LIPIDI 1 LIPIDI Aboukassem Sara & Montorsi Alice 2 3 LIPIDI Sommario LIPIDI ………………………………………….pag. 5 - Ruolo ……………………………………pag. 5 - Classificazione ………………………….pag. 6 GRASSI ALIMENTARI ……………………….pag. 10 - Vitamine liposolubili ……………...pag. 11 - Acidi grassi essenziali …………….pag. 12 ECOSANOIDI ………………………………….pag. 13 PROSTAGLANDINE …………………………..pag. 14 ASPIRINA ………………………………………pag. 4 LIPIDI I lipidi sono una classe vasta ed importante di sostanze organiche e naturali, sia di origine animale che di origine vegetale. Presentano strutture chimiche molto diverse e si definiscono solo in basa alla loro solubilità: sono lipidi tutti i composti insolubili in acqua e solubili nei solventi organici apolari, come l’eterobenzene, in quanto prevale la parte idrocarburica. UNA CURIOSITÀ: I termini "grassi" e "lipidi" non sono sinonimi: i grassi sono rappresentati dai soli trigliceridi, mentre il termine lipidi comprende, oltre ai suddetti, anche colesterolo, fosfolipidi e molte altre sostanze solubili in solventi organici ma poco o per niente solubili in acqua (terpeni, steroidi, sfingolipidi, cere ecc.). I lipidi sono presenti in tutte le cellule animali e vegetali. A temperatura ambiente possono rappresentarsi solidi (grassi), o liquidi (oli): in genere i primi sono di origine animale mentre gli altri sono di derivazione vegetale. All’interno delle cellule svolgono diversi ruoli: Ruolo di riserva energetica; Ruolo strutturale; Ruolo funzionale; . RUOLO DI RISERVA ENERGETICA Sono la fonte più concentrata di energia e rappresentano la forma in cui viene immagazzinata la maggior parte delle riserve energetiche dell'organismo. 1 g lipidi fornisce 9 kcal RUOLO STRUTTURALE Essendo componenti essenziali delle membrane cellulari e, svolgono una funzione protettiva grazie ai tessuti adiposi, capaci di proteggere gli organi vitali (es. reni) dagli urti meccanici. Inoltre il grasso sottocutaneo è poco irrorato dal sangue e quindi utile nella regolazione termica per proteggere dal raffreddamento il nostro corpo. 5 RUOLO FUNZIONALE Sono precursori di sostanze regolatrici del sistema cardiovascolare, della coagulazione, della funzione renale, di parte del sistema immunitario e svolgono una Funzione di trasporto delle vitamine liposolubili (A, D, E, K) di cui facilitano anche l'assorbimento. Tutti i grassi, siano essi di origine animale o vegetale, sono formati da tre elementi fondamentali: Carbonio, Idrogeno e Ossigeno. CLASSIFICAZIONE I lipidi vengono classificati secondo vari aspetti che li riguardano e li caratterizzano: 1. In base all’assenza o alla presenza di doppi legami nella catena carboniosa si distinguono in composti: Saturi Insaturi (monoinsaturi, polinsaturi o polienoici) I composti saturi non presentano doppi legami, a differenza di quelli insaturi che ne presentano uno o più. In base al numero di insaturazioni, vengono distinti in monoinsaturi (presentano un solo doppio legame) o polinsaturi (più di un doppio legame). Al numero di insaturazione ne consegue un aumento o un calo del punto di fusione: maggiore è il numero di insaturazioni, minore è il punto di fusione. Questo avviene perché un composto lineare può fare un numero maggiore interazioni con un’altra molecola e quindi per spezzare i legami di W. Walls, è necessario un apporto maggiore di energia. 6 2. a seconda della geometria conformazionale: conformazione cis conformazione trans La conformazione cis è tipica dei lipidi insaturi naturali. Vedi “Idrogenazione” pag. La conformazione trans è tipica dei lipidi di origine vegetale resi più “solidi” attraverso il processo di idrogenazione. 3. In base alla polarità della molecola: Non polari (trigliceridi ed esteri del colesterolo) Polari o anfipatici (fosfolipidi e colesterolo libero) I composti non polari hanno una parte idrocarburica apolare che prevale su quella idrofila da renderli insolubili in solventi polari. I composti polari possiedono dei gruppi polari e possono essere parzialmente solubilizzati in solventi polari. Tale loro caratteristica permette a queste molecole di orientarsi in un piano con la parte polare rivolta verso l’ambiente acquoso e la parte apolare verso quello lipidico o apolare. Come risultato di tale disposizione si possono formare dei doppi strati lipidici ( es. membrane biologiche) o delle piccole sfere lipidiche che possono essere costituite da un unico strato con un nucleo centrale non polare (micelle) o da un doppio strato che racchiude una fase polare al centro (liposomi). 