Gli esami ematochimici e la valutazione della fibrosi epatica p ADRIANO DE SANTIS Progressione della epatiti croniche Cirrhosis Liver-related Death Chronic Hepatitis HCC Fattori dell’ospite: ((sesso,, età,, razza,, fattori genetici g obesità, diabete,steatosi) HBV HCV HIV Alcool Normale Epatite cronica Evoluzione della architettura del fegato nelle epatiti croniche Cirrosi fibrosi e noduli di rigenerazione Cirrosi epatica - classificazione clinica Cirrosi epatica compensata la funzione del fegato è ancora sufficiente e non sono ancora comparse le varie complicanze (ascite emorragia, (ascite, emorragia encefalopatia ecc.), ecc ) il paziente può non presentare nessun sintomo e non accorgersi di essere malato Cirrosi epatica scompensata la malattia è avanzata e sono presenti i sintomi dovuti alle varie complicanze p quali l'ascite,, l'ittero,, q le emorragie, l'encefalopatia epatica, la sindrome epato-renale, p , la trombosi della vena p porta,, l’epatocarcinoma. Cirrosi epatica scompensata Ascite a.a. 2009 - 10 Cirrosi epatica p scompensata p Circoli collaterali Cirrosi epatica p scompensata p Ittero a.a. 2007 - 08 Cirrosi epatica scompensata Edemi Cirrosi epatica scompensata Encefalopatia epatica a.a. 2009 - 10 Cirrosi epatica compensata Praticamente P ti t asintomatica i t ti Astenia nelle forme virali Febbricola nelle forme autoimmuni Prurito nelle forme colestatiche Manifestazioni inferiori purpuriche degli arti Cirrosi epatica p compensata p Fegato aumentato di consistenza, a margine acuto e superficie irregolare Splenomegalia S l li Reperto occasionale di riduzione del tempo di Quick piastrinopenia o Ipoalbuminemia o riduzione delle colinesterasi Reperto occasionale di varici esofagee Reperto occasionale chirurgici g addominali in corso di interventi Cirrosi epatica compensata Esame obiettivo Parametri ematochimici Valutazione Valutazione fibrosi Non invasiva • Marcatori sierici • Ecografia • Elastometria Ela t et ia – Fibroscan – Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) – Risonanza Magnetica Nucleare Invasiva • Biopsia epatica Cirrosi epatica compensata Esame obiettivo Parametri ematochimici Valutazione Valutazione fibrosi Non invasiva • Marcatori sierici • Ecografia • Elastometria Ela t et ia – Fibroscan – Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) – Risonanza Magnetica Nucleare Invasiva • Biopsia epatica Cirrosi epatica Spider naevi Cirrosi epatica White nails Clubbing digitale Cirrosi epatica Eritema palmare Morbo di Dupuytren Cirrosi epatica p Ginecomastia Cirrosi epatica p Porpora a.a. 2007 - 08 Cirrosi epatica p Prurigo a.a. 2007 - 08 Receiver operating p g characteristic curve of the diagnostic g accuracy of splenomegaly p g y in the diagnosis of histologicallyproven cirrhosis Physical signs are not useful for excluding the presence of cirrhosis, but may be useful to indicate the presence of cirrhosis in a person with moderate to high pretest suspicion of disease. Physical signs need to be utilized with additional clinical criteria to augment the probability of identifying patients with cirrhosis. cirrhosis Cirrosi epatica compensata Esame obiettivo Parametri ematochimici Valutazione Valutazione fibrosi Non invasiva • Marcatori sierici • Ecografia • Elastometria Ela t et ia – Fibroscan – Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) – Risonanza Magnetica Nucleare Invasiva • Biopsia epatica Cirrosi epatica Parametri ematochimici Eziologia Funzionalità epatocitaria Markers virali (HCV, HBV, HDV) Albumina S t Saturazione i d ll transferrina della t f i T Tempo di Protrombina P t bi Ceruloplasmina e cupruria 24 h Pseudo-colinesterasi Autoanticorpi (ANA, AMA, LKM) Bilirubina Alfa1antitripsina Piastrine Ipersplenismo Citolisi e colestasi Piastrine Transaminasi: GOT