La fibrosi e la cirrosi epatica Dr. Daniela Amoruso La cirrosi epatica è stata descritta per la prima volta da Giovanni Battista Morgagni 1761 De sedibus, et causis morborum per anatomen indagatis (Libro III, Delle malattie del ventre, Lettera XXXVIII, Dell’Idropisia ascite, della Timpanite, dell’Idropisia del peritoneo e di altre idropisie dette saccate). 1819 Il termine cirrosi fu coniato invece da René Théophile Hyacinthe Laënnec, utilizzando i termini greci Skirròs che significa duro, fibroso e Kirrhós', che significa giallo, dal colore che il fegato assume nella cirrosi Dr. Daniela Amoruso Anatomia e rapporti Dr. Daniela Amoruso Anatomia e rapporti Dr. Daniela Amoruso Struttura del fegato : Istologia Dr. Daniela Amoruso Istologia del fegato normale Che cos'è la cirrosi ? Definizione ¾ La cirrosi epatica è una malattia cronica evolutiva, caratterizzata da alterazioni della struttura e delle funzioni del fegato. Le normali strutture funzionali del fegato sono danneggiate e progressivamente sostituite da tessuto cicatriziale (fibrosi) . ¾ Compaiono noduli di rigenerazione formati da cellule epatiche malfunzionanti. ¾ La distorsione della normale struttura epatica che ne consegue, interferisce con il flusso sanguigno all'interno del fegato. ¾ Dr. Daniela Amoruso Rappresenta la tappa terminale e comune di danni epatici di diversa origine. Healthy Liver Liver damage Dr. Daniela Amoruso Cause di cirrosi • Virus: HBV, HCV, HDV Fegato sano • Tossica: Alcool Farmaci • Autoimmunità: Epatiti autoimmuni Cirrosi biliare primitiva Colangite sclerosante • Dismetabolismo: Glicidico-lipidico (NASH) Fegato Fibrotico Marziale (Emocromatosi) Cupreico (morbo di Wilson) Deficit di α1-antitripsina • Criptogenetica Dr. Daniela Amoruso Cirrosi epatica ¾ Epatiti croniche virali : HBV; HCV; HDV Dr. Daniela Amoruso Prevalenza del virus HBV Dr. Daniela Amoruso Prevalenza del virus HCV Dr. Daniela Amoruso Vie di trasmissione del virus B e C dell’epatite Parenterale e parenterale inapparente Emotrasfusioni Chirurgia Cure odontoiatriche Materno-fetale durante il parto. Dr. Daniela Amoruso ¾ Alcol Dr. Daniela Amoruso Rischio di sviluppare una patologia epatica: Assumere ≥ 20 gr/die di alcol DONNE ≥ 30 gr /die di alcol UOMINI Dr. Daniela Amoruso Dr. Daniela Amoruso Mechanisms of Liver Damage Oxidative Stress Dr. Daniela Amoruso Storia naturale naturale Storia Normal liver Primary factors (0–30%) Alcohol Fatty liver Genetics (60–100%) Secondary factors Co-morbid conditions Fibrosis or cirrhosis Steatohepatitis environment (20–30%) (< 10%) Continuing alcohol consumption is a major predictor of poor prognosis Aliment Pharmacol Ther 2006 Dr. Daniela Amoruso Durata del consumo alcolico e rischio di cirrosi Drinks/die < 20 anni >20 anni 0 1 1 <4 1.3 3.2 > 4 27.4 14.2 Dr. Daniela Amoruso Effetto del genere sul rischio di cirrosi alcolica Drinks/die Uomini Donne 0 1 1 <4 1.1 3.3 > 4 11.4 23.6 Dr. Daniela Amoruso Cause di cirrosi • Virus: HBV, HCV, HDV Fegato sano • Tossica: Alcool Farmaci • Autoimmunità: Epatiti autoimmuni Cirrosi biliare primitiva Colangite sclerosante • Dismetabolismo: Glicidico-lipidico (NASH) Fegato Fibrotico Marziale (Emocromatosi) Cupreico (morbo di Wilson) Deficit di α1-antitripsina • Criptogenetica Dr. Daniela Amoruso Cirrosi epatica ¾ Epatiti croniche autoimmuni : Cirrosi Biliare primitiva; Colangite sclerosante; Epatite autoimmune di tipo I-II ¾Patologia colestatica cronica del fegato ¾Eziologia ignota ¾Alterazione dei processi immunitari ¾Associata ad altre malattie autoimmuni ¾Piu frequente nelle donne (90% età 