4. Collegata alla polarità della molecola, i lipidi si possono anche distinguere in base alla solubilità della molecola: (sono molto diversi per la struttura chimica perché comprendono esteri e idrocarburi e nello stesso tempo possono essere aciclici, ciclici o policiclici). 7 5. In base alla lunghezza della catena carboniosa vengono distinti in: Acidi grassi a catena corta, costituiti da 1-5 atomi di C Acidi grassi a catena media, costituiti da 6-12 atomi di C Acidi grassi a catena lunga, costituiti da 13-21 atomi di C Acidi grassi a catena molto lunga, costituiti da 22 in poi atomi di C 6. In base al grado di complessità della molecola: semplici composti derivati lipidici I lipidi semplici sono sostanze costituite esclusivamente da molecole di natura lipidica nella cui composizione Carbonio e Idrogeno sono largamente predominanti, mentre l’Ossigeno è contenuto in piccole quantità (es. steroidi e cere) I lipidi composti sono sostanze nelle quali è presente anche una parte di diversa natura chimica, contengono una quantità di Ossigeno maggiore rispetto ai lipidi semplici ed altri elementi, quali Fosforo e Azoto (es.fosfolipidi e lipoproteine) I lipidi derivati derivano dalla trasformazione di lipidi semplici o composti. Il più importante è il colesterolo, ma ricordiamo anche la vitamina D, gli ormoni steroidei, l'acido palmitico, oleico e linoleico. 7. In base alla proprietà di formare saponi: Saponificabili Non saponificabili I saponificabili sono quei lipidi in grado di subire la reazione di saponificazione, cioè l’idrolisi per riscaldamento con alcani. Per lipidi non saponificabili si intendono quei composti che rimangono insolubili in fase acquosa al termine di un trattamento con alcani. Gliceridi SAPONIFICABILI Fosfolipidi Terpeni INSAPONIFICABILI Cere Steroidi Vitamine liposolubili 8 8. Nel 2005, l’International Lipid Classification and Nomenclature Committee ha proposto una classificazione dei lipidi basata sulla presenza di due unità costitutive fondamentali: unità chetoaciliche (-CH2-CO-) unità isopreniche (-C5H8-) Sulla base di questa classificazione i lipidi sono distinti in 8 classi: • acidi grassi • trigliceridi o glicerolipidi • fosfolipidi • glicolipidi e polichetidi • steroli e terpeni chetoaciliche isopreniche I lipidi più abbondanti in natura sono i trigliceridi ottenuti attraverso una reazione di esterificazione del glicerolo e 3 molecole di acidi carbossilici a lunga catena. Essi svolgono un’importante funzione di riserva energetica, isolamento e protezione in ambito biologico. I fosfolipidi costituiscono il secondo gruppo in ordine di abbondanza di lipidi di origine naturale. In un acido fosfatidico, il glicerolo è esterificato con due molecole di acido grasso e una di acido fosforico. Un’ulteriore esterificazione dell’ac. fosforico con un alcol a basso peso molecolare, dà un fosfolipide. Si trovano principalmente nel giallo d'uovo, nei muscoli di pollo, e in tracce in alcuni pesci: mancano invece negli oli vegetali. 9 Essi costituiscono il 40% delle membrane cellulari. sfingolipidi Sfingosina + acidi grassi + fosfato Si distinguono glicerofosfolipidi Glicerolo + acidi grassi + fosfato I glicolipidi si trovano all’interno delle membrane cellulari e svolgono la funzione di riconoscere le sostanze chimiche specifiche provenienti dall'esterno aiutando a mantenere l'equilibrio all'interno della cellula I polichetidi sono un’importante classe di lipidi naturali, che comprende antibiotici, immunosoppressori e pigmenti, prodotti ad opera di piante e microrganismi. Gli steroli sono le unità base per la formazione degli steroidi, i quali comprendono acidi biliari, ormoni, androgeni ed estrogeni, progestinici. I