Farmaci per il dolore neuropatico localizzato: innovazioni terapeutiche Roma Sergio Mameli Il dolore neuropatico è il dolore “anormale” o “patologico” prodotto dalle lesioni o dalle disfunzioni neuronali «Il dolore neuropatico (NP) affligge 26 milioni di persone nel mondo ma solo il 40-60% 40 dei pazienti raggiunge un adeguato sollievo dal dolore» LORE NEUROPATICO PUÒ ORIGINARE A QUALUNQUE LIVELLO DEL SISTEMA NERVOSO: ENCEFALO: Sindrome talamica e dolore post-ischemico, post sclerosi multipla, MIDOLLO: Radicolomielopatie, mielopatie traumatiche, infettive, tumori, sclerosi multipla, NERVI PERIFERICI: Neuropatia diabetica Neuropatie iatrogene (post-chirurgiche) Neuropatie post-traumatiche, Infettive (da HIV, post-herpetica) Tumori Tossiche Sclerosi multipla (Nevralgia trigeminale) DOLORE NEUROPATICO Il dolore è innescato o causato una lesione o disfunzione primaria del sistema nervoso PERIFERICO Il dolore è innescato o causato una lesione o disfunzione primaria nel sistema nervoso periferico CENTRALE Il dolore è innescato o causato da una lesione o disfunzione primar nel sistema nervoso centrale Neuropathic Pain DEFINITION Il dolore secondario a lesione o malattia che colpisce il sistema somatosensoriale In base alla sede anatomica Dolore neuropatico PERIFERICO Dolore neuropatico CENTRALE PERIFERICO (da demielinizzazione o da neuroma) origina dall’attivaz ectopica delle fibre danneggi dei nervi periferici, dove è presente una demielinizzazio dove, nel tentativo di rigenerazione, le fibre danno origine al neuroma. Il Dolore Neuropatico PERIFERICO--CENTRALE PERIFERICO si configura nel dolore da deafferentazione che riconosce un’eziologia periferica (lesione della fibra nervosa) e da una patogenesi centrale dovuta alle modifiche morfomorfo-funzionali indotte dalla perdita delle afferenze. Il Dolore Neuropatico CENTRALE dovuto all’anomala attivit dei neuroni centrali per un danno primario talamiche e (sindrom disestesie lesioni midollari. d 3° neurone 2° neurone midollo Dolore neuropatico PERIFERICO Cute Dolore neuropatico PERIFERICO ampia distribuzione localizzato Dolore da persistente ipereccitabilità dei nocicettori Dolore da dismielinosi Dolore da neuroma Dolore da deafferentazione successione degli eventi fisiopatologici evolve secondo delli differenti a seconda della sede e del tipo di lesione manifesta in una zona del corpo ben definita. Si ritiene che questo tipo di dolore, neuropatico localizzato (LNP), derivi da esioni o malattie a carico di un nervo specifico, oppure di un determinato nsieme di nervi, ragion per cui la zona dolorante corrisponde per lo più all’area innervata. Ecco come gli esperti hanno recentemente definito questo tipo di dolore: “Il Il dolore neuropatico localizzato è un tipo di dolore neuropatico caratterizzato da area/e di picco di sofferenza (maximum maximum pain) definite e circoscritte Dolore Neuropatico Localizzato (LNP) olore neuropatico localizzato (LNP) LNP (Localized or focal Neuropathic Pain) IASP Tassonomia Nota:l'asterisco indica sia i termini di nuova introduzione che le definizioni o le note di accompagnamento che son state revisionate dal 1994 IASP Taxonomy osa si intende per dolore neuropatico localizzato? na prima proposta per caratterizzare e definire un rmine ampiamente utilizzato Diapositiva 18 mc1 maura carboni; 04/06/2014 NP Definizione (Consensus) Il dolore neuropatico localizzato è un tipo di dolore neuropatico caratterizzato da un'area circoscritta di dolore intenso associato a sintomi sensitivi sia negativi che