40-50) ¾Presenza nel siero dell’autoanticorpo AMA ¾Le lesioni istologiche riguardano essenzialmente i dotti biliari ¾Decorso rapido verso la cirrosi Dr. Daniela Amoruso Colangite sclerosante ¾Patologia colestatica cronica del fegato ¾Eziologia sconosciuta ¾Alterazione dei processi immunitari ¾Associata ad altre malattie come la Rettocolite ulcerosa ¾Piu frequente nei maschi (50-70% età 30-45) ¾Le lesioni istologiche riguardano essenzialmente i dotti biliari ¾5% associazione col Colangiocarcinoma ¾Decorso rapido verso la cirrosi Dr. Daniela Amoruso Epatite autoimmune ¾ Malattie epatiche da accumulo: Emocromatosi Cirrosi epatica Cardiomiopatia Disordini ipofisari Ipogonadismo Dr. Daniela Amoruso Malattia di Wilson ¾ Metaboliche: Steatosi e Steatoepatite STEATOSI EPATICA Definizione Accumulo di lipidi all’interno dell’epatocita (> 5%). Più comunemente di si tratta di accumulo di trigliceridi STEATOEPATITE Definizione Complicanza necro-infiammatoria di una persistente steatosi epatica (?). Dr. Daniela Amoruso Con il termine di NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Diseases) sono indicate uno spettro di tipologie clinico-istologiche, tutte accomunate dalla presenza di grasso negli epatociti che vanno dalla sola steatosi, semplice accumulo di lipidi, alla steatoepatite (NASH), steatosi associata ad attività necroinfiammatoria, a forme che presentano una componente fibrosa più o meno importante fino alla cirrosi con insufficienza epatica. Dr. Daniela Amoruso Alterazioni di tipo nutrizionale Malnutrizione proteico-calorica Nutrizione parenterale totale Rapida perdita del peso Chirurgia gastrointestinale per l’obesità Disordini metabolici congeniti Abatalipoproteinemia Glicogenosi Galattosemia Cause di steatosi Disordini metabolici acquisiti Obesità Diabete mellito Dislipidemie Sindrome metabolica Farmaci (elenco non completo) Corticosteroidi Estrogeni Fans Amiodarone Tamoxifene Metotrexate Antivirali, ecc. Dr. Daniela Amoruso Progression to NASH: Two - hits hypothesis 1 tic tion .) e n s i ecc e G po F-α, is , TN d e y pr PAR- Dietary factors FFA ↑ Saturated FA↑ (P ↓ β-oxidation Alterations in mitochondria Insulin resistence a t a F ula m u cc ROS ↑ Lipid Peroxidation↑ in ry x to ato o d m ors n E lam iat f In med 2 Low fiber Intestinal dysmobility n o ti Bacterial overgrowth Other factor of liver damage 3 ANTIOXIDANT DEFENSES ↓↓↓↓↓ y r ju ion n l i at l Ce mm osis la br f In Fi STEATOSI × FFA Insulino resistenza: - resistenza alla Leptina - obesità - ipertrigliceridemia - ↓ funzione VLDL PREDISPOSIZIONE GENETICA ×CYP 2E1/CYP 3A4 Polimorfismo del recettore PPAR α STEATOEPATITE STRESS OSSIDATIVO / PEROSSIDAZIONE LIPIDICA Ø Glutatione, Colina - Ø ATP sintesi - × UCP-2 - Ø β-ossidazione DISFUNZIONE MITOCONDRIALE ADATTAMENTO EPATOCOTI DISFUNZIONE KUPFFER CELLS - × effetto endotossine - × Attività patogenetica - Alterato profilo citochine TGF β - PDGF - CTGF Apoptosi Dr. Daniela Amoruso Flogosi Necrosi Cellule stellate Fibrosi Criteri per la diagnosi di sindrome metabolica Obesità centrale (circonferenza addominale ≥ 94 cm (M); ≥ 80 cm (F); più almeno 2 dei seguenti elementi: Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dl (1.7 mmol/l), oppure terapia in corso per tale dislipidemia. Riduzione del colesterolo HDL (< 40 mg/dl (1.03 mmol/l) M, e < 50 mg/dl (1.29 mmol/l) F), oppure terapia in corso per tale dislipidemia. Ipertensione arteriosa ( ≥ 130 mmHg / ≥ 85 mmHg), oppure terapia in corso per tale patologia. Iperglicemia (≥ 100 mg/dl ( 5.6 mmol/l), oppure precedente diagnosi di Diabete tipo II. Dr. Daniela