terpeni vengono prodotti da molte piante, conifere e da alcuni insetti, sono i componenti principali delle resine e degli oli essenziali delle piante, miscele di sostanze che conferiscono a ogni fiore o pianta un caratteristico odore o aroma. Rappresentano anche i precursori degli steroidi. GRASSI ALIMENTARI La maggioranza dei grassi alimentari è formata per il 90-99% dai trigliceridi, e la parte restante (1-10%) da AGE (Acidi Grassi Essenziali), fosfolipidi ed altre sostanze non saponificabili (vitamine). I grassi superflui si depositano nei tessuti dell'organismo sotto forma di trigliceridi. Quando subentra una richiesta i trigliceridi questi vengono scissi in glicerolo e acidi grassi per poter essere utilizzati. 10 VITAMINE LIPOSOLUBILI: Vitamina A La vitamina A o retinolo, si trova solo nel mondo animale. Le sue fonti principali sono l’olio di fegato di merluzzo e di altri pesci, il fegato di altri animali e i latticini. Il precursore della vitamina A è il β-carotene, abbondante nelle carote ma presente anche in molti altri vegetali. Il ruolo più noto della vitamina A è il supporto nelle funzioni dell’occhio. Vitamina D Per vitamina D si intende il nome di un gruppo di sostanze strutturalmente simili che hanno un ruolo importante nella regolazione del metabolismo del calcio e del fosforo. La deficienza di vitamina D nei bambini è associata al rachitismo, una malattia del metabolismo dei sali minerali). La vitamina D3, la forma più abbondante nel sistema circolatorio, è prodotta nella pelle dei mammiferi dalle radiazioni UV. Vitamina E La vitamina E rappresenta un gruppo di sostanze strutturalmente simili, la più attiva delle quali è l’α-tocoferolo. Questa sostanza si trova negli oli di pesce, di semi di cotone, di arachidi e nelle foglie dei vegetali verdi. Tuttavia la fonte più ricca di vitamina E è l’olio di germe di grano. La vitamina E si comporta da antiossidante intrappolando i radicali chimici che si producono ad opera dell’ossigeno molecolare per ossidazione delle catene idrocarburiche insature dei fosfolipidi di membrana. Si pensa che i radicali chimici giochino un ruolo importante nell’invecchiamento e che la vitamina E e altri ossidanti possano ritardare tale processo. Vitamina K Il nome di vitamina K deriva dal nome Koagulation vitamin infatti, è essenziale nel mantenere i livelli di alcuni fattori della coagulazione. 11 ACIDI GRASSI ESSENZIALI L’acido linoleico e l’acido α-linolenico, rispettivamente precursori degli acidi grassi -6 ed -3, sono acidi grassi essenziali, in quanto l’organismo umano non è in grado di sintetizzarli da altri acidi grassi e li integra solo con la dieta. UNA CURIOSITÀ: i termini "omega-6" e "omega-3" si riferiscono alla posizione del primo doppio legame rispetto alla porzione metilica (terminale) della molecola. Gli acidi grassi -6 ed -3 sono componenti fondamentali delle membrane plasmatiche e sono importanti precursori di molte altre sostanze nell'organismo come quelle coinvolte nella regolazione della pressione sanguigna e nelle risposte infiammatorie. L'omega-6 è utile per favorire il miglioramento generale dello stato di salute e possiede numerose proprietà curative nutrizionali, tanto da essere ritenuto utile come coadiuvante nei casi di artrite, ulcera, osteoporosi, acne, psoriasi, alta pressione sanguigna, disordini mentali che provocano apatia o eccessiva iperattivita’ (ADD/ADHD), malattie infiammatorie della pelle. Buone fonti di omega-6 sono gli oli di semi, la frutta secca ed i legumi, nei semi di girasole. Gli acidi grassi omega-3, invece, sono presenti soprattutto nei pesci e nei semi di lino. Essi sono considerati sempre di più come fattori di protezione nelle malattie cardiache letali, abbassando i livelli plasmatici di trigliceridi e tenendo sotto controllo i livelli ematici di colesterolo e trigliceridi. Sono noti i loro effetti antinfiammatori, che possono essere importanti in queste ed in altre malattie. Hanno un ruolo nella prevenzione del diabete e di alcuni tipi di neoplasie, oltre che nella cura e nel mantenimento di sistemi importanti, come il sistema tegumentario e nervoso, diminuendo l’incidenza di depressione post-parto se assunto in dosi corrette durante la gravidanza. Inoltre, la loro trasformazione metabolica dà origine agli eicosanoidi, che sono importanti mediatori di numerose reazioni cellulari. 