Addiction - ipasvi biella

Dipendenza da sostanze:
una malattia recidivante.
Lorenzo SOMAINI
Servizio Tossicodipendenze e Alcologia ASL BIELLA
Addiction is a complex brain
deasese
2
John Smith
Ann Jones
James Smith
Beth Carter
Edward Bryson
Amy Mason
JonathanCook
JaneJones
John Walker
James Hill
Alice Price
Mary Walters
Richard Hill
Alice Benson
William Price
Rebecca Wilson
Thomas Jones
Walter Jones
Beth Bryson
JamesCook
JaneWalker
Steven Adams
Susan Adams
Allison Fields
Mary Hill
John Jones
AnneCook
ThomasSmith
EdwardSmith
John Smith
Susan Edwards
ADDICTION INVOLVES MULTIPLE FACTORS
Biology/Genes
Environment
DRUG
Brain Mechanisms
Addiction
VULNERABILITA’ INDIVIDUALE:
FATTORI AMBIENTALI:
• Asset Genetico (polimorfismi genici
di recettori e/o trasportatori di
neurotrasmettitori con effetto
predisponente o protettivo)
• Stile educativo dei genitori;
• Ambiente Familiare (p.es.
famiglia disfunzionale/caotica);
• Endofenotipo Psichico o Struttura
• Ambiente scolastico;
di Personalita’ (si sviluppa
epigeneticamente sulla base delle
interazioni fra pattern genetico, vita
intrauterina, eventi ambientali salienti
durante la fase di sviluppo e
organizzazione del SNC, p.es. modalità
di attaccamento parentale)
• Atteggiamento del gruppo dei
pari;
USO
OCCASIONALE
VULNERABILITA’ INDIVIDUALE +
• Abitat culturale;
• Disponibilità di sostanze
FATTORI AMBIENTALI
CARATTERISTICHE DELLA
SOSTANZA/E +
MECCANISMI NEUROBIOLOGICI
ADDICTION
ADDICTION IS A DISEASE OF THE BRAIN
as other diseases it affects the tissue function
Decreased Brain Metabolism in Drug Abuse Patient
High
Control
Cocaine Abuser
Decreased Heart Metabolism in Heart Disease Patient
Low
Healthy Heart
Diseased Heart
Sources: From the laboratories of Drs. N. Volkow and H. Schelbert
I PRINCIPALI FOCUS DI 30 ANNI DI RICERCA
NEUROBIOLOGICA SULL’ADDICTION: VERSO UNA
VISIONE D’INSIEME
● Teoria dell’ apprendimento
incentivo (Di Chiara, Nestler);
● Teoria della sensitivizzazione
(Robinson);
● Teoria allostatica o del
controadattamento (Koob);
Corteccia
prefrontale
● Teoria della disregolazione
corticale (Volkov);
● Teoria delle habits (Everitt)
Corteccia
orbitofrontale
Sistema
limbico
Amigdala
Ipotalamo
Ippocampo
L’ ADDICTION DALLA PROSPETTIVA
NEUROBIOLOGICA
L’addiction è una sindrome
comportamentale complessa,
epigenetica e cronico-recidivante,
nel cui divenire sono riconoscibili
fasi subentranti (uso
occasionale>uso compulsivo> fase
di stato), sostenute da un
progressivo neuroadattamento dei
principali sistemi cerebrali, sia
affettivi che cognitivi, la cui
mission biologica è favorire le
interazioni individuo-ambiente a
fini evolutivi.
Neuroscienze e tossicodipendenza
•
Esistono varie teorie sistemiche e subsistemiche sulla neurobiologia delle
tossicodipendenze
•
Tali teorie poggiano su:
1.
2.
3.
4.
Approcci di biologia molecolare
Modelli farmacologici
Fisiopatologia di circuiti neuronali ed aree
cerebrali
Teorie della mente
•
I principali paradigmi di studio:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Modelli sperimentali animali
Modelli neuro-psicologici
Genetica
Studi su casi brain-damaged
Studi psicodinamici
Brain imaging
ecc. ecc.
La patogenesi della tossicodipendenza
più livelli coinvolti
• livello “molecolare”
>> sistema DA mesolimbocorticale ed aree di innervazione:
modificazioni della morfologia neuronale, dell’attività dei
neurotrasmettitori, dell’esposizione dei recettori
• livello “funzionale”
>> le aree di innervazione DA (limbico, prefrontale, ipotalamo):
modificazioni neuroplastiche a carico dell’affettività, le risposte allo
stress, apprendimento e memoria, judgment decision making
• livello “sistemico” (olistico)
>> il neural self:
modificazioni della rappresentazione di sé, del proprio
costrutto intenzionale, dell’attribuzione di valori e significati
Il livello molecolare
Il livello molecolare
il core delle ipotesi neurobiologiche sulla tossicodipendenza: il sistema DA VTA – NAC
CPu
CPu
A9-A10
Acc
Acc
The dopaminergic
mesolimbic system
substantia nigra
A9
A10
area ventrale
tegmentale
Converging Acute Actions of Drugs of Abuse on the Ventral
Tegmental Area and Nucleus Accumbens
From: Nestler EJ, Nat Neurosci, 2005, 8:1445-1449.