Amoruso Danno epatico ed Obesità / obesità: prevalenza NAFLD 50-90% NASH 9-26% / diabete mellito tipo II: prevalenza NAFLD fino al 70 / dislipidemia: prevalenza NAFLD 50% obesità di III grado + diabete mellito: NAFLD 100% NASH Dr. Daniela Amoruso 50% Fisiopatologia della fibrosi e della cirrosi epatica Dr. Daniela Amoruso • Quadro clinico Diagnosi di cirrosi Segni e sintomi Dr. Daniela Amoruso Sintomi dell’epatite cronica con o senza fibrosi o con cirrosi iniziale ‘compensata’ Sintomi dell’epatite cronica con o senza fibrosi o con cirrosi iniziale ‘compensata’ Sintomi di cirrosi • • • • • Dr. Daniela Amoruso Ittero Stanchezza Astenia Inappetenza e calo ponderale Alterazione del tono dell’umore SCOMPENSATA Diagnosi di cirrosi Esami di laboratorio e strumentali Dr. Daniela Amoruso Presentazione clinica ANAMNESI/ESAME FISICO TEST EZIOLOGICI DI PRIMA LINEA TEST EZIOLOGICI DI SECONDA LINEA TEST FUNZIONALI Ecografia ESAMI COMPLEMENTARI nell’80% dei casi diagnosi della natura dell’epatopatia Dr. Daniela Amoruso Nel 20% dei casi la natura dell’epatopatia rimane incerta o sconosciuta Esami di base ¾ Emocromo: neuropenia; piastrinopenia; anemia Azotemia e Creatininemia Colesterolo; Albumina Pseudocolinesterasi Tempo di protrombina ed INR ¾ α-Fetoproteina (HCC) ¾ ¾ ¾ ¾ Dr. Daniela Amoruso Presentazione clinica ANAMNESI/ESAME FISICO TEST EZIOLOGICI DI PRIMA LINEA TEST EZIOLOGICI DI SECONDA LINEA TEST FUNZIONALI Ecografia BIOPSIA nell’80% dei casi diagnosi della natura dell’epatopatia Dr. Daniela Amoruso Nel 20% dei casi la natura dell’epatopatia rimane incerta o sconosciuta Test eziologici ¾ ¾ ¾ ¾ Dr. Daniela Amoruso Ricerca marcatori virali di epatite (HBV; HCV) Abuso alcolico (anamnesi) Sindrome metabolica Malattie autoimmuni Dr. Daniela Amoruso Dr. Daniela Amoruso Dr. Daniela Amoruso Dr. Daniela Amoruso BIOPSIA EPATICA ¾ Permette la diagnosi di natura dell’epatopatia di base ¾ In presenza di segni e sintomi di cirrosi epatica l’ utilità della sua esecuzione è in dubbio ¾ Può essere utile per la stadiazione della malattia di un paziente che dovrà beneficiare di una particolare terapia ¾ Viene effettuata per la diagnosi differenziale delle lesioni epatiche Dr. Daniela Amoruso • Diagnosi di cirrosi epatica Dr. Daniela Amoruso Storia naturale della cirrosi epatica Dr. Daniela Amoruso Healthy Liver Liver damage Dr. Daniela Amoruso Storia Naturale della Cirrosi 100% 80% Probabilità di sopravvivenza Compensata 60% Dopo la comparsa della 1a complicazione 40% Decessi Epato-correlati (70%) Altre cause (30%) 20% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Anni dalla diagnosi Fattovich G, et al, Gastroenterology. 1997;112:466. Dr. Daniela Amoruso INCIDENZA DELLE COMPLICAZIONI NELLA CIRROSI SOPAVVIVENZA 100 Ascite 80 Ittero 60 Encefalopatia Epatica Emorragie del Tratto G. I. 40 20 0 0 2 4 6 ANNI Dr. Daniela Amoruso 8 10 12 100 profilassi vaccino terapia medica sostitutiva EPATITE CRONICA 50 CIRROSI SCOMPENSATA CIRROSI COMPENSATA HBV EPATOCARCINOMA HCV HDV 0 Dr. Daniela Amoruso 5 0 10 15 anni 20 25 30 % sin to m i, m o rtalità trapianto diagnosi/terapia antivirale Complicanze della cirrosi • • • • • • • Dr. Daniela Amoruso Ipertensione portale Scompenso ascitico Encefalopatia portosistemica Sindrome epatorenale Emorragie digestive Sindrome epatopolmonare Epatocarcinoma Ipertensione Portale • Elevati regimi pressori nel sistema venoso portale secondari all’aumento delle resistenze nella vena porta – VMS, VMI, Vena Splenica • Collateralizzazione del sistema venoso portosistemico ed arterializzazione della microcircolazione