12 EICOSANOIDI Gli eicosanoidi sono sostanze che regolano i sistemi ormonali, infatti sono anche chiamati superormoni. Furono isolati per la prima volta nel 1930 nella prostata delle pecore, e per questo furono chiamate prostaglandine. In seguito furono scoperte altre famiglie di eicosaniodi (trombossani, leucotrieni, lipossine, ecc.). Per semplicità, gli eicosanoidi sono stati suddivisi in "buoni" e "cattivi" ed hanno effetti fisiologici opposti. Il controllo degli eicosanoidi avviene grazie sia agli acidi grassi omega 3, sia al controllo dei due ormoni l'insulina ed il glucagone. Alti valori di insulina stimolano la produzione di acido arachidonico, il responsabile della produzione degli eicosanoidi "cattivi". Il glucagone, al contrario, abbinato in sinergia con gli acidi grassi a catena lunga (in modo particolare l'EPA), oltre a contrastare l'innalzamento dell'insulina, inibisce la produzione di acido arachidonico, stimolando la produzione di eicosanoidi "buoni". 13 PROSTAGLANDINE Gli eicosanoidi più studiati sono senz'altro le prostaglandine, Le p. sono suddivise in classi o serie, indicate con le lettere dalla A alla I, in base alle diverse caratteristiche dei sostituenti chimici sull’anello del ciclopentano (PGA, PGB, PGC ecc.). Il grado di insaturazione delle catene laterali, cioè il numero di doppi legami, è indicato da un numero arabo posto in basso a destra rispetto alla lettera della classe (PGD2, PGE1 ecc.) e divide ulteriormente le p. in sottoclassi. Infine, le lettere α e β indicano se i gruppi ossidrili interni alla catena sono in posizione cis o trans rispetto al gruppo carbossilico terminale (PGF2α ecc.): Le p. sono prodotte ubiquitariamente nell’organismo e hanno funzione e attività biologiche diverse, con effetti di tipo ormonale, sia fisiologici sia farmacologici. Le prostaglandine si formano attraverso una complessa serie di reazioni con l’intervento di numerosi enzimi (cicloossigenasi, lipoossigenasi, p. sintetasi ecc.), la cui attività varia da cellula a cellula. Solo alcune prostaglandine, come le prostacicline, hanno attività endocrina (es. PG2) Nell’uomo le più abbondanti sono quelle appartenenti alla sottoclasse 2, derivanti dall’acido arachidonico, di maggior interesse clinico. Altre importanti dal punto di vista biologico sono: la PGE2, la, la PGD2, la PGF2a e il Trombossano (TxA2). La loro applicazione terapeutica è diretta verso un enorme numero di sintomatologie e patologie. Per esempio, oltre all’azione antitrombotica, permettono una costante vasodilatazione in situazioni di ipertensione arteriosa, nelle malattie vascolari periferiche e nelle arteriopatie obliteranti. Sono utili nella cura dell’asma bronchiale, hanno un effetto protettivo sulla mucosa gastrica e vengono utilizzate nell’induzione del travaglio, in quanto avviano le contrazioni uterine e permettono l’espulsione della placenta. PGE2. È la prostaglandina da più tempo studiata. Prende origine nei microsomi, dove si trova l'enzima isomerasi che trasforma il PGH2 in PGE2. È reperibile nel tessuto renale, nella mucosa gastrica e nei macrofagi attivati e in quantità minori anche in molti altri tessuti. 14 La PGE2 è nota in medicina come dinoprostone. Ha effetti importanti nel lavoro (ammorbidisce la cervice e cause contrazione uterina) ed inoltre stimola osteoblasti per rilasciare fattori che stimolano il riassorbimento osseo di osteoclasti, è anche la prostaglandina che induce la febbre. Come altre prostaglandine, dinoprostone può essere usato come abortivo. È un vasodilatatore diretto, rilassando i muscoli lisci, e inibisce il rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose simpatiche. Non inibisce l'aggregazione piastrinica, dove fa PGI2. La PGE2 è dotata di numerosi effetti, tra i quali quelli che affiancano l'azione della