EA. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in children. Front Biosci 2005, 10:2306–2318
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Κ.Δ. Τάμπαλης και συν
59. Daniels SR. Cardiovascular disease risk factors and atherosclerosis in children and adolescents. Curr Atheroscler Rep 2001,
3:479–485
60. Couch SC, Daniels SR. Diet and blood pressure in children. Curr
Opin Pediatr 2005, 17:642–647
61. Sorof JM, Poffenbarger T, Franco K et al. Isolated systolic hypertension, obesity, and hyperkinetic hemodynamic states in children. J Pediatr 2002, 140:660–666
62. Castro-Rodríguez JA, Holberg CJ, Morgan WJ et al. Increased
incidence of asthmalike symptoms in girls who become overweight or obese during the school years. Am J Respir Crit Care
Med 2001, 163:1344–1349
63. Sinha R, Fisch G, Teague B et al. Prevalence of impaired glucose
tolerance among children and adolescents with marked obesity.
N Engl J Med 2002, 346:802–810
64. DiMartino-Nardi J. Pre- and postpuberal findings in premature
adrenarche. J Pediatr Endocrinol Metab 2000, 13(suppl 5):1265–
1269
65. Ghizzoni L, Milani S. The natural history of premature adrenarche. J Pediatr Endocrinol Metab 2000, 13:1247–1251
66. Quattrin T, Liu E, Shaw N et al. Obese children who are referred
to the pediatric endocrinologist: characteristics and outcome.
Pediatrics 2005, 115:348–351
67. Craig JG, Holsbeeck MV, Zaltz I. The utility of MR in assessing
Blount disease. Skeletal Radiol 2002, 31:208–213
68. Taylor ED, Theim KR, Mirch MC et al. Orthopedic complications of overweight in children and adolescents. Pediatrics 2006,
117:2167–2174
69. Galvin JA, Van Stavern GP. Clinical characterization of idiopathic
intracranial hypertension at the Detroit Medical Center. J Neurol
Sci 2004, 223:157–160
70. Reinehr T, Kiess W, de Sousa G et al. Intima media thickness in
childhood obesity: relations to inflammatory marker, glucose
metabolism, and blood pressure. Metabolism 2006, 55:113–118
71. Woo KS, Chook P, Yu CW. Overweight in children is associated
with arterial endothelial dysfunction and intima-media thickening. Int J Obes Relat Metab Disord 2004, 28:852–857
72. Charney E, Goodman HC, McBride M et al. Childhood antecedents of adult obesity. Do chubby infants become obese adults? N
Engl J Med 1976, 295:6–9
73. Freedman DS, Srinivasan SR, Valdez RA et al. Secular increases in
relative weight and adiposity among children over two decades:
the Bogalusa Heart Study. Pediatrics 1997, 99:420–426
74. Guo SS, Roche AF, Chumlea WC et al. The predictive value of
childhood body mass index values for overweight at age 35 y. Am
J Clin Nutr 1994, 59:810–819
75. Power C, Matthews S. Origins of health inequalities in a national
population sample. Lancet 1997, 350:1584–1589
76. Deshmukh-Taskar P, Nicklas TA, Morales M et al. Tracking of
overweight status from childhood to young adulthood: the
Bogalusa Heart Study. Eur J Clin Nutr 2006, 60:48–57
77. Togashi K, Masuda H, Rankinen T et al. A 12-year follow-up
study of treated obese children in Japan. Int J Obes Relat Metab
Disord 2002, 26:770–777
78. Whitaker RC, Wright JA, Pepe MS et al. Predicting obesity in
young adulthood from childhood and parental obesity. N Engl J
Med 1997, 337:869–873
79. Garnett SP, Cowell CT, Baur LA et al. Increasing central adiposity: the Nepean longitudinal study of young people aged 7–8 to
12–13 y. Int J Obes (Lond) 2005, 29:1353–1360
80. Nader PR, O’Brien M, Houts R et al. Identifying risk for obesity in
early childhood. Pediatrics 2006, 118:e594–601
ΠαιδικH παχυσαρκIα και σωματικH αδρAνεια
81. Chen W, Srinivasan SR, Li S et al. Metabolic syndrome variables
at low levels in childhood are beneficially associated with adulthood cardiovascular risk: the Bogalusa Heart Study. Diabetes
Care 2005, 28:126–131
82. Srinivasan SR, Myers L, Berenson GS. Predictability of childhood
adiposity and insulin for developing insulin resistance syndrome
(syndrome X) in young adulthood: the Bogalusa Heart Study.
Diabetes 2002, 51:204–209
83. Hoffmans MD, Kromhout D, Coulander C. The impact of body
mass index of 78,612 18-year old Dutch men on 32-year mortality from all causes. J Clin Epidemiol 1988, 41:749–756
84. Must A, Jacques PF, Dallal GE et al. Long-term morbidity and
mortality of overweight adolescents. A follow-up of the Harvard
Growth Study of 1922 to 1935. N Engl J Med 1992, 327:1350–
1355
85. Abraham S, Collins G, Nordsieck M. Relationship of childhood
weight status to morbidity in adults. HSMHA Health Rep 1971,
86:273–284
86. Nieto FJ, Szklo M, Comstock GW. Childhood weight and growth
rate as predictors of adult mortality. Am J Epidemiol 1992,
136:201–213
87. Lake JK, Power C, Cole TJ. Women’s reproductive health: the role
of body mass index in early and adult life. Int J Obes Relat Metab
Disord 1997, 21:432–438
88. Baker JL, Olsen LW, Sørensen TI. Childhood body-mass index
and the risk of coronary heart disease in adulthood. N Engl J Med
2007, 357:2329–2337
89. Bryant MJ, Ward DS, Hales D et al. Reliability and validity of the
Healthy Home Survey: A tool to measure factors within homes
hypothesized to relate to overweight in children. Int J Behav Nutr
Phys Act 2008, 5:23
90. Pate R, Corbin C, Pangrazi B. Physical activity for young people:
President’s Council on Physical Fitness and Sports. Res Digest
1998, 3:1–7
91. Brown DW, David R. Brown, Gregory W et al. Associations
between physical activities. Dose response and health-related
quality of life. Med Sci Sports Exerc 2005, 36:890–896
92. ACSM´s. Advanced Exercise Physiology. Lippincot Williams &
Wilkins 2006:9
93. World Health Organization (WHO). The atlas of Heart Disease
and Stroke. Part two: Risk factor: Physical inactivity, 2005
94. Pedersen BK. Fitness, physical activity and death from all causes.
Ugeskr Laeger 2006, 16:137–144
95. Wei M, Kampert JB, Barlow CE et al. Relationship between low
cardiorespiratory fitness and mortality in normal-weight, overweight and obese men. JAMA 1999, 282:1547–1553
96. Effects of physical inactivity and obesity on morbidity and mortality: current evidence and research issues. Med Sci Sports Exerc
1999, 31:S646–S662
97. Haapanen-Niemi N, Miilunpalo S, Vuori I et al. Body mass index,
physical inactivity and low level of physical fitness as determinants of all-cause and cardiovascular disease mortality-16y follow-up study of middle-aged and elderly men and women. Obes
Relat Metab Disord 2000, 24:1465–1474
98. Blair SN, Kohl HW, Barlow CE et al. Changes in physical fitness and all cause mortality. A prospective study of healthy and
unhealthy men. JAMA 1995, 273:1093–1098
99. Warburton DE, Nicol CW, Bredin SS. Health benefits of physical
activity: the evidence. CMAJ 2006, 174:801–809
100. Fogelholm M. How physical activity can work? Int J Pediatr Obes
2008, 3(Suppl 1):10–14 (Review)
43
101. Sorof JM, Poffenbarger T, Franco K et al. Isolated systolic hypertension, obesity, and hyperkinetic hemodynamic states in children. J Pediatr 2002, 140:660–666
102. Daniels SR, Greer FR. Committee on Nutrition. Lipid screening and cardiovascular health in childhood. Pediatrics 2008,
122:198–208 (Review)
103. Sääkslahti A, Numminen P, Varstala V et al. Physical activity as
a preventive measure for coronary heart disease risk factors in
early childhood. Scand J Med Sci Sports 2004, 14:143–149
104. Koutedakis Y, Bouziotas C, Flouris AD et al. Longitudinal modeling of adiposity in periadolescent Greek schoolchildren. Med Sci
Sports Exerc 2005, 37:2070–2074
105. Carnethon MR, Gidding SS, Nehgme R et al. Cardiorespiratory
fitness in young adulthood and the development of cardiovascular disease risk factors. JAMA 2003, 290:3092–3100
106. Metter EJ, Talbot LA, Schrager M et al. Skeletal muscle strength
as a predictor of all-cause mortality in healthy men. J Gerontol A
Biol Sci Med Sci 2002, 57:359–365
107. Kurl S, Laukkanen JA, Rauramaa R et al. Cardiorespiratory
fitness and the risk for stroke in men. Arch Intern Med 2003,
163:1682–1688
108. Gulati M, Pandey DK, Arnsdorf MF et al. Exercise capacity and
the risk of death in women: the St James Women Take Heart
Project. Circulation 2003, 108:1554–1559
109. Eisenmann JC, Wickel EE, Welk GJ et al. Relationship between
adolescent fitness and fatness and cardiovascular disease risk
factors in adulthood: the Aerobics Center Longitudinal Study
(ACLS). Am Heart J 2005, 149:46–53
110. Ferreira I, Twisk JW, Stehouver CD et al. The metabolic syndrome, cardiopulmonary fitness, and subcutaneous trunk fat as
independent determinants of arterial stiffness: the Amsterdam
growth and health longitudinal study. Arch Intern Med 2005,
25:875–882
111. Hasselstrøm H, Hansen SE, Froberg K et al. Physical fitness and
physical activity during adolescence as predictors of cardiovascular disease risk in young adulthood. Danish youth and sports
study. An eight-year follow-up study. Int J Sports Med 2002, 23
(Suppl 1):27–31
112. McGavock J, Sellers E, Dean H. Physical activity for the prevention and management of youth-onset type 2 diabetes mellitus:
focus on cardiovascular complications. Diab Vasc Dis Res 2007,
4:305–310 (Review)
113. Janz KF, Burns TL, Torner JC et al. Physical activity and bone
measures in young children: the Iowa bone development study.
Pediatrics 2001, 107:1387–1393
114. Dencker M, Thorsson O, Karlsson MK et al. Daily physical activity related to body fat in children aged 8–11 years. J Pediatr 2006,
149:38–42
115. Salmon J, Timperio A, Cleland V et al. Trends in children’s physical activity and weight status in high and low socio-economic
status areas of Melbourne, Victoria, 1985–2001. Aust N Z J Public
Health 2005, 29:337–342
116. Bovet P, Chiolero A, Madeleine G et al. Marked increase in the
prevalence of obesity in children of the Seychelles, a rapidly
developing country, between 1998 and 2004. Int J Pediatr Obes
2006, 1:120–128
117. Janssen I, Katzmarzyk PT, Boyce WF et al. Comparison of
overweight and obesity prevalence in school-aged youth from
34 countries and their relationships with physical activity and
dietary patterns. Obes Rev 2005, 6:123–132 (Review)
Ημερομηνία Υποβολής 08/04/2011
Ημερομηνία Έγκρισης 06/06/2011
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(1):44–51
Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(1):44–51
Επίδραση του αποκλεισμού
του συστήματος ρενίνηςαγγειοτενσίνης
στις ελαστικές ιδιότητες
της αορτής
The effect of the
renin-angiotensin system
inhibition on aortic wall
elastic properties
Χ. Κουμαράς,1 Μ. Τζήμου,1 Ε. Σταυρινού,2
Θ. Γκόσιος,3 Ε. Παγκουρέλιας,1 Κ. Καργιώτης,1
Β. Άθυρος,1 Α. Καραγιάννης1
Ch. Koumaras,1 M. Tzimou,1 E. Stavrinou,2
Th. Gossios,3 E. Pagourelias,1 K. Kargiotis,1
V. Athyros,1 A. Karagiannis1
1
1
Β΄ Προπαιδευτική, Παθολογική Κλινική,
ΑΠΘ «Ιπποκράτειο», Θεσσαλονίκη,
2
Νεφρολογική Κλινική, ΑΠΘ «Ιπποκράτειο», Θεσσαλονίκη
3
Α΄ Καρδιολογική Κλινική,
Νοσοκομείο «ΑΧΕΠΑ», Θεσσαλονίκη
2nd Propedeutic Department of Internal Medicine, "Hippokration"
Hospital, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki,
2
Department of Nephrology, "Hippokration" Hospital, Medical
School, Aristotle University of Thessaloniki
3
1st Cardiology Department, "AHEPA" Hospital, Medical School,
Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η αρτηριακή σκληρία (ανελαστικότητα)
έχει πλέον αναγνωριστεί ως ανεξάρτητος παράγοντας
κινδύνου καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας
σε υπερτασικούς ασθενείς. Η ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ)
συμμετέχει στην αύξηση της ανελαστικότητας των μεγάλων αρτηριών, με μηχανισμούς που δεν έχουν πλήρως αποσαφηνιστεί. Νεότερα δεδομένα δείχνουν ότι ο
αποκλεισμός του ΣΡΑΑ ασκεί μακροχρόνια ευεργετική
επίδραση στην τοιχωματική ενδοτικότητα των μεγάλων
αγγείων και πιθανόν υποστρέφει την υπερτροφία του μέσου χιτώνα των αρτηριών, αποτελώντας τη θεραπευτική
βάση οποιασδήποτε στρατηγικής αποτελεσματικής ελάττωσης της αρτηριακής σκληρίας.
ΑΒSTRACT: Arterial stiffness has recently been recognized as an independent risk factor for cardiovascular
morbidity and mortality in hypertension. The mechanisms relating the activity of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) to increased arterial stiffness
are far from elucidated. However, recent data have
shown that the RAAS inhibition is associated with reverse remodeling of small and large arteries and significant improvement of large-artery compliance, and therefore is now considered the basis of all new strategies of
antihypertensive treatment.
Λέξεις ευρετηρίου: Αρτηριακή σκληρία, πίεση σφυγμού,
κεντρική αορτική πίεση, κύματα ανάκλασης, αναστολείς
του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης.
Key words: Arterial stiffness, pulse pressure, central aortic pressure, reflection waves, renin-angiotensin system
inhibitors.
1. Εισαγωγή
Η αρτηριακή ανελαστικότητα έχει πλέον αναγνωριστεί
ως ανεξάρτητος παράγοντας αύξησης του καρδιαγγειακού κινδύνου σε υπερτασικούς ασθενείς.2 Πρόσφατες μελέτες υποστηρίζουν ότι ορισμένες επιπλοκές που συνδέονται με την περίσσεια της αγγειοτενσίνης ΙΙ (AII) και τον
υπεραλδοστερονισμό, όπως η υπερτροφία της αριστερής
Η αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ) σχετίζεται μακροχρόνια
με την εμφάνιση δομικών και μηχανικών μεταβολών κατά
μήκος του καρδιαγγειακού συστήματος, που οδηγούν σε
μείωση της ελαστικότητας του αρτηριακού τοιχώματος.1

Χαράλαμπος Κουμαράς
Σωκράτους 24Β, Καλαμαριά 551 34, Θεσσαλονίκη
Τηλ.: 6945418259
e-mail: [email protected]
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Charalampos Koumaras
Sokratous 24B, Kalamaria GR-551 34, Thessaloniki, Greece
Tel.: 6945418259
e-mail: [email protected]
45
ΣYστημα ρενIνης-αγγειοτενσIνης και αρτηριακΗ σκληρΙα
κοιλίας, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και οι βλάβες των
οργάνων-στόχων, συσχετίζονται άμεσα με την παθογένεια της αρτηριακής ανελαστικότητας. 3–5 Οι ακριβείς
μηχανισμοί που συνδέουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) με την αύξηση της ανελαστικότητας των μεγάλων αρτηριών παραμένουν ασαφείς.
Ωστόσο, πειραματικές και κλινικές μελέτες αποδεικνύουν
ότι ο αποκλεισμός του ΣΡΑΑ υποστρέφει τις δομικές μεταβολές των μεγάλων αγγείων και βελτιώνει τη λειτουργία
του ενδοθηλίου ανεξάρτητα από τις μεταβολές της ΑΠ.5
Στην παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζονται τα νεότερα
δεδομένα ως προς τις δράσεις του ΣΡΑΑ που πιθανόν σχετίζονται με την παθογένεια της αρτηριακής ανελαστικότητας, καθώς και τα υπάρχοντα μέχρι σήμερα δεδομένα για
την ευεργετική επίδραση του αποκλεισμού του ΣΡΑΑ στην
τοιχωματική ενδοτικότητα των μεγάλων αγγείων.
2. Παθοφυσιολογία
Το σφυγμικό κύμα δημιουργείται στην αορτική ρίζα
από την εξώθηση της αριστερής κοιλίας, στη φάση της
συστολής, και μεταδίδεται προς την περιφέρεια κατά
μήκος του αρτηριακού δένδρου. Η ταχύτητα μετάδοσης
του σφυγμικού κύματος (pulse wave velocity, PWV), η
πλέον αξιόπιστη μέθοδος για την εκτίμηση της αρτηριακής ανελαστικότητας, έχει αναδειχθεί σε ανεξάρτητο
δείκτη καρδιαγγειακού κινδύνου, μεγαλύτερης αξίας
από τη μέτρηση της ΑΠ στη βραχιόνιο αρτηρία. 2 Έχει
αποδειχθεί ότι η PWV αποτελεί περισσότερο ευαίσθητο
προγνωστικό δείκτη καρδιαγγειακών επεισοδίων συγκριτικά με την πίεση σφυγμού (ΠΣ) και τη συστολική
ΑΠ (ΣΑΠ) σε υπερτασικούς ασθενείς6 και σε ασθενείς με
τελικό στάδιο χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας.7
Σε νέα υγιή άτομα, η ΣΑΠ και η ΠΣ αυξάνονται προς την
περιφέρεια του αρτηριακού δένδρου, λόγω της προοδευτικής αύξησης της αρτηριακής ανελαστικότητας κατά μήκος του,5 με αποτέλεσμα την ύπαρξη υψηλότερων τιμών
στις περιφερικές (μυϊκές) σε σχέση με τις κεντρικές (ελαστικές) αρτηρίες, φαινόμενο γνωστό ως ενίσχυση της ΠΣ (PP amplification).3 Επομένως, το σχήμα της κυματομορφής της ΑΠ μεταβάλλεται σημαντικά καθώς το σφυγμικό
κύμα μεταδίδεται κατά μήκος του αρτηριακού δένδρου.8
Στα σημεία διακλάδωσης των αρτηριών και στο επίπεδο των προτριχοειδικών σφιγκτήρων παρατηρείται η
ανάκλαση του σφυγμικού κύματος.9 Η ενίσχυση της ΠΣ οφείλεται κυρίως στα κύματα ανάκλασης και στις διαφορές των ελαστικών ιδιοτήτων μεταξύ των κεντρικών
και περιφερικών αρτηριών.8 Όταν οι μεγάλες αρτηρίες
είναι ελαστικές, όπως σε νέα υγιή άτομα, η κυματομορφή της ΑΠ ενισχύεται προς την περιφέρεια. Λόγω της
σχετικά χαμηλής PWV, το κύμα ανάκλασης επιστρέφει
στην αορτή στη φάση της διαστολής, με αποτέλεσμα
να αυξάνεται η διαστολική ΑΠ (ΔΑΠ) και ταυτόχρονα να
βελτιώνεται η αιμάτωση των στεφανιαίων αγγείων.5,10 Σε
αντίθεση με τα παραπάνω, με την πάροδο της ηλικίας, η
αύξηση της ανελαστικότητας των κεντρικών αρτηριών
υπερβαίνει σε σημαντικό βαθμό εκείνη των περιφερικών
αρτηριών, με αποτέλεσμα η ενίσχυση να μειώνεται προς
την περιφέρεια.11 Σε αυτή την περίπτωση, η αύξηση της
PWV οδηγεί σε πρόωρη επιστροφή του ανακλώμενου
κύματος στην αορτή, στη φάση της συστολής, προκαλώντας αύξηση της τελοσυστολικής ΑΠ, της κεντρικής
ΠΣ και του κεντρικού αυξητικού δείκτη (augmentation
index ή AΙx: η αύξηση της κεντρικής ΣΑΠ οφειλόμενη
στα πρόωρα κύματα ανάκλασης και εκφραζόμενη ως
ποσοστό της ΠΣ), και κατά συνέπεια αύξηση του μεταφορτίου της αριστερής κοιλίας και ελάττωση της διαστολικής πλήρωσης των στεφανιαίων αγγείων. 5,10
Η αρτηριακή ανελαστικότητα καθορίζεται κυρίως από
τα δομικά στοιχεία του αγγειακού τοιχώματος, όπως το
κολλαγόνο και η ελαστίνη, και από την πίεση διάτασης
που ασκείται στο αγγειακό τοίχωμα. 5 Η αύξηση της αρτηριακής ανελαστικότητας, που παρατηρείται με την
πρόοδο της ηλικίας, οφείλεται στην αποδόμηση των
ελαστικών στοιχείων του αγγειακού τοιχώματος και
επιδεινώνεται ακόμη περισσότερο με την εμφάνιση της
ΑΥ.12 Στην εξέλιξη της υπερτασικής νόσου αναπτύσσονται σημαντικές δομικές μεταβολές κατά μήκος του καρδιαγγειακού συστήματος, που χαρακτηρίζονται κυρίως
από αύξηση του λόγου της διαμέτρου του μέσου χιτώνα
προς τον αυλό, ενδεικτική υπερτροφικής αναδιαμόρφωσης του μέσου χιτώνα.13,14 Οι παραπάνω μεταβολές
προκαλούν σκλήρυνση του αγγειακού τοιχώματος και
σημαντική μείωση της αρτηριακής διατασιμότητας, με
αποτέλεσμα την περαιτέρω αύξηση της ΣΑΠ και την εμφάνιση σοβαρών κλινικών συνεπειών, όπως υπερτροφία
της αριστερής κοιλίας και πρόωρη αθηρωμάτωση.
3. Ο
ρόλος του ΣΡΑΑ στην παθογένεια
της αρτηριακής ανελαστικότητας
Οι ακριβείς μηχανισμοί που συνδέουν το ΣΡΑΑ με την
αρτηριακή ανελαστικότητα δεν έχουν ακόμη πλήρως
αποσαφηνισθεί. Είναι γνωστό ότι ο αποκλεισμός του
ΣΡΑΑ οδηγεί σε μείωση της ΑΠ λόγω ελάττωσης του δραστικού συσταλτικού τόνου των αγγειακών λείων μυϊκών
κυττάρων. Ωστόσο, φαίνεται ότι η μείωση της αρτηριακής ανελαστικότητας δεν εξηγείται απλά από την ελάττωση της ΑΠ. Τα νεότερα δεδομένα δείχνουν ότι ο αποκλεισμός του ΣΡΑΑ εμπλέκεται σε μηχανισμούς μεταβολής
της δομής και της σύνθεσης του αγγειακού τοιχώματος,
και σε μηχανισμούς μεταβολής της δραστικότητας των
λείων μυϊκών κυττάρων, που οδηγούν σε μείωση της αρτηριακής ακαμψίας ανεξάρτητα από μεταβολές της ΑΠ.3
Υπάρχουν σημαντικές ενδείξεις ότι η χορήγηση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης
(α-ΜΕΑ) ή/και αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΤ-1), ασκούν μακροχρόνια ευεργετική επί 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
46 δραση στην τοιχωματική ενδοτικότητα των μεγάλων
αγγείων και πιθανόν υπoστρέφουν την υπερτροφία του
μέσου χιτώνα των αρτηριών.1,5 Δεδομένου ότι, σύμφωνα
με τα τελευταία ευρήματα, το έλλειμμα νατρίου και ύδατος φαίνεται να πυροδοτεί ισχυρούς μηχανισμούς ενεργοποίησης του ΣΡΑΑ, τα στοιχεία από νεότερες μελέτες
που εξετάζουν την επίδραση του νατρίου σε πειραματόζωα και ανθρώπους αποδεικνύονται ιδιαίτερα χρήσιμα.
