EPITELIO‐MESENCHIMA CROSS‐TALK scenari morfologici, meccanism molecolari, possibili applicazioni terapeutiche. Gianfranco Tajana Istologia ed Embriologia. Dipartimento di medicina e Chirurgia dell’ Università di Salerno L’ acquisizione, il mantenimento e la perdita dello stato differenziato (epigenotipo stabile) non possono prescindere da una precisa coordinazione spazio‐temporale dei meccanismi che ne regolano l’attuazione. Questa si ottiene attraverso meccanismi di “segnalazione” o comunicazione cellulare (talk) che consentono alle cellule di “dialogare”, analizzare e riconoscere la composizione del microambiente in cui stanno operando ricevere e rispondere simultaneamente a stimoli di varia natura. Queste vie di segnalazione non sono lineari. Possono sia convergere per attivare un effettore comune o possono divergere ed attivare effettori diversi e causare così risposte cellulari differenti. Quando i segnali possono essere trasmessi “avanti e indietro” per vie diverse (bidirezionali) si realizza un fenomeno chiamato “dialogo incrociato” o crosstalk. L’identificazione delle molecole e dei meccanismi che intervengono e regolano il cross talk durante l’interazione epitelio mesenchima si può ottenere attraverso una analisi dettagliata di contesti organogenetici “classici”. Durante lo sviluppo delle ghiandoli salivari emerge il ruolo centrale del Fgf signalling, generato dall’epitelio capace di indurre il differenziamento del mesenchima in fibroblasti specializzati quali gli Fgf10 (Wells KL 2013) . Il differenziamento terminale della ghiandola mammaria suggerisce il ruolo svolto da alcuni componenti molecolari della membrana basale (fibronectina, laminina) e dai recettori (α6‐integrin/ Rac1b) nella transizione epitelio mesenchimale (Chen QK 2013). Lo sviluppo dell’apparato stomatognatico e del dente, brillantemente riassunto nel lavoro From molecules to mastication: the development and evolution of teeth, è ricco di informazioni e suggestioni utili alla medicina rigenerativa (Jheon AH 2012) ; viene valutata la possibilità di utilizzare e di modulare effettori della signaling families (Shh, FGF, BMP, e Wnt) come fattori di supplentazione nella bioingegneria delle cellule staminali (Cudney SM 2012). Di particolare interese è il controllo della mineralizzazione attraverso la modulazione della EMMPRIN/CD147 (Khaddam M 2014) .Una analisi ermeneutica dello sviluppo del polmone consente di definire in maniera dettagliata come il crosstalk epitelio mesenchimale, che regola il differenziamento ed il branching alveolare, sia la risultante dell’ azione combinata di più molecole ( FGF, BMP, WNT, and SHH) ed, in particolare, di come il VEGF correli con l’angiogenesi . Una alterazione di questo inter scambio può portare all’insorgenza di patologie che vanno dalla displasia broncopolmonare all’ ipertensione pomonare (Hines EA. 2014) . In particolare l’acquisizione ed il mantenimeto dello stato differenziato alveolare è gestito prevalentemente dal signaling generato dal Fibroblast growth factor 10 (Fgf10) responsabile del controllo omeostatico che si realizza attraverso il reclutamento di cellule staminali dalle nicchie in particolare durante i fenomeni riparativi succssivi a traumi. Una interruzione del cross‐talk può comportare l’instaurarsi du una COMPD ( Chronic obstructive pulmonary disease) correlata ad una condizione asmatica, fino ad una IFP ( Idiopathic pulmonary fibrosis) (Volckaert T 2014).Il mancato raggiunguimento dello stato differenziato terminale del sacco alveolare è direttamente collegato alla produzione di ROS (reactive oxygen species) che, alterando l’omeostasi del polmone prenatale, promuovono la formazione di lipofibroblasti, cellule adepiteliali specializzate capaci di proteggere il microambiente alveolare. I PPARγ (peroxisome proliferator‐activated receptor gamma ) rispondo all’ ffetto dannoso dei ROS promuovendo il differenziamento mesenchimale attraverso una interazione epitelio mesenchimale paracrina che induce la sintesi di fattori surfattanti da parte dei pneumociti di tipo II antagonizzando così l’instaurarsi alla nascita di una Respiratory Distress Syndrome (Rehan VK 2014). La relazione analizzerà l’ontogenesi della comunicazione intercellulare dai procarioti agli eucarioti (quorum sensing ), il significato del crosstalk attraverso l’analisi dei meccanismi di trasmissione, ricezione e trasduzione dei segnali e il ruolo delle le principali molecole coinvolte nell’interazione epitelio‐mesenhimale fino alla centralità delle matrici extracellulari e dallo ialuronan in particolare. Verranno pertanto discusse le attuali applicazioni terapeutiche in ambito stomatognatico dalla viscosupplementazione della ATM (Articolazione temporo mandibolare), al remodelling post‐ chirurgico della mucosa orale, fino alla ideazione, progettazione e la realizzazione di biomateriali, scaffolds e vettori per l’mpianto di cellule staminali. Riferimenti: Chen QK, Lee K, Radisky DC, Nelson CM. Extracellular matrix proteins regulate epithelial‐mesenchymal transition in mammary epithelial cells. Differentiation. 2013 Oct;86(3):126‐32. doi: 10.1016/j.diff.2013.03.003. Epub 2013 May 6. Cudney SM, Vieira AR. Molecular factors resulting in tooth agenesis and contemporary approaches for regeneration: a review. Eur Arch Paediatr Dent. 2012 Dec;13(6):297‐304. Hines EA(1), Sun X. Tissue crosstalk in lung development. J Cell Biochem. 2014 Sep;115(9):1469‐77. doi: 10.1002/jcb.24811 Jheon AH , Seidel K, Biehs B, Klein OD. From molecules to mastication: the development and evolution of teeth. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol. 2013 Mar‐Apr;2(2):165‐82. doi: 10.1002/wdev.63. Epub 2012 May 3. Khaddam M et Al . EMMPRIN/CD147 deficiency disturbs ameloblast‐odontoblast cross‐talk and delays enamel mineralization. Bone. 2014 Sep;66:256‐66. doi: 10.1016/j.bone.2014.06.019. Epub 2014 Jun 24. Rehan VK, Torday JS. The Lung Alveolar Lipofibroblast: An Evolutionary Strategy Against Neonatal Hyperoxic Lung Injury. Antioxid Redox Signal. 2014 Mar 12. [Epub ahead of print] Wells KL, Gaete M, Matalova E, Deutsch D, Rice D, Tucker AS. Dynamic relationship of the epithelium and mesenchyme during salivary gland initiation: the role of Fgf10. Biol Open. 2013 Aug 9;2(10):981‐9. doi: 10.1242/bio.20135306. eCollection 2013. Volckaert T(1), De Langhe S(2). Lung epithelial stem cells and their niches: Fgf10 takes center stage. Fibrogenesis Tissue Repair. 2014 May 8;7:8. doi: 10.1186/1755‐1536‐7‐8.