il livello molecolare
opiates binding of opiate receptors in the nucleus accumbens
1. ↑ dopamine release
2. ↑ cAMP in post-synaptic cell
G proteins
Stimoli Biologici e Droghe: differenze nel Release
Dopaminergico
Come la dopamina permette la valorizzazione di
esperienze significative (“rewarding”)
•Attività fasica
(70–100 ms post stimulus latency, 200 ms
duration) è correlata a stimoli insoliti, nuovi, che destano
“ricerca e interesse” (affettivamente salienti). Induce la
rappresentazione di nuovi obiettivi e a predire una reward a
partire da tali stimoli
•Attività tonica:
rilascio lento e prolungato di DA,
correlato al mantenimento della rappresentazione del
mantenimento di un obiettivo nella memoria di lavoro e a
supportare
l’attenzione
durante
l’esecuzione
del
comportamento
Ogni volta che facciamo un’esperienza significativa il rilascio “fasico” di dopamina
nell’accumbens, nell’amigdala e nella corteccia prefrontale permette una rapida
associazione di dati sensoriali, motori e di situazioni contestuali immediatamente
precedenti all’esperienza stessa. In tal modo è possibile creare una “teoria causale”
dell’esperienza, di come questa si potrà verificare nel futuro e di come possiamo
diventare abili a riprodurla
Alboitiz et al., Behav & Brain Sci, 2007
frontal
cortex
% of Basal Release
Dopamine
Neurotransmission
1100
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
AMPHETAMINE
0
VTA/SN
% of Basal Release
nucleus
accumbens
1
2
3
4
Time After Amphetamine
5 hr
FOOD
200
150
100
50
0
Empty
Box Feeding
0
60
120
180
Time (min)
Di Chiara et al.
Dipendenza/addiction




il livello molecolare
modificazioni CREB- correlate nella dipendenza da oppioidi
il livello molecolare
attivazione del CREB (cAMP–related–element-binding)
il livello molecolare
il ruolo fisiologico degli eventi CREB- correlati
Effetti positivi
Effetti negativi
•
•
•
Il CREB è una delle più note proteine di trascrizione genica presente nel Sistema
Nervoso Centrale che si attiva in tutti i processi esperienza-dipendenti.
Il CREB è considerato il principale marker biologico dell’ adattamento neuronale indotto
dalle droghe.
Il CREB è anche coinvolto nella plasticità indotta dagli anti-depressivi, nei processi di
apprendimento e memoria, nella lateralizzazione emisferica, nella patogenesi di malattie
neuro-psichiatriche come il morbo di Alzheimer, la schizofrenia, la depressione, i disturbi
d’ansia
Nestler, 2005
il livello molecolare
1. il sistema dei kappa oppioidi
Sostanze di abuso / stress
Attivazione del CREB
Aumento
della trascrizione
genica delle dinorfine
overdrive delle attività K
mediate
inibizione pre-sinaptica della
dopamina nel circuito
VTA-NAc
Synapse
Major coexpression of kappa-opioid receptors and the dopamine transporter in
nucleus accumbens axonal profiles.
Svingos et al., 2001
KOR
DAT
• Il DAT e il KOR sono localizzati in specifiche aree della membrana
plasmatica dove si evidenzia una sovrapposizione della distribuzione dei rispettivi
markers.
• I KOR sono localizzati in aree startegiche dove svolgono una azione diretta
presinaptica sulla liberazione e/o sul reuptake di dopamina.
il livello molecolare
il ruolo del sistema dei kappa oppioidi – dinorfina sul rilascio di dopamina
•
•
•
•
•
↓ DA nel n. accumbens indotta da cocaina e oppiati
↓ l’autosomministrazione di cocaina
↓ i fenomeni di sensitization indotti dalla cocaina
↓ la place preference indotta da cocaina
Rinforzo negativo su stimoli rewarding
25
26
IL LINK DOPAMINA - GLUTAMMATO
• La stimolazione dei DA1 aumenta
l’esposizione sulla superficie
cellulare dei recettori GluR1,
attraverso il sistema delle kinasi
cAMP dipendenti (PKA)
• Questo fenomeno favorisce la
stimolazione dei recettori AMPA,
NMDA e l’induzione di fenomeni
LTP
• Si viene così a stabilire una
“saldatura” dei circuiti
glutammatergici che si connettono
con il Nucleus Accumbens
conseguente alla variazione di DA
indotta dalle droghe
Wolf, 2004
Co-localizzazione sinaptica dopamina/glutammato: ruolo
fondamentale della dopamina nell’ acquisizione di schemA
comportamentali esperienza - dipendenti.
C. Pittinger and RS Duman, 2008
CA Mc Clung and EJ Nestler, 2008
Le memorie
FORMAZIONE E CONSOLIDAMENTO DELLE
MEMORIE NORMALI ED ADDICTED
LTD ed estinzione del
condizionamento
LTP ED APPRENDIMENTO ASSOCIATIVO ALLA BASE
DELLE MEMORIE ESPERIENZA-DIPENDENTI
Long Term Potentiation (LTP)
Prima LTP
Dopo LTP
Apprendimento Associativo
I SISTEMI MULTIPLI DI ELABORAZIONE E