Πειραματικές μελέτες σε γενετικά υπερτασικούς επίμυες
έδειξαν ότι οι επίμυες που τίθενται σε δίαιτα υψηλή σε
νάτριο παρουσιάζουν σημαντικές δομικές μεταβολές των
εγκεφαλικών και νεφρικών αρτηριών, σε σχέση με τους
επίμυες σε δίαιτα χαμηλή σε νάτριο.15 Έχει δειχτεί ότι σε
σοβαρές μορφές ΑΥ, η μη πλήρης καταστολή της έκκρισης της αλδοστερόνης, ως απάντηση στην αυξημένη διαιτητική πρόσληψη νατρίου, σχετίζεται με την εμφάνιση
συστολικής και διαστολικής δυσλειτουργίας του μυοκαρδίου.16 Επιπλέον, σε μια μακροπρόθεσμη μελέτη νορμοτασικών ατόμων βρέθηκε θετική συσχέτιση της υψηλής
δίαιτας σε νάτριο και της αυξημένης αορτικής ανελαστικότητας.17
Η ΑΙΙ πιθανόν να συμμετέχει στην αύξηση της αρτηριακής ανελαστικότητας που παρατηρείται μετά από ενεργοποίηση του ΣΡΑΑ. Έγχυση της AII σε υγιείς εθελοντές οδηγεί σε αύξηση της αορτικής PWV, μέσω ενός μηχανισμού
που εξαρτάται μερικώς από την αύξηση της ΑΠ. 3 Επίσης,
διαπιστώθηκε ότι αυξάνει τον ΑΙx και την κεντρική ΠΣ,
χωρίς παράλληλα να επηρεάζει την περιφερική ΠΣ. Στην
υπερτασική νόσο, η αυξημένη δραστικότητα της ιστικής
AΙΙ προκαλεί υπερτροφία του μέσου μυϊκού χιτώνα των
μεγάλων αρτηριών ελαστικού τύπου, που οφείλεται σε
αύξηση της εναπόθεσης του κολλαγόνου, με αποτέλεσμα
να ελαττώνεται η σχέση ελαστίνης/κολλαγόνου του εξωκυττάριου στρώματος και να αυξάνεται σημαντικά ο βαθμός ακαμψίας των μεγάλων αρτηριών.18 Επιπρόσθετα, η
ΑΙΙ, όπως δείχτηκε in vitro σε καλλιέργειες λείων μυϊκών
κυττάρων από αορτή επίμυων, διεγείρει την υπερτροφία
των λείων μυϊκών κυττάρων επάγοντας την έκφραση του
αυξητικού παράγοντα μετατροπής-b1 (TGF-b1).19 Η AII
έχει επίσης ενοχοποιηθεί για την πρόκληση ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας. Σε πειραματόζωα, in vivo, έχει βρεθεί
ότι πυροδοτεί τη φλεγμονώδη αντίδραση του αγγειακού
τοιχώματος με αύξηση των κυτταροκινών και πρόκληση
ιστικής βλάβης, που οδηγούν τελικά στην εμφάνιση ίνωσης.20 Ανάλογη είναι η δράση της στον άνθρωπο. Οι βλαπτικές αγγειακές δράσεις της AII οφείλονται στην αύξηση
της τοπικής παραγωγής των ελευθέρων ριζών, λόγω ενεργοποίησης της NAD(P)H οξειδάσης, που αδρανοποιούν το
μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ).21
Επίσης, οι μεταλλοπρωτεϊνάσες (ΜΜΡs) παίζουν κεντρικό ρόλο στην αναδιαμόρφωση του αγγειακού τοιχώματος, ρυθμίζοντας την αποδόμηση των δομικών
συστατικών του εξωκυττάριου στρώματος.18 Υπάρχουν
ενδείξεις ότι οι πολυμορφισμοί του γονιδίου της ΜΜΡ-9
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Χ. Κουμαράς και συν
επηρεάζουν την ελαστικότητα του αγγειακού τοιχώματος μέσω επιδράσεων στην πρωτεϊνική έκφραση των
αορτικών γονιδίων. 3 Ακόμη, έχει αποδειχτεί ότι η παραγωγή και η δραστικότητα των ΜΜΡs αυξάνεται σημαντικά κατά τη διάρκεια του οξειδωτικού στρες που προκαλείται στις καρδιαγγειακές παθήσεις από διάφορους
αυξητικούς και φλεγμονώδεις παράγοντες υπό την επίδραση των αυξημένων επιπέδων της AII.22
Η αλδοστερόνη διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην
πρόκληση καρδιαγγειακής βλάβης, μέσω μιας σειράς
ανεπιθύμητων ενεργειών που αφορούν στην ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, τη φλεγμονώδη αντίδραση, την ίνωση
και το αυτόνομο νευρικό σύστημα. Η αλδοστερόνη συμμετέχει στην αναδιαμόρφωση του μυοκαρδίου και των
αρτηριών, ρυθμίζοντας το “turnover” του κολλαγόνου και
τον σχηματισμό ινικής, ενώ παράλληλα ασκεί άμεσες και
ταχείες αγγειακές δράσεις που προκαλούν αγγειοσύσπαση.23,24 Η χρόνια αύξηση της αλδοστερόνης στο πλάσμα
ή τους ιστούς σχετίζεται με την ανάπτυξη ιστικής βλάβης
και ίνωσης σε διάφορα όργανα, όπως ο εγκέφαλος και η
καρδιά.25 Πράγματι, σε ασθενείς με πρωτοπαθή αλδοστερονισμό διαπιστώνεται αύξηση του καρδιαγγειακού
κινδύνου και της εμφάνισης υπερτροφίας της αριστερής
κοιλίας και βλαβών τελικών οργάνων στόχων.3 Επιπλέον,
υπάρχουν ενδείξεις ότι ο αλδοστερονισμός σχετίζεται με
μειωμένη αορτική ενδοτικότητα και άμβλυνση της ευαισθησίας των τασεοϋποδοχέων, γεγονός που ενισχύει τη
συσχέτιση της αλδοστερόνης με την αρτηριακή ανελαστικότητα.26 Η αλδοστερόνη αυξάνει την εναπόθεση του
κολλαγόνου και τον σχηματισμό ινικής στο μυοκάρδιο
και το αγγειακό τοίχωμα ανεξάρτητα από μεταβολές της
ΑΠ, ενώ με ανοσοϊστοχημικές χρώσεις αποδεικνύεται η
ύπαρξη ειδικών υποδοχέων της αλδοστερόνης στο τοίχωμα της αορτής.27 Επίσης, πειραματικά, έχει διαπιστωθεί
ότι η αλδοστερόνη αυξάνει την αρτηριακή ανελαστικότητα και την ΠΣ σε επίμυες, μέσω μεταβολών της περιεκτικότητας της ελαστίνης και του κολλαγόνου, ενώ η δράση
αυτή αναστέλλεται από την επλερενόνη.28 Οι ινωτικές
δράσεις της αλδοστερόνης έχουν αποδειχθεί με προκλινικές και κλινικές μελέτες στην καρδιακή ανεπάρκεια. Στη
μελέτη RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)
βρέθηκε ότι η σπειρονολακτόνη μειώνει τα επίπεδα του
προκολλαγόνου ΙΙΙ, που αποτελεί έμμεσο δείκτη μεταβολισμού του κολλαγόνου, και στη δράση αυτή πρέπει να
αποδοθούν τα θετικά αποτελέσματα της μελέτης, αφού
διαπιστώθηκε όφελος μόνο στους ασθενείς με υψηλά επίπεδα προκολλαγόνου.29
4. Η
επίδραση του αποκλεισμού του ΣΡΑΑ
στην αρτηριακή σκληρία
Οι μελέτες που έχουν πραγματευθεί τις δράσεις των
διαφόρων αντιυπερτασικών φαρμάκων στην αρτηριακή σκληρία χαρακτηρίζονται από σημαντική ετερο-
ΣYστημα ρενIνης-αγγειοτενσIνης και αρτηριακΗ σκληρΙα
γένεια τόσο ως προς τη μεθοδολογία όσο και ως προς
τα συμπεράσματά τους. Επίσης, είναι γνωστό ότι για τη
μεταβολή των ιδιοτήτων του αρτηριακού τοιχώματος
απαιτείται μακράς διαρκείας φαρμακευτική θεραπεία.
Οι παρατηρήσεις αυτές καθιστούν επισφαλή την όποια
προσπάθεια αφενός να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα για τις δράσεις των εμπλεκομένων φαρμάκων κι
αφετέρου αυτά να αξιοποιηθούν στην κλινική πράξη.
Παρόλ’ αυτά, η ύπαρξη επαναλαμβανομένων αποτελεσμάτων τα οποία φαίνονται να σχετίζονται με τη δράση
συγκεκριμένων κατηγοριών αντιυπερτασικών φαρμάκων, επιτρέπει τη διατύπωση σημαντικών γενικών, ενίοτε και πιο ειδικών, παρατηρήσεων. 30
4.1. Α
ναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου
της αγγειοτενσίνης I (α-ΜΕΑ)
Η ακριβής δράση των α-ΜΕΑ στην αρτηριακή σκληρία και τα κύματα ανάκλασης αποτέλεσαν αντικείμενο
εκτεταμένης έρευνας. Η ενδαρτηριακή έγχυση καπτοπρίλης σε υπερτασικούς ασθενείς προκάλεσε σημαντική
βελτίωση της αρτηριακής ενδοτικότητας, με παράλληλη
αύξηση της διατασιμότητας των καρωτίδων και μείωση
της PWV και των κυμάτων ανάκλασης. 31 Ανάλογα αποτελέσματα αναφέρθηκαν και μετά από τη βραχυπρόθεσμη
χορήγηση καπτοπρίλης σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση, στους οποίους όμως οι παρατηρούμενες μεταβολές της αρτηριακής σκληρίας αποδόθηκαν αποκλειστικά
στη μείωση της ΑΠ κι όχι σε φαρμακοεξαρτώμενη χάλαση του αρτηριακού τοιχώματος. 32
Η μελέτη REASON (pREterax in regression of Arterial
Stiffness in a contrOlled double-bliNd study) συνέκρινε
την επίδραση του συνδυασμού περινδοπρίλης-ινδαπαμίδης και της ατενολόλης στην κεντρική ΣΑΠ, την ΠΣ, την
αρτηριακή σκληρία και τα κύματα ανάκλασης, σε υπερτασικούς ασθενείς.33,34 Μετά από έναν χρόνο θεραπείας
και για την ίδια μείωση ΜΑΠ, ο συνδυασμός περινδοπρίλης-ινδαπαμίδης ελάττωσε τη ΣΑΠ και την ΠΣ περισσότερο απ’ ό,τι η ατενολόλη, με τη διαφορά να είναι εμφανέστερη σε κεντρικό επίπεδο σε σχέση με την περιφέρεια.
Επιπλέον, παρά τη συγκρίσιμη ελάττωση της PWV, μόνο
ο συνδυασμός περινδοπρίλης-ινδαπαμίδης μείωσε τον
AIx. Πιθανόν αυτή η διαφοροποίηση να εξηγεί και την
παρατηρούμενη μεγαλύτερη ελάττωση της καρδιακής
υπερτροφίας με τον συνδυασμό σε σχέση με την ατενολόλη. Επιπρόσθετα, η ευεργετική επίδραση του συνδυασμού περινδοπρίλης-ινδαπαμίδης στις δομικές ιδιότητες
του αρτηριακού τοιχώματος παρέμενε ενεργή ακόμα και
μετά από 9 μήνες θεραπείας, χωρίς να συνοδεύεται από
περαιτέρω ελάττωση της περιφερικής ΑΠ.
Ο συνδυασμός περινδοπρίλης-ινδαπαμίδης αξιολογήθηκε και στη μελέτη ADVANCE (Action in Diabetes
and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified
Release Controlled Evaluation), τα αποτελέσματα της
οποίας ενίσχυσαν τον προγνωστική αξία των ΣΑΠ και ΠΣ,
47
κατ’ επέκταση και της αρτηριακής σκληρίας, σε σχέση με
τα καρδιαγγειακά συμβάματα σε διαβητικούς ασθενείς.35
Στη μελέτη CAFÉ (Conduit Artery Functional Evaluation),
2073 υπερτασικοί ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε ατε­
νο­λόλη±μπενδροφλουμεθειαζίδη είτε σε αμλοδιπίνη±πε­
ρινδοπρίλη.36 H CAFÉ ήταν η πρώτη προοπτική, τυχαιο­
ποιημένη μελέτη που τεκμηρίωσε τη σχέση μεταξύ κεν­
τρικής αορτικής ΠΣ και επιβίωσης, ανεξαρτήτως ηλικίας
και λοιπών παραδοσιακών παραγόντων καρδιαγγειακού
κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της περιφερικής ΠΣ. Σε
πλήρη ταύτιση με τη μελέτη REASON, και στη μελέτη αυτή η συγκρίσιμη μείωση περιφερικής ΣΑΠ και ΠΣ δεν συνοδεύτηκε από αντίστοιχη ελάττωση της κεντρικής αορτικής πίεσης, η οποία ήταν σαφώς στατιστικά σημαντικά
μεγαλύτερη στην ομάδα αμλοδιπίνη±περινδοπρίλη. Η
διαφορά αυτή παρέμεινε σταθερά παρούσα κατά τα 4
έτη παρακολούθησης των ασθενών, παρέχοντας μια ουσιαστική απόδειξη ότι η κεντρική ΑΠ (ΚΑΠ) αποτελεί πιο
ευαίσθητο δείκτη του καρδιαγγειακού κινδύνου σε σχέση
με την περιφερική ΑΠ (ΠΑΠ).
Η επίδραση της αναστολής του ΣΡΑΑ με α-ΜΕΑ σε
ασθενείς με σταθερή στηθάγχη και ικανοποιητική λειτουργία της αριστεράς κοιλίας, αξιολογήθηκε σε μια
υπομελέτη της PEACE (a Prevention of Events with
Angiotensin Converting Enzyme inhibition). 37 Τριακόσιοι
συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε αιμοδυναμικές μελέτες για μέση χρονική περίοδο 52 μηνών (25–80), αφού
τυχαιοποιήθηκαν με προσθήκη τραντολαπρίλης ή εικονικού φαρμάκου στην προϋπάρχουσα βέλτιστη θεραπεία. Η τραντολαπρίλη προκάλεσε μέτρια ελάττωση
της καρωτιδομηριαίας PWV, αλλά σημαντική σε σχέση
με τη μείωση της ΑΠ και τα βασικά χαρακτηριστικά των
ασθενών, μολονότι η αορτική ενδοτικότητα, ο AIx και
η συνολική αρτηριακή ενδοτικότητα δεν παρουσίασαν
αξιόλογες μεταβολές.
Η πρώτη μεγάλη μελέτη στην οποία καταγράφηκε η
ΚΑΠ πριν την τυχαιοποίηση, ήταν η αγγειακή υπομελέτη
της ANBP2 (second Australian National Blood Pressure
Study) σε προχωρημένης ηλικίας υπερτασικούς ασθενείς.38 Οι αιμοδυναμικές παράμετροι εκτιμήθηκαν σε 479
ασθενείς, πριν και μετά από 4 χρόνια θεραπείας. Αν και
η μελέτη ANBP2 ανέφερε καλύτερη πρόγνωση για τους
ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εναλαπρίλη σε σχέση
με αυτούς που έλαβαν διουρητικό,39 δεν διαπιστώθηκαν
σημαντικές διαφορές σε ΚΑΠ και ΠΑΠ μεταξύ των δύο
ομάδων. Το παραπάνω αποτέλεσμα ενδεχομένως να δικαιολογείται, σε κάποιον βαθμό, από την πρόοδο της
αρτηριακής σκληρίας με την ηλικία και την ΑΥ. Δεν στοιχειοθετείται από αυτή τη μελέτη, πάντως, βελτίωση της
πρόγνωσης με τη μείωση της ΚΑΠ.
Εκτός από τις προαναφερθείσες, μακροπρόθεσμες μελέτες, υπάρχουν αρκετές ακόμα, μεσοπρόθεσμες (διάρκειας
κάτω των 6 μηνών) ή βραχυπρόθεσμες (διάρκειας από λίγες ώρες έως 4 εβδομάδες), όπου αξιολογήθηκε η επίδρα 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
48 ση των α-ΜΕΑ στην αρτηριακή σκληρία και οι οποίες τεκμηριώνουν με αρκετά πειστικό, αν και όχι απόλυτο, τρόπο,
την ευεργετική δράση της συγκεκριμένης κατηγορίας αντιυπερτασικών φαρμάκων σε αιμοδυναμικές παραμέτρους,
όπως η ΠΣ, ο AIx και η PWV (πίνακας 1).
Χ. Κουμαράς και συν
Πίνακας 1. Επίδραση των α-ΜΕΑ σε παραμέτρους αξιολόγησης της αορτικής σκληρίας.
α-ΜΕΑ
4.2. Α
νταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ1
της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑ)
Μείωση Κεντρική AIx
της ΚΑΠ
ΠΣ
πέραν
της ΠΑΠ
Καπτοπρίλη31,40,41
Μελέτες με τη χρήση ΑΥΑ κατέγραψαν ανάλογα αποτελέσματα με τις αντίστοιχες μελέτες με α-ΜΕΑ (πίνακας
2). Η προσθήκη βαλσαρτάνης στο θεραπευτικό σχήμα
ασθενών με ανθεκτική AY, οδήγησε σε σημαντική μείωση του ΑIx.57 H σύγκριση βαλσαρτάνης και καπτοπρίλης
σε υπερτασικούς ασθενείς έδειξε ότι και τα δύο φάρμακα προκάλεσαν σημαντική ελάττωση της PWV και του
AIx. 58 Αξιοσημείωτη είναι η επιπλέον ελάττωση της αρτηριακής σκληρίας που παρατηρήθηκε με τον συνδυασμό των δύο φαρμάκων. Αυτή η διαφορά παρέμεινε
στατιστικά σημαντική ακόμα και μετά την προσαρμογή
στις χαμηλότερες τιμές ΑΠ που καταγράφηκαν με την
ταυτόχρονη χορήγηση των δύο φαρμάκων σε σχέση με
τη μονοθεραπεία.
PWV
Θετική
Ουδέτερη
Θ
Θ
Περινδοπρί­-
λη34–36,42–48
Θ
Θ
Θ
Θ
Τραντολαπρίλη37,56
Θ
Θ
Θ
Θ
42,49,38
Θ
Θ
Θ
Θ
Λυσινοπρίλη51,52
Θ
Ο ή
Αρνητική
Ο
ήΑ
Θ
Ραμιπρίλη18,50
Θ
Θ
Θ
Θ
Θ
Θ
Θ
Θ
Θ
Ανεπαρκή
στοιχεία
Θ
Ανεπαρκή
στοιχεία
Εναλαπρίλη
Κιναπρίλη
32,41,53
Φοσινοπρίλη54,55
α-ΜΕΑ: αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης I, ΚΑΠ: κεντρική αρτηριακή πίεση, ΠΑΠ: περιφερική αρτηριακή πίεση, ΠΣ: πίεση σφυγμού, ΑΙx: augmentation
index, PWV: pulse wave velocity, Θ: θετική, Α: αρνητική, Ο:
ουδέτερη
Μια άλλη διασταυρούμενη μελέτη σύγκρισης της λοσαρτάνης με υδροχλωροθειαζίδη, διάρκειας 4 εβδομάδων, σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση, κατέληξε στο
συμπέρασμα ότι για συγκρίσιμη ελάττωση της ΑΠ, μόνο
η λοσαρτάνη μείωσε αποτελεσματικά την PWV και τον
AΙx. 59 Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρθηκαν για τη
βαλσαρτάνη.60 Η τελμισαρτάνη μελετήθηκε σε ασθενείς
με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, στους οποίους ελάττωσε δραστικά την PWV και τα κύματα ανάκλασης σε αντιδιαστολή με το εικονικό φάρμακο.61
τρική ΠΣ: 1,38 έναντι 1,41, p<0,005), αν και η απόλυτη
τιμή της ενίσχυσης της ΠΣ εμφανίστηκε μειωμένη (15
έναντι 13 mmHg πριν και μετά τη θεραπεία με επροσαρτάνη, αντίστοιχα). 30 Η τελευταία παρατήρηση καθιστά επισφαλή την υπόθεση της θετικής επίδρασης της
επροσαρτάνης στην ΚΑΠ πέραν της ΠΑΠ, μολονότι τόσο
η PWV όσο κι ο AΙx καταγράφηκαν με χαμηλότερες, σε
σχέση με τις βασικές τιμές. Ανάλογα αποτελέσματα αναφέρθηκαν από μια άλλη μελέτη χορήγησης ολμεσαρτάνης σε ασθενείς με ήπια-μέτρια ιδιοπαθή AY.63
Η χορήγηση επροσαρτάνης σε ασθενείς με ιδιοπαθή
AY οδήγησε σε σημαντική πτώση τόσο της ΠΑΠ όσο και
της ΚΑΠ, σε σύγκριση με τις βασικές τιμές.62 Συγκριτικά,
το αποτέλεσμα ήταν εμφανέστερο στην ΚΑΠ, όπως προκύπτει από την ενίσχυση της ΠΣ (λόγος περιφερικής/κεν­
Με ιδιαίτερο ενδιαφέρον αναμένονται τα αποτελέσματα της μελέτης TRANS (the TRanscend Arterial stiffNess
Πίνακας 2. Επίδραση των αποκλειστών των ΑΤ1 υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (σαρτανών) σε παραμέτρους αξιολόγησης
της αορτικής σκληρίας.
ΑΤ-1
Μείωση της ΚΑΠ
πέραν της ΠΑΠ
Κεντρική ΠΣ
AIx
PWV
Βαλσαρτάνη57,58,60,64,65
Θ
Θ
Θ
Θ
Oλμεσαρτάνη63,66
Θ
Θ
Θ
Θ
Tελμισαρτάνη
41,48,61,67,68
Λοσαρτάνη47,59,70
Καντεσαρτάνη
Eπροσαρτάνη
69
62,40
Iρβεσαρτάνη52
Θ
Θ
Θ
Θ
Ανεπαρκή στοιχεία
Ανεπαρκή στοιχεία
Θ
Θ
Ανεπαρκή στοιχεία
Ανεπαρκή στοιχεία
Θ
Ανεπαρκή στοιχεία
Θ
Θ
Θ
Θ
Ανεπαρκή στοιχεία
Ανεπαρκή στοιχεία
Ανεπαρκή στοιχεία
Θ
ΚΑΠ: κεντρική αρτηριακή πίεση, ΠΑΠ: περιφερική αρτηριακή πίεση, ΠΣ: πίεση σφυγμού, ΑΙx: augmentation index, PWV: pulse
wave velocity, Θ: θετική, Α: αρνητική, Ο: ουδέτερη
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
49
ΣYστημα ρενIνης-αγγειοτενσIνης και αρτηριακΗ σκληρΙα
Substudy) που βρίσκεται σε εξέλιξη. Σκοπός της είναι να
εκτιμήσει την επίδραση της τελμισαρτάνης στην αρτηρια­
κή σκληρία μιας ομάδας 279 ασθενών υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου της τυχαιοποιημένης, διπλής-τυφλής,
ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης TRANSCEND
(Telmisartan Randomized Assessment Study in aCE
iNtolerant subjects with cardiovascular Disease).67 Με την
ολοκλήρωσή της εκτιμάται ότι θα αποσαφηνιστεί αν οι ευεργετικές συνέπειες της τελμισαρτάνης όσον αφορά στην
καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα σχετίζονται με
πιθανή παράλληλη βελτίωση της αρτηριακής σκληρίας.
4.3. Ανταγωνιστές αλδοστερόνης
Η σπειρονολακτόνη και o νεότερος, πιο εκλεκτικός,
ανταγωνιστής αλδοστερόνης, η επλερενόνη, υπολείπονται σε σύγκριση με τους α-ΜΕΑ και τoυς ΑΥΑ σε κλινικές παρατηρήσεις που να δικαιολογούν ανεπιφύλακτα
αποδοχή της δράσης τους στις ιδιότητες του αρτηριακού τοιχώματος ως θετική.
Ωστόσο, σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη υπερτασικού
πληθυσμού, στη σύγκριση μεταξύ σπειρονολακτόνης
και θειαζιδικού διουρητικού, μόνο η σπειρονολακτόνη
βρέθηκε να ελαττώνει, στατιστικά σημαντικά, τον AΙx
και την PWV, ακόμα και μετά την προσαρμογή στη μεταβολή της ΑΠ.71 Μια άλλη τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη συσχέτισε τη χορήγηση σπειρονολακτόνης
ή υδροχλωροθειαζίδης επί 6 μήνες, ως μονοθεραπεία,
σε ηλικιωμένους υπερτασικούς ασθενείς, με αξιόλογη,
συγκρίσιμη για τις 2 ομάδες, μείωση της ΑΠ και της ΠΣ,
καθώς και της PWV.72 Τέλος, η σπειρονολακτόνη βρέθηκε να βελτιώνει την αρτηριακή σκληρία σε ασθενείς με
αρχόμενη χρόνια νεφρική νόσο.73
Η επίδραση της επλερενόνης σε ΑΠ, ΠΣ και PWV αξιολογήθηκε σε μια πρόσφατη διπλή-τυφλή μελέτη, όπου
269 υπερτασικοί ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν
επλερενόνη ή αμλοδιπίνη.74 Μετά από 24 εβδομάδες
θεραπείας, η επλερενόνη αποδείχτηκε το ίδιο αποτελεσματική με την αμλοδιπίνη στη μείωση της ΣΑΠ, της ΠΣ και της αορτικής PWV. Σε μια άλλη μελέτη που συνέκρινε την επλερενόνη με την ατενολόλη για χρονική περίοδο ενός έτους, για ανάλογη ελάττωση της ΑΠ, τα αποτελέσματα ήταν εξίσου ενθαρρυντικά. Για ανάλογη μείωση
της ΑΠ, οι ασθενείς που έλαβαν επλερενόνη εμφάνισαν
μειωμένη αρτηριακή σκληρία και αναλογία κολλαγόνου/ελαστίνης, και χαμηλότερες τιμές κυκλοφορούντων
μεσολαβητών φλεγμονής.75
4.4. Aναστολείς ρενίνης
Η δράση του πρώτου αναστολέα ρενίνης, της αλισκιρένης, στις αιμοδυναμικές παραμέτρους, μελετήθηκε σε μια
πρόσφατη πιλοτική κλινική δοκιμασία.76 Ο AΙx και η PWV
προσδιορίστηκαν πριν και μετά τη χορήγηση αλισκιρένης σε 10 ενήλικες ασθενείς με ανεπίπλεκτο σακχαρώδη
διαβήτη τύπου 1, τόσο σε ελεγχόμενη (clamp) ευγλυκαι-
μία όσο και σε προκλητή (clamp) υπεργλυκαιμία. Ο AIx
σε ευγλυκαιμία παρουσίαζε μείωση κατ’ αναλογία προς
τη μείωση της PWV σε υπεργλυκαιμία, διαπίστωση που
συνηγορεί για θετική δράση της αλισκιρένης στη συστηματική αγγειακή λειτουργία. Ωστόσο, τα υπάρχοντα δεδομένα κρίνονται ανεπαρκή για οριστικά συμπεράσματα.
Απαιτείται περαιτέρω κλινική έρευνα ως προς τη μακροπρόθεσμη δραστικότητα αυτής της νέας κατηγορίας αντιυπερτασικών φαρμάκων τόσο στην αορτική σκληρία όσο
και την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα.
5. Συμπεράσματα
Η πλειονότητα των μελετών έχει αναδείξει τον φαρμακευτικό αποκλεισμό του ΣΡΑΑ ως πρωτεύοντα θεραπευτικό στόχο, προκειμένου να επιτευχθεί μείωση της
αρτηριακής σκληρίας. Οι α-ΜΕΑ ασκούν ευεργετική επίδραση στις ιδιότητες και τη λειτουργία του αρτηριακού
τοιχώματος, καθώς και στην ελάττωση των κυμάτων
ανάκλασης, όπως αυτή εκφράζεται με τον AIx. Ίσως όχι
το ίδιο πειστικά αλλά αρκετά ικανοποιητικά είναι και τα
αποτελέσματα των μελετών με τους ΑΥΑ. Εύλογα, λοιπόν,
από τη στιγμή που οι περισσότεροι υπερτασικοί ασθενείς χρειάζονται συνδυασμένη αντιυπερτασική θεραπεία
ώστε να επιτύχουν τους προτεινόμενους στόχους της
ΑΠ, η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υπέρτασης και η Ευρωπαϊκή
Καρδιολογική Εταιρεία πρόσφατα συνέστησαν να χορηγούνται κατά προτεραιότητα συνδυασμοί α-ΜΕΑ ή
ΑΥΑ με διουρητικά ή ανταγωνιστές ασβεστίου. 30,77–79 Η
επόμενη, σημαντική πρόκληση για τους ερευνητές συνίσταται στην τεκμηρίωση της υπόθεσης ότι φάρμακα
που ελαττώνουν την αρτηριακή σκληρία θα επιτύχουν
και μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας, ανεξάρτητα από τη δράση τους στους παραδοσια­
κούς παράγοντες κινδύνου.
Bιβλιογραφία
1. Safar ME. Can antihypertensive treatment reverse large-artery stiffening? Curr Hypertens Rep 2010, 12:47–51
2. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in
hypertensive patients. Hypertension 2001, 37:1236–1241
3. Mahmud A, Feely J. Arterial stiffness and the renin-angiotensin-aldosterone system. J Renin Angioten Aldoster Syst 2004, 5:102–108
4. Hatakeyama H, Miyamori I, Fujita T et al. Vascular aldosterone.
Biosynthesis and a link to angiotensin II-induced hypertrophy of
vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 1994, 269:24316–24320
5. Safar ME, Jankowski P. Antihypertensive therapy and de-stiffening
of the arteries. Expert Opin Pharmacother 2010, 11:2625–2634
6. Laurent S, Katsahian S, Fassot C et al. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension. Stroke 2003,
34:1203–1206
7. Guerin AP, Blacher J, Pannier B et al. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patients in end-stage renal failure. Circulation
2001, 103:987–992
8. Protogerou AD, Papaioannou TG, Lekakis JP et al. The effect of
antihypertensive drugs on central blood pressure beyond periph-
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
50 eral blood pressure. Part I: (Patho)-physiology, rationale and perspective on pulse pressure amplification. Curr Pharm Des 2009,
15:267–271
9. Nichols WW, O’Rourke MF. Theoretical, experimental and clinical
principles. In: Arnold Ε (ed) McDonald’s blood flow in arteries. 5th
ed. London 2005:49–94, 193–219, 299–306, 339–502
10. Agabiti-Rosei E, Mancia G, O’Rourke MF et al. Central blood pressure measurements and antihypertensive therapy: a consensus
document. Hypertension 2007, 5:154–160
11. Safar ME, Levy BI, Struijker-Boudier H. Current perspectives on
arterial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular diseases. Circulation 2003, 107:2864–2869
12. Avolio AP, Deng FQ, Li WQ et al. Effects of aging on arterial distensibility in populations with high and low prevalence of hypertension: comparison between urban and rural communities in China.