PGI 2, vale a dire l'aggregazione piastrinica, che risulta inibita sia pure in misura minore, tanto che in molti casi la PGE2 agisce da potente vasodilatatore. La PGE2 ha due noti effetti: a livello renale; a livello gastroenterico. A livello renale Nel rene la branca ascendente dell'ansa di Henle è deputata al riassorbimento del Na+ restando impermeabile all'acqua e questa azione è facilitata dall'AMPc; nel tubulo collettore invece l'AMPc facilita il riassorbimento dell'acqua e ambedue questi effetti dipendono dall'ormone antidiuretico (ADH) che stimola l'adenilciclasi. La PGE2 blocca l'adenilciclasi e pertanto da un lato riduce il riassorbimento idrico e dall'altro quello di sodio, agendo da antagonista dell'ADH e favorendo quindi la diuresi. osservato a proposito della PGI2 e che rientra nell'azione sulle strutture contrattili. AMPc : È un importante Adenilciclasi: Enzima "secondo messaggero" coinvolto nei meccanismi di trasduzione del segnale all'interno delle cellule viventi in risposta a vari stimoli. La sua principale funzione consiste nell'attivazione della proteina PKA per regolare il passaggio transmembrana di calcio attraverso i canali ionici che determina la conversione dell'ATP in AMP-ciclico, provocando l'attivazione delle fosforilasi e, di conseguenza, un aumento della glicogenolisi. L'adenilciclasi delle cellule adipose è stimolata da adrenalina, noradrenalina, glucagone e ACTH; ciò favorisce la lipolisi. Le prostaglandine, invece, fungono da inibitori. A livello gastroenterico A livello gastroenterico va messo anzitutto in evidenza il blocco della secrezione acida dello stomaco. L'effetto è legato all'inibizione dell'adenilciclasi e alla conseguente diminuzione di AMPc, come nel caso del tessuto renale. Il medesimo meccanismo è responsabile dell'aumentata secrezione di muco da parte delle cellule epiteliali e questo fatto, unitamente alla riduzione dell'acidità, contribuisce alla nota azione gastroprotettiva della PGE2. 15 In proposito va segnalato che i ben conosciuti effetti gastrolesivi dei cosiddetti FANS (Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei) sono da addebitare alla carenza di PGE 2 (e di PGI2) da essi provocata tramite il blocco della cicloossigenasi, blocco che d'altra parte giustifica il loro impiego in terapia. Casi di diarrea irrefrenabile, addirittura la diarrea dei vipomi, cioè dei tumori delle cellule produttrici di VIP (Vasoactive Intestinal Peptide) localizzate nell'intestino, sono stati addebitati a un'aumentata produzione di PGE2. D'altra parte nelle coliti acute, come del resto nel colera, deve esser posta attenzione al potente richiamo chemiotattico esercitato dal LT4 (i leucotrieni sono sempre presenti nei tessuti infiammati) sui PMN; queste cellule infatti sono, assieme ai macrofagi, grandi produttori di PGE 2, per cui una parte di responsabilità nella genesi della diarrea va attribuita anche, e forse in maggior misura, alla PGE2 di derivazione leucocitaria più che intestinale. L'azione modulatrice della PGE2 sull'adenilciclasi si riverbera sulla funzione di numerosi tipi cellulari e i suoi effetti si manifestano perciò a molteplici livelli. Apparato genitale femminile La PGE2 facilita a livello del corpo luteo la sintesi di progesterone e in questa evenienza la PGE2 stimola l'adenilciclasi anziché inibirla.. Apparato genitale maschile Va sottolineata la presenza di grandi quantità di PGE 2 nel seme, da cui ne d eriva l’origine del termine ''prostaglandine'', ma la funzione della p. rimane tuttora da decifrare. Apparato nervoso Le osservazioni, finora, non hanno fornito sempre dei dati concordanti. Di preciso si può dire che la PGE2 facilita le trasmissioni adrenergiche a livello dei recettori presinaptici. A proposito di sistema nervoso centrale, la PGE2 fa parte della catena genetica del fenomeno febbrile, catena che può esser sintetizzata come segue: danno tessutale→accorrere di PMN→liberazione da parte di questi di sostanze pirogene→stimolazione, da parte dei pirogeni, dei macrofagi cerebrali→produzione da parte dei macrofagi di IL1, di TNF e