positivi e/o a sintomi spontanei VALUTANDO IN media tutte le condizionii di dolo neuropatico , I med riportano che circa 60% dei pz hanno una LNP I pazienti con LNP devono essere in grado di indicare la posizione di massimo dolore superficiale Devono essere presenti segni/sintomi specifici di dolore neuropatico, quali: dolore bruciante, a scariche, lancinante, iperalgesia, allodini L’area di massimo dolore è indicativamente circoscritta nella superfice di un foglio A4 nali del sodio permettono l’ingresso ingresso di ioni sodio (Na+) ( ’interno interno delle cellule su cui sono presenti, ossia su tutte le llule eccitabili; sono molto numerosi a livello del cono emergenza dell’assone nei motoneuroni, ove generano il tenziale d’azione, azione, e a livello dei nodi di Ranvier e sulle fibre C AAfter seguito una lesione suiincreases neuroniin nocicettiv injury todinociceptor neurons, l’aumento della trascrizione o l’eccessiva espressivit transcription or altered trafficking of sodium channels as dei del sodio, associata ad una riduzione d wellcanali as a reduction in potassium channels increases entile concessione R. Baron NSIBILIZZAZIONE Allodinia ed iperalgesia secondarie Allargamento del campo recettoriale rattamento del dolore neuropatico pzioni terapeutiche Antidepressivi triciclici (TCA) Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) Sistemiche Anticonvulsivi Oppioidi Altri analgesici Anestetici locali Amitriptilina Nortriptilina Imipramina Desipramina Duloxetina Venlafaxina Paroxetina Citalopram Fluoxetina Gabapentin Pregabalin Carbamazepina Fenitoina Tramadolo Tapentadolo Buprenorfina Morfina Ossicodone Metamizolo Cerotti con Lidocaina Lidocaina cerotto 5% ormulazione galenica: rincipio attivo: imensioni: osaggio per cerotto: a di somministrazione: Cerotto idrogel, auto-adesivo* auto Lidocaina 10 cm x 14 cm 5% (50 mg/grammo di base adesiva) Dose di carico totale: 700 mg a cerotto Topica a = cerotto idrogel 5% lidocaina b = base adesiva acquosa c = PET film erotto Medicato di Lidocaina al 5% – odalità d‘Azione Componente farmacologica Lidocaina topica La lidocaina diffonde nella cute e si lega ai canali del Na+ alterati sui nocicettori danneggiati Stabilizzazione del potenziale di membrana neuronale delle fibre Aδ e C che porta a una riduzione dell’attività ectopica Componente protettiva meccanica Cerotto morbido Barriera contro lo sfregamento cutaneo, che provoca dolore e allodinia Dispositivo protettivo; la cute è protetta dalla stimolazione meccanica Emolliente, rinfrescante Riduzione secondaria della sensibilizzazione centrale Analgesia senza effetto anestetico (intorpidimento) OFF” Schema tipico di applicazione: periodi “on/off” Intensità del dolore Cerotto (12 ore) Cerotto (12 ore) Cerotto (12 ore) eccanismo d’azione 1 Terminazioni nervose del derma 2 Cerotto con lidocaina 3 Cute 4 Fibra Aδ (delta) 5 Fibra C 6 Fibre Aβ β (beta) 7 Ganglio della radice dorsale 8 Corno dorsale del midollo spinale La lidocaina topica blocca i canali del sodio Applicazione lidocaina ha portato ad un significativo cambiamento della soglia a piccole fibre associata (aumento di rilevazione termica e la soglia del dolore meccanico, diminuzione della sensibilità al dolore meccanico). Soglie di rilevamento tattili che rappresentano la funzione Aβ sono rimasti invariati. Lidocaina topica (5%) induce ipoestesia termica e ipoalgesia puntura di spillo, suggerendo un blocco parziale delle fib Aδ e C. ma non agisce sulle fibre A β Lidocaina cerotto 5% Indicazioni terapeutiche (RCP) Trattamento