Circulation 1985, 71:202–210
13. Safar ME, Rizzoni D, Blacher J et al. Macro and microvascular in hypertension: therapeutic aspects. J Hum Hypertens 2008, 22:590–595
14. Williams B. Mechanical influences on vascular smooth muscle cell
function. J Hypertens 1998, 16:1921–1929
15. Tobian L. Salt and hypertension. Lessons from animal models that
relate to human hypertension. Hypertension 1991, 17:152–158
16. Schlaich MP, Klingbeil A, Hilgers K et al. Relation between the
renin-angiotensin-aldosterone system and left ventricular structure and function in young normotensive and mildly hypertensive
subjects. Am Heart J 1999, 138:810–817
17. Avolio AP, Clyde KM, Beard TC et al. Improved arterial distensibility in normotensive subjects on a low salt diet. Arteriosclerosis 1986,
6:166–169
18. Ahimastos AA, Natoli AK, Lawler A et al. Ramipril reduces largeartery stiffness in peripheral arterial disease and promotes elastogenic remodeling in cell culture. Hypertension 2005, 45:1194–1199
19. Xu J, Carretero OA, Liao TD et al. Local angiotensin II aggravates
cardiac remodeling in hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol
2010, 299:1328–1338
20. Wassmann S, Stumpf M, Strehlow K et al. Interleukin-6 induces
oxidative stress and endothelial dysfunction by overexpression of
the angiotensin II type 1 receptor. Circ Res 2004, 94:534–541
21. Prasad A, Tupas-Habib T, Schenke WH et al. Acute and chronic
angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis. Acute and chronic angiotensin-1 receptor
antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis.
Circulation 2000, 101:2349–2354
22. Lakshmi SV, Padmaja G, Kuppusamy P et al. Oxidative stress in cardiovascular disease. Indian J Biochem Biophys 2009, 46:421–440
23. Arima S, Kohagura K, Xu HL et al. Endothelium-derived nitric
oxide modulates vascular action of aldosterone in renal arteriole.
Hypertension 2004, 43:352–357
24. Farquharson CA, Struthers AD. Aldosterone induces acute endothelial dysfunction in vivo in humans: evidence for an aldosteroneinduced vasculopathy. Clin Sci (Lond) 2002, 103:425–431
25. Duprez D, De Buyzere M, Rietzschel ER et al. Aldosterone and vascular damage. Curr Hypertens Rep 2000, 2:327–334
26. Veglio F, Molino P, Cat Genova G et al. Impaired baroreflex function and arterial compliance in primary aldosteronism. J Hum
Hypertens 1999, 13:29–36
27. Schmit BdM, Schmieder RE. Aldosterone-induced cardiac damage: focus on blood pressure independent effects. Am J Hypertens
2003, 16:80–86
28. Lacolley P, Labat C, Pujol A et al. Increased carotid wall elastic
modulus and fibronectin in aldosterone-salt-treated rats: effects of
eplerenone. Circulation 2002, 106:2848–2853
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Χ. Κουμαράς και συν
29. Zannad F, Alla F, Dousset B et al. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure: insights
from the randomized aldactone evaluation study (RALES). Rales
Investigators. Circulation 2000, 102:2700–2706
30. Protogerou AD, Stergiou GS, Vlachopoulos C et al. The effect of
antihypertensive drugs on central blood pressure beyond peripheral blood pressure. Part II: Evidence for specific class-effects of
antihypertensive drugs on pressure amplification. Curr Pharm Des
2009, 15:272–89
31. Ting CT, Chen CH, Chang MS et al. Short- and long-term effects
of antihypertensive drugs on arterial reflections, compliance, and
impedance. Hypertension 1995, 26:524–530
32. Topouchian J, Brisac AM, Pannier B et al. Assessment of the acute
arterial effects of converting enzyme inhibition in essential hypertension: a double-blind, comparative and crossover study. J Hum
Hypertens 1998, 12:181–187
33. London GM, Asmar RG, O’Rourke MF et al. REASON Project
Investigators. Mechanism(s) of selective systolic blood pressure
reduction after a low-dose combination of perindopril/indapamide in hypertensive subjects: comparison with atenolol. J Am
Coll Cardiol 2004, 43:92–99
34. de Luca N, Asmar RG, London GM et al. REASON Project
Investigators. Selective reduction of cardiac mass and central blood
pressure on low-dose combination perindopril/indapamide in
hypertensive subjects. J Hypertens 2004, 22:1623–1630
35. Kengne AP, Czernichow S, Huxley R et al. ADVANCE Collaborative
Group. Blood pressure variables and cardiovascular risk: new findings from ADVANCE. Hypertension 2009, 54:399–404
36. Williams B, Lacy PS, Thom SM et al. Differential impact of blood
pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation
(CAFE) study. Circulation 2006, 113:1213–225
37. Mitchell GF, Dunlap ME, Warnica W et al. Prevention of Events
With Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition Investigators.
Long-term trandolapril treatment is associated with reduced aortic stiffness: the prevention of events with angiotensin-converting
enzyme inhibition hemodynamic substudy. Hypertension 2007,
49:1271–1277
38. Dart AM, Cameron JD, Gatzka CD et al. Similar effects of treatment on central and brachial blood pressures in older hypertensive
subjects in the Second Australian National Blood Pressure Trial.
Hypertension 2007, 49:1242–1247
39. Wing LM, Reid CM, Ryan P et al. Second Australian National Blood
Pressure Study Group. A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension
in the elderly. N Engl J Med 2003, 348:583–592
40. Stokes GS, Barin ES, Gilfillan KL. Effects of isosorbide mononitrate and AII inhibition on pulse wave reflection in hypertension.
Hypertension 2003, 41:297–301
41. Aznaouridis KA, Stamatelopoulos KS, Karatzis EN et al. Acute
effects of renin-angiotensin system blockade on arterial function
in hypertensive patients. J Hum Hypertens 2007, 21:654–663
42. Morgan T, Lauri J, Bertram D et al. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. Am J Hypertens 2004,
17:118–123
43. Mackenzie IS, McEniery CM, Dhakam Z et al. Comparison of the
effects of antihypertensive agents on central blood pressure and
arterial stiffness in isolated systolic hypertension. Hypertension
2009, 54:409–413
44. London GM, Pannier B, Guerin AP et al. Cardiac hypertrophy, aortic
compliance, peripheral resistance, and wave reflection in end-stage
ΣYστημα ρενIνης-αγγειοτενσIνης και αρτηριακΗ σκληρΙα
renal disease. Comparative effects of ACE inhibition and calcium
channel blockade. Circulation 1994, 90:2786–2796
45. Lacourcière Y, Béliveau R, Conter HS et al. Effects of perindopril on
elastic and structural properties of large arteries in essential hypertension. Can J Cardiol 2004, 20:795–799
46. Pannier BM, Guerin AP, Marchais SJ et al. Different aortic reflection wave responses following long-term angiotensin-converting
enzyme inhibition and beta-blocker in essential hypertension. Clin
Exp Pharmacol Physiol 2001, 28:1074–1077
47. Rehman A, Ismail SB, Naing L et al. Reduction in arterial stiffness
with angiotensin II antagonism and converting enzyme inhibition.
A comparative study among malay hypertensive subjects with a
known genetic profile. Am J Hypertens 2007, 20:184–189
48. Li Y, Ma SM, Du M et al. Perindopril, amlodipine and telmisartan
improve arterial stiffness in patients with hypertension. Zhonghua
Xin Xue Guan Bing Za Zhi 2009, 37:908–912
49. Jiang XJ, O’Rourke MF, Zhang YQ et al. Superior effect of an angiotensin-converting enzyme inhibitor over a diuretic for reducing
aortic systolic pressure. J Hypertens 2007, 25:1095–1099
50. Hirata K, Vlachopoulos C, Adji A et al. Benefits from angiotensinconverting enzyme inhibitor ‘beyond blood pressure lowering’:
beyond blood pressure or beyond the brachial artery? J Hypertens
2005, 23:551–556
51. Deary AJ, Schumann AL, Murfet H et al. Influence of drugs and
gender on the arterial pulse wave and natriuretic peptide secretion
in untreated patients with essential hypertension. Clin Sci 2002,
103:493–499
52. Ali K, Rajkumar C, Fantin F et al. Irbesartan improves arterial
compliance more than lisinopril. Vasc Health Risk Manag 2009,
5:587–592
53. London GM, Pannier B, Vicaut E et al. Antihypertensive effects and
arterial haemodynamic alterations during angiotensin converting
enzyme inhibition. J Hypertens 1996, 14:1139–1146
54. Ferguson JM, Minas J, Siapantas S et al. Effects of a fixed-dose ACE
inhibitor-diuretic combination on ambulatory blood pressure and
arterial properties in isolated systolic hypertension. J Cardiovasc
Pharmacol 2008, 51:590–595
55. Chen CH, Ting CT, Lin SJ et al. Different effects of fosinopril and
atenolol on wave reflections in hypertensive patients. Hypertension
1995, 25:1034–1041
56. Topouchian J, Asmar R, Sayegh F et al. Changes in arterial structure
and function under trandolapril-verapamil combination in hypertension. Stroke 1999, 30:1056–1064
57. Mahmud A, Feely J. Favourable effects on arterial wave reflection
and pulse pressure amplification of adding angiotensin II receptor blockade in resistant hypertension. J Hum Hypertens 2000,
14:541–546
58. Mahmud A, Feely J. Reduction in arterial stiffness with angiotensin
II antagonist is comparable with and additive to ACE inhibition.
Am J Hypertens 2002, 15:321–325
59. Mahmud A, Feely J. Effect of angiotensin ii receptor blockade on
arterial stiffness: beyond blood pressure reduction. Am J Hypertens
2002, 15:1092–1095
60. Klingbeil AU, John S, Schneider MP et al. AT1-receptor blockade
improves augmentation index: a double-blind, randomized, controlled study. J Hypertens 2002, 20:2423–2428
61. Asmar R. Effect of telmisartan on arterial distensibility and central
blood pressure in patients with mild to moderate hypertension and
Type 2 diabetes mellitus. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001,
2:S8–S11
62. Dhakam Z, McEniery CM, Yasmin et al. Atenolol and eprosartan:
differential effects on central blood pressure and aortic pulse wave
velocity. Am J Hypertens 2006, 19:214–219
51
63. Mediavilla García JD, Fernández-Torres C, Jaén Aguila F et al. Effect
of olmesartan medoxomil on arterial stiffness in patients with
essential hypertension. Med Clin (Barc) 2007, 128:726–729
64. Karalliedde J, Smith A, DeAngelis L et al. Valsartan improves arterial stiffness in type 2 diabetes independently of blood pressure
lowering. Hypertension 2008, 51:1617–1623
65. Kosch M, Levers A, Lang D et al. A randomized, double-blind study
of valsartan versus metoprolol on arterial distensibility and endothelial function in essential hypertension. Nephrol Dial Transplant
2008, 23:2280–2285
66. Matsui Y, Eguchi K, O’Rourke MF et al. Differential effects between
a calcium channel blocker and a diuretic when used in combination
with angiotensin II receptor blocker on central aortic pressure in
hypertensive patients. Hypertension 2009, 54:716–723
67. Τopouchian J, El Feghali R, Pannier B et al. Arterial stiffness and pharmacological interventions the TRanscend arterial stiffNess Substudy
(TRANS study). Vasc Health Risk Manag 2007, 3:381–387
68. Jung AD, Kim W, Park SH et al. The effect of telmisartan on endothelial function and arterial stiffness in patients with essential hypertension. Korean Circ J 2009, 39:180–184
69. Ghiadoni L, Virdis A, Magagna A et al. Effect of the angiotensin II type
1 receptor blocker candesartan on endothelial function in patients
with essential hypertension. Hypertension 2000, 35:501–506
70. Hornig B, Landmesser U, Kohler C et al. Comparative effect of ace
inhibition and angiotensin II type 1 receptor antagonism on bioavailability of nitric oxide in patients with coronary artery disease:
role of superoxide dismutase. Circulation 2001, 103:799–805
71. Mahmud A, Feely J. Aldosterone-to-renin ratio, arterial stiffness,
and the response to aldosterone antagonism in essential hypertension. Am J Hypertens 2005, 18:50–55
72. Kithas PA, Supiano MA. Spironolactone and hydrochlorothiazide
decrease vascular stiffness and blood pressure in geriatric hypertension. J Am Geriatr Soc 2010, 58:1327–1332
73. Edwards NC, Steeds RP, Stewart PM et al. Effect of spironolactone
on left ventricular mass and aortic stiffness in early-stage chronic
kidney disease: a randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol
2009, 54:505–512
74. White WB, Duprez D, St Hillaire R et al. Effects of the selective aldosterone blocker eplerenone versus the calcium antagonist amlodipine in systolic hypertension. Hypertension 2003, 41:1021–1026
75. Savoia C, Touyz RM, Amiri F et al. Selective mineralocorticoid
receptor blocker eplerenone reduces resistance artery stiffness in
hypertensive patients. Hypertension 2008, 51:432–439
76. Cherney DZ, Lai V, Scholey JW et al. Effect of direct renin inhibition
on renal hemodynamic function, arterial stiffness, and endothelial function in humans with uncomplicated type 1 diabetes: a pilot
study. Diabetes Care 2010, 33:361–365
77. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of
the European Society of Hypertension (ESH) and of the European
Society of Cardiology (ESC). 2007 Guidelines for the management
of arterial hypertension. Eur Heart J 2007, 28:1462–1536
78. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J
Hypertens 2009, 27:2121–2158
79. Protogerou A, Blacher J, Stergiou GS et al. Blood pressure response
under chronic antihypertensive drug therapy: the role of aortic stiffness in the REASON (Preterax in Regression of Arterial
Stiffness in a Controlled Double-Blind) study. J Am Coll Cardiol
2009, 53:445–451
Ημερομηνία Υποβολής 03/04/2011
Ημερομηνία Έγκρισης 17/05/2011
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(1):52–69
Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(1):52–59
Selective inhibitors
of lipoprotein-associated
phospholipase
A2 (Lp-PLA2)
Εκλεκτικοί αναστολείς
της λιποπρωτεϊνικής
φωσφολιπάσης
Α2 (Lp-PLA2)
C.C. Tellis,1 I.A. Goudevenos,2
A.D. Tselepis1
Κ.X. Τέλλης,1 Ι.Α. Γουδέβενος,2
Α.Δ. Τσελέπης1
1
Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry,
Department of Cardiology, University of Ioannina, Ioannina,
Greece
1
Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, 2Καρδιολογική
Κλινική, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα
2
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η λιποπρωτεϊνική φωσφολιπάση Α2 (LpPLA2) είναι μια φωσφολιπάση Α2 ανεξάρτητη ασβεστίου,
η οποία εκκρίνεται κυρίως από τα μακροφάγα, κυκλοφορεί στο πλάσμα συνδεδεμένη με τα λιποπρωτεϊνικά
σωματίδια, ενώ παράλληλα υπερεκφράζεται στις αθηρωματικές πλάκες σε περιοχές αυξημένης συσσώρευσης
μακροφάγων. Με τη δράση της Lp-PLA2 στα οξειδωμένα
φωσφολιπίδια, παράγονται δύο προφλεγμονώδεις διαμεσολαβητές, η λυσοφωσφατιδυλοχολίνη και τα οξειδωμένα ελεύθερα λιπαρά οξέα, τα οποία συμβάλλουν καθοριστικά στην αθηρογένεση και κυρίως στον σχηματισμό
των ευάλωτων αθηρωματικών πλακών. Επιδημιολογικές
μελέτες απέδειξαν ότι τα αυξημένα επίπεδα της Lp-PLA2
στο πλάσμα αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου
για την καρδιαγγειακή νόσο. Επιπρόσθετα, αυξημένα
επίπεδα του ενζύμου ανιχνεύονται στις ευάλωτες αθηρωματικές πλάκες. Συνεπώς, η Lp-PLA2 πιθανώς αποτελεί
έναν υποσχόμενο θεραπευτικό στόχο για τη μείωση του
υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου. Τα επίπεδα
της Lp-PLA2 στο πλάσμα είναι αυξημένα σε ασθενείς με
διάφορους τύπους υπερλιπιδαιμίας. Τα υπολιπιδαιμικά
φάρμακα μειώνουν σημαντικά τα επίπεδα του ενζύμου
στους ασθενείς αυτούς παράλληλα με τη βελτίωση του
λιπιδαιμικού προφίλ του πλάσματος. Ένας εκλεκτικός
αναστολέας της Lp-PLA2, το SB-480848 (darapladib),
μειώνει αποτελεσματικά και με ασφάλεια την ενεργότητα της Lp-PLA2 στο πλάσμα και στις αθηρoσκληρωτικές
πλάκες πειραματόζωων. Παράλληλα, σε κλινικές μελέτες
φάσης-2, το darapladib προκάλεσε δοσοεξαρτώμενη μεί-
Αλέξανδρος Δ. Τσελέπης
Καθηγητής Βιοχημείας-Κλινικής Χημείας, Τμήμα Χημείας,
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 451 10 Ιωάννινα
Tel. (+30) 26510-08365, Fax. (+30) 26510-08785
e-mail: [email protected]
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
ABSTRACT: Lipoprotein-associated phospholipase
A2 (Lp-PLA2) is a calcium-independent phospholipase
A2 that circulates in plasma in association with lipoprotein particles, whereas in atherosclerotic plaques it
is co-localized with macrophages. Lp-PLA2 generates
two proinflammatory mediators, lysophosphatidylcholine and oxidized non-esterified fatty acids, which play a
major role in the development of atherosclerotic lesions
and formation of a necrotic core, leading to more vulnerable plaques. Epidemiologic studies demonstrate that
increased circulating levels of Lp-PLA2 are associated
with an increased cardiovascular risk. Furthermore, histologic examination of diseased human coronary arteries
reveals intense presence of the enzyme in atherosclerotic
plaques that are prone to rupture. These considerations
suggest Lp-PLA2 as a promising therapeutic target in
reducing the residual cardiovascular risk. Plasma levels of Lp-PLA2 are increased in various types of hyperlipidemias, while hypolipidemic drugs reduce plasma
Lp-PLA2 levels along with the improvement of plasma
lipid profile. A selective inhibitor of Lp-PLA2 activity,
SB-480848 (darapladib), has been developed and studies in animal models and humans have shown that it effectively and safely reduces Lp-PLA2 activity in plasma
and in atherosclerotic plaques. Furthermore in animal
models darapladib decreases plaque area and necrotic
core area whereas in humans it prevents the expansion of
necrotic core volume. Whether the results obtained from
the use of darapladib in preclinical and clinical phase-2

Alexandros D. Tselepis
Department of Internal Medicine, University of Ioannina,
GR-451 10 Ioannina, Greece
Tel. (+30) 26510-08365, Fax. (+30) 26510-08785
e-mail: [email protected]
ΑναστολεIς της Lp-PLA2
53
ωση της ενεργότητας της Lp-PLA2 στο πλάσμα ενώ
παράλληλα ανέστειλε την επέκταση της αθηρωματικής πλάκας και την αύξηση του όγκου του νεκρωτικού
πυρήνα, χωρίς να επηρεάσει το λιπιδαιμικό προφίλ. Η
θεραπευτική χρησιμότητα του darapladib στην αντιμετώπιση του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου
αναμένεται να αποδειχθεί στις δύο υπό εξέλιξη κλινικές μελέτες φάσης-3.
studies would translate into benefits on cardiovascular event outcomes, awaits to be proved in 2 ongoing
phase-3 trials.
Λέξεις ευρετηρίου: Αθηροσκλήρωση, καρδιαγγειακή
νόσος, darapladib, φλεγμονή, λιποπρωτεΐνες, Lp-PLA 2.
Key words: Atherosclerosis, cardiovascular disease,
darapladib, inflammation, lipoproteins, Lp-PLA 2.
1. Εισαγωγή
2. Ο
ρόλος της Lp-PLA2
στην καρδιαγγειακή νόσο
Η αθηροσκλήρωση και η υποκείμενη καρδιαγγειακή
νόσος αποτελεί μια από τις κυριότερες αιτίες νοσηρότητας και θνητότητας στις αναπτυγμένες χώρες. Παρά
τη μεγάλη πρόοδο που έχει γίνει ως προς τις μεθόδους
πρόληψης και θεραπείας της καρδιαγγειακής νόσου, η
επίπτωση της νόσου εξακολουθεί να είναι αυξημένη, γεγονός που υποδηλώνει ότι είναι αναγκαία η ανεύρεση
νέων προγνωστικών δεικτών καθώς και η ανάδειξη νέων
παραγόντων κινδύνου για την αθηροσκλήρωση και την
καρδιαγγειακή νόσο. Με βάση τα νεότερα ερευνητικά
δεδομένα που απέδειξαν τον σημαντικό ρόλο της φλεγμονής στην αθηρογένεση, πολλές μελέτες έχουν επικεντρωθεί στη διερεύνηση του πιθανής συσχέτισης μεταξύ
διαφόρων φλεγμονωδών παραγόντων με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Ένας από αυτούς τους παράγοντες είναι
μια ανεξάρτητη ασβεστίου φωσφολιπάση Α2, η λιποπρωτεϊνική φωσφολιπάση Α2 (Lp-PLA2). Πολλές μελέτες τα τελευταία χρόνια συμφωνούν ότι το ένζυμο αυτό αποτελεί
όχι μόνο έναν ευαίσθητο και εξειδικευμένο δείκτη της
αγγειακής φλεγμονής και του καρδιαγγειακού κινδύνου,
αλλά και έναν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την
καρδιαγγειακή νόσο. Τα παραπάνω ευρήματα οδήγησαν στην αξιο­ποίηση του προσδιορισμού των επιπέδων
του ενζύμου στο πλάσμα ως ένα αξιόπιστο προγνωστικό
τεστ για τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Παράλληλα, ένας
εξειδικευμένος αναστολέας της Lp-PLA2, το SB-480848
(darapladib), βρίσκεται σήμερα υπό διερεύνηση σε κλινικές μελέτες φάσης-3 με στόχο να διαπιστωθεί εάν η
εκλεκτική αναστολή του ενζύμου μπορεί να μειώσει τον
υπολοιπόμενο καρδιαγγειακό κίνδυνο.
Στο παρόν άρθρο ανασκόπησης αναφέρονται με συντομία τα κυριότερα δεδομένα ως προς τον παθοφυσιο­
λογικό ρόλο της Lp-PLA2 στην αθηρογένεση και περιγράφονται τα μέχρι σήμερα αποτελέσματα από τη χρήση του darapladib σε μελέτες in vitro και σε πειραματικά
μοντέλα in vivo, καθώς και σε κλινικές μελέτες φάσης-2.