di PGE2→azione sui centri termoregolatori (la regolazione termica ipotalamica si sposta su valori più alti)→febbre. Fenomeni infiammatori La presenza nei focolai flogistici di grandi quantità di PGE 2 è stata da tempo segnalata, tanto che si è parlato addirittura di una ''fase prostaglandinica'' dell'infiammazione. Si 16 tenga però presente che le grandi quantità di essa sono correlate alla presenza di un enorme numero di PMN ma soprattutto di macrofagi, tutte cellule note come grandi produttrici di PGE2. È certo che la presenza di quest'ultima si traduce in una cospicua vasodilatazione, tanto che a ragione si parla di un'azione proflogistica della PGE 2. PGI2 Le loro funzioni principali sono: Impediscono il fenomeno dell'aggregazione, prodotte dall’endotelio ; Protezione mucosa gastrica; Importanti quando sono entrati nella pratica terapeutica i FANS Protezione mucosa gastrica Importanti perché inibiscono la secrezione acida dello stomaco e stimolano la secrezione di muco da parte delle cellule epiteliali della parete, esercitando in tal modo un'azione chiaramente citoprotettiva. In questo modo impediscono la comparsa di lesioni di tipo erosivo o addirittura la formazione di ulcere. Importanti quando sono entrati nella pratica terapeutica i FANS L'attività di questi farmaci si manifesta soprattutto attraverso un'inibizione della ciclossigenasi a tutti i livelli. Questo comporta una ridotta tendenza all'aggregazione piastrinica, una diminuzione dell'edema infiammatorio (per diminuita vasodilatazione da PGE2), ecc., ma anche una minor protezione della mucosa gastrica. Per questo motivo l'impiego in terapia dei FANS, attualmente molto diffuso, richiede un monitoraggio attento del paziente e l'impiego contemporaneo di gastroprotettori. PGD2. Le attività di questa prostaglandina sono state meglio definite di recente, specie in correlazione alle sue sedi di produzione. È prodotta nella massima quantità dal sistema nervoso centrale. Nel sistema nervoso centrale la PGD2 è presente nell'ipotalamo in particolar modo, ma anche nel talamo, nel bulbo olfattorio e nell'ippocampo. Si parla di un'attività neuromodulatrice della PGD 2 non solo per spiegare in linea generale la sua massiccia presenza a livello nervoso ma anche per il suo dimostrato intervento nelle trasmissioni adrenergiche: essa, infatti, diminuisce la liberazione di noradrenalina a livello delle terminazioni presinaptiche, verosimilmente per un intervento sul sistema dell'AMPc. 17 Su di un piano più generale le attività della PGD 2 coinvolgono principalmente le muscolature lisce, vascolari e bronchiali. La presenza in circolo di grandi quantità di PGD 2 ha comportato: Episodi ricorrenti di ostruzione nasale; Vasodilatazione periferica con ipotensione; Broncocostrizione con sintomatologia asmatica; Genesi di asma bronchiale; Impedisce aggregazione piastrinica; PGF2α. Lo studio delle attività di questa prostaglandina ha avuto un periodo di grande fulgore fino a qualche decennio fa, a causa dei suoi effetti sull'apparato genitale femminile (luteolisi e contrazioni uterine). Oggi si parla poco di PGF 2a, anche nel campo ginecologico, in quanto indesiderati effetti collaterali ne accompagnano costantemente l'impiego. La PGF2a è dotata di una forte attività contratturante su tutti i muscoli lisci, vascolari, uterini e bronchiali. L'azione di contrattura dipende, almeno in un primo tempo, da un aumento del Ca+ + nel citosol, dovuto alla sua liberazione dalle strutture intracellulari; ciò avviene in seguito a una stimolazione del ciclo dei fosfoinositidi, mentre non risulta interessato il ciclo dell'AMP c. In situazioni patologiche è possibile che essa venga prodotta a livello bronchiale, ma in ogni caso dovrebbe trattarsi di un fenomeno collaterale, stante la presenza di ben altri fattori determinanti la broncocostrizione. Sul piano fisiologico appare invece di grande importanza l'intervento della PGF 2a nella regolazione del ciclo estrale: tramite la sua azione di blocco dell'adenilciclasi e pertanto della formazione di AMPc, essa antagonizza nel corpo luteo