epatica Dr. Daniela Amoruso Dr. Daniela Amoruso CIRROSI Ipertensione portale Insufficienza epatica Shunt Porto-sistemici Mediatori vasoattivi circolanti Vasodilatazione splancnica Aumento Portata cardiaca Dr. Daniela Amoruso Ipervolemia Complicanze dell’ipertensione portale Varici esofagee Varici gastriche Gastropatia congestizia Dr. Daniela Amoruso Diagnosi di Ipertensione Portale 9 EGDS permette di: a. Confermare il sospetto di ipertensione portale (la presenza di varici esofagee o gastriche è sufficiente visto che le varici essenziali sono rare; l’assenza di varici non esclude ipertensione portale per la possibile esistenza di altri circoli collaterali) b. Valutare rischio di emorragie digestive c. Definire la sorgente di eventuale emorragia digestiva Prevalenza di varici nella popolazione di cirrotici non selezionata: 20%-80%. Pascal 1989 Alto numero di EGDS non necessarie Dr. Daniela Amoruso Dr. Daniela Amoruso Dr. Daniela Amoruso Terapia endoscopica • Non appena diagnosticato un sanguinamento da varici, si procederà alla scleroterapia endoscopica o alla legatura elastica. • Con tali tecniche si può controllare il 90-95% dei sanguinamenti in atto. • La scleroterapia si rivela poco efficace nella profilassi del sanguinamento, dove morbilità e mortalità legate alla metodica superano i vantaggi ottenibili. Dr. Daniela Amoruso Legatura varici esofagee - Due cilindretti concentrici - Filo di nylon - Anellino di lattice Dr. Daniela Amoruso L’Ascite Dr. Daniela Amoruso Accumulo di liquido extracellulare libero all’interno della cavità addominale Dr. Daniela Amoruso PATOGENESI DELLA RITENTIONE DEI FLUIDI Ipertensione portale Ritenzione renale di Na+/H2O ASCITE Dr. Daniela Amoruso Dr. Daniela Amoruso Dr. Daniela Amoruso Storia naturale cirrosi con ascite 100 80 SOPRAVVIVENZA 60 40 Cirrosi senza ascite 20 Cirrosi con ascite 0 0 1 2 3 ANNI Dr. Daniela Amoruso 4 5 Sindrome epatorenale Dr. Daniela Amoruso PATOGENESI DELLA RITENTIONE DEI FLUIDI Ipertensione portale Ritenzione renale di Na+/H2O ASCITE Dr. Daniela Amoruso Epatocarcinoma Dr. Daniela Amoruso Dr. Daniela Amoruso Dr. Daniela Amoruso Prevalenza della cirrosi in pazienti con HCC 100 90 80 70 60 % 50 40 30 20 10 0 Francia Spagna Italia Germania Grecia Inghilterra Bréchot et al J Hepatol 29: 173 - 183, 1998 Dr. Daniela Amoruso Rischio Relativo (RR) di HCC in pazienti con infezioni croniche da HBV ed HCV: meta-analisi di studi epidemiologici HBs Ag positivi HCV Ab positivi HBs Ag + HCV Ab RR (95 % CI) RR (95 % CI) RR (95 % CI) 20.4 (18.0 – 23.2 23.6 (20.0 – 28.1 135 (79.7 – 242) Donato F et al Int J Cancer 75: 347 - 354, 1998 Dr. Daniela Amoruso Epatocarcinoma: Test di screening Predittività Sensibilità Specificità positiva Alfa 1 fetoproteina (AFP) Ultrasonografia (US) Dr. Daniela Amoruso 39-64% 76-91% 9-32% 71% 93% 14% Screening = AFP ed ecografia ogni 6 mesi Da quando insorge un HCC affinché diventi della dimensione di 2cm di diametro occorrono circa 4-12mesi Lo screening si pratica a pazienti con ChildPugh’s A e B Non è stato dimostrato che trattare pazienti con HCC e Child-Pugh’s C migliori la sopravvivenza Bruix J et al Journal of Hepatology 2001; 35: 421 - 430 Dr. Daniela Amoruso Carcinoma Epatocellulare: Diagnosi Biochimica alfa1fetoproteina Strumentale ecografia Fegato AngioTC Spirale Risonanza Magnetica Arteriografia Istologica Prelievo eco o TAC guidato Dr. Daniela Amoruso Terapia dell’HCC Terapie locoregionali Percutanee ecoguidate Intra-arteriose Dr. Daniela Amoruso Chirurgia Resettiva Trapianto
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