Το μεγαλύτερο ποσοστό της Lp-PLA2 στo πλάσμα (περίπου 70% έως 80%) είναι συνδεδεμένο με την LDL ενώ
το υπόλοιπο συνδέεται με τις υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (HDL), τη λιποπρωτεΐνη (a) [(Lp(a)], και τις
πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL).1 Η αρχική ονομασία της Lp-PLA2 ήταν PAF-ακετυλοϋδρολάση
γιατί η πρώτη δράση που περιγράφηκε για το ένζυμο αυτό ήταν η υδρόλυση και απενεργοποίηση του ισχυρού
φωσφολιπιδιακού διαμεσολαβητή της φλεγμονής PAF
(Platelet-Activating Factor: παράγοντας ενεργοποίησης
των αιμοπεταλίων).2 Εξαιτίας αυτής της δράσης, η LpPLA2 θεωρήθηκε αρχικά ότι είναι ένα αντιφλεγμονώδες
και αντιαθηρογόνο ένζυμο. Ωστόσο, νεότερες μελέτες
απέδειξαν ότι η Lp-PLA2 αποικοδομεί τα πολικά οξειδωμένα φωσφολιπίδια που παράγονται κατά την οξειδωτική
τροποποίηση της LDL, ή την οξείδωση κυτταρικών μεμβρανών ή κατά την κυτταρική απόπτωση. Η υδρόλυση
των οξειδωμένων φωσφολιπιδίων από την Lp-PLA2 έχει
ως αποτέλεσμα την παραγωγή λυσοφωσφατιδυλοχολίνης (lysoPC) και οξειδωμένων ελεύθερων λιπαρών οξέων
(oxNEFA), τα οποία εμφανίζουν ένα ευρύ φάσμα προφλεγμονωδών και προαποπτωτικών δράσεων. 3,4 Υπάρχουν
δεδομένα που υποδεικνύουν ότι τα προφλεγμονώδη
αυτά λιπίδια έχουν ρυθμιστικό ρόλο στην προαγωγή και
ανάπτυξη της αθηρωματικής πλάκας. Επίσης, τα λιπίδια
αυτά διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στον σχηματισμό
του νεκρωτικού πυρήνα, επάγοντας την απόπτωση,5,6 την
ενεργοποίηση και στρατολόγηση των λεμφοκυττάρων,7
των μακροφάγων και των μονοκυττάρων στην αθηρωματική πλάκα,8 και αναστέλλοντας την απομάκρυνση των
νεκρών κυττάρων9,10 (εικόνα 1). Τα συσσωρευμένα φλεγμονώδη κύτταρα στην αθηρωματική πλάκα παράγουν
και εκκρίνουν περισσότερη Lp-PLA2, με αποτέλεσμα μια
κυκλικά αυξανόμενη αλληλεπίδραση μεταξύ παραγωγής
της Lp-PLA2 και εξέλιξης του αθηρώματος. Επιπρόσθετα,
τα προϊόντα υδρόλυσης των οξειδωμένων φωσφολιπιδί 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
54 A. Tσελέπης και συν
ων από την Lp-PLA2 (lysoPC και oxNEFA) διαδραματίζουν
σημαντικό ρόλο στον σχηματισμό και τη ρήξη της ασταθούς πλάκας.11 Τα παραπάνω δεδομένα αναδεικνύουν
έναν σημαντικό ρόλο της Lp-PLA2 στην ανάπτυξη και την
εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης.12
που έγινε από την ομάδα συνεργασίας για τη μελέτη της
Lp-PLA2 (Lp-PLA2 Studies Collaboration group).15
Πολλές κλινικές μελέτες τα τελευταία χρόνια απέδειξαν ότι η Lp-PLA2 αποτελεί έναν ανεξάρτητο παράγοντα
κινδύνου για την καρδιαγγειακή νόσο (CVD) καθώς επίσης και έναν αξιόπιστο δείκτη πρόγνωσης της CVD, τόσο
στην πρωτογενή όσο και στη δευτερογενή πρόληψη.13,14
Τα αποτελέσματα των μελετών αυτών συμφωνούν ότι τα
αυξημένα επίπεδα της Lp-PLA2 στο πλάσμα συσχετίζονται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο ανεξάρτητα
από τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου για CVD.14
Στις μελέτες πρωτογενούς πρόληψης αποδείχθηκε η συσχέτιση μεταξύ αυξημένων επιπέδων Lp-PLA2 και κινδύνου για στεφανιαία επεισόδια, εγκεφαλικά επεισόδια ή
παροδικά ισχαιμικά επεισόδια, σε ασθενείς χωρίς ιστορικό CVD.13 Παράλληλα, στις μελέτες δευτερογενούς
πρόληψης παρατηρήθηκε ότι η Lp-PLA2 βοηθάει στην
ταυτοποίηση των ασθενών υψηλού και πολύ υψηλού
κινδύνου για στεφανιαίο επεισόδιο ή εγκεφαλικό ισχαιμικό επεισόδιο.13,14 Τα παραπάνω ευρήματα επιβεβαιώθηκαν σε πρόσφατη μετα-ανάλυση 32 κλινικών μελετών
Παρά τη συνεχή βελτίωση των κλασικών θεραπειών
για CVD, η επίπτωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας
και θνητότητας παραμένει αυξημένη και αυτό έχει οδηγήσει σε νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν στη μείωση του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού
κινδύνου. Με βάση τα αποτελέσματα των πρόσφατων
κλινικών μελετών που ανέδειξαν την Lp-PLA2 ως έναν
ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για CVD καθώς και τα
δεδομένα ιστολογικών μελετών ανθρώπινου αθηρώματος στεφανιαίων αρτηριών που έδειξαν αυξημένη παρουσία του ενζύμου σε πλάκες που είναι επιρρεπείς σε
ρήξη, η Lp-PLA2 έχει αναδειχθεί ως ένας υποσχόμενος
θεραπευτικός στόχος για τη μείωση του υπολειπόμενου
καρδιαγγειακού κινδύνου. Οι πρώτες προσπάθειες ανεύρεσης εκλεκτικών αναστολέων της Lp-PLA2 οδήγησαν
σε μια οικογένεια ισχυρών αναστολέων της Lp-PLA2, τις
αζετιδινόνες (azetidinones).16,17 Αυτή η τάξη των εκλεκτικών αναστολέων της Lp-PLA2 είχε ως στόχο το κατάλοιπο της σερίνης του καταλυτικού κέντρου της Lp-PLA2.16
3. Εκλεκτικοί αναστολείς της Lp-PLA2
Εικόνα 1. Ο ρόλος της Lp-PLA2 στην αθηρογένεση. Η Lp-PLA2 συνδέεται στην apoB της LDL, η οποία μεταφέρει το ένζυμο στον
υπενδοθηλιακό χώρο. Η LDL υφίσταται οξειδωτική τροποποίηση (oxLDL) και τα οξειδωμένα φωσφολιπίδια υδρολύονται στη θέση
sn-2 με δράση της Lp-PLA2, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό 2 βιοδραστικών λιπιδικών διαμεσολαβητών, της λυσοφωσφατιδυλοχολίνης (lysoPC) και των ελεύθερων οξειδωμένων λιπαρών οξέων (oxNEFA). Οι βιοδραστικοί αυτοί παράγοντες συμβάλλουν στην
προσέλκυση φλεγμονωδών κυττάρων (μονοκύτταρα, λεμφοκύτταρα) στην περιοχή της βλάβης και διαδραματίζουν σημαντικό
ρόλο στη δημιουργία των αφρωδών κυττάρων, του νεκρωτικού πυρήνα και γενικότερα σε όλες τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις που
οδηγούν στη δημιουργία της αθηρωματικής πλάκας και ιδιαίτερα της ασταθούς πλάκας (τροποποίηση της εικόνας από Karakas
M, Koenig W. Pharmaceuticals 2010, 3:1360–1373).
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
ΑναστολεIς της Lp-PLA2
Σε πειράματα in vitro η εκλεκτική αναστολή της Lp-PLA2,
με τους πιο ισχυρούς αναστολείς αυτής της οικογένειας,
όπως το SB-222657, μείωσε την παραγωγή των lysoPC
και oxNEFA κατά τη διάρκεια οξείδωσης της LDL. Τα βιοδραστικά αυτά προϊόντα της ενζυμικής ενεργότητας της
Lp-PLA2 ευθύνονται σημαντικά για τις προαθηρογόνες
δράσεις αυτού του ενζύμου.17,18 Επιπλέον, η αναστολή
της Lp-PLA2 με το SB-222657, είχε ως αποτέλεσμα την
αναστολή του χημειοτακτισμού των μονοκυττάρων,17
ενώ απέτρεψε τον κυτταρικό θάνατο των μονοκυττάρων/μακροφάγων που προκαλείται από την οξειδωμένη
LDL.18 Επόμενες ερευνητικές προσπάθειες ανέδειξαν μια
σειρά πυριμιδονικών αναλόγων που έχουν πολύ ισχυρότερη ανασταλτική δράση από τις αζετιδινόνες. Τα ανάλογα αυτά αναστέλλουν εκλεκτικά την Lp-PLA2 in vitro,
σε συγκεντρώσεις nΜ.19–21 Μεταξύ αυτών, το SB-480848
έδειξε ότι πλεονεκτεί ως προς το ανασταλτικό του προφίλ τόσο in vitro όσο και in vivo σε σχέση με όλες τις άλλες υποκατεστημένες πυριμιδόνες.21 Μελέτες ενζυμικής
κινητικής απέδειξαν ότι το SB-480848 είναι ένας αντιστρεπτός αναστολέας της ανασυνδυασμένης Lp-PLA2
με Ki=110 pΜ. Το SB-480848 αναστέλλει ισχυρά την LpPLA2 στο ανθρώπινο πλάσμα με IC50=5±2 nΜ. Επιπλέον,
το SB-480848 αναστέλλει την παραγωγή της lyso-PC
κατά τη διάρκεια της οξείδωσης της LDL (IC50=4±3
nΜ) καθώς και τον χημειοτακτισμό των μονοκυττάρων
(IC50=4±1 nM). Σε μελέτες in vivo αποδείχθηκε ότι η βιοδιαθεσιμότητά του SB-480848, μετά από χορήγηση από
το στόμα, ήταν για τους αρουραίους 11±2% και για τους
σκύλους 28±4%. Παράλληλα, η χορήγηση 10 mg/kg SB480848 από το στόμα σε υπερλιπιδαιμικά κουνέλια, μείωσε την ενεργότητα της Lp-PLA2 του πλάσματος > 60%,
η οποία διατηρήθηκε μειωμένη για περισσότερο από 24
h. Επίσης, 2 h μετά τη χορήγηση 30 mg/kg SB-480848
από το στόμα, στα πειραματόζωα αυτά, η ενεργότητα
της Lp-PLA2 στις αθηρωματικές πλάκες μειώθηκε κατά
95%.21 Άλλα σημαντικά χαρακτηριστικά του SB-480848
που το διακρίνει από τα άλλα ανάλογα της οικογένειας
των υποκατεστημένων πυριμιδονών, είναι η σχετικά
απλή χημική του σύνθεση και η μικρή αλληλεπίδρασή
του με τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 του ήπατος. 21 Επιπρόσθετα, το SB-480848 σε συγκέντρωση 1
μΜ, ελάχιστα αναστέλλει τις εκκρινόμενες (s) PLA2s οι
οποίες εμπλέκονται στην αθηρογένεση (0% αναστολή
για τις sPLA2-IIa και sPLA2-V και 8% αναστολή για την
sPLA2-X). 22 Αυτή η μικρή ανασταλτική δράση του SB480848 έναντι των sPLA2s είναι αναμενόμενη, δεδομένου ότι έχουν πολύ διαφορετικό καταλυτικό μοτίβο σε
σχέση με αυτό της Lp-PLA2. 23 Εξαιτίας των παραπάνω
σημαντικών χαρακτηριστικών του, το SB-480848, με
την εμπορική ονομασία Darapladib (GlaxoSmithKline,
Philadelphia, PA) επιλέχθηκε για περαιτέρω μελέτες
στον άνθρωπο.
55
4. Προκλινική αξιολόγηση Darapladib
Η πρώτη προκλινική μελέτη με το darapladib (SB480848) πραγματοποιήθηκε σε υπερλιπιδαιμικά κουνέλια.21 Ωστόσο, τα κουνέλια καθώς και τα ποντίκια μπορεί
να μην είναι τα πλέον κατάλληλα μοντέλα για τη μελέτη
των επιδράσεων του darapladib στην Lp-PLA2, δεδομένου ότι τα ζώα αυτά έχουν διαφορετικό λιποπρωτεϊνικό
προφίλ σε σύγκριση με τον άνθρωπο (επικράτηση των
HDL στα πειραματόζωα έναντι των apoB-λιποπρωτεΐνών στον άνθρωπο). Επιπλέον, στα πειραματόζωα αυτά,
η Lp-PLA2 συνδέεται κυρίως με την HDL σε αντίθεση με
τον άνθρωπο όπου μεταφέρεται κυρίως με την LDL. 24
Με βάση αυτά τα δεδομένα, η περισσότερο αξιόπιστη
μελέτη σε πειραματόζωα για την εξαγωγή συμπερασμάτων ως προς τον άνθρωπο, ήταν αυτή στην οποία
χρησιμοποιήθηκε ένα διαβητικό/υπερχοληστερολαιμικό μοντέλο χοίρων (DM-HC), το οποίο έχει παρόμοιο με
τον άνθρωπο λιποπρωτεϊνικό προφίλ (επικράτηση των
apoB λιποπρωτεϊνών έναντι των HDL). Επιπλέον, η LpPLA2 του πλάσματος σε αυτούς τους χοίρους συνδέεται
κυρίως με την LDL όπως συμβαίνει και στο ανθρώπινο
πλάσμα. Τα πειραματόζωα χωρίσθηκαν σε 2 ομάδες, την
ομάδα ελέγχου (n=17) και την ομάδα θεραπείας (n=20)
στην οποία ελάμβαναν από το στόμα darapladib (10
mg/kg ημερησίως). Ως ομάδα αναφοράς χρησιμοποιήθηκαν τρεις χοίροι παρόμοιας ηλικίας, οι οποίοι δεν
υπέστησαν την τροποποίηση σε DM-HC. Τα DM-HC πειραματόζωα παρουσίασαν αύξηση των apoB-λιποπρωτεϊνών στο πλάσμα, οι οποίες μεταφέρουν το μεγαλύτερο
μέρος της Lp-PLA2, σε σχέση με την ομάδα αναφοράς,
με παράλληλη αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης του
πλάσματος (~380 mg/dL) και της χοληστερόλης (~700
mg/dL). Η μέση αύξηση της ενεργότητας της Lp-PLA2 σε
αυτά τα πειραματόζωα ήταν 230%. 25 Δείγματα αίματος
και αρτηριακού τοιχώματος στεφανιαίων αρτηριών συλλέχθηκαν 24 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Στα πειραματόζωα που έλαβαν θεραπεία με darapladib,
παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της ενεργότητας της
Lp-PLA2 στο πλάσμα και στο αρτηριακό τοίχωμα (89%
και 84%, αντίστοιχα), σε σχέση τόσο με την ομάδα ελέγχου όσο και την ομάδα αναφοράς. Η μείωση της ενεργότητας του ενζύμου στα πειραματόζωα που έλαβαν θεραπεία με darapladib συσχετίζεται με τη μείωση των αυξημένων επιπέδων της αρτηριακής lyso-PC, προϊόν της
καταλυτικής δράσης της Lp-PLA2. Η ιστολογική εξέταση
των στεφανιαίων αρτηριών έδειξε ότι η μέση επιφάνεια
της αθηρωματικής πλάκας ήταν μικρότερη στα πειραματόζωα DM-HC που έπαιρναν darapladib σε σχέση με
την ομάδα ελέγχου. Οι αθηροσκληρωτικές στεφανιαίες
βλάβες ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται
σε αθηρωματικές πλάκες ανθρώπου με λεπτή ινώδη κάψα, και παρατηρήθηκαν σε 7 από τα 17 (41%) πειραματόζωα της ομάδας ελέγχου, αλλά μόνο σε 2 από τα 20
(10%) DM-HC πειραματόζωα που έλαβαν darapladib. Η
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
56 μέση επιφάνεια του νεκρωτικού πυρήνα ήταν σημαντικά μικρότερη στην ομάδα που υποβλήθηκε σε θεραπεία
με darapladib σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Η ανοσοϊστοχημική χρώση των αθηρωματικών πλακών των
πειραματόζωων της ομάδας ελέγχου έδειξε επικράτηση των μακροφάγων, ενώ αντίθετα στα πειραματόζωα
που έλαβαν darapladib παρατηρήθηκε επικράτηση των
λείων μυϊκών κυττάρων στην περιοχή της βλάβης με
παράλληλη μείωση των μακροφάγων του έσω-μέσου
χιτώνα της στεφανιαίας βλάβης, κατά 59% σε σύγκριση
με την ομάδα ελέγχου. Χρησιμοποιώντας ποσοτική ανάλυση με την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR)
στη στεφανιαία αρτηρία των πειραματοζώων της ομάδας ελέγχου, διαπιστώθηκε αυξημένη έκφραση 87 γονιδίων τα οποία εμπλέκονται στη φλεγμονή, τη λειτουργία
των λευκοκυττάρων και την αθηρογένεση. Η θεραπεία
με darapladib προκάλεσε σημαντική μείωση της έκφρασης 24 γονιδίων από αυτά, συμπεριλαμβανομένων 8
από τα 14 που ήταν τα περισσότερο αυξημένα λόγω της
επαγωγής των πειραματοζώων σε DM-HC. Ειδικότερα,
σημειώθηκε σημαντική μείωση της έκφρασης διαφόρων
γονιδίων που σχετίζονται με στρατολόγηση και ενεργοποίηση των μονοκυττάρων και των Τ-λεμφοκυττάρων.25
Τα παραπάνω αποτελέσματα δείχνουν ότι η χορήγηση
darapladib σε πειραματόζωα που παρουσιάζουν παρόμοιο λιποπρωτεϊνικό προφίλ πλάσματος με του ανθρώπου καθώς και ανάλογη κατανομή της Lp-PLA2 μεταξύ
των κλασμάτων των λιποπρωτεϊνών, μειώνει την ενζυμική ενεργότητα της Lp-PLA2 στο κυκλοφορικό και στο
αρτηριακό τοίχωμα, και περιορίζει την ανάπτυξη της
στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης, η οποία είναι παρόμοια
με την ανθρώπινη αθηροσκλήρωση, οδηγώντας έτσι σε
πιο σταθερή και λιγότερο ευάλωτη αθηρωματική βλάβη. 25 Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι οι δράσεις του
darapladib ήταν ανεξάρτητες των υψηλών επιπέδων χοληστερόλης ή γλυκόζης των DM-HC πειραματοζώων. Τα
παραπάνω αποτελέσματα ενισχύουν τον σημαντικό και
ανεξάρτητο ρόλο της αγγειακής φλεγμονής στην ανάπτυξη της στεφανιαίας αρτηριακής νόσου και υποστηρίζουν περαιτέρω την υπόθεση ότι η Lp-PLA2 εμπλέκεται
στην ανάπτυξη της στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης και
στον σχηματισμό βλάβης με ασταθή φαινότυπο.25
5. Darapladib και κλινικές μελέτες
Η επίδραση του darapladib στην ενεργότητα της LpPLA2 του πλάσματος διερευνήθηκε αρχικά σε υγιείς εθελοντές σε διάφορες μελέτες φάσης-1. Οι μελέτες αυτές
έδειξαν ότι η καθημερινή χορήγηση του darapladib από
το στόμα ήταν αποδεκτά ανεκτή, χωρίς επιπτώσεις στα
επίπεδα τω λιπιδίων του πλάσματος ή στη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων. Σε επόμενη μελέτη φάσης-2
στην οποία συμμετείχαν 59 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή, χορηγήθηκαν
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A. Tσελέπης και συν
40 mg ή 80 mg darapladib από το στόμα για 14 ημέρες
πριν από την καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή. Η χορήγηση darapladib είχε ως αποτέλεσμα τη δοσοεξαρτώμανη
μείωση της ενεργότητας της Lp-PLA2 στο πλάσμα κατά
57% ή 82%, αντίστοιχα, και της ενεργότητας της Lp-PLA2
στην πλάκα κατά 55% ή 81%, αντίστοιχα26 (πίνακας 1). Η
επίδραση του darapladib στην ενεργότητα της Lp-PLA2
του πλάσματος καθώς και στα επίπεδα άλλων δεικτών
καρδιαγγειακού κινδύνου διερευνήθηκε σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, παράλληλων
ομάδων, μελέτη φάσης-2 στην οποία συμμετείχαν 959
ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο (CHD) ή ισοδύναμου κινδύνου για CHD. 27 Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε διπλή τυφλή θεραπεία με ατορβαστατίνη 20 ή
80 mg ημερησίως. Μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας,
προσδιορίσθηκαν τα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης
στο πλάσμα και οι ασθενείς με επίπεδα μικρότερα των
115 mg/dL τυχαιοποιήθηκαν ακολούθως σε θεραπεία
με 40, 80 ή 160 mg darapladib ή εικονικό φάρμακο για
12 εβδομάδες. Η ενεργότητα της Lp-PLA2 μειώθηκε κατά 43%, 55% και 66% στα ατόμων που έλαβαν 40, 80
και 160 mg darapladib, αντίστοιχα. Η μάζα της Lp-PLA2
που μετρήθηκε σε μία υποομάδα 228 ατόμων μειώθηκε κατά 9,6%, 12,9%, και 9,3% με τη χορήγηση 40, 80, ή
160 mg darapladib, αντίστοιχα (πίνακας 1). Η θεραπεία
με darapladib δεν επηρέασε τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης, της LDL-χοληστερόλης, HDL-χοληστερόλης
ή των τριγλυκεριδίων του πλάσματος σε σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο. Σημειώθηκε μια σημαντική μείωση
των επιπέδων της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) (πίνακας 1), ενώ
δεν παρατηρήθηκε σημαντική μείωση των επιπέδων της
υψηλής ευαισθησίας CRP (hsCRP) σε σύγκριση με τo εικονικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση σε βιοδείκτες που χαρακτηρίζουν την ενεργοποίηση
των αιμοπεταλίων (P-σελεκτίνη, πρόσδεμα CD40, 11δεϋδροθρομβοξάνη Β2), γεγονός που υποδηλώνει ότι η
αναστολή της Lp-PLA2 από το darapladib δεν επηρεάζει
τη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων. Τέλος, δεν υπήρξαν σημαντικά προβλήματα ως προς την ασφάλεια χορήγησης του φαρμάκου μετά από 12 εβδομάδες θεραπεία.27 Η επίδραση του darapladib στη σύσταση και τον
όγκο της στεφανιαίας αθηρωματικής πλάκας, καθώς και
στα επίπεδα στο πλάσμα διαφόρων βιοδεικτών καρδιαγγειακού κινδύνου, διερευνήθηκαν στην κλινική μελέτη IBIS-2 (International Biomarkers and Imaging Study),
μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης-2. 28 Στη μελέτη συμμετείχαν 330 ασθενείς με αγγειογραφικά τεκμηριωμένη CHD,
οι οποίοι έλαβαν 160 mg darapladib ημερησίως (n=175)
ή εικονικό φάρμακο (n=155) για 12 μήνες. Πρωτεύοντα
καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν η μορφολογία
της στεφανιαίας πλάκας, η οποία προσδιορίσθηκε με ενδoστεφανιαίο υπερηχογράφημα (IVUS), και τα επίπεδα
της hsCRP στο πλάσμα, ενώ στα δευτερεύοντα καταλη-
ΑναστολεIς της Lp-PLA2
57
Πίνακας 1. Κλινικές μελέτες φάσης-2 με τον εκλεκτικό αναστολέα της Lp-PLA2, SB-480848 (Darapladib)
Ασθενείς
Αριθμός
Δόση
Διάρκεια
Darapladib θεραπείας
Ασθενείς που υποβλήθηκαν σε καρωτιδική
ενδαρτηρεκτομή
59
40 ή 80
mg/ημέρα
Ασθενείς με σταθερή
στεφανιαία νόσο
(CHD) ή ισοδύναμο
κινδύνου για CHD
959
40, 80 ή
160 mg/
ημέρα
Αγγειογραφικά
τεκμηριωμένη
CHD
330
160 mg/
ημέρα
Πρωτεύον
καταληκτικό σημείο
Κύριο εύρημα
Παραπομπή
Μείωση της ενζυμικής ενεργότητας
κατά 55% (40 mg) ή 81% (80 mg)
Johnson
et al26
12
Ενεργότητα
εβδομάLp-PLA2
δες
και επίπεδα άλλων
βιοδεικτών
Μείωση της ενζυμικής ενεργότητας
κατά 43% (40 mg) ή 55% (80 mg) ή
66% (160 mg)
Μείωση των επιπέδων της IL-6 κατά
13% (p=0,028)
Mohler
et al27
12 μήνες
Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά ως προς τη μορφολογία της
στεφανιαίας πλάκας
Σημαντική αναστολή της επέκτασης
του όγκου του νεκρωτικού πυρήνα
(–5,2 mm3, p=0,012)
Serruys
et al28
14 ημέρες
κτικά σημεία συμπεριλήφθηκαν αρκετοί βιοδείκτες του
πλάσματος (LDL-χοληστερόλη, ενεργότητα Lp-PLA2,
δείκτες ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων), το μέγεθος
του νεκρωτικού πυρήνα (με IVUS-radiofrequency), το
μέγεθος του αθηρώματος (με IVUS-greyscale), καθώς
και κλινικές παράμετροι ασφαλείας. 28 Σύμφωνα με τα
αποτελέσματα της μελέτης, το darapladib δεν επηρεάζει
τα επίπεδα των λιπιδαιμικών παραμέτρων, της hsCRP και
των βιοδεικτών ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων στο
πλάσμα, ενώ μειώνει σημαντικά (59%) την ενεργότητα
της Lp-PLA2 στο πλάσμα συγκριτικά με την ομάδα του
εικονικού φαρμάκου. 28 Θα πρέπει να επισημανθεί ότι
ένα σημαντικά υψηλό ποσοστό ασθενών που έλαβαν
επιτυχώς τη θεραπεία με darapladib (62%) εμφάνισε πολύ χαμηλά επίπεδα hsCRP (<1 mg/L) σε σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο (45%) (p<0,008). Δεν παρατηρήθηκε
σημαντική διαφορά ως προς το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μορφολογίας της στεφανιαίας πλάκας
ανάμεσα στις δύο ομάδες, παρατηρήθηκε όμως σημαντική αναστολή της επέκτασης του όγκου του νεκρωτικού πυρήνα στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
darapladib (διαφορά –5,2 mm3, p=0,012) σε σχέση με
την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο στην οποία
υπήρξε σημαντική αύξηση του νεκρωτικού πυρήνα
(πίνακας 1). Τέλος, το darapladib παρουσίασε ένα καλό προφίλ ασφαλείας. 28 Δεδομένου ότι το μέγεθος του
νεκρωτικού πυρήνα είναι βασικό χαρακτηριστικό των
ευάλωτων πλακών και σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο
ρήξης της πλάκας και θρόμβωσης,29 τα αποτελέσματα
της μελέτης IBIS-2 έδειξαν ότι το darapladib μπορεί να
είναι ένας χρήσιμος θεραπευτικός παράγοντας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Τα αποτελέσματα που προέκυψαν τόσο από μελέτες in vitro όσο
και από προκλινικές και κλινικές μελέτες φάσης-2 για
Ενεργότητα
Lp-PLA2
Μορφολογία της
στεφανιαίας
πλάκας
τη χρήση του darapladib, οδήγησαν στον σχεδιασμό 2
κλινικών μελετών φάσης-3, οι οποίες θα αξιολογήσουν
την αποτελεσματικότητα του darapladib ως προς τη
μείωση του υπολοιπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου. Πρόκειται για τη μελέτη STABILITY (Stabilization
of Atherosclerotic Plaque by Initiation of Darapladib
Therapy), (ClinicalTrials.gov identifier NCT00799903) και
τη μελέτη SOLID-TIMI 52 (the Stabilization of Plaques
Using Darapladib–Thrombolysis in Myocardial Infarction
52), (ClinicalTrials.gov identifier NCT01000727).