la sintesi del progesterone, azione notoriamente legata all'attivazione dell'adenilciclasi. È evidente che la mancata sintesi di progesterone porta all'interruzione del ciclo ed eventualmente della gravidanza. Per i motivi ora esposti la PGF 2a è stata considerata, in un periodo di tempo non lontano, come la sostanza ideale per l'interruzione della gravidanza nella donna; ma la comparsa di effetti collaterali, in particolare circolatori e bronchiali, nelle dosi necessarie a ottenere l'effetto desiderato, ha fatto desistere dal suo impiego in clinica. Vale la pena di ricordare che recentissime ricerche hanno messo in luce la capacità del sistema nervoso centrale di intervenire nel determinismo di alcuni aspetti della flogosi, in particolare nella genesi dell'edema. L'intervento centrale viene innescato dal MSH (Melanocyte-Stimulating Hormone), ma si è visto che anche l'aspirina e il salicilato, non l'indometacina, sono in grado di agire in modo sovrapponibile se iniettati nei ventricoli 18 cerebrali. Questi interventi si attuano verosimilmente attraverso vie antidromiche che coinvolgono la liberazione di sostanze dotate di altre attività, per es. algogena (sostanza P). Effetti simili non sono stati osservati con la PGE2, per cui si deve concludere che l'azione antiflogistica dell'aspirina e del salicilato è il prodotto di due tipi di intervento, a livello periferico (inibizione della ciclossigenasi) e centrale, mentre quella della PGE 2 è limitata al focolaio infiammatorio. È interessante in proposito il rilievo che anche i corticosteroidi esplicano un effetto antiinfiammatorio soltanto periferico, inducendo la sintesi di una proteina, la lipocortina, che inibisce l'attività delle fosfolipasi e conseguentemente la liberazione di acido arachidonico, ma senza intervenire a livello del sistema nervoso centrale come l'aspirina e il salicilato. 19 ASPIRINA Un Farmaco incredibile Quale è il farmaco più diffuso oggi? È un efficace analgesico. Riduce la febbre e l'infiammazione quando il corpo diventa troppo zelante nel difendersi contro le infezioni e le contusioni. Rallenta la coagulazione del sangue, riducendo la probabilità di ictus e di attacco cardiaco nelle persone predisposte. Inoltre, ci sono sempre più evidenze che sia un efficace aiuto anche nella lotta contro il cancro. Questo farmaco incredibile, e dalle applicazioni così varie in medicina, è l'aspirina. L'aspirina viene usata professionalmente da circa un secolo, ma è stata usata in modo empirico fin dall'antichità. Un composto simile che si trova nella corteccia del salice, l'acido salicilico, viene utilizzato da molto tempo in erboristeria. Ma solo negli ultimi decenni abbiamo capito il meccanismo d'azione dell'aspirina, e come si potrebbe migliorarlo. Prostaglandine e aspirina Come è logico aspettarsi da un farmaco con azioni così diverse, l'aspirina blocca un processo fondamentale nel corpo. L'aspirina blocca la produzione delle prostaglandine, importanti ormoni che vengono usati per trasportare messaggi a livello locale. Contrariamente alla maggior parte degli ormoni, che sono prodotti in ghiandole specializzate e poi trasportati in tutto il corpo dal sangue, le prostaglandine vengono sintetizzate dalle cellule e poi agiscono solo nell'area circostante prima di venire demolite. Le prostaglandine controllano molti processi locali compresa la secrezione di acido nello stomaco, la contrazione delle cellule muscolari attorno ai vasi sanguigni, l'aggregazione delle piastrine durante la coagulazione del sangue, e la contrazione uterina durante il travaglio. Le prostaglandine inoltre trasmettono e rinforzano i segnali del dolore e provocano l'infiammazione. Questi processi così diversi sono controllati da prostaglandine diverse, che però vengono tutte sintetizzate a partire da una sola molecola capostipite. La cicloossigenasi (mostrata qui sopra dall'archivio PDB 1prh) compie il primo passo nella sintesi delle prostaglandine a partire da un comune acido grasso, l'acido arachidonico. Come è illustrato nel riquadro qui a destra, la cicloossigenasi aggiunge