o AST e GPT o ALT Leucociti Fosfatasi alcalina Eritrociti GammaGT Bilirubina Variazioni di alcuni parametri al progredire della epatite cronica Parametro Albumina Gammaglobuline (IgG) INR Colesterolo Pseudo-colinesterasi Piastrine Sali biliari Bilirubina Epatite cronica Anni Cirrosi Cirrosi epatica Parametri ematochimici e stadiazione MELD score = 9.57 loge creatinine mg/dL x 3.78 loge bilirubin mg/dL x 11.20 loge INR x 6.43 Cirrosi epatica compensata Esame obiettivo Parametri ematochimici Valutazione Valutazione fibrosi Non invasiva • Marcatori sierici • Ecografia • Elastometria Ela t et ia – Fibroscan – Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) – Risonanza Magnetica Nucleare Invasiva • Biopsia epatica Normale Epatite cronica Evoluzione della architettura del fegato nelle epatiti croniche Cirrosi fibrosi e noduli di rigenerazione METAVIR score nell’epatite C 29 Valutazione della fibrosi epatica: Metodi Non invasivi Un test per la valutazione della fibrosi epatica possedere le seguenti g caratteristiche: dovrebbe p Epatospecificità Semplicità Ri Riproducibilità d ibili à Accuratezza Ben accetto dal paziente Poco costoso …. nell’identificare e quantizzare la presenza di Fibrosi …. nel monitoraggio della progressione di malattia …. nel monitoraggio della risposta a una terapia 30 Cirrosi epatica compensata Esame obiettivo Parametri ematochimici Valutazione Valutazione fibrosi Non invasiva • Marcatori sierici • Ecografia • Elastometria Ela t et ia – Fibroscan – Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) – Risonanza Magnetica Nucleare Invasiva • Biopsia epatica Metodi non invasivi: marcatori diretti ed indiretti di fibrosi Test Parametri utilizzati Accesso VPP M Marcatori Diretti di Fibrosi t i Di tti di Fib i MP3 PIIINP, MMP1 Free F 3 ‐ 4 66 % Marcatori Indiretti di Fibrosi Marcatori Indiretti di Fibrosi Forns Età, piastrine GammaGT, colesterolo Free F 2 – 4 66 % APRI GOT, Piastrine Free F 2 – 4 91 % Fibrotest Aptoglobina, alfa2macroglobulina, Apolipoproteina A1, GammaGT, Bilirubina, Gamma Globuline A pagamento F 3 – 4 76 % Testa Piastrine, diametro della milza Free F > 1 79 % FIB‐4 Piastrine, GPT, GOT, Età Free F 3 – 4 65 % Mix Marcatori diretti ed Indiretti di Fibrosi Hepa‐score Acido ialuronico, alfa2macroglobulina, , , GammaGT, età, sesso Free F 2 – 4 88 % Metodi non invasivi: marcatori diretti ed indiretti di fibrosi Vantaggi: • Se utilizzano parametri di uso corrente non aggiungono costi alla gestione del paziente • Ripetibili ad ogni controllo clinico – biochimico. • Utili nel monitoraggio della evoluzione della epatopatia Svantaggi: • Sono S stati t ti validati lid ti quasii esclusivamente l i t nelle ll epatiti titi croniche i h da d HCV • I risultati possono essere falsati da fattori indipendenti dalla entità della fibrosi: morbo di Gilbert, colestasi, p patologie g intercorrenti (crioglobulinemie, malattie autoimmuni, etc) • Identificano con sufficiente accuratezza solo le situazioni estreme (normalità – cirrosi) • In alcuni casi utilizzano parametri di uso non comune (Aptoglobina, alfa2macroglobulina, apo‐A1, TIMP‐1, Acido ialuronico, etc) e pertanto aumentano i costi di gestione del paziente • In alcuni casi sono test brevettati (a pagamento) Cirrosi epatica compensata Esame obiettivo Parametri ematochimici Valutazione Valutazione fibrosi Non invasiva • Marcatori sierici • Ecografia • Elastometria Ela t et ia – Fibroscan – Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) – Risonanza Magnetica Nucleare Invasiva • Biopsia epatica Cirrosi epatica compensata: Ecografia Parametri valutabili epatici • dimensioni • morfologia • margini • tessitura parenchimale • ecogenicità del parenchima • alterazioni localizzate della struttura p parenchimale extraepatici • asse spleno-portale (dimensioni, morfologia e flussimetria) • milza presenza a di versamento liquido endoperitoneale • presen Cirrosi epatica compensata Esame obiettivo Parametri ematochimici Valutazione Valutazione fibrosi Non invasiva • Marcatori sierici • Ecografia • Elastometria Ela t et ia – Fibroscan – Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) – Risonanza Magnetica Nucleare Invasiva • Biopsia epatica Cirrosi epatica compensata Esame obiettivo Parametri ematochimici Valutazione Valutazione fibrosi Non invasiva • Marcatori sierici • Ecografia • Elastometria Ela t et ia – Fibroscan – Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) – Risonanza Magnetica Nucleare Invasiva • Biopsia epatica Fibroscan : basi tecniche Il Fibroscan misura la rigidità del tessuto epatico (Stiff (Stiffness) ) misurando i d l la velocità con cui un’onda a bassa frequenza (50 Hz), Hz) si muove nella regione di interesse (ROI). (ROI) Il dato è espresso in Kilopascal. La ROI esplorata durante l’esame elastografico si colloca tra i 2,5 ed i 6,5 cm al di sotto del piano cutaneo e rappresenta pp 1/500 dell’intero parenchima epatico. Elastografia Epatica Transiente (Fibroscan): Procedura di esecuzione A digiuno di i d seii ore. da Decubito supino con braccio destro in massima abduzione, abduzione mantenendo una respirazione corrente. Sonda posta a livello della ascellare media di destra, a livello di uno spazio i i t intercostale, t l orientata perpendicolarmente al piano cutaneo. cutaneo Forza applicata dall’operatore compresa p tra i 4 e g gli 8 N ((misurata dalla macchina). Breve durata dell’esame (pochi minuti) i ti) 41 Elastografia Epatica Transiente (Fibroscan): Esito 42 di 25 Fattibilità ed affidabilità dell’esame nella pratica clinica 403 Pazienti P i ti (HCV ed HBV) 21 Pazienti (5,2 %) 382 Pazienti 13 Pazienti (3 4 %) (3,4 369 Pazienti 12 Pazienti (3 2 %) (3,2 357 Pazienti Dati personali Misurazione valida nell’88,6 % dei pazienti esaminati Vs 81,6 % in letteratura CURVA DI APPRENDIMENTO DI UN INFERMIERE Dati personali Elastografia Epatica Transiente – Interpretazione del risultato e Accuratezza Diagnostica Castera et al. 7,1 Kpa 9,5 Kpa 12,5 Kpa Castera L. et al. Journal of Hepatology 48 (2008) 835–847 F0 –F1 METAVIR SCORE Ziol et al. AUROC Fibrosi A Assente 8,8 Kpa F2 F3 Fibrosi Significativa Fibrosi Severa 9,6 Kpa F4 Cirrosi 14,6 Kpa F≥2 F≥3 F=4 Castera et al. 0,83 0,90 0,95 Ziol et al. al 0 79 0,79 0 97 0,97 75 Kpa 75 Kpa Il Fibroscan ha dimostrato un’ottima accuratezza nella diagnosi di cirrosi e di assenza di fibrosi mentre discrimina meno bene nei gradi di fibrosi intermedia. Elastometria Epatica: limiti di riferimento per fibrosi > F2 in diverse situazioni cliniche Elastometria Epatica: limiti di riferimento per fibrosi F4 in diverse situazioni cliniche < 9.5 kPa F0 0-2 2 > 9.5 kPa F 3-4 48 Elastometria Epatica transiente (Fibroscan) Vantaggi: • Consente di identificare correttamente l’assenza di fibrosi o la fibrosi avanzata •Svantaggi: Può essere ripetuto periodicamente o ogni qualvolta lo si ritenga necessario per la gestione clinica del paziente d una macchina di h dedicata d d d l costo non indifferente dal d ff ( (60.000 – •• E’Necessita utile nel monitoraggio della evoluzione della epatopatia 80.000 Euro) con costo di gestione variabile tra i 3.000 ed i 5.000 Euro • Può consentire di identificare sottogruppi di pazienti: ll’anno anno • Da D sottoporre tt a esofagogastroduodenoscopia f t d d i • Non eseguibile in circa il 15 % dei pazienti (Obesità, coste embricate, • Aèmaggior rischio di epatocarcinoma ascite, etc) • A maggior gg rischio di sanguinamento g da varici esofagee g • Non N è visualizzato t il punto t di misurazione i i • Coni unaliprognosi quoad vitam peggiore La misurazione si può effettuare