Η STABILITY είναι μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με
εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλή, παράλληλα προσδιορισμένη, πολυκεντρική, κλινική μελέτη με χορηγό την
GlaxoSmithKline. Στη μελέτη συμμετέχουν 15.828 ασθενείς με χρόνια στεφανιαία νόσο που λαμβάνουν ημερησίως 160 mg darapladib σε δισκία εντερικής απορρόφησης ή εικονικό φάρμακο. Η STABILITY θα αξιολογήσει
κατά πόσο η εκλεκτική αναστολή της Lp-PLA2 με το
darapladib σε συνδυασμό με την κλασική θεραπευτική
αγωγή που ακολουθείται στους ασθενείς αυτούς, παρέχει κλινικό όφελος. Πρωτεύον καταληκτικό σημείο είναι
τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE), όπως ο
καρδιαγγειακός θάνατος, το θανατηφόρο έμφραγμα του
μυοκαρδίου και το μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο. Το πρωτόκολλο της μελέτης περιλαμβάνει 24ωρη
παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης, την ύπαρξη
και εξέλιξη της πρωτεϊνουρίας, τις αλλαγές της νοητικής
λειτουργίας, τη φαρμακοκινητική ανάλυση καθώς και
την ανάλυση διαφόρων βιοδεικτών. Η μελέτη ξεκίνησε
τον Δεκέμβριο του 2008 και αναμένεται να ολοκληρωθεί
στο τέλος του 2012. Η μέση διάρκεια της θεραπείας αναμένεται να είναι 2,75 χρόνια. 30
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
58 Η μελέτη SOLID-TIMI 52 περιλαμβάνει 11.500 ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Η μελέτη θα εξετάσει
εάν η ημερήσια χορήγηση 160 mg darapladib μπορεί να
μειώσει με ασφάλεια τις πιθανότητες για MACE, όταν η
αγωγή με darapladib αρχίσει 30 ημέρες μετά από οξύ
στεφανιαίο σύνδρομο. Πρωτεύον καταληκτικό σημείο
αποτελεί ο χρόνος από την πρώτη εμφάνιση του οποιουδήποτε MACE (καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο). Η μελέτη ξεκίνησε τον Δεκέμβριο του
2009 και αναμένεται να ολοκληρωθεί το 2014. 31
6. Μ
η εκλεκτική μείωση των επιπέδων
της Lp-PLA2 από καρδιαγγειακά φάρμακα
Η κλινική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των
εκλεκτικών αναστολέων της Lp-PLA2 στη μείωση των
καρδιαγγειακών επεισοδίων και του καρδιαγγειακού
θανάτου, είναι επί του παρόντος σε εξέλιξη από δύο
κλινικές μελέτες, και τα πρώτα αποτελέσματα αναμένονται περίπου στα τέλη του 2012. Έως τότε, η γνώση της
επίδρασης των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται συνήθως στην καθημερινή κλινική πράξη για την πρόληψη
ή τη θεραπεία της καρδιαγγειακής νόσου, στα επίπεδα
της Lp-PLA2 στο πλάσμα, μπορεί να βοηθήσει τους κλινικούς ιατρούς να σχεδιάσουν πιο αποτελεσματικά τη
θεραπευτική στρατηγική τους για την πρόληψη και τη
θεραπεία της αθηροσκληρωτικής νόσου. Στο πλαίσιο
αυτό, θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι κύριοι παράγοντες
που επηρεάζουν τα επίπεδα της Lp-PLA2 στο πλάσμα και
μεταβάλλουν την κατανομή της Lp-PLA2 μεταξύ των λιποπρωτεϊνών στο πλάσμα είναι οι διαταραχές του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών όπως αυτές παρατηρούνται σε διάφορα είδη δυσλιπιδαιμιών. 32,33 Έτσι, τα καρδιαγγειακά φάρμακα που μειώνουν σημαντικά τα επίπεδα
της Lp-PLA2 στο πλάσμα είναι εκείνα που επηρεάζουν
τον μεταβολισμό των λιπιδίων, κυρίως τα διάφορα υπολιπιδαιμικά φάρμακα (ατορβαστατίνη, ροσουβαστατίνη,
φλουβαστατίνη), φαινοφιμπράτη, εζετιμίμπη, νιασίνη ή
συνδυασμός τους. 33–40 Τα φάρμακα αυτά μειώνουν την
Lp-PLA2 στο πλάσμα και ειδικότερα τα επίπεδα της LpPLA2 που είναι συνδεδεμένη με τα apoB-λιποπρωτεϊνικά
σωματίδια, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο ρυθμός αποικοδόμησης και απομάκρυνσης της LDL από την κυκλοφορία μπορεί να αποτελεί τον κύριο μηχανισμό με τον
οποίο τα υπολιπιδαιμικά φάρμακα μειώνουν την ενεργότητα και μάζα της Lp-PLA2 στο πλάσμα. Αυτό υποστηρίζεται επίσης από τη θετική συσχέτιση που παρατηρήθηκε μεταξύ της μείωσης των επιπέδων της LDL-χοληστερόλης και της μείωσης της ενεργότητας ή της μάζας της
Lp-PLA2 στο πλάσμα.33–36 Ωστόσο, άλλοι μηχανισμοί που
θα μπορούσαν να συμβάλουν στη μείωση της Lp-PLA2
στο πλάσμα, η οποία προκαλείται από τα υπολιπιδαιμικά
φάρμακα, δεν μπορούν να αποκλειστούν. Ειδικά, η μείω 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A. Tσελέπης και συν
ση της Lp-PLA2 στο πλάσμα που προκαλούν οι φιμπράτες σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων,
μπορεί να γίνεται διαμέσου της μείωσης των πλούσιων
σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνών (VLDL+IDL), καθώς επίσης και με εκλεκτική μείωση των μικρών-πυκνών σωματιδίων της LDL. 34,39
7. Συμπεράσματα και μελλοντικές προοπτικές
Τα τελευταία χρόνια έχει αναπτυχθεί έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον ως προς την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών μεθόδων για τη μείωση του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς που βρίσκονται υπό
αγωγή με τα κλασικά καρδιαγγειακά φάρμακα. Μεγάλος
αριθμός επιδημιολογικών μελετών απέδειξαν ότι η LpPLA2 αποτελεί έναν νέο ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την καρδιαγγειακή νόσο. Ειδικότερα, τα αυξημένα επίπεδα Lp-PLA2 στο αρτηριακό τοίχωμα συσχετίζονται με αυξημένη φλεγμονή και αύξηση της αστάθειας
των αθηρωματικών πλακών. Παρά το γεγονός ότι τα
υπολιπιδαιμικά φάρμακα μειώνουν μη ειδικά τα επίπεδα της Lp-PLA2 στην κυκλοφορία, δεν συμβάλλουν στη
μείωση του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου.
Δεδομένου ότι η Lp-PLA2 υπερεκφράζεται και ασκεί τη
δράση της στις αθηρωματικές πλάκες, η στοχευόμενη
φαρμακευτική αγωγή με εκλεκτικούς αναστολείς του ενζύμου, που μειώνουν σημαντικά την ενζυμική ενεργότητα στο αρτηριακό τοίχωμα, μπορεί να αποτελεί έναν καθοριστικό παράγοντα μείωσης του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου. Τα αποτελέσματα των κλινικών
μελετών φάσης-2 έδειξαν ότι ο εκλεκτικός αναστολέας
της Lp-PLA2, το darapladib, μειώνει την αγγειακή φλεγμονή σε ευάλωτες αθηρωματικές πλάκες οι οποίες είναι
το παθολογικό υπόστρωμα για τα οξέα στεφανιαία σύνδρομα και το ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, χωρίς να
επηρεάζει τα επίπεδα των λιπιδίων στο πλάσμα. Οι κλινικές μελέτες φάσης-3, STABILITY και SOLID-TIMI 52, οι
οποίες βρίσκονται σε εξέλιξη, αναμένεται να αποδείξουν
κατά πόσον η εκλεκτική αναστολή της ενεργότητας της
Lp-PLA2 με το darapladib μειώνει με ασφάλεια τα καρδιαγγειακά επεισόδια και τον καρδιαγγειακό θάνατο.
Βιβλιογραφία
1. Tellis CC, Tselepis AD. The role of lipoprotein-associated
phospholipase A2 inatherosclerosis may depend on its lipoprotein
carrier in plasma. Biochim Biophys Acta 2009, 1791:327–338
2. Stafforini DM, McIntyre TM, Carter ME, Prescott SM. Human
plasma platelet-activating factor acetylhydrolase. Association with
lipoprotein particles and role in the degradation of plateletactivating
factor. J Biol Chem 1987, 262:4215–4222
3. Tsimikas S, Tsironis LD, Tselepis AD. New insights into the role of
lipoprotein(a)-associated lipoprotein-associated phospholipase A2
in atherosclerosis and cardiovascular disease. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2007, 27:2094–2099
4. Chauffe RJ, Wilensky RL, Mohler ER 3rd. Recent developments with
lipoprotein-associated phospholipase A2 inhibitors. Curr Atheroscler
Rep 2010, 12:43–47
ΑναστολεIς της Lp-PLA2
5. Carpenter KL, Challis IR, Arends MJ. Mildly oxidised LDL induces
more macrophage death than moderately oxidised LDL: roles
of peroxidation, lipoprotein-associated phospholipase A2 and
PPARgamma. FEBS Lett 2003, 553:145–150
6. Gautier EL, Huby T, Witztum JL et al. Macrophage apoptosis exerts
divergent effects on atherogenesis as a function of lesion stage.
Circulation 2009, 119:1795–1804
7. Shi Y, Zhang P, Zhang L et al. Role of lipoprotein-associated pho­
spholipase A2 in leukocyte activation and inflammatory responses.
Atherosclerosis 2007, 191:54–62
8. Quinn M, Parthasarathy S, Steinberg D. Lysophosphatidylcholine:
a chemotactic factor for humanmonocytes and its potential role
inatherogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 1988, 85:2805–2809
9. Perez R, Balboa MA, Balsinde J. Involvement of group VIA calciumindependent phospholipase A2 in macrophage engulfment of hydrogen
peroxide-treated U937 cells. J Immunol 2006, 176:2555–2561
10. Aprahamian T, Rifkin I, Bonegio R et al. Impaired clearance of apoptotic
cells promotes synergy between atherogenesis and autoimmune
disease. J Exp Med 2004, 199:1121–1131
11. Kolodgie FD, Burke AP, Skorija KS et al. Lipoprotein-associated
phospholipase A2 protein expression in the natural progression of
human coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006,
26:2523–2529
12. Tselepis AD, John Chapman M. Inflammation, bioactive lipids
and atherosclerosis: potential roles of a lipoprotein-associated
phospholipase A2, platelet activating factor-acetylhydrolase.
Atheroscler (Suppl) 2002, 3:57–68
13. Epps KC, Wilensky RL. Lp-PLA2 - a novel risk factor for high-risk
coronary and carotid artery disease. J Intern Med 2011, 269:94–106
14. Anderson JL. Lipoprotein-associated phospholipase A2: an
independent predictor of coronary artery disease events in primary
and secondary prevention. Am J Cardiol 2008, 101:23F–33F
15. Lp-PLA(2) Studies Collaboration, Thompson A, Gao P et al.
Lipoprotein-associated phospholipase A(2) and risk of coronary
disease, stroke, and mortality: collaborative analysis of 32 prospective
studies. Lancet 2010, 375:1536–1544
16. Tew DG, Boyd HF, Ashman S et al. Mechanism of inhibition of LDL
phospholipase A2 by monocyclic-beta-lactams. Burst kinetics and the
effect of stereochemistry. Biochemistry 1998, 37:10087–10093
17. Macphee CH, Moores KE, Boyd HF et al. Lipoprotein-associated
phospholipase A2, platelet activating factor acetylhydrolase, generates
two bioactive products during the oxidation of low-density lipoprotein:
use of a novel inhibitor. Biochem J 1999, 338:479–487
18. Carpenter KL, Dennis IF, Challis IR et al. Inhibition of lipoproteinassociated phospholipase A2 diminishes the death-inducing effects
of oxidised LDL on human monocyte-macrophages. FEBS Lett 2001,
505:357–363
19. Boyd HF, Fell SCM, Hickey DMB et al. Potent, orally active inhibitors
of lipoprotein-associated phospholipase A2: 1-(biphenylmethylamid
oalkyl)-pyrimidones. Bioorg Med Chem Lett 2002, 12:51–55
20. Blackie JA, Bloomer JC, Brown MJB et al. The discovery of SB435495: A potent, orally active inhibitor of lipoprotein-Associated
phospholipase A2 for evaluation in man. Bioorg Med Chem Lett 2002,
12:2603–2606
21. Blackie JA, Bloomer JC, Brown MJB et al. The identification of clinical
candidate SB-480848: a potent inhibitor of lipoprotein-associated
phospholipase A2. Bioorg Med Chem Lett 2003, 13:1067–1070
22. Riley RF, Corson MA. Darapladib, a reversible lipoprotein-associated
phospholipase A2 Inhibitor, for the oral treatment of atherosclerosis
and coronary artery disease. I drugs 2009, 12:648–655
23. Schaloske RH, Dennis EA. The phospholipase A2 superfamily and
its group numbering system. Biochim Biophys Acta 2006, 1761:1246–
1259
59
24. Gardner AA, Reichert EC, Topham MK et al. Identification of a domain
that mediates association of platelet-activating factor acetylhydrolase
with high density lipoprotein. J Biol Chem 2008, 283:17099–17106
25. Wilensky RL, Shi Y, Mohler ER 3rd et al. Inhibition of lipoproteinassociated phospholipase A2 reduces complex coronary atherosclerotic
plaque development. Nat Med 2008, 14:1059–1066
26. Johnson A, Zalewski A, Janmohamed S et al. Lipoprotein-associated
phospholipase A2 (Lp-PLA2) activity, an emerging CV risk marker,
can be inhibited in atherosclerotic lesions and plasma by novel
pharmacologic intervention: the results of a multicenter clinical study.
Circulation 2004, 110:III–590
27. Mohler ER III, Ballantyne CM, Davidson MH et al. The effect of
darapladib on plasma lipoprotein-associated phospholipase A2
activity and cardiovascular biomarkers in patients with stable coronary
heart disease or coronary heart disease risk equivalent: the results of
a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J
Am Coll Cardiol 2008, 51:1632–1641
28. Serruys PW, Garcia-Garcia HM, Buszman P et al. Effects of the direct
lipoprotein-associated phospholipase A2 inhibitor darapladib on human
coronary atherosclerotic plaque. Circulation 2008, 118:1172–1182
29. Virmani R, Burke AP, Farb A et al. Pathology of the vulnerable plaque.
J Am Coll Cardiol 2006, 47(Suppl 8):C13–C18
30. White H, Held C, Stewart R et al. Study design and rationale for
the clinical outcomes of the STABILITY Trial (STabilization of
Atherosclerotic plaque By Initiation of darapLadIb TherapY)
comparing darapladib versus placebo in patients with coronary heart
disease. Am Heart J 2010, 160:655–661
31. The stabilization of plaques using darapladib-thrombolysis in
myocardial infarction 52 trial (SOLID-TIMI 52). http://clinicaltrials.
gov/ct2/show/NCT01000727. ClinicalTrials.gov
32. Tsimihodimos V, Karabina S-AP, Tambaki AP et al. Altered distribution
of platelet-activating factor- acetylhydrolase activity between LDL and
HDL as a function of the severity of hypercholesterolemia. J Lipid Res
2002, 43:256–263
33. Tsimihodimos V, Karabina S-AP, Tambaki AP et al. Atorvastatin
preferentially reduces LDL-associated platelet-activating factor
acetylhydrolase activity in dyslipidemias of type IIA and type IIB.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002, 22:306–311
34. Tsimihodimos V, Kakafika A, Tambaki AP et al. Fenofibrate induces
HDL-associated PAF-AH but attenuates enzyme activity associated
with apoB-containing lipoproteins. J Lipid Res 2003, 44:927–934
35. Elisaf M, Tselepis AD. Effect of hypolipidemic drugs on lipoproteinassociated platelet activating factor acetylhydrolase. Implication for
atherosclerosis. Biochem Pharmacol 2003, 66:2069–2073
36. Saougos VG, Tambaki AP, Kalogirou M et al. Differential effect of
hypolipidemic drugs on lipoprotein-associated phospholipase A2.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007, 27:2236–2243
37. Muhlestein JB, May HT, Jensen JR et al. The reduction of inflammatory
biomarkers by statin, fibrate, and combination therapy among diabetic
patients with mixed dyslipidemia: the DIACOR (Diabetes and
Combined Lipid Therapy Regimen) study. J Am Coll Cardiol 2006,
48:396–401
38. Winkler K, Abletshauser C, Friedrich I et al. Fluvastatin slow-release
lowers platelet activating factor acetyl hydrolase activity: a placebocontrolled trial in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol
Metab 2004, 89:1153–1159
39. Rosenson RS. Fenofibrate reduces lipoprotein associated phospholipase
A2 mass and oxidative lipids in hypertriglyceridemic subjects with the
metabolic syndrome. Am Heart J 2008, 155:499, e9–e16
40. Kuvin JT, Dave DM, Sliney KA et al. Effects of extended-release niacin
on lipoprotein particle size, distribution, and inflammatory markers in
patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2006, 98:743–745
Ημερομηνία Υποβολής 27/07/2011
Ημερομηνία Έγκρισης 6/10/2011
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(1):60–64
Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(1):60–64
Ατμοσφαιρική ρύπανση
και σακχαρώδης διαβήτης
Environmental Pollution
and Diabetes Mellitus
A.Κ. Παπαζαφειροπούλου,
Μ.Σ. Καρδαρά, Στ.Ι. Παππάς
Ath.Κ. Papazafiropoulou,
M.S. Kardara, St.Ι. Pappas
Γ΄ Παθολογικό Τμήμα & Διαβητολογικό Κέντρο, ΓΝ Νίκαιας,
«Άγιος Παντελεήμων», Πειραιάς
3rd Department of Internal Medicine and Center of Diabetes,
General Hospital of Nikaia “Agios Panteleimon”, Piraeus,Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η μακροχρόνια έκθεση στην ατμοσφαιρική ρύπανση έχει συσχετισθεί με αυξημένη επίπτωση
σακχαρώδη διαβήτη. Η ατμοσφαιρική ρύπανση έχει
συσχετισθεί με αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα
στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη σε σύγκριση με τον
γενικό πληθυσμό. Επιπλέον, ο βαθμός έκθεσης στην
ατμοσφαιρική ρύπανση έχει συσχετισθεί θετικά με δείκτες καρδιαγγειακού κινδύνου όπως είναι η μειωμένη
μεταβλητότητα του καρδιακού ρυθμού και η αυξημένη
συγκέντρωση θρομβωτικών και φλεγμονωδών παραγόντων. Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν η ανασκόπηση των υπαρχόντων βιβλιογραφικών δεδομένων σχετικά με την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ ατμοσφαιρικής
ρύπανσης και σακχαρώδη διαβήτη.
ABSTRACT: Long-term exposure to environmental
pollution has been associated with an increased incidence of diabetes. In addition, environmental pollution
has been associated with higher relative risk of mortality among people with diabetes compared to the general population. An association between exposure to air
pollution and markers of cardiovascular risk has been
shown including decreased heart rate variability, and increased levels of thrombotic and inflammatory factors.
Since there is a growing body of evidence regarding
the role of environmental pollution to the pathogenesis
of diabetes mellitus, we aimed to review the literature
and provide current data on the relationship between
environmental pollution and diabetes mellitus.
Λέξεις ευρετηρίου: Ατμοσφαιρική ρύπανση, μικροσωμάτια, σακχαρώδης διαβήτης.
Key words: Environmental pollution, particles, diabetes
mellitus.
1. Εισαγωγή
τα άτομα με ΣΔ παρουσιάζουν αυξημένη νοσηρότητα
και θνητότητα λόγω καρδιαγγειακών νοσημάτων σε
περιόδους και περιοχές με αυξημένη ατμοσφαιρική
ρύπανση. 5,6
Είναι γνωστό ότι η μακροχρόνια έκθεση στην ατμοσφαιρική ρύπανση σχετίζεται με αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα.1–3 Μάλιστα, στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) η μακροχρόνια έκθεση στην
ατμοσφαιρική ρύπανση σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό.4 Επίσης,
Αθανασία Παπαζαφειροπούλου
Πελοποννήσου 16, 188 63, Πέραμα
Τηλ. 210-44 16 199, Fax: 213-20 76 404
e-mail: [email protected]
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Παρά τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα που
δείχνουν την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ ατμοσφαιρικής ρύπανσης και ΣΔ, οι υποκείμενοι παθογενετικοί

Athanasia Papazafiropoulou
16 Peloponnisou street, GR-188 63 Perama, Piraeus
Τel. 210-44 16 199, Fax: 213-20 764 04
e-mail: [email protected]
ΑΤΜΟΣΦΑΙΡΙΚΗ ΡΥΠΑΝΣΗ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ
μηχανισμοί δεν είναι πλήρως αποσαφηνισμένοι. Μέχρι
σήμερα έχει βρεθεί ότι η ατμοσφαιρική ρύπανση σχετίζεται με δείκτες αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου
όπως είναι η μειωμένη μεταβλητότητα του καρδιακού
ρυθμού7,8 και η αυξημένη συγκέντρωση θρομβωτικών
και φλεγμονωδών παραγόντων.9,10
Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης ήταν η εξέταση
των υπαρχόντων βιβλιογραφικών δεδομένων σχετικά
με την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ ατμοσφαιρικής ρύπανσης και σακχαρώδη διαβήτη.
2. Υλικό και μέθοδος
Για τον σκοπό αυτό ανασκοπήσαμε τη βάση δεδομένων PubMed χρησιμοποιώντας τους όρους
“environmental pollution”, “particles”, “type 1 diabetes
mellitus” και “type 2 diabetes mellitus” μεμονωμένα ή
σε συνδυασμό. Άρθρα γραμμένα σε άλλη γλώσσα πλην
των αγγλικών εξαιρέθηκαν από την παρούσα ανασκόπηση. Τελικά επιλέχθηκαν 94 άρθρα που αναφέρονταν
στην ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ ατμοσφαιρικής ρύπανσης και σακχαρώδη διαβήτη. Από τα παραπάνω, 61
άρθρα αποκλείσθηκαν καθώς είτε ήταν βιβλιογραφικές
ανασκοπήσεις είτε δεν αφορούσαν αμιγώς στην παραπάνω συσχέτιση. Τελικά, η παρούσα ανασκόπηση βασίστηκε στην επιλογή 33 άρθρων.
3. Ατμοσφαιρική ρύπανση και ΣΔ τύπου 2
Τα μικροσωμάτια διαμέτρου ίσης ή μικρότερης των
10 micron (PM10) που παράγονται κατά την κίνηση των
οχημάτων αποτελούν έναν από τους κυριότερους ρυπογόνους παράγοντες. Τα μικροσωμάτια PM10 παράγονται από την καύση παραγώγων του άνθρακα και εναποτίθενται στις κατώτερες αεροφόρους οδούς και από
εκεί περνούν στη συστηματική κυκλοφορία.11 Μέχρι σήμερα, αρκετές μελέτες έδειξαν την ύπαρξη συσχέτισης
μεταξύ των μικροσωματίων PM10 και του ΣΔ.12–15
Η πρώτη αναφορά της ύπαρξης συσχέτισης μεταξύ
ατμοσφαιρικής ρύπανσης και ΣΔ προέρχεται από μια
επιδημιολογική μελέτη που πραγματοποιήθηκε στις
ΗΠΑ.12 Σε μια πειραματική μελέτη σε αρουραίους βρέθηκε ότι η συγκέντρωση των μικροσωματίων PM10
σχετιζόταν θετικά με την παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη με πιθανό παθογενετικό μηχανισμό τη συστηματική φλεγμονή.13 Τα ευρήματα αυτά επιβεβαιώθηκαν
και στον άνθρωπο σύμφωνα με τα αποτελέσματα μίας
μελέτης που έγινε στο Ιράν και περιελάμβανε παιδιά
ηλικίας 10 με 18 ετών.14 Η ατμοσφαιρική ρύπανση σχετιζόταν με την παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη
και συστηματικής φλεγμονής ανεξάρτητα από τον δεί-
61
κτη μάζας σώματος, τις διαιτητικές συνήθειες και τον
βαθμό άσκησης.14
Σε μια ανάλυση χρονοσειρών στο Μόντρεαλ, οι
Goldberg et al έδειξαν ότι η θνητότητα που αποδιδόταν
στον ΣΔ παρουσίαζε αύξηση όταν αυξανόταν η συγκέν­
τρωση των μικροσωματίων PM10 στην ατμόσφαιρα.15
Μία άλλη μελέτη στις ΗΠΑ έδειξε την ύπαρξη ισχυρής
συσχέτισης μεταξύ ΣΔ και οργανικών ρύπων. Ακόμα και
μετά από διόρθωση για γνωστούς παράγοντες κινδύνου για τον ΣΔ, η συχνότητα εμφάνισης ΣΔ ήταν 15–40
φορές μεγαλύτερη στα άτομα που είχαν εκτεθεί σε οργανικούς ρύπους σε σύγκριση με εκείνα που δεν είχαν
εκτεθεί.16 Σε μία άλλη μελέτη εκτιμήθηκε η συσχέτιση
μεταξύ ΣΔ και μικροσωματίων PM10 όσον αφορά στις
εισαγωγές στο νοσοκομείο για καρδιακές παθήσεις σε
άτομα με ΣΔ και χωρίς ΣΔ.17 Βρέθηκε ότι αύξηση κατά
10 microg/m3 των μικροσωματίων PM10 σχετίσθηκε με
αύξηση της τάξης του 2,01% των εισαγωγών για καρδιακές παθήσεις σε άτομα με ΣΔ και μόνο με 0,94% αύξηση των εισαγωγών στα άτομα χωρίς ΣΔ.17
Σε μία άλλη μελέτη, οι Goldberg et al εξέτασαν την
υπόθεση εάν τα άτομα με ΣΔ παρουσιάζουν αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα σε περιόδους με υψηλή
ατμοσφαιρική ρύπανση.18 Η μελέτη έδειξε την ύπαρξη
συσχέτισης μεταξύ της συγκέντρωσης των διαφόρων
ρυπογόνων παραγόντων και της θνητότητας στα άτομα με ΣΔ. Μάλιστα, τα υψηλότερα ποσοστά θνητότητας παρατηρήθηκαν τους θερινούς μήνες καθώς και
στα άτομα με ΣΔ και συνοδό καρδιαγγειακή νόσο.18
Σε μελέτη που πραγματοποιήθηκε στο Σάο Πάολο
στη Βραζιλία,19 εξετάσθηκε η ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ των συγκεντρώσεων των μικροσωματίων PM10,
CO, NO2, SO2, και O3 και του αριθμού των επισκέψεων
στο τμήμα επειγόντων περιστατικών για καρδιαγγειακές παθήσεις σε διαβητικά και μη άτομα το χρονικό διάστημα 2001 με 2003. Συνολικά καταγράφηκαν 45.000
επισκέψεις στο τμήμα επειγόντων περιστατικών που
αφορούσαν σε καρδιαγγειακές παθήσεις.19 Βρέθηκε ότι
αύξηση της συγκέντρωσης του SO2 κατά 8,0 μg/m3 σχετίσθηκε με αύξηση κατά 20% και 7% των επισκέψεων
στο τμήμα επειγόντων περιστατικών για καρδιαγγειακές παθήσεις σε διαβητικά και μη άτομα, αντίστοιχα.
Τα παραπάνω δεδομένα δείχνουν ότι η ατμοσφαιρική
ρύπανση ευθύνεται για αύξηση των επισκέψεων στο
τμήμα επειγόντων περιστατικών για καρδιαγγειακές
παθήσεις και ότι τα άτομα με ΣΔ είναι ιδιαίτερα ευάλωτα στην ατμοσφαιρική ρύπανση.19
Σε άλλη μελέτη που έγινε σε προάστιο της Σαγκάης
και αφορούσε στην καταγραφή των θανάτων που οφείλονταν στον ΣΔ το χρονικό διάστημα 2001–2002,20 βρέθηκε ότι αύξηση κατά 10 μg/m3 της συγκέντρωσης των
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
62 PM10, SO2, και NO2, σχετίσθηκε με αύξηση του σχετικού
κινδύνου θανάτου κατά 1,006, 1,011, και 1,013, αντίστοιχα. Και στη μελέτη αυτή επιβεβαιώθηκε ότι η ατμοσφαιρική ρύπανση ήταν ιδιαίτερα επιβλαβής για τα δια­
βητικά άτομα σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό.20
Οι Krämer et al μελέτησαν την επίδραση της ατμοσφαιρικής ρύπανσης που προκαλείται από τα οχήματα
και την επίπτωση ΣΔ. Συνολικά καταγράφηκαν 187 νέες
περιπτώσεις ΣΔ για το χρονικό διάστημα 1990–2006.21
Ο κίνδυνος εμφάνισης ΣΔ παρουσίαζε αύξηση κατά
15–42% για κάθε τεταρτημόριο αύξησης της συγκέντρωσης των PM10. Η παραπάνω συσχέτιση παρέμεινε
και μετά από προσαρμογή ως προς την ηλικία, τον δείκτη μάζας σώματος και το κοινωνικο-οικονομικό επίπεδο. 21 Η υποκλινική φλεγμονή θεωρήθηκε από τους
συγγραφείς ως ο βασικός παθογενετικός παράγοντας
συσχέτισης της ατμοσφαιρικής ρύπανσης και του ΣΔ.21
Σε μελέτη των Brook et al, εξετάσθηκε η συσχέτιση
της συχνότητας ΣΔ και της έκθεσης στο NO2 σε δύο
διαφορετικές πόλεις, το Τορόντο και το Χάμιλτον του
Καναδά. 22 Μετά από προσαρμογή ως προς αρκετούς
συγχυτικούς παράγοντες βρέθηκε θετική συσχέτιση
για τις γυναίκες που συμμετείχαν στη μελέτη: ο σχετικός κίνδυνος για αύξηση κατά 1 ppb του NO2 ήταν 1,055
στο Τορόντο και 1,029 στο Χαμιλτον. Ωστόσο, η μελέτη
αυτή δεν έδειξε την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ έκθεσης στο NO2 και ΣΔ στους συμμετέχοντες άνδρες.22
Σε μελέτη που πραγματοποιήθηκε στην ανατολική
Σλοβακία, περιοχή με υψηλή ατμοσφαιρική ρύπανση,
εξετάσθηκε η ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ οργανικών
ρύπων και της παρουσίας ΣΔ και προδιαβήτη σε 2.047
άτομα. 23 Η συχνότητα του ΣΔ και του προδιαβήτη παρουσίαζε δοσοεξαρτώμενη αύξηση ανάλογα με τις συγκεντρώσεις των οργανικών ρύπων, με τα άτομα που
βρίσκονταν στα ανώτερα τεταρτημόρια έκθεσης να
παρουσιάζουν την υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης
ΣΔ και προδιαβήτη.23 Σε άλλη πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη24 βρέθηκε αύξηση της συχνότητας του ΣΔ κατά 1% για κάθε αύξηση της συγκέντρωσης των μικροσωμάτων PM2,5 κατά 10 μg/m. 3
4. Ατμοσφαιρική ρύπανση και ΣΔ τύπου 1
Σε μελέτη των Hathout et al, εξετάσθηκε η ύπαρξη
συσχέτισης μεταξύ συγκεκριμένων ρυπογόνων και εμφάνισης ΣΔ τύπου 1 στα παιδιά.25 Στη μελέτη συμμετείχαν 102 παιδιά με ΣΔ τύπου 1 και 300 υγιείς μάρτυρες.