due molecole di ossigeno all'acido arachidonico, cominciando una serie di reazioni che produrranno, alla fine, una varietà di prostaglandine diverse. L'aspirina impedisce il legame dell'acido arachidonico nel sito attivo della cicloossigenasi. I normali messaggi non possono più essere trasportati e così non sentiamo il dolore e non inneschiamo una risposta infiammatoria. COX-1 e COX-2 In realtà noi possediamo due cicloossigenasi diverse (chiamate COX-1 e COX-2) e le utilizziamo per scopi diversi. La COX-1 è presente in quasi tutte le nostre cellule, sintetizza le prostaglandine usate in tutto il corpo per mantenere una corretta fisiologia. Il secondo enzima, la COX-2, viene prodotto solo occasionalmente e solo nelle cellule coinvolte nella risposta infiammatoria o immunitaria. Causa dolore e gonfiore in risposta ad un danno fisico o ad un infezione, aumenta la permeabilità delle pareti dei vasi sanguigni e fa giungere le cellule del sistema immunitario al tessuto danneggiato. Sfortunatamente, l'aspirina attacca entrambe le cicloossigenasi. Dato che colpisce la COX-1, l'aspirina può condurre a complicazioni sgradevoli, come l'emorragia gastrica. Fortunatamente, stanno diventando disponibili farmaci specifici in grado di bloccare solo la COX-2, lasciando libera la COX-1 di compiere i suoi compiti essenziali. Queste nuovi 20 farmaci sono antidolorifici e antipiretici selettivi, e non producono gli effetti collaterali indesiderati tipici dell'aspirina. Lipidi e malattie cardiovascolari Le LDL in eccesso presenti nel plasma si infiltrano sotto l'intima delle arterie, vengono modificate (ossidate) ed iniziano il processo aterosclerotico, vera e propria anticamera delle malattie cardiovascolari. Lipidi e salute Gli acidi grassi trans sono nocivi per la salute, in quanto aumentano i livelli di colesterolo cattivo LDL e riducono quelli di colesterolo buono HDL. Gli acidi grassi trans sono presenti in numerosi prodotti alimentari di origine industriale, dove vengono segnalati in etichetta con la dicitura grassi vegetali idrogenati. Fortunatamente in questi ultimi anni la sensibilità delle aziende nei confronti della salute dei propri consumatori, sempre più attenti al proprio benessere, è notevolmente aumentata. Per questo motivo su molte etichette viene chiaramente evidenziata l'assenza di acidi grassi trans. Tuttavia, anche se non idrogenati, i grassi vegetali sono generalmente preparati con oli tropicali, ricchi di acidi grassi saturi e per questo molto distanti dall'essere considerati salutari. Lipidi e cancro Un elevato consumo di grassi aumenta l'incidenza di vari tumori (seno, colon, prostata e pancreas). Gli studiosi, ormai da tempo, hanno infatti notato che l'incidenza di tumori aumenta in gruppi di popolazioni che passano da una alimentazione povera di grassi ad una iperlipidica. Questo fatto è stato riscontrato soprattutto nei Giapponesi che, dopo essersi trasferiti negli Stati Uniti ed aver adottato l'alimentazione iperlipidica tipica di questo Paese, hanno subìto una maggiore incidenza di tumori. Si ritiene che i lipidi siano promotori e non iniziatori del processo tumorale. In altre parole una dieta ricca digrassi non darebbe l'avvio al tumore, ma stimolerebbe la proliferazione delle cellule tumorali già esistenti. La quantità dei lipidi consumati, piuttosto che la qualità, avrebbe il maggiore impatto sull'incidenza tumorale. 21 Fonti: http://www.my-personaltrainer.it/nutrizione/lipidi-salute.html http://www.viveremeglio.org/0_tavola/10_grassi.htm http://www.federica.unina.it/scienze-biotecnologiche/chimica-organica/lipidi-3/ http://www.cibo360.it/alimentazione/chimica/macronutrienti/lipidi/eicosanoidi. htm http://organicavirtuale.altervista.org/VirtualText/lipids.html#prstgl http://www.itczanon.it/public/Area%20Scientificomatematica/BIOLOGIA/I%20LIPIDI.pdf http://www.treccani.it/enciclopedia/prostaglandine/ http://it.wikipedia.org/wiki/Terpeni http://www.pianetachimica.it/mol_mese/mol_mese_2001/05_Cicloossigenasi/ Cicloossigenasi_1_ita.html 22
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