solo nelle porzioni craniali del lobo di •• Può essere eseguito da un infermiere • EE’destra ben accetto dal paziente • La misurazione è inficiata da: • Ipertransaminasemia • Ittero ostruttivo • Insufficienza Cardiaca congestizia e Sindrome di Budd‐Chiari Il futuro della valutazione elastografica: ARFI (Acoustic Radiation Forse Impulse) p ) La valutazione viene effettuata nel corso di un normale esame ecografico. La tecnica elastografica g ARFI (Acoustic radiation force impulse) valuta la velocità di spostamento di una onda d ultrasonora l (di potenza più elevata rispetto a quella necessaria per ottenere l’immagine) all’interno di una ROI lunga g 1 cm e larga g 0.5 cm ((1/8000 del volume epatico). La ROI può essere posizionata a di discrezione i d ll’ dell’operatore t entro t un limite di profondità di 8 cm. Il futuro della valutazione elastografica: ARFI (Acoustic Radiation Forse Impulse) Dalla Shear Wave Velocity (m/sec), parametro diretto, di sii può ò calcolare la stiffness in kPa come per il fibroscan. Y Young modulus d l kPa= Velocità2 *ρ * 3 ρ = densità del fegato = costante LV ((m/s) Confronto con la biopsia epatica – 36 pazienti ((stadiazione secondo METAVIR)) 4,5 3,2 1,8 0,5 1 Dati personali F0-F1 (14 pz) 2 F2 (7 pz) 3 F3 (7 pz) 4 F4 (8 pz) ARFI vs FIBROSCAN nelle EC virus-correlate 4,0 R 0 R= 0,89 89 P <0.0001 ARFI (m/s A s) 3,0 2,0 1,0 0,0 0,0 11,3 22,5 33,8 FIBROSCAN (Kpa) 45,0 Popolazione: 109 pazienti (92 HCV, 14 HBV, 3 HCV/HIV) Misurazione ARFI eseguita + 6 mesi dalla valutazione della Stiffness epatica mediante Fibroscan. Dati personali ARFI (Acoustic Radiation Forse Impulse) Vantaggi: • Gli stessi del Fibroscan • Può essere eseguito nel corso di un esame ecografico di routine; pertanto non necessita dell’acquisto di una macchina dedicata • La zona dove effettuare la misurazione è scelta e rappresentata in tempo reale • LL’ascite ascite e ll’obesità obesità non sono fattori limitanti • Può essere valutata la stiffness splenica Svantaggi: • Necessita di un trainingg ecografico g dell’operatore p • Al momento solo poche macchine e di alta gamma sono in grado di effettuare la misurazione • Scarsa accessibilità all all’esame esame Cirrosi epatica compensata Esame obiettivo Parametri ematochimici Valutazione Valutazione fibrosi Non invasiva • Marcatori sierici • Ecografia • Elastometria Ela t et ia – Fibroscan – Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) – Risonanza Magnetica Nucleare Invasiva • Biopsia epatica Valutazione della fibrosi epatica: La biopsia epatica The best not the gold standard The best not the gold standard • Dubbi D bbi sulla ll reale l rappresentatività del campione bioptico (1/50.000 (1/50 000 del fegato). • La regola del “Larger is better ” sembra condivisibile. Bedossa P. Carrat F. Journal of Hepatology 50 (2009) 1–3 161/355 (45.3 %) > 3 cm di lunghezza Ishak score according to length of biopsy Fibrosis Staging 1 5 cm 1.5 3 cm 1 cm 7% 11% 15% 5% 24% 30% 69% 80% 59% score 2 mild ild score 3-4 3 4 moderate d t Anno accademico 2003- 2004 score 5 severe Ishak score according to width of biopsy Fibrosis Staging 11% 7% 69% 59% 1 4 mm wide 1.4 24% 30% 1.5 cm long 3 cm long 3% 1% 79% 87% 12% 18% score 2 mild 1 mm wide score 3-4 moderate score 5 severe 33 d decessii iin 92934 bi biopsie i 60 Conclusioni La diagnosi di cirrosi scompensata è semplice e non necessita dell’impiego di molte risorse g di cirrosi compensata p può essere p La diagnosi difficile ed è basata sulla integrazione di numerose informa informazioni ioni derivanti da: Anamnesi Esame fisico del paziente Esami di laboratorio E Esami i strumentali: t t li ecografia fi ed d elastometria l t t i Esame istologico di un campione di parenchima epatico ti
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