Τα παιδιά με ΣΔ τύπου 1 παρουσίαζαν υψηλό σχετικό
κίνδυνο έκθεσης σε O3 και SO2 σε σχέση με τους μάρτυρες (2,89 έναντι 1,65, αντίστοιχα). Στην ίδια μελέτη βρέ 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A.K. Παπαζαφειροπούλου και συν
θηκε ότι το παθητικό κάπνισμα ήταν συχνότερο στα
παιδιά με ΣΔ τύπου 1 (30 έναντι 10%, αντίστοιχα). 25
Σε άλλη μελέτη εκτιμήθηκε η έκθεση σε 5 ατμοσφαιρικά ρυπογόνα σε 2 ομάδες παιδιών που εκδήλωσαν ΣΔ τύπου 1 σε ηλικία μικρότερη του 1 έτους και μεγαλύτερη των 5 ετών, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες.26 Η έκθεση στο O3 ήταν μεγαλύτερη στα παιδιά
που εμφάνισαν ΣΔ τύπου 1 σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Η έκθεση στα μικροσωμάτια PM10 ήταν μεγαλύτερη στα παιδιά που εκδήλωσαν ΣΔ τύπου 1 πριν την ηλικία των 5 ετών σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες. 26
Η έκθεση στο SO2 ήταν μεγαλύτερη στα παιδιά που εμφάνισαν ΣΔ τύπου 1 σε μεγαλύτερη ηλικία σε σύγκριση με εκείνα που εμφάνισαν ΣΔ τύπου 1 σε μικρότερη
ηλικία.26 Η έκθεση στα NO2, SO2 και SO 4 ήταν μικρότερη
στα παιδιά που εμφάνισαν ΣΔ τύπου 1 σε ηλικία μεγαλύτερη των 5 ετών σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Η
έκθεση στα O3, NO2, SO4 και PM10 δεν διέφερε ανάμεσα
στις 2 ομάδες των παιδιών με ΣΔ τύπου 1.26
5. Πιθανοί παθογενετικοί μηχανισμοί
Μελέτη των Jacobs et al εξέτασε την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ της έκθεσης στα μικροσωμάτια PM10 και
των προθρομβοτικών μεταβολών που παρατηρούνται
στα διαβητικά άτομα. 27 Βρέθηκε ότι η αύξηση της συγκέντρωσης των PM10 στην ατμόσφαιρα σχετίσθηκε
με μεταβολή της λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων
προκαλώντας αύξηση της θρομβωτικής τους ικανότητας.27
Σε άλλη μελέτη, από τους Madrigano et al, εξετάσθηκε η συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης στα μικροσωμάτια
PM2,5 και της λειτουργίας των μορίων προσκόλλησης,
sICAM-1 και sVCAM-1, σε 809 συμμετέχοντες στη μελέτη Normative Ageing Study.28 Βρέθηκε ότι η έκθεση σε
παράγωγα του άνθρακα μόλις 2 ημέρες πριν τη λήψη
δειγμάτων αίματος σχετιζόταν σημαντικά με αύξηση
της συγκέντρωσης των μορίων sVCAM-1 αλλά όχι των
sICAM-1. Μάλιστα, η αύξηση της συγκέντρωσης των
μορίων sVCAM ήταν μεγαλύτερη στα παχύσαρκα άτομα.28
Η μελέτη των Dubowsky et al εξέτασε την ύπαρξη
συσχέτισης μεταξύ της έκθεσης στα μικροσωμάτια
PM2,5 και δεικτών φλεγμονής σε 44 υγιή ενήλικα άτομα.29 Τα αποτελέσματά της έδειξαν την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ της έκθεσης στα μικροσωμάτια PM2,5 και
του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων πλάσματος, με
αύξηση των τελευταίων κατά 5,5% για κάθε τεταρτημόριο αύξησης των μικροσωματίων PM2,5. Μάλιστα,
η παραπάνω συσχέτιση ήταν μεγαλύτερη στα άτομα
με ΣΔ, παχυσαρκία και αρτηριακή υπέρταση. Για παρά-
ΑΤΜΟΣΦΑΙΡΙΚΗ ΡΥΠΑΝΣΗ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ
63
δειγμα, για κάθε τεταρτημόριο αύξησης των μικροσωματίων PM2,5 η παρατηρούμενη αύξηση των επιπέδων
της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης ήταν 14% στα υγιή άτομα
και 81% στα άτομα με ΣΔ, παχυσαρκία και αρτηριακή
υπέρταση.28 Στα άτομα με ΣΔ, παχυσαρκία και αρτηριακή υπέρταση παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ
PM10 και IL-6.29
Σε μελέτη των Whitsel et al εξετάσθηκε η επίδραση
των αυξημένων συγκεντρώσεων στην ατμόσφαιρα των
μικροσωματίων PM10 στη μεταβλητότητα του καρδιακού ρυθμού σε 4295 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με
διαταραχές της ομοιόστασης της γλυκόζης που συμμετείχαν στη μελέτη Women’s Health Initiative Clinical
trial, μεταξύ των ετών 1993 και 2004. 30 Στα άτομα με
διαταραχή της γλυκόζης νηστείας παρατηρήθηκε μείωση της μεταβλητότητας του διαστήματος RR που σχετίσθηκε με αύξηση της συγκέντρωσης των PM10 στα
άτομα που παρουσίαζαν υψηλά επίπεδα ινσουλίνης
πλάσματος. Η συσχέτιση αυτή ήταν ισχυρότερη στα
διαβητικά άτομα έναντι των μη διαβητικών ατόμων. Τα
αποτελέσματα αυτά δείχνουν την ύπαρξη ισχυρής συσχέτισης μεταξύ των συγκεντρώσεων των μικροσωματίων PM10 και των μεταβολών του καρδιακού ρυθμού,
που αποτελούν παράγοντα αυξημένου καρδιαγγειακού
κινδύνου σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με διαταραχή της γλυκόζης νηστείας. 30
Η μελέτη των Liu et al εξέτασε την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ της έκθεσης στα μικροσωμάτια PM10 και
των διαταραχών της καρδιακής λειτουργίας, της συστηματικής φλεγμονής και της οξειδωτικής καταπόνησης στα διαβητικά άτομα. Η αύξηση της συγκέντρωσης
των PM10 συσχετίσθηκε σημαντικά με μεταβολές της
εξαρτώμενης από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολής, που
αποτελεί γνωστό παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου. 31 Ένα άλλο εύρημα της μελέτης ήταν η ύπαρξη θε-
τικής συσχέτισης μεταξύ της συγκέντρωσης των PM10
και της αρτηριακής πίεσης. 31
Η μελέτη των O’Neill et al εξέτασε την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ των επιπέδων των μορίων προσκόλλησης
ICAM-1, VCAM-1 και του παράγοντα von Willebrand
(vWF) με τα επίπεδα έκθεσης στα μικροσωμάτια PM2,5
σε 92 διαβητικά άτομα που κατοικούσαν στη Βοστώνη
των ΗΠΑ. 32 Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν την
ύπαρξη ισχυρής συσχέτισης μεταξύ των επιπέδων έκθεσης στα μικροσωμάτια PM2,5 και των συγκεντρώσεων των μορίων προσκόλλησης ICAM-1, VCAM-1 και του
παράγοντα von Willebrand, δείχνοντας ότι η φλεγμονή
αποτελεί έναν από τους παθογενετικούς μηχανισμούς
που συσχετίζουν την καρδιαγγειακή νόσο με την ατμοσφαιρική ρύπανση στα διαβητικά άτομα. 32
Τέλος, σε μελέτη των O’Neill et al εξετάσθηκε η επίδραση της ατμοσφαιρικής ρύπανσης στην εξαρτώμενη
από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή σε διαβητικά και μη
άτομα. 33 Βρέθηκε ότι η έκθεση σε αυξημένες συγκεντρώσεις των PM2,5 και SO2 σχετίσθηκε με μείωση της
εξαρτώμενης από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολής στα
διαβητικά άτομα. 33 Ωστόσο, στο σημείο αυτό θα πρέπει
να τονιστεί ότι η παθογένεια του ΣΔ τύπου 1 και 2 είναι
πολυπαραγοντική και η συσχέτιση με την ατμοσφαιρική ρύπανση δεν είναι ακόμα επαρκώς τεκμηριωμένη.
6. Συμπεράσματα
Τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά ευρήματα δείχνουν την
ύπαρξη θετικής συσχέτισης μεταξύ της ατμοσφαιρικής
ρύπανσης και της συχνότητας εμφάνισης ΣΔ, καθώς
και της νοσηρότητας και θνητότητας λόγω του ΣΔ15–24
(πίνακας 1). Οι κυριότεροι παθογενετικοί μηχανισμοί
που συνδέουν τον ΣΔ με την ατμοσφαιρική ρύπανση
περιλαμβάνουν την αυξημένη πηκτικότητα του αίμα-
Πίνακας 1. Συσχέτιση ατμοσφαιρικής ρύπανσης και σακχαρώδη διαβήτη.
Βιβλιογραφική αναφορά
Έτος
Ουσία
Αποτελέσματα μελέτης
2000
PM10
↑ θανάτων
Lee at el16
2006
Οργανικοί ρύποι
↑ συχνότητας ΣΔτ2
Zanobetti et al17
2001
PM10
↑ εισαγωγών στα νοσοκομεία
2008
PM10, CO, NO2, SO2, O3
↑ εισαγωγών στα νοσοκομεία
Goldberg et al
15
Pereira Filho et al
20
19
2004
PM10, SO2, NO2
↑ θανάτων
2008
NO2
↑ συχνότητας ΣΔτ2 στις γυναίκες
23
2010
Οργανικοί ρύποι
↑ συχνότητας ΣΔτ2 και προδιαβήτη
24
2010
PM2,5
↑ συχνότητας ΣΔτ2
Hathout et al
25
2006
O3 , SO2
↑ συχνότητας ΣΔτ2
Hathout et al
26
2002
NO2, SO2, SO4
↑ συχνότητας ΣΔτ2
Kan et al
Brook et al22
Ukropec et al
Pearson et al
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
64 τος,23,27 τη συστηματική φλεγμονή, 29,32 τη διαταραχή
της λειτουργίας του ενδοθηλίου, 28,33 την αντίσταση
στην ινσουλίνη13,30 και την οξειδωτική καταπόνηση. 31
Τα παραπάνω καθιστούν αναγκαία την εφαρμογή πολιτικών πρόληψης προκειμένου να μειωθεί, εάν είναι δυνατόν, η ατμοσφαιρική ρύπανση, ώστε να προληφθούν
οι δυσμενείς επιδράσεις της στην υγεία του συνόλου
του πληθυσμού και ιδιαίτερα των διαβητικών ατόμων.
Βιβλιογραφία
1. Brook RD, Franklin B, Cascio W et al. Expert Panel on Population
and Prevention Science of the American Heart Association. Air
pollution and cardiovascular disease: a statement for healthcare
professionals from the Expert Panel on Population and Prevention
Science of the American Heart Association. Circulation 2004, 109:
2655–2671
2. Pope CA, Dockery DW, Schwartz J. Review of epidemiologic
evidence of health effects of particulate air pollution. Inhal Toxicol
1995, 7:1–18
3. Zanobetti A, Schwartz J, Dockery DW. Airborne particles are a risk
factor for hospital admissions for heart and lung disease. Environ
Health Perspect 2000, 108:1071–1077
4. Jerrett M, Burnett RT, Ma R et al. Spatial analysis of air pollution
and mortality in Los Angeles. Epidemiology 2005, 16:727–736
5. Goldberg MS, Burnett RT, Bailar JC et al. The association between
daily mortality and ambient air particle pollution in Montreal,
Quebec. 2. Cause specific mortality. Environ Res 2001, 86:26–36
6. Z anobetti A, Schwartz J. Cardiovascular damage by airborne
particles: are diabetics more susceptible? Epidemiology 2002, 13:
588–592
7. Creason J, Neas L, Walsh D et al. Particulate matter and heart rate
variability among elderly retirees: the Baltimore 1998 PM study. J
Exp Anal Environ Epidemiology 2001, 11:116-122
8. Tunnicliffe WS, Hilton M, Harrison RM, Ayres JG. The effect of
sulphur dioxide exposure on indices of heart rate variability in
normal and asthmatic adults. Eur Respir J 2001, 17:604–608
9. Donaldson K, Stone V, Seaton A, MacNee W. Ambient particle
inhalation and the cardiovascular system: Potential mechanisms.
Environ Health Perspect 2001, (Suppl 7):109
10. Peters A, Frohlich M, Doring A et al. Particulate air pollution is
associated with an acute phase response in men; results from the
MONICA-Augsburg Study. Eur Heart J 2001, 22:1198–1204
11. Nemmar A, Hoet PH, Vanquickenborne B et al. Passage of inhaled
particles into the blood circulation in humans. Circulation 2002,
105:411–414
12. Lockwood AH. Diabetes and air pollution. Diabetes Care 2002,
25:1487–1488
13. Sun Q, Yue P, Deiuliis JA et al. Ambient air pollution exaggerates
adipose inflammation and insulin resistance in a mouse model of
diet-induced obesity. Circulation 2009, 119:538–546
14. Kelishadi R, Mirghaffari N, Poursafa P, Gidding SS. Lifestyle and
environmental factors associated with inflammation, oxidative
stress and insulin resistance in children. Atherosclerosis 2009, 203:
311–319
15. Goldberg MS, Bailar III JC, Burnett RT et al. Identifying subgroups
of the general population that may be susceptible to short-term
increases in particulate air pollution: A time series study in
Montreal, Quebec. Res Rep Health Effects Inst 2000, 97:7–113
16. Lee DH, Lee IK, Song K et al. A strong dose response relation
between serum concentrations of persistent organic pollutants
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A.K. Παπαζαφειροπούλου και συν
and diabetes: results from the National Health and Examination
Survey 1999–2002. Diabetes Care 2006, 29:1638–1644
17. Z anobetti A, Schwartz J. Are diabetics more susceptible to the
health effects of airborne particles? Am J Respir Crit Care Med
2001, 164:831–833
18. G oldberg MS, Burnett RT, Yale JF, Valois MF, Brook JR.
Associations between ambient air pollution and daily mortality
among persons with diabetes and cardiovascular disease. Environ
Res 2006, 100:255–267
19. Pereira Filho MA, Pereira LA, Arbex FF et al. Effect of air pollution
on diabetes and cardiovascular diseases in São Paulo, Brazil. Braz
J Med Biol Res 2008, 41:526–532
20. Kan H, Jia J, Chen B. The association of daily diabetes mortality
and outdoor air pollution in Shanghai, China. J Environ Health
2004, 67:21–26
21. Krämer U, Herder C, Sugiri D et al. Traffic-related Air Pollution
and Incident Type 2 Diabetes: Results from the SALIA Cohort
Study. Environ Hlth Perspect 2010, 118:1273–1279
22. Brook RD, Jerrett M, Brook JR, Bard RL, Finkelstein MM. The
relationship between diabetes mellitus and traffic-related air
pollution. J Occup Environ Med 2008, 50:32–38
23. Ukropec J, Radikova Z, Huckova M et al. High prevalence of
prediabetes and diabetes in a population exposed to high levels of
an organochlorine cocktail. Diabetologia 2010, 53:899–906
24. Pearson JF, Bachireddy C, Shyamprasad S, Goldfine AB,
Brownstein JS. Association between fine particulate matter and
diabetes prevalence in the US. Diabetes Care 2010, 33:2196–2201
25. Hathout EH, Beeson WL, Ischander M, Rao R, Mace JW. Air
pollution and type 1 diabetes in children. Pediatr Diabetes 2006,
7:81–87
26. Hathout EH, Beeson WL, Nahab F, Rabadi A, Thomas W, Mace
JW. Role of exposure to air pollutants in the development of type
1 diabetes before and after 5 yr of age. Pediatr Diabetes 2002,
3:184–188
27. Jacobs L, Emmerechts J, Mathieu C et al. Air pollution related
prothrombotic changes in persons with diabetes. Environ Health
Perspect 2010, 118:191–196
28. Madrigano J, Baccarelli A, Wright RO et al. Air pollution, obesity,
genes and cellular adhesion molecules. Occup Environ Med 2010,
67:312–317
29. Dubowsky SD, Suh H, Schwartz J, Coull BA, Gold DR. Diabetes,
obesity, and hypertension may enhance associations between air
pollution and markers of systemic inflammation. Environ Health
Perspect 2006, 114:992–998
30. Whitsel EA, Quibrera PM, Christ SL et al. Heart rate variability,
ambient particulate matter air pollution, and glucose homeostasis:
The environmental epidemiology of arrhythmogenesis in the
women’s health initiative. Am J Epidemiol 2009, 169:693–703
31. Liu L, Ruddy TD, Dalipaj M et al. Influence of personal exposure
to particulate air pollution on cardiovascular physiology and
biomarkers of inflammation and oxidative stress in subjects with
diabetes. J Occup Environ Med 2007, 49:258–265
32. O’Neill MS, Veves A, Sarnat JA et al. Air pollution and inflammation
in type 2 diabetes: a mechanism for susceptibility. Occup Environ
Med 2007, 64:373–379
33. O’Neill MS, Veves A, Zanobetti A et al. Diabetes enhances
vulnerability to particulate air pollution-associated impairment
in vascular reactivity and endothelial function. Circulation 2005,
111:2913–2920
Ημερομηνία Υποβολής 5/08/2011
Ημερομηνία Έγκρισης 04/11/2011
CASE REPORT
ENΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(1):65–68
Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(1):65–68
Hepatosteatosis Η λιπώδης διήθηση
may reveal του ήπατος μπορεί
heterozygous familial να υποκρύπτει
hypobetalipoproteinemia ετερόζυγη οικογενή
υποβηταλιποπρωτεϊναιμία
Η. Μαζοκοπάκης,1,2 Σ. Καρεφυλάκη,1
Π. Σύρος,1 Ε. Λιουδάκη,1 E. Γανωτάκης2
E. Mazokopakis,1,2 S. Karefilaki,1 P. Syros,1
E. Lioudaki,2 E.S. Ganotakis2
1
Department of Internal Medicine, Naval Hospital
of Crete, Chania,
2
Department of Internal Medicine, University Hospital of
Heraklion Crete, Greece
1
Παθολογική Κλινική, Ναυτικό Νοσοκομείο Κρήτης, Χανιά,
Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο
Ηρακλείου, Ηράκλειο, Κρήτη
2
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Παρουσιάζουμε μια ενδιαφέρουσα
περίπτωση ετερόζυγου οικογενούς υποβηταλιπο­
πρωτεϊναιμίας σε ασυμπτωματικό άνδρα 22 ετών με
λιπώδη διήθηση του ήπατος και υποχοληστερολαιμία.
Η διάγνωση μας βασίστηκε κυρίως στο χαρακτηριστικό λιπιδαιμικό προφίλ και οικογενειακό ιστορικό του
ασθενούς. Τα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων ήταν
φυσιολογικά, ενώ αποκλείστηκαν άλλες αιτίες πρωτοπαθούς και δευτεροπαθούς υποβηταλιποπρωτεϊναιμίας
και ηπατοστεάτωσης στον ασθενή μας. Το λιπιδαιμικό
προφίλ και το υπερηχογράφημα ήπατος σε συγγενείς
του ασθενούς, ανέδειξαν την ύπαρξη άγνωστης ετερόζυγους οικογενούς υποβηταλιποπρωτεϊναιμίας στον
πατέρα, τον παππού και τη νεότερη αδερφή του.
ABSTRACT: We report an interesting case of heterozygous familial hypobetalipoproteinemia (FHBL) in a
22-year-old asymptomatic man with mild hepatosteatosis and hypocholesterolemia. This diagnosis was made
based mainly on his characteristic lipid profile in the
absence of a secondary cause and family history. Liver
function tests were all within normal ranges. Other primary and secondary causes of hypobetalipoproteinemia
and hepatosteatosis were excluded. Fasting lipid profile and liver ultrasonography of relatives revealed the
presence of unknown heterozygous FHBL in his father,
paternal grandfather, and youngest sister.
Key words: Αbetalipoproteinemia, fatty liver, hepatosteatosis, hypobetalipoproteinemia, hypocho­lesterolemia.
Elias Mazokopakis
38Α Iroon Polytechniu street, GR-73 132 Chania,
Crete, Greece
Tel. +(30)28210-82754, Fax: +(30)28210-82510
e-mail: [email protected]
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Λέξεις ευρετηρίου: Αβηταλιποπρωτεϊναιμία, λιπώδες
ήπαρ, ηπατοστεάτωση, υποβηταλιποπρωτεϊναιμία, υποχοληστερολαιμία.

Ηλίας Μαζοκοπάκης
Ηρώων Πολυτεχνείου 38A, 73 132 Χανιά Κρήτης
Τηλ. 28210-82754, Fax: 28210-82510
e-mail: [email protected]
66 1. Introduction
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) may range
from simple hepatic steatosis (fat accumulation in
hepatocytes) without significant concomitant inflammation or fibrosis to steatohepatitis with varying degrees of inflammation and fibrosis.1 By definition,
NAFLD occurs in patients with little or no history of alcohol consumption. The most commonly reported risk
factors associated with NAFLD are central obesity, type
2 diabetes mellitus (DM), dyslipidemia (mainly hypertriglyceridemia), metabolic syndrome, viral hepatitis,
and exposure to certain drugs (such as amiodarone,
methotrexate, corticosteroids, estrogens) or toxins. 2,3
Other factors associated with NAFLD are metabolic
(hypothyroidism, galactosemia, glycogen storage diseases, homocystinuria, tyrosemia) or nutritional (severe malnutrition, total parenteral nutrition, starvation
diet) abnormalities, genetic disorders of lipoprotein
metabolism [a. abetalipoproteinemia (ABL) caused by
mutations in the microsomal triglyceride transfer protein (MTP) gene, and b. familial hypobetalipoproteinemia (FHBL) caused by a mutation in the apolipoprotein
(apo) B gene], or other health problems (autoimmune
hepatitis, Wilson’s disease, celiac sprue).2–4
Herein, we describe a case of heterozygous FHBL
in a 22-year-old man with NAFLD and hypo­cho­
lesterolemia.
2. Case report
A 22-year-old, asymptomatic male, was found to have
hepatosteatosis in an abdominal ultrasound scan performed due to a mild right upper quadrant abdominal
pain. He had no history of acute or chronic disease, alcohol consumption or drug use. On physical examination, his blood pressure was 120/70 mmHg and his body
mass index (BMI) 23 kg/m2. Laboratory tests including
complete blood count, blood smear, erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein, coagulation panel
(prothrombin time, partial thromboplastin time), renal,
thyroid, and liver function tests (LFTs) (table 1) were all
within normal ranges. Stool studies for ova, parasites,
and white blood cells, in order to exclude some causes
of fat malabsorption, were negative. Fasting lipid profile
revealed hypocholesterolemia with low apolipoprotein
(apo) B levels (table 1). Hepatosteatosis was confirmed
by new ultrasound scan. Serological tests (including
those for hepatitis B and C viruses), indirect immunofluorescence tests for antimitochondrial antibodies, antinuclear, anti-smooth muscle cell and anti-liver-kidney
microsomal of type 1 antibodies were negative. Serum
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
E. Mazokopakis et al
Table 1. Subject biochemical results.
ALT
AST
GGT
Vitamine E
TC
LDL-C
TG
apoB
Values
Reference interval
34 U/L
29 U/L
26 U/L
0.9 mg/dL
102 mg/dL
38 mg/dL
23 mg/dL
29 mg/dL
5–40 U/L
5–40 U/L
10–75 U/L
0.5–1.8 mg/dL
<200 mg/dL
<130 mg/dL
<150 mg/dL
46–164 mg/dL
ALT: alanine aminotransferase, AST: aspartate amino­
transferase, GGT: γ-glutamyl transpeptidase, TC: total cho­
lesterol, LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol, TG:
triglycerides, apoB: apolipoprotein B
copper, ceruloplasmin, alpha 1-antitrypsin, vitamin E
and iron studies (iron concentration, transferrin saturation, ferritin) were within reference values. His cardiorespiratory, neurological, and ophthalmic examinations were normal. Fasting lipid profile determination
and abdominal ultrasonography showed hypocholesterolemia with fatty liver in his father, paternal grandfather, and youngest sister, while these were normal in
his mother. As secondary causes of hypobetalipoproteinemia were excluded, our patient was diagnosed
as heterozygote for FHBL. Liver biopsy and molecular
study were not performed. Genetic counselling and
the need for periodic monitoring and a diet with low to
moderate amounts of fat and energy and restricted use
of alcohol, were recommended to our patient.