del dolore neuropatico associato a pregressa infezione da herpes zoster (PHN) • • Attal N, Cruccu G, Baron R, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol. 2010;17(9):1113-1123; e67-e88 Paster Z, Morris CM. Treatment of the localized pain of postherpetic neuralgia. Postgrad Med. 2010;122(1):91-107 2010;122(1):91 Appropriatezza terapeutica (Linee Guida e Raccomandazioni Internazionali) Trattamento di prima linea della PHN e del dolore neuropatico periferico localizzato (LNP) • • Finnerup NB, Otto M et al. An evidence-based based algorithm for the treatment of neuropathic pain. Med Gen Med 2007; 9 (2):36 Dworkin RH, O’ Connor AB, Audette J, Baron R, et al. Recommendations for the Pharmacological Management of Neuropathic Pain: An Overview Lidocaina cerotto 5%: Raccomandazioni e Linee guida Raccomandazioni per il trattamento farmacologico di prima, Per pazienti con dolore neuropatico periferico localizzato: Lidocaina cerotto 5%: Profilo di efficacia Efficacia e sicurezza di Lidocaina cerotto 5% in comparazione con pregabalin nel trattamento della nevralgia posterpetica e della polineuropatia diabetica dolorosa Disegno: Multicentrico europeo, randomizzato, con fase di confronto e associazione, Lidocaina cerotto 5% vs pregabalin • Obiettivo primario: Valutare l’efficacia e la sicurezza di Lidocaina cerotto 5% verso pregabalin in pazienti affetti da nevralgia post-erpetica erpetica (PHN) e polineuropatia diabetica (DPN) • Popolazione: • 281pazienti, 88 con PHN e 193 con DPN Fase di confronto: efficacia NRS-3: 3: variazione rispetto al basale DPN, (PP) Variazione dal basale (media) PHN (PP) Basale Settimana 2 Settimana 4 Basale Settimana 2 Settimana 4 Fase di confronto: efficacia % di RESPONDER* dopo 4 settimane (PP) Pazienti (%) Tutti Lidocaina (N=144) Lidocaina (N=45) Lidocaina (N=99) Fase di confronto: velocità d‘azione Pazienti responder alla settimana 4, che erano già responder alla settimana 2 100 82,1 Responder (%) 75 65 50 25 0 Lidocaina cerotto 5% N=28 Pregabalin N=20 Fase di confronto: efficacia Valutazione ALLODINIA + DPN Pazienti (%) Lidocaina cerotto Pregabalin Fase di confronto: qualità della vita Questionario EQ-5D EQ PHN (PP) Variazione dal basale (PP) DPN Lidocaina Pregabalin Lidocaina Pregaba Nevralgia posterpetica: Tre anni di esperienza clinica con Lidocaina cerotto 5% Paoletti F, AlgosFlo Disegno: Studio retrospettivo condotto su pazienti con PHN afferenti al Centro di Medicina del Dolore del Polo Unico Ospedaliero Universitario di Perugia dal Nov. 2009 Obiettivo primario: Verifica della efficacia e tollerabilità di Lidocaina cerotto 5% nel trattamento della nevralgia post-erpetica Popolazione: 95 pazienti affetti da PHN Intensità media del dolore in condizioni basali: VAS 6.3 (cm) Il 73% dei pazienti mostra sollievo dal dolore: - assoluto (VAS 0-1.8) - relativo (VAS 2-2.8) rmaci concomitanti: n condizioni basali l’83% dei pazienti assume analgesici 44.2% assume antiepilettici Riduzione carbamazepina: -50% Riduzione pregabalin: -63% opo una settimana di trattamento Dopo 12 settimane di trattament ollievo dal dolore Riduzione pregabalin e carbamaze (VAS 0-18 mm) (VAS 20-28 mm) Riduzione carbamazepina: -50% Riduzione pregabalin: -63% Valutazione di efficacia nel lungo termine VRS a 6 punti Punteggi medi (± SD) di sollievo dal dolore durante i 48 mesi 6 Sollievo completo di osservazione e alla visita finale 5 Sollievo elevato 4 Sollievo moderato 3 Sollievo lieve 2 Nessun sollievo 1 Peggioramento 0 6 12 42 48 18 24 30 36 Durata del trattamento (mesi) n= 90 81 69 56 43 38 27 Visita finale 76 agli dello studio Efficacia e sicurezza di Lidocaina cerotto nel dolore neuropatico postpost traumatico/chirurgico Hans G et al. Curr Med Res Opin 2009; 25(11): Disegno: Monocentrico, in aperto, prospettico • Obiettivo primario: verificare l’efficacia e la tollerabilità di Lidocaina cerotto 5% in pazienti con dolore post-traumatico/chirurgico traumatico/chirurgico • Popolazione: • 40 pazienti non responsivi ad altri trattamenti analgesici tati: efficacia Riduzione del Dolore dopo 4 e 12 Settimane 10 24 *** Valori LANSS (Media ± SEM) *** *** 7.5 ** 5 2.5 0 Basale *** 20 Cerotto lidocaina 16 *** 12 **p <0,01 *** p <0,001 8 4 0 Giorno 0 Giorno 28 Giorno 84 Giorno 0 Giorno 28 Giorno 84 tati: efficacia Correa-Illanes G et al. Local Regional Anesthesia 20 Variazione intensità de dolore (NRS) Riduzione intensità ed area del dolore (%) ttagli dello studio Lidocaina cerotto 5% e naprossene 500mg BID nel trattamento del dolore associato a sindrome del tunnel carpale Nalamachu S. et al. MedGenMed 2006 Au Disegno: Multicentrico, randomizzato in aperto, aperto prospettico, 6 settimane di osservazione • Obiettivo primario: Valutare l’efficacia di Versatis rispetto a naprossene 500mg BID nel trattamento del dolore associato alla sindrome del tunnel carpale • Popolazione: • 100 pazienti in attesa di intervento chirurgico ultati: efficacia Nalamachu S. et al. MedGenMed 2006 Au Variazione dell’intensità del dolore Giudizio positivo di efficacia espresso dal clinico Lidocaina cerotto 5%: Tollerabilità/ sicurezza sorbimento (3 ± 2%) e concentrazioni plasmatiche Conc. plasmatica (µg/ml) Concentrazioni plasmatiche di lidocaina in diversi setting clinici 8.0 >5,0 7.0 6.0 5.0 Dose MAX da RCP 1,5-5,0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 0,23 0,21 0,15 0,13 0,08 0,08 0,06 c=cerotto; d.m.=dose multipla; d.s.=dose singola HZA=Herpes zoster acuto; PHN=Nevralgia post-erpetica 0,05 Fase di confronto: tollerabilità Eventi avversi ed effetti collaterali Pazienti (%) PHN + DPN; Lidocaina (n = 155) – Pregabalin (n = 153) Eventi avversi Effetti collaterali TI INDESIDERATI Lidocaina cerotto 5% N=155 Pregabalin N=153 Drop-out per Effetti indesiderati R 16 161 n ADR (%) 5.8 41.2 ADR più comuni igine/capogiro - 19.6 ticamento - 8.5 nolenza - 5.2 zione al sito di licazione ema, parestesia, h) Pazienti (%) 30 23.5% 20 10 2.6% 0 Lidocaina cerotto 5% 1.3 - Pregabalin valutazione di tollerabilità nel lungo termine n=102 Pain Practice, 14, (1), 20 Obiettivo dello studio: Verifica dell’impatto di Lidocaina cerotto 5% e dei farmaci sistemici sulle funzioni cognitive di pazienti con PHN Disegno: Studio osservazionale trasversale condotto su pazienti con PHN trattati con Lidocaina cerotto 5% o con farmaci sistemici. Comparazione con gruppi di controllo di pari caratteristiche demografiche Popolazione: 42 pt con PHN da almeno 5 anni, in trattamento stabile da almeno 2 mesi 21 pz trattati con LC5% 21 pz trattati con farmaci sistemici vs 21 soggetti sani di pari età e sesso vs 21 soggetti sani di pari età e sesso Pickering G et al. Pain Practice, 14, (1), * * * Lidocaina cerotto 5%: Key Messages CONCLUSIONI Lidocaina cerotto 5% e LNP Efficace nel breve e nel lungo termine Elevata tollerabilità e sicurezza Suggerito come first line treatment dalle Linee Guida internazionali Facile da utilizzare: - Nessuna titolazione - Basso rischio di interazioni farmacologiche - Facile da applicare e da rimuovere
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