3. Discussion
FHBL is a rare autosomal dominant disorder of lipoprotein metabolism characterized by low plasma concentrations of apoB.4–6 The prevalence in the general
population varies from 0.1% to 1.9%.6 FHBL subjects are
characterized by low levels of apoB containing proatherogenic lipoproteins from birth onwards.6 More than
50 mutations in the apoB gene leading to FHBL have
been reported, most of which encode for a truncated
apoB molecule. 5–7 However, a large proportion of FHBL
subjects have no apoB gene mutations or are carriers of rare amino acid substitutions in apoB with unknown effect. 8–10 Heterozygotes for FHBL have apoB
concentrations approximately one third of normal, are
almost always asymptomatic and diagnosed accidentally. Homozygotes may have barely detectable apoB,
NAFLD, and clinical manifestations resulting from deficiency of fat-soluble vitamin E (e.g. atypical retinitis
pigmentosa and progressive neuromuscular abnormal-
hepatosteatosis may reveal heterozygous familial hypobetalipoproteinemia
ities).4,5,7,9 Heterozygous FHBL affects approximately 1
in 500 people.11
In our case, the differential diagnosis included primary and secondary causes of hypocholesterolemia with
low apoB levels and hepatic steatosis. Homozygous
ABL and homozygous FHBL were excluded based on
his clinical presentation, laboratory examinations, and
family history.4 ABL is a rare autosomal recessive disease due to a variety of genetic defects in MTP resulting in defective processing of the apoB-containing lipoproteins. Homozygotes have extremely low plasma TC
(<50 mg/L) and TG levels, and fat-soluble vitamins (A, D,
E, K) deficiencies, with a characteristic marked decrease
in vitamin E.12,13 On the contrary, heterozygotes for ABL
have normal cholesterol levels. Homozygous ABL phenotypic expression is essentially the same as that for
homozygous FHBL; the malabsorption of dietary fat
and liposoluble vitamins produce severe sequelae in infancy and childhood, such as “failure to thrive”, anemia,
acanthocytosis, ataxia, and retinitis pigmentosa.4,5,12,13
In contrast, heterozygotes for ABL or FHBL are generally asymptomatic. Differential diagnosis between homozygous ABL and homozygous or heterozygous FHBL
can be based on parental lipid profile. Heterozygotes
for FHBL (which is a dominant condition) have half the
normal levels of the apoB-containing lipoproteins with
TC ranging from 40–180 mg/dL, while heterozygous
parents of ABL homozygotes (which is a recessive disorder) exhibit normal plasma cholesterol. Compound
heterozygotes (as patients with mutations of the apoB
gene at 2 different sites) may present with signs and
symptoms of neurologic involvement.12
Secondary causes of low apoB or/and low cholesterol
levels, such as strict vegetarian diet, severe liver diseases (as autoimmune hepatitis, alcoholism, hepatits
B and C, chronic cholestatic liver disease, etc), intestinal fat malabsorption (as chronic pancreatitis, celiac
sprue, etc), malnutrition, malignancy, hyperthyroidism
and medications affecting lipid metabolism,4,5,11,14 were
also excluded. Mipomersen, an apoB-100 synthesis inhibitor, has been shown to decrease apoB containing
lipoproteins in patients at increased risk of cardiovascular disease who are not at target or are intolerant of
statins. Although the short-term efficacy and safety of
mipomersen has been established, concern exists regarding the long-term potential for hepatic steatosis.15
The mild fatty liver infiltration in a patient with normal BMI and negative history of DM, hepatitis or alcohol consumption urged his further evaluation. The
presence of fatty liver in our case was detected only
by ultrasonography. Liver biopsy was considered un-
67
necessary, because of LFTs normal values and biopsyassociated risks (e.g. excessive hemorrhage, infection
or even death). In contrast to homozygous FHBL and
ABL, elevated serum transaminases with hepatomegaly due to NAFLD are unusual in heterozygotes for
FHBL. 5,12,13 In 1994, Wishingrad described an asymptomatic woman with fatty liver and decreased levels of
apolipoproteins.16 The first report of fatty liver in heterozygous FHBL with a documented frame shift mutation in an apoB gene was published in 1996.17 In this report, the accumulation of lipids in the hepatocytes was
believed to result from reduced ability of the truncated
apoB 38.95 to export lipids from hepatocytes into the
blood stream.17 Since then several cases reports of
heterozygous FHBL with fatty liver have been reported.5,7,9,11,18–23 FHBL individuals with a variety of truncated
apoB proteins have liver fat content three times higher
than unaffected controls.9,24 Although it is not clear
why heterozygotes develop NAFLD, the presence of
truncated apoB –much lower than homozygotes– and
the low rate of production of apoB 100 may contribute
to fatty liver in these patients. 5,9,11,17,23 FHBL individuals
appear more susceptible to the effects of adiposity and
insulin resistance.9,24 The long-term impact of fatty liver
in FHBL is unknown. As the progression of fatty liver
to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and cirrhosis
is possible,1,25 it is prudent to recommend a diet with
low to moderate amounts of fat and energy and limited use of alcohol, in these individuals. Although the
LFTs were normal and the AST/ALT ratio (as a marker for
the risk of disease progression) was <1, in our patient,26
the absence of liver enzyme elevations does not completely preclude advanced fibrosis or cirrhosis in these
subjects.1 Therefore, a liver biopsy may be required in
our patient in the future. Moreover, a number of tools
are currently available or in development for the noninvasive assessment of hepatic fibrosis in NAFLD (crosssectional imaging studies, liver stiffness, direct and indirect serum bio-markers, etc).27,28
Our patient was diagnosed as heterozygote for FHBL
based mainly on his clinical picture, characteristic lipid
profile (in the absence of a secondary cause) and family history. The investigation of a mutation in the apoB
gene was not necessary for the diagnosis.11,20 No specific medication was administered as his neurological
examination was normal and heterozygotes for FHBL
in his family had not shown any sign of neurological
disorder. Modest doses of vitamin E (alpha tocopherol)
are recommended to protect FHBL heterozygotes from
neurological complications.11 Also, vitamin E could be
beneficial for these patients with hepatosteatosis. 29
Vitamin E administration protects cell membranes from
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
68 attack by free radicals and prevents red blood cells
from hemolysis. Although the long-term effects of heterozygous FHBL for health and longevity are unknown,
a screening clinical and laboratory examination of an
homozygote’s asymptomatic kindred may be useful.
In conclusion, physicians should be aware of this rare
disorder of lipoprotein metabolism in asymptomatic
patients with hepatic steatosis; a lipid profile should
be assessed while evaluating a patient with hepa­
tosteatosis.
References
1. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC,
McCullough AJ. Non-alcoholic fatty liver disease: a spectrum
of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999,
116:1413–1419
2. Brunt EM. Pathologic spectrum of Fatty Liver Disease. In:
AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases)
Postgraduate Course 2003: Liver Disease in the 21st century:
Clinico-Pathologic Correlates, 65–74
3. Diehl AM. Non-alcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis 1999,
19:221–229
4. Moutzouri E, Elisaf M, Liberopoulos EN. Hypocholesterolemia.
Curr Vasc Pharmacol 2011, 9:200–212
5. Schonfeld G. Familial hypobetalipoproteinemia: a review. J Lipid
Res 2003, 44:878–883
6. Sankatsing RR, Fouchier SW, de Haan S, Hutten BA, de Groot E,
Kastelein JJ, Stroes ES. Hepatic and cardiovascular consequences
of familial hypobetalipoproteinemia. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 2005, 25:1979–1984
7. Whitfield AJ, Barrett PH, Robertson K, Havlat MF, van Bockxmeer
FM, Burnett JR. Liver dysfunction and steatosis in familial hypobetalipoproteinemia. Clin Chem 2005, 51:266–269
8. Tarugi P, Averna M, Di Leo E, Cefalù AB, Noto D, Magnolo L,
Cattin L, Bertolini S, Calandra S. Molecular diagnosis of hypobetalipoproteinemia: an ENID review. Atherosclerosis 2007, 195:
e19–27
9. Schonfeld G, Patterson BW, Yablonskiy DA, Tanoli TS, Averna M,
Elias N, Yue P, Ackerman J. Fatty liver in familial hypobetalipoproteinemia: triglyceride assembly into VLDL particles is affected
by the extent of hepatic steatosis. J Lipid Res 2003, 44:470–478
10. Wu J, Kim J, Li Q, Kwok PY, Cole TG, Cefalu B et al. Known mutations of apoB account for only a small minority of hypobetalipoproteinemia. J Lipid Res 1999, 40:955–959
11. Sen D, Dagdelen S, Erbas T. Hepatosteatosis with hypobetalipoproteinemia. J Natl Med Assoc 2007, 99:284–286
12. Chardon L, Sassolas A, Dingeon B, Michel-Calemard L, BovierLapierre M, Moulin P, Lachaux A. Identification of two novel
mutations and long-term follow-up in abetalipoproteinemia: a
report of four cases. Eur J Pediatr 2009, 168:983–989
13. Zamel R, Khan R, Pollex RL, Hegele RA. Abetalipoproteinemia:
two case reports and literature review. Orphan J Rare Dis 2008,
3:19
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
E. Mazokopakis et al
14. Liberopoulos E, Miltiadous G, Elisaf M. Impressive lipid changes
following hypolipidaemic drug administration can unveil subclinical hyperthyroidism. Diab Obes Metab 2001, 3:97–98
15. Bell DA, Hooper AJ, Burnett JR. Mipomersen, an antisense apolipoprotein B synthesis inhibitor. Expert Opin Investig Drugs 2011,
20:265–272
16. Wishingrad M, Paaso B, Garcia G. Fatty liver due to heterozygous
hypobetalipoproteinemia. Am J Gastroenterol 1994, 89:1106–
1107
17. Tarugi P, Lonardo A, Ballarini G, Grisendi A, Pulvirenti M, Bagni
A, Calandra S. Fatty liver in heterozygous hypobetalipoproteinemia caused by a novel truncated form of apolipoprotein B.
Gastroenterology 1996, 111:1125–1133
18. Tarugi, P, Lonardo A. Heterozygous familial hypobetalipo­
proteinemia associated with fatty liver. Am J Gastroenterol 1997,
92:1400–1402
19. Ogata H, Akagi K, Baba M, Nagamatsu A, Suzuki N, Nomiyama K,
Fujishima M. Fatty liver in a case with heterozygous familial hypobetalipoproteinemia. Am J Gastroenterol 1997, 92:339–342
20. Ahmed A, Keeffe EB. Asymptomatic elevation of aminotransferase levels and fatty liver secondary to heterozygous hypobetalipoproteinemia. Am J Gastroenterol 1998, 93:2598–2599
21. Castellano G, Garfia C, Gomez-Coronado D, Arenas J, Manzanares
J, Colina F, Solis-Herruzo JA. Diffuse fatty liver in familial heterozygous hypobetalipoproteinemia. J Clin Gastroenterol 1997,
25:379–382
22. Alapont Puchalt B, Prósper Sierra M, Ricart Alvarez E, Navarro
Hervás M. Hepatic steatosis associated with heterozygotic familial hypobetalipoproteinemia. Gastroenterol Hepatol 2004, 27:256–
259
23. Elias N, Patterson B, Schonfeld G. Decreased production rates
of VLDL triglycerides and apoB-100 in subjects heterozygous for
familial hypobetalipoproteinemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1999, 19:2714–2721
24. Tanoli T, Yue P, Yablonskiy D, Schonfeld G. Fatty liver in familial hypobetalipoproteinemia: roles of the APOB defects, intraabdominal adipose tissue, and insulin sensitivity. J Lipid Res 2004,
45:941–947
25. Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent predictors of liver fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis.
Hepatology 1999, 30:1356–1362
26. Williams AL, Hoofnagle JH. Ratio of serum aspartate to alanine
aminotransferase in chronic hepatitis. Relationship to cirrhosis.
Gastroenterology 1988, 95:734–739
27. Curry MP, Afdhal NH. Noninvasive assessment of hepatic fibrosis.
Available from 2011 UpToDate (19.1), Inc
28. Dourakis SP. Current opinions about non-alcoholic fatty liver
disease. Archives of Hellenic Medicine 2010, 27:165–179 (in Greek
with English abstract)
29. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM,
Bass NM et al. NASH CRN. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for
non-alcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010, 362:1675–1685
Ημερομηνία Υποβολής 08/06/2011
Ημερομηνία Έγκρισης 13/07/2011
ΓΡΑΜΜΑ ΠΡΟΣ ΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗ
CORRESPONDENCE
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(1):69–70
Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(1):69–70
Αγαπητέ Εκδότη
της Ελληνικής Επιθεώρησης Αθηροσκλήρωσης
3. Νεότερη μετα-ανάλυση, επίσης τυχαιοποιημένων
μελετών, που δημοσιεύθηκε τον Ιανουάριο του
2011,7 δεν διαπίστωσε καμία διαφορά στον κίνδυνο
ανάπτυξης καρκίνου ή θνητότητας από αυτόν, με τη
χρήση ΑΤ-1 αποκλειστών, όπως και με τη χρήση των
άλλων κύριων κατηγοριών αντιυπερτασικών φαρμάκων, εκτός από την περίπτωση αύξησης του κινδύνου
ανάπτυξης καρκίνου της τάξεως του 10%, σε συγχορήγηση α-ΜΕΑ και ΑΤ-1. Η εν λόγω μετα-ανάλυση
είναι μάλιστα πολύ μεγαλύτερη αυτής των Sipahi et
al, περιέλαβε περισσότερες μελέτες με μεγαλύτερο
πληθυσμό και διάρκεια παρακολούθησης, είχαμε δε
την ευκαιρία να συζητήσουμε τα αποτελέσματά της
με συγγραφείς που συμμετείχαν σ’ αυτή (A.K. Gupta,
P.S. Sever), στο International Centre for Circulatory
Health του Imperial College στο Λονδίνο. Με ιδιαίτερο ενδιαφέρον διαβάσαμε το άρθρο/
ανασκόπηση1 των Συναδέλφων και Συνεργατών Λ.
Γαμβρίλη, Κ. Κουλούσιου, Β. Δούρλιου, Κ. Τζιόμαλου
στο τελευταίο τεύχος του περιοδικού, σχετικά με τους
ανταγωνιστές των υποδοχέων 1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ και τον καρκίνο. Οι συγγραφείς στηριζόμενοι κυρίως
στα δεδομένα μετα-ανάλυσης (Sipahi et al) που δημοσιεύθηκε το 2010,2 σύμφωνα με την οποία απορρέουν
κάποιες ενδείξεις ότι οι ΑΤ-1 αποκλειστές σχετίζονται με
μέτρια αύξηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου αφού
αναλύουν εκτενώς τη συγκεκριμένη μετα-ανάλυση και
άλλα στοιχεία της σχετικής βιβλιογραφίας, και παρά το
γεγονός ότι διατυπώνουν και οι ίδιοι σχετικές επιφυλάξεις, καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι θα ήταν σκόπιμος ο περιορισμός της χρήσης των ΑΤ-1 αποκλειστών
στους ασθενείς με δυσανεξία στους α-ΜΕΑ.
4. Στο ίδιο συμπέρασμα καταλήγει και μετα-ανάλυση
μελετών παρατήρησης του Οκτωβρίου του 2011, 8
που διαπιστώνει ότι τόσο η χρήση ΑΤ-1 αποκλειστών
όσο και α-ΜΕΑ, δεν συσχετίζεται με συνολικά αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου, με διαφορές
ωστόσο σε υπο-ομάδες καρκίνου.
Θεωρούμε ότι ένα τέτοιο συμπέρασμα είναι το λιγότερο επισφαλές, υπό το φως μάλιστα δεδομένων στα
οποία οι συγγραφείς παραλείπουν να αναφερθούν και
τα οποία περιγράφονται στη συνέχεια.
Έτσι, προκειμένου να αποφευχθούν λανθασμένες
εντυπώσεις εναντίον μιας ευρέως συνταγογραφούμενης κατηγορίας αντιυπερτασικών κατά κύριο λόγο
φαρμάκων, έχουμε να επισημάνουμε τα παρακάτω:
5. Δεδομένου ότι πρόσφατα έχει αναφερθεί η πιθανή
συσχέτιση τόσο των ΑΤ-1 αποκλειστών όσο και των
α-ΜΕΑ με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου,9,10
πρέπει να σημειωθεί ότι μία τέτοια συσχέτιση μπορεί να διαπιστωθεί με ασφάλεια μόνο μέσω μεγάλων
τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών με καταληκτικό σημείο την ανάπτυξη καρκίνου, με προσεκτικό
έλεγχο των ασθενών για αποκλεισμό της νόσου κατά
την ένταξη και μακρά διάρκεια παρακολούθησης (λόγω της φύσης της νόσου), και όχι με post-hoc αναλύσεις μελετών ή/και μετα-αναλύσεις που δεν πληρούν
τα παραπάνω κριτήρια.
1. Δεν είναι αληθές ότι η χρήση των ΑΤ-1 συνιστάται
μόνο στους ασθενείς με δυσανεξία στους α-ΜΕΑ.
Αντίθετα, όσον αφορά στο μεγαλύτερο ποσοστό της
συνταγογραφίας των φαρμάκων αυτών στους υπερτασικούς ασθενείς, τα φάρμακα αυτά προτείνονται
ως θεραπεία, ισοδύναμα με τους α-ΜΕΑ. 3,4
2. Οι συγγραφείς αναφέρονται στο συμπέρασμά τους
σε σχετικό σχόλιο του FDA της 15/7/20105 για τους
δυνητικούς κινδύνους από τη χρήση των ΑΤ-1, ενώ
ήδη έχει εκδοθεί νέο σχόλιο στις 2/6/2011 που ρητώς
αναφέρει ότι η αγωγή με ΑΤ-1 αποκλειστές δεν αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου.6
6. Η ερμηνεία που έχει δοθεί9 για τον αυξημένο κίνδυνο
καρκινογένεσης από τη χορήγηση ΑΤ-1 αποκλειστών,
μέσω της αυξημένης διέγερσης των ΑΤ-2 υποδοχέων
της Α-ΙΙ (περίσσεια αγγειοτενσίνης), έρχεται σε αντί-

 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
70 θεση με την παρατήρηση αυξημένου επίσης κινδύνου με τη χορήγηση α-ΜΕΑ ή τη συγχορήγηση ΑΤ-1
με α-ΜΕΑ (μειωμένη αγγειοτενσίνη).2,7,10
7. Πρέπει να σημειωθεί ότι ποσοστό συνταγογράφησης των ΑΤ-1 σύμφωνα και με Διεθνείς οδηγίες στις
οποίες αναφέρονται και οι συγγραφείς, απευθύνεται
σε ασθενείς με δυσανεξία στους α-ΜΕΑ, που όπως είναι γνωστό αφορά κυρίως στον βήχα. Η πιθανότητα
αυξημένης διαπίστωσης καρκίνου του πνεύμονος σε
ασθενείς που ελάμβαναν ΑΤ-1 αποκλειστές σε μελέτες, μεγάλο ποσοστό των οποίων ήταν και καπνιστές
(21,2% στην μετα-ανάλυση των Sipahi et al2 μπορεί
να οφείλεται ακριβώς σε σφάλμα (bias) το οποίο
προέκυψε από τον μη προηγούμενο έλεγχο κατά την
ένταξη ασθενών που εμφάνιζαν βήχα, που κακώς
αποδόθηκε στους α-ΜΕΑ χωρίς προηγούμενο αποκλεισμό άλλης αιτίας (πρακτική που δεν πρέπει να
παραλείπεται στην καθ’ ημέρα κλινική πράξη).
Βιβλιογραφία
1. Γαμβρίλη Λ, Κουλούσιος Κ, Δούρλιου Β, Τζιόμαλος Κ.
Ανταγωνιστές των υποδοχέων 1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ και καρκίνος. Ελλ Επιθ Αθηροσκλήρ 2011, 2:210–214
2. Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY, Simon DI, Fang JC.
Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol 2010, 11:627–
636
3. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. Management of
Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension;
European Society of Cardiology. Guidelines for the Management
of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of
Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension
(ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J
Hypertens 2007, 25:1105–1187
4. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E et al. European Society of
Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task
Force document. J Hypertens 2009, 27:2121–2158
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(1)
Κατά τη γνώμη μας, η διατύπωση συμπερασμάτων
που αφορά σε χρησιμότατα στην καθημερινή κλινική
πράξη φάρμακα, θα πρέπει να γίνεται χωρίς σπουδή και
με μεγάλη προσοχή. Ας μην ξεχνούμε ότι στο παρελθόν
μία άλλη μεγάλη κατηγορία αντιυπερτασικών φαρμάκων, οι ανταγωνιστές ασβεστίου, είχαν αδίκως ενοχοποιηθεί για αύξηση του καρκίνου, δημιουργώντας αδικαιολόγητη ανησυχία στους ιατρούς και ασθενείς, με
αρνητικές επιπτώσεις στην ακολουθούμενη αγωγή.11
Με ιδιαίτερη εκτίμηση
και συναδελφικούς χαιρετισμούς
Χ.Γ. Σαββόπουλος
Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας ΑΠΘ
Α.Ι. Χατζητόλιος
Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας ΑΠΘ
Α΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική ΑΠΘ
Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ
5. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafety
InformationforPatientsandProviders/ucm218845.htm#Safety_
Announcement
6. FDA Drug Safety Communication: No increase in risk of cancer
with certain blood pressure drugs-Angiotensin Receptor Blockers
(ARBs). http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm257516.htm
7. Bangalore S, Kumar S, Kjeldsen SE et al. Antihypertensive drugs
and risk of cancer: network meta-analyses and trial sequential
analyses of 324,168 participants from randomised trials. Lancet
Oncol 2011, 12:65–82
8. Yoon C, Yang HS, Jeon I, Chang Y, Park SM. Use of angiotensinconverting-enzyme inhibitors or angiotensin-receptor blockers
and cancer risk: a meta-analysis of observational studies. CMAJ
2011, 183:E1073–1084
9. Goldstein MR, Mascitelli L, Pezzerta E. Angiotensin-receptor
blockade, cancer, and concerns. Lancet Oncol 2010, 11:817–818,
author reply 821–822
10. Bohm M, Laufs U, Pfreundschuh M. Angiotensin-receptor blockade, cancer, and concerns. Lancet Oncol 2010, 11:818–819, author
reply 821–822
11. Jick H. CCBs and cancer. Cardiovasc Drugs Ther 1998, 12:509–510
Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(1)
ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ
Η «EΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ», έκδοση της Ελληνικής
Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, έχει στόχο τη συνεχή επιμόρφωση επιστημόνων
διαφόρων ειδικοτήτων όπως Ιατρών, Βιολόγων, Βιοχημικών, Διαιτολόγων,
κ.λπ. σε θέματα που αφορούν στην παθογένεια, τη διάγνωση και τη θεραπεία
της αθηρωματικής νόσου. Για την πραγμάτωση αυτού του σκοπού δημοσιεύονται στο περιοδικό:
1. Άρθρα Σύνταξης. Σύντομα άρθρα ανασκόπησης σε επίκαιρα ή και αμφιλεγόμενα θέματα σχετικά με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή
νόσο, χωρίς περίληψη (με έως και τρεις λέξεις κλειδιά), τα οποία γράφονται
με προτροπή της Συντακτικής Επιτροπής.
2. Ανασκοπήσεις. Ολοκληρωμένες αναλύσεις επίκαιρων θεμάτων σχετικών με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο.
3. Ερευνητικές εργασίες. Κλινικές δοκιμές, πειραματικές και επιδημιολογικές μελέτες προοπτικού ή αναδρομικού χαρακτήρα σχετικές με την
αθηροσκλήρωση, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν με βάση ερευνητικό πρωτόκολλο, το οποίο θα περιγράφεται αναλυτικά στη μεθοδολογία. Οι εργασίες
αυτές θα πρέπει να περιέχουν πρωτότυπα αποτελέσματα (εξαιρούνται τα αποτελέσματα που έχουν δημοσιευτεί με τη μορφή περιλήψεων σε επιστημονικά).
Οι κλινικές και οι επιδημιολογικές μελέτες που αφορούν Ελληνικό πληθυσμό
και έχουν γενικότερο ενδιαφέρον δημοσιεύονται κατά προτεραιότητα. Κατ’
εξαίρεση και μετά από απόφαση της Συντακτικής Επιτροπής δύνανται να δημοσιευθούν αυτούσιες ερευνητικές εργασίες Ελλήνων επιστημόνων, οι οποίες
δημοσιεύθηκαν σε έγκριτα διεθνή περιοδικά και των οποίων τα αποτελέσματα
αφορούν άμεσα στον ελληνικό χώρο. Οι εργασίες αυτές μεταφράζονται με τη
φροντίδα των συγγραφέων οι οποίοι και μεριμνούν για την εξασφάλιση γραπτής άδειας από τους έχοντες τα πνευματικά δικαιώματα.
4. Κλινικές απόψεις. Διαγνωστική, θεραπευτική και επιδημιολογική προσέγγιση διαφόρων κλινικών εκδηλώσεων της αθηρωματικής νόσου, με δεδομένα τα οποία παρουσιάζονται κατά προτίμηση με τη μορφή αλγορίθμου.
5. Ενδιαφέροντα περιστατικά. Γίνονται δεκτά άρθρα (μέχρι 6 συγγραφείς), τα οποία αφορούν σε νέες ή πολύ σπάνιες κλινικές εκδηλώσεις της αθηρωματικής νόσου, στις οποίες εφαρμόστηκαν νέα διαγνωστικά κριτήρια και
για τα οποία ακολουθήθηκε νέα θεραπευτική προσέγγιση.
6. Συνέδρια, σεμινάρια, στρογγυλά τραπέζια. Περιλήψεις ή σύντομα
κείμενα ομιλιών σε συνέδρια, σεμινάρια ή στρογγυλά τραπέζια σχετικά με
την αθηροσκλήρωση που διοργανώνει ή θέτει υπό την αιγίδα της η Ελληνική
Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης ή περιλήψεις που ανακοινώθηκαν με τη μορφή
αναρτημένων ανακοινώσεων (posters) σε συνέδρια της Ελληνικής Εταιρείας
Αθηροσκλήρωσης.
7. Βιβλιοπαρουσιάσεις. Αναφέρονται ο τίτλος του βιβλίου, οι συγγραφείς,
η χρονολογία και ο τόπος έκδοσης, ο εκδοτικός οίκος και η τιμή πώλησης.
8. Γράμματα προς τη Σύνταξη. Περιέχουν κρίσεις για δημοσιευμένα
άρθρα, πρόδρομα αποτελέσματα εργασιών, παρατηρήσεις για ανεπιθύμητες
ενέργειες, κρίσεις για το περιοδικό κ.λπ. Δημοσιεύονται ενυπόγραφα.
Προηγούμενη ή ταυτόχρονη δημοσίευση. Τα άρθρα, που υποβάλλονται στην ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, θα θεωρούνται για
δημοσίευση με την προϋπόθεση ότι τα αποτελέσματα ή το ίδιο κείμενο δεν
έχουν δημοσιευθεί και δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει οπωσδήποτε
να αναφέρει στη συνοδευτική επιστολή, ότι η εργασία δεν έχει υποβληθεί για
δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Μπορούν όμως να δημοσιευτούν οριστικά
αποτελέσματα εργασιών που έχουν δημοσιευτεί υπό τη μορφή πρόδρομης
ανακοίνωσης. Αν έχουν κατά οποιονδήποτε τρόπο δημοσιευθεί πρόδρομα
αποτελέσματα, θα πρέπει να συνυποβάλονται αντίγραφα των δημοσιεύσεων
αυτών σε μορφή PDF.
Υποβολή εργασιών. Γίνονται δεκτές εργασίες στην ελληνική ή αγγλική
γλώσσα. Τα προς δημοσίευση άρθρα υποβάλλονται ηλεκτρονικά σε μορφή
71
PDF στον υπεύθυνο γραμματείας σύνταξης Δρ Τέλλη Κωνσταντίνο (Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45 110
Ιωάννινα, Τηλ.: 26510-08326, Fax: 26510-08785, Ε-mail: hjathero@
cc.uoi.gr). Το άρθρο πρέπει να συνοδεύεται από επιστολή, που υπογράφεται από τον υπεύθυνο για την αλληλογραφία συγγραφέα και υποβάλλεται
επίσης ηλεκτρονικά σε μορφή PDF. Η συνοδευτική επιστολή πρέπει να περιλαμβάνει δήλωση ότι η εργασία έχει εγκριθεί από όλους τους συγγραφείς.
Επίσης ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει να υποβάλει
ηλεκτρονικά σε μορφή PDF το ειδικό έντυπο της ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΣ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, υπογεγραμμένο από όλους τους συγγραφείς με το οποίο
τα πνευματικά δικαιώματα μεταβιβάζονται στο περιοδικό. Σε περίπτωση υποβολής ερευνητικής εργασίας δημοσιευμένης σε περιοδικό του εξωτερικού
για αναδημοσίευση, θα τονίζεται ρητά ότι οι συγγραφείς έχουν εξασφαλίσει
την έγγραφη άδεια των εχόντων τα πνευματικά δικαιώματα, η οποία και θα
επισυνάπτεται. Όταν η εργασία γίνει αποδεκτή, το τελικό διορθωμένο κείμενο
υποβάλλεται ηλεκτρονικά σε μορφή WORD και PDF. Ό,τι δημοσιεύεται στην
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, δεν επιτρέπεται να αναδημοσιευθεί χωρίς γραπτή έγκριση του Διευθυντή Σύνταξης.
Έκταση άρθρων. Τα άρθρα σύνταξης δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1000
λέξεις. Οι ανασκοπήσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 5000 λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας
και μπορούν να περιέχουν έως 3 εικόνες. Η Σύνταξη διατηρεί το δικαίωμα
δημοσίευσης ανασκοπήσεων με μεγαλύτερη έκταση. Οι ερευνητικές εργασίες πρέπει να είναι συντομότερες και γενικά να μην υπερβαίνουν τις 4000
λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της
βιβλιογραφίας, και μπορούν να περιέχουν έως 6 εικόνες. Οι κλινικές απόψεις
δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1.500 λέξεις, τα ενδιαφέροντα περιστατικά τις
1.000 λέξεις και τα γράμματα προς τη Σύνταξη τις 500 λέξεις.
Δομή του κειμένου. Η ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
έχει αποδεχθεί τις oμοιόμορφες απαιτήσεις για τα Βιοϊατρικά Περιοδικά (σύστημα Vancouver) και οι οδηγίες της προς τους συγγραφείς είναι σύμφωνες
με τις απαιτήσεις αυτές. Τα κείμενα πρέπει να δακτυλογραφούνται σε διπλό
διάστημα συνηθισμένων διαστάσεων (ISO A4 210×297 mm), με περιθώρια
τουλάχιστον 3,5 cm. Πρέπει να χρησιμοποιούνται ξεχωριστές σελίδες για τον
τίτλο, την περίληψη και τις λέξεις-κλειδιά, το κυρίως κείμενο, τις ευχαριστίες,
τη βιβλιογραφία, τους πίνακες και τους τίτλους των εικόνων.
Σελίδα τίτλου. Περιλαμβάνει (α) τον τίτλο του άρθρου (μέχρι 12 λέξεις),
(β) βραχύ τίτλο (όχι μεγαλύτερο των 50 χαρακτήρων), (γ) ονόματα συγγραφέων (στην ονομαστική) και τίτλο, (δ) το νοσοκομείο (ή νοσοκομεία), την
κλινική (ή κλινικές), το εργαστήριο (ή εργαστήρια) όπου πραγματοποιήθηκε
ή εργασία, (ε) πλήρη ταχυδρομική διεύθυνση, αριθμό τηλεφώνου και FAX
καθώς και διεύθυνση e-mail του υπεύθυνου για επικοινωνία συγγραφέα. Σε
περίπτωση αναδημοσίευσης ερευνητικής εργασίας θα αναγράφεται επιπλέον
ο πρωτότυπος τίτλος, το περιοδικό στο οποίο δημοσιεύθηκε καθώς και το έτος,
ο τόμος και οι σελίδες του περιοδικού.
Περίληψη και λέξεις ευρετηρίου. Οι περιλήψεις των ανασκοπήσεων και
των ερευνητικών εργασιών πρέπει να αποτελούνται το πολύ από 250 λέξεις, ενώ
αυτές των επίκαιρων θεμάτων και των περιγραφών περιπτώσεων ασθενών, το
πολύ από 150 λέξεις. Για τις ανασκοπήσεις πρέπει να εφαρμόζονται οι περιγραφικές περιλήψεις (descriptive), οι οποίες αναφέρουν συνοπτικά όλα τα κεφάλαια
που περιέχει το άρθρο και σημαντικά συμπεράσματα. Οι περιλήψεις των ερευνητικών εργασιών πρέπει να χωρίζονται σε τέσσερις παραγράφους, οι οποίες
φέρουν κατά σειρά την ακόλουθη επικεφαλίδα: Σκοπός, Υλικό-Μέθοδος, Αποτελέσματα, Συμπεράσματα. Μετά την περίληψη παρατίθενται 3–10 λέξεις κλειδιά.
Οι λέξεις αυτές πρέπει να αντιστοιχούν στους διεθνείς όρους που χρησιμοποιεί το
Index Medicus-MESH Ελλάς, Έκδοση ΕΙΣ, ΙΑΤΡΟΤΕΚ.
Κείμενο. Οι ερευνητικές εργασίες αποτελούνται συνήθως από τα κεφάλαια: Εισαγωγή, Υλικό ή ασθενείς και μέθοδος, Αποτελέσματα, Συζήτηση. Η
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
72 εισαγωγή περιλαμβάνει τις απαραίτητες βιβλιογραφικές παραπομπές και αναφέρει τον λόγο για τον οποίο πραγματοποιήθηκε η εργασία. Στη μεθοδολογία
περιγράφεται το πρωτόκολλο, με βάση το οποίο εξελίχθηκε η έρευνα. Αναφέρονται λεπτομερώς ο τρόπος επιλογής ασθενών ή οποιουδήποτε υλικού,
καθώς και η μέθοδος η οποία εφαρμόστηκε, ώστε η ίδια έρευνα να μπορεί
να αναπαραχθεί από μελλοντικούς ερευνητές. Στην περίπτωση ερευνών που
αφορούν σε ανθρώπους, πρέπει να τονίζεται ότι η έρευνα πραγματοποιήθηκε με βάση τη Διακήρυξη του Ελσίνκι (1975). Οι φαρμακευτικές ουσίες που
χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη πρέπει να αναφέρονται με την κοινόχρηστη
ονομασία τους. Περιγράφεται το υλικό που αξιολογήθηκε κατά τη διάρκεια
της μελέτης και το κεφάλαιο ολοκληρώνεται με τα στατιστικά κριτήρια που
χρησιμοποιήθηκαν. Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζονται τα αποτελέσματα
ολοκληρωμένα, αλλά σύντομα. Όσα αναφέρονται σε πίνακες, δεν επαναλαμβάνονται στο κείμενο. Στη συζήτηση μπορεί να γίνει σύγκριση με τα αποτελέσματα άλλων ομοειδών εργασιών και περιγράφονται οι προοπτικές που
διανοίγονται με τα αποτελέσματα της μελέτης, καθώς και τα τελικά συμπεράσματα. Δεν επαναλαμβάνονται όσα έχουν αναφερθεί στα αποτελέσματα, τα
οποία πρέπει να συνδέονται με τους στόχους της μελέτης. Πρέπει να αποφεύγονται αυθαίρετα συμπεράσματα, τα οποία δεν τεκμηριώνονται με τα αποτελέσματα της εργασίας. Στα ενδιαφέροντα περιστατικά προηγείται η εισαγωγή
και ακολουθούν η περιγραφή του περιστατικού και η συζήτηση. Στα υπόλοιπα
είδη άρθρων, το κείμενο διαμορφώνεται ανάλογα με τις απαιτήσεις και τους
στόχους του συγγραφέα.
Ευχαριστίες. Απευθύνονται μόνο προς τα άτομα τα οποία έχουν βοηθήσει
ουσιαστικά.
Βιβλιογραφικές παραπομπές. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές στο
κείμενο αριθμούνται με αύξοντα αριθμό, ανάλογα με τη σειρά που εμφανίζονται. Σε περίπτωση αναφοράς σε ονόματα συγγραφέων στο κείμενο,
εφόσον είναι ξένοι, μετά το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα ακολουθεί
η συντομογραφία et al, ενώ στους Έλληνες συγγραφείς «και συν». Εφόσον
οι συγγραφείς είναι δύο, μεταξύ των επωνύμων τοποθετείται η λέξη «και».
Όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές του κειμένου –και μόνον αυτές– πρέπει να υπάρχουν στο βιβλιογραφικό κατάλογο. Ο αριθμός των βιβλιογραφικών παραπομπών πρέπει να περιορίζεται στον τελείως απαραίτητο. Στις
ανασκοπήσεις, οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να είναι περισσότερες από 100. Στα άρθρα επικαιρότητας (κλινικές απόψεις, ενδιαφέροντα
περιστατικά) πρέπει να αναφέρονται μέχρι 10 άρθρα ή μονογραφίες, για τα
οποία ο συγγραφέας πιστεύει ότι είναι απαραίτητα για την ολοκληρωμένη
πληροφόρηση του αναγνώστη για το θέμα. Τα γράμματα προς τη Σύνταξη
δεν πρέπει να έχουν περισσότερες από 5 βιβλιογραφικές παραπομπές.
Η σύνταξη του βιβλιογραφικού καταλόγου γίνεται αριθμητικά, με βάση τον
αύξοντα αριθμό και τη σειρά των βιβλιογραφικών παραπομπών στο κείμενο.
Αναφέρονται τα επώνυμα και τα αρχικά των ονομάτων όλων των συγγραφέων
μέχρι 3 (όταν είναι περισσότεροι ακολουθεί η ένδειξη et al), ο τίτλος της εργασίας, η συντομογραφία του τίτλου του περιοδικού, το έτος, ο τόμος, η πρώτη
και η τελευταία σελίδα της δημοσίευσης· π.χ. You CH, Lee KY, Chey WY et al.
The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314.
Σε περίπτωση που δεν αναφέρεται όνομα συγγραφέως, σημειώνεται η λέξη
Ανώνυμος (για ελληνική δημοσίευση) ή Anonymous. Π.χ. Anonymous. Coffee
drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. Παραπομπές
οι οποίες αναφέρονται σε εργασίες που δημοσιεύονται σε συμπληρώματα
(supplements) εκδόσεων, πρέπει να συνοδεύονται με τον αριθμό του συμπληρώματος, που σημειώνεται σε παρένθεση μετά τον τόμο. π.χ. Eur Heart Journal
1996, 54(Suppl 1):26. Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών πρέπει να γίνονται με βάση το Index Medicus. Δεν τοποθετούνται τελείες στα ακρώνυμα
των συγγραφέων και στις συντμήσεις των περιοδικών. Για την καταχώρηση
συγγραμμάτων ή μονογραφιών στο βιβλιογραφικό κατάλογο, αναφέρονται
στη σειρά τα επώνυμα και τα αρχικά των συγγραφέων, ο τίτλος, ο αριθμός
έκδοσης, ο εκδότης, η πόλη έκδοσης, το έτος και οι σελίδες της αναφοράς. Η
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(1)
αναφορά σε κεφάλαιο βιβλίου πρέπει να γίνεται με τον ακόλουθο τρόπο: Παπαθανασίου ΙΒ. Πλειοτροπικές δράσεις των στατινών. Στο: Υπολιπιδιαμική αγωγή στην αθηρωματική νόσο. ΒΗΤΑ, Αθήνα, 1983:67–113. Αν η βιβλιογραφική
παραπομπή αποτελεί κεφάλαιο συγγράμματος το οποίο έχει γραφεί από άλλο
συγγραφέα, η αναφορά γίνεται ως εξής: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors.
In: (Στο): Lee WA (ed) (ή eds ή Συντ.) Inflammation and Atherosclerosis.
Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.
Μη δημοσιευμένες εργασίες καθώς και «προσωπικές επικοινωνίες» δε
χρησιμοποιούνται ως βιβλιογραφικές παραπομπές. Άρθρα, τα οποία έχουν
γίνει δεκτά για δημοσίευση, μπορούν να περιληφθούν στη βιβλιογραφία.
Στην τελευταία περίπτωση, μετά τη συντομογραφία του περιοδικού σημειώνεται η ένδειξη «υπό δημοσίευση». Η αναφορά της ελληνικής βιβλιογραφίας είναι υποχρεωτική και είναι δυνατό να αναζητηθεί από την Ελληνική
Βάση Ιατρικής Βιβλιογραφίας (ΙΑΤΡΟΤΕΚ), www.iatrotek.org.
Αγγλική περίληψη. Περιλαμβάνει τα ονόματα των συγγραφέων και την
ιδιότητά τους, τον τίτλο της εργασίας και το ίδρυμα ή το εργαστήριο από το
οποίο προέρχεται η εργασία. Η περίληψη δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 250
λέξεις, ενώ για τα επίκαιρα θέματα και τις περιγραφές περιπτώσεων ασθενών
τις 150 λέξεις. Η δομή, η έκταση, το περιεχόμενο και οι λέξεις κλειδιά της Αγγλικής περίληψης πρέπει να είναι αντίστοιχα αυτών της Ελληνικής περίληψης.
Η ποιότητα των αγγλικών περιλήψεων πρέπει να είναι αρκετά ικανοποιητική,
επειδή αποτελεί σημαντικό κριτήριο αποδοχής του περιοδικού στους διεθνείς
καταλόγους βιοϊατρικών περιοδικών.
Αρίθμηση κεφαλαίων σε ανασκοπήσεις. Όλα τα κεφάλαια αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς: 1, 2, 3 κ.λπ. Τα υποκεφάλαια φέρουν τον αριθμό
του αρχικού κεφαλαίου, τελεία και ακολουθεί ο αριθμός του υποκεφαλαίου:
1.1., 1.2. ή 1.1.1., 1.2.1. κ.ο.κ.
Πίνακες. Δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα, σε χωριστή σελίδα. Αριθμούνται με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο, με αραβικούς αριθμούς. Πρέπει να φέρουν περιεκτική σύντομη επεξήγηση, ώστε για την κατανόησή τους να
μην είναι απαραίτητο να καταφύγει ο αναγνώστης στο κείμενο. Κάθε στήλη φέρει επεξηγηματική σύντομη επικεφαλίδα. Οι επεξηγήσεις των συντομογραφιών,
καθώς και οι λοιπές διευκρινίσεις, γίνονται στο τέλος του πίνακα.
Εικόνες. Τα σχήματα, σχεδιασμένα σε υπολογιστή, και οι φωτογραφίες
πρέπει να στέλνονται στο πρωτότυπο, ώστε να είναι κατάλληλα για άμεση
αναπαραγωγή και εκτύπωση. Οι τίτλοι των εικόνων πρέπει να αναγράφονται
με τον αριθμό που αντιστοιχεί στην εικόνα, σε χωριστή σελίδα. Επεξηγήσεις
σχετικές με τις εικόνες μπορούν να αναφερθούν στον τίτλο. Για το μέγεθος
των εικόνων, συμβουλευθείτε το σχήμα του περιοδικού. Εφόσον χρησιμοποιούνται φωτογραφίες ασθενών, το πρόσωπο δεν πρέπει να φαίνεται. Στην
αντίθετη περίπτωση, επιβάλλεται έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς για
τη δημοσίευση της φωτογραφίας. Όλες οι εικόνες αναφέρονται στο κείμενο
και αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς.
Ονοματολογία και μονάδες μέτρησης. Προκειμένου για την επιλογή
των όρων και των ονομάτων (ουσιών, οντοτήτων, οργανισμών, νοσημάτων
κ.λπ.), κρίνεται σκόπιμο οι συγγραφείς να συμβουλεύονται το Λεξιλόγιο σύγχρονων Ελληνοαγγλικών λεξικών Βιοϊατρικής Ορολογίας. Οι συγγραφείς πρέπει να χρησιμοποιούν τους παγκοσμίως παραδεκτούς τίτλους και τις μονάδες
μετρήσεων του SI.
Διόρθωση τυπογραφικών δοκιμίων. Πραγματοποιείται μία φορά από
τους συγγραφείς. Εκτεταμένες μεταβολές δε γίνονται δεκτές.
Ανάτυπα. Απαγορεύεται η φωτοτυπική αναπαραγωγή των δημοσιευμένων εργασιών. Η προμήθεια από τους συγγραφείς ανατύπων γίνεται αποκλειστικά από την εκδοτική εταιρία ΒΗΤΑ.
Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(1)
INSTRUCTIONS TO AUTHORS
The journal HELENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS, edited by the Hellenic Society of Atherosclerosis, aims at the continuous education of scientists of various disciplines including Medical doctors, Biologists, Biochemists,
Dieticians, etc in various topics related to the pathogenesis, diagnosis and
treatment of atherosclerosis. To this purpose it is looking to promote scientific
papers on the following sections:
1. Editorials. Brief review articles on current and/or ambiguous topics related to Atherosclerosis and cardiovascular disease without abstract, written
after invitation of the Editorial Board. Three key-words should be listed.
2. Reviews. Detailed surveys of medical subjects with the emphasis on
current points of view related to atherosclerosis and cardiovascular disease.
3. Original papers. Reports on clinical trials or experimental work and
epidemiological prospective or retrospective research in topics related to
atherosclerosis, based on a research protocol described in detail in the methodology section. The results of the study should not have been previously
published (except in abstract form). Clinical and epidemiological studies
with particular interest to Greek healthcare workers will be given priority. Quite exceptionally original papers published in distinguished foreign
journals by Greek scientists especially when their results are relevant for
the Greek medical community can be republished in HELLENIC JOURNAL OF
ATHEROSCLEROSIS after been approved by the Editorial Board. These papers
must be translated by the authors, who also have to obtain written permission by the copyright owners.
4. Clinical points of view. A diagnostic, therapeutic or epidemiological approach to several clinical syndromes of the atherosclerotic disease; the
data for and against should be in algorithmic form.
5. Case reports. Reports on new or very rare clinical cases of atherosclerotic disease, new diagnostic criteria or new therapeutic methods with
proven results.
6. Conferences, seminars, round tables. Abstracts or short texts of
speakers participated in conferences, seminars or round tables related to
atherosclerosis organized by, or been under, the auspices of the Hellenic
Atherosclerosis Society or abstracts presented as posters in conferences organized by the Hellenic Atherosclerosis Society.
7. Book presentations. They should refer to the title of the book, the
authors’ name(s), the number of pages, the name of the publisher, the date
and the place of publication and the price.
8. Correspondence. Letters containing comments on papers published
in the journal, preliminary results, remarks about untoward effects of drugs,
judgments concerning the journal etc. They must be signed.
Previous or duplicate publication. Papers submitted to HELLENIC
JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are judged for publication on the condition
that the results or the paper itself have not been previously published or submitted for publication in another journal. The corresponding author should
report in the cover letter that the research work has not been published or
submitted for publication in an other journal. An exception to this rule is the
final research results that have been published as preliminary results or as
an abstract form. In this case, the author(s) should also submit electronically
these previous publications in a PDF form.
Submission of papers. Papers submitted to the journal should written
in Greek or English. All manuscripts should be submitted electronically in a
PDF form to the responsible of the editorial secretariat Dr Tellis Constan-
73
tinos (Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry, University of Ioannina, 45 110 Ioannina, Greece, Τel.: +30 26510-08326,
Fax: +30 26510-08785, Ε-mail: [email protected]). All manuscripts
must be accompanied by a letter, in PDF form, signed by the author responsible for correspondence. The cover letter should include a statement, indicating that the manuscript has been approved by all authors. The corresponding
author should also submit to the journal the copywrite transfer agreement
form signed by all authors. In case of submission of an original paper been
already published in a foreign journal, it must be clearly stated that the authors have obtained the written permission of the copyright owners, a copy
of which must be attached. The final revised text will be resubmitted electronically in WORD and PDF form. All papers published in HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS are owned by the journal and are not allowed to be
republished without the written consent of the Editor in chief.
Length of the articles. Editorials not exceed the 1000 words. Review articles should not exceed 5000 words including tables, legends to the figures
and references and could include up to three figures. However, the Editorial
Board may allow the publication of longer reviews upon judgement. Original papers should be shorter, generally not exceeding 4000 words including
tables, legends to the figures and references and could include up to six figures. Clinical points of view should not exceed 1500 words, case reports 1000
words and letters to the Editor 500 words.
Assembling a manuscript. HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS
has agreed to conform to the Uniform Requirements for Manuscripts submitted to Biomedical Journals (Vancouver System) and its guidelines for authors
are in accordance to the above requirements. Papers must be typed doublespace of the usual dimensions (ISO A4 210x297 mm), with margins of at least
3.5 cm. A separate page must be used for the title, the abstract and keywords,
the main text, the acknowledgements, the references, the tables, the figures
and the figure legends.
Title page. It contains (a) the title of the article, which must be brief (up
to 12 words), (b) running title up to 50 characters, (c) name and position of
the authors(s), (d) institutional affiliation of each author, (e) name, address,
telephone number, fax number of the author responsible for correspondence.
Abstract and key words. Abstracts are limited to 250 words with the
exception of clinical points of view and case reports whose length is limited
to 150 words. The abstracts of the reviews must be descriptive, mentioning
all chapters contained and the main conclusions. Abstracts of the original
papers, should be structured into four paragraphs, under the following captions: Aim, Material or Patients and Methods, Results, Conclusions. In the
same page, 3–10 key-words should be listed, chosen from the MeSH terms
of Index Medicus.
Text. Original papers usually contain the following chapters: Introduction, Material or Patients and Methods, Results, Discussion. The introduction contains the background and the necessary references and cites the
objective of the study. The study protocol must be thoroughly described
in the methodology section. Details such as the mode of patient or material selection, as well as the methodology applied must be fully disclosed
in order that the research may be reproduced by future investigators. In
the case of research related to human beings it must be stated that the
research was performed according to the principles of the Declaration of
Helsinki (1975). The pharmaceutical substances used must be mentioned
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
74 by their generic names. In the same chapter the data evaluated must be
described and the chapter should be completed by an analysis of the statistical criteria used. In the next chapter the results should be presented
fully but briefly. Results shown in tables should not be repeated in the
text. In the Discussion, the perspectives opened up by the results of the
study as well as the final conclusions are discussed. The results must not
be repeated in this section. A comparison with the results of other similar
studies may be done. The results may also be related to the objectives of
the study but it is advisable to avoid arbitrary conclusions, not emerging
from the results themselves.
Acknowledgements. They are addressed only to persons who have contributed substantially.
References. They are numbered in the order in which they are first cited
in the text. If author names are cited in the text, first author’s surname is followed by et al. If there are only two authors, place an “and” between the two
surnames. All references cited in the text –and those only– must be shown
in the reference section. The number of references must be limited to those
absolutely necessary. Reviews must have no more than 100 references, current issues and editorials up to 10 articles or monographs considered by the
author to be necessary for complete information on the subject, and letters
to the Editor up to 5 references. The reference section is organized numerically based on the consecutive numbers and order of references in the text.
Cite the surnames and initials of all authors up to three (if more, add et al after the third), the title of the article, the abbreviation of journal title, the year,
volume, first and last page of the publication; e.g. You CH, Lee KY, Chey WY et al.
The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. In
case that no author name is given, cite Anonymous; e.g. Anonymous. Coffee
drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. References
of papers published in supplements, must also note the number of supplement in parenthesis after the volume, e.g. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl
1):26. The abbreviations of journal titles must be compatible to Index Medicus. No full stops are placed after author acronyms and journal abbreviations.
For books or monographs, list the surnames and initials of the authors, the
title, and the number of edition, the editor, and the town of edition, the year
and the pages cited. For chapter in a book, the reference must be written
as follows: Papathanasiou IB. Pleiotropic actions of statins. In: Hypolipidemic
drugs in atherosclerosis. BETA, Athens, 1983:67–113. If the reference consists
of chapter in a book written by another author, it must be written as follows: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors. In: Lee WA (ed) Inflammation and
Atherosclerosis. Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.
Unpublished material as well as personal communications should not be
used as references, whereas articles accepted for publication but not yet pub-
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(1)
lished may be included. In this last case after the journal title abbreviation
there should be an indication “to be published”. Citation of Greek references
is mandatory. Greek literature can be sought at the Data Base of the Greek
Medical Literature (IATROTEK), www.iatrotek.org.
Abstract in English. It must include the title, the names of the authors
and the institutional affiliation of each author. The abstract in English is limited to 250 words with the exception of current issues and case reports whose
length is limited to 150 words. Otherwise it has to be constructed in the same
way as the Greek one. It is important that the quality of the English abstract
should be excellent, because it is a major criterion for the acceptance of the
journal in the international lists of Biomedical journals.
Chapter numbering in reviews and current issues. All chapters must
be numbered with Arabic numbers 1, 2, 3 etc. Subchapters should have the
number of the initial chapter, point and the number of the subchapter, e.g.
1.1., 1.2. or 1.1.1., 1.2.1. etc.
Tables. They are typed double-space, in a separate page. They are numbered by the order they appear in the text, with Arabic numbers. They should
have a brief, comprehensive explanation so that the reader need not turn to
the text. Each column must have a brief explanatory heading. Explanations of
the abbreviations should be made at the bottom of the table.
Figures. The figures professionally drawn in china ink or prepared using
a computer and high resolution printer and the photographs, must be the
original ones, to facilitate immediate photographic reproduction and printing. Indicate by pencil on the back the number of the figure, its top (with
an arrow) and running title of paper. They must be placed in an envelope
between two sheets of cardboard to prevent wrinkling. Legends for figures
must be written in a separate page and have the number of the corresponding figure. Explanations concerning the figures may be cited in the legend.
Consult the format of the journal for the size of the figures. If photographs of
patients are used, make sure that their face is not shown. In the opposite case,
a written consent of the patient allowing the photograph to be published
should accompany the figure. All figures must be mentioned in the text and
be numbered with Arabic numbers.
Terms and units of measurement. The authors must use the universally accepted terms and the SI units of measurement. For the choice of terms
and names (of substances, entities, organizations, diseases etc.) please consult the MeSH of Index Medicus.
Review of proofs. It is done once by the authors. Major alterations are
not accepted.
Reprints. Photocopy reproduction of published papers is not allowed.
Authors can order reprints directly to the publishing company BETA.

PDF - Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ανακοινωση - Τμήμα Βιολογίας - αριστοτελειο πανεπιστημιο

Το Ν&Ν διοργάνωσε για δεύτερη φορά στα χρόνια λειτουργίας του

Επιπλέον - Νέα Υγεία

κυτταροποσια - multimedia home page

Διαβάστε το αρχείο Pdf

Τελικό Πρόγραμμα

PDF - Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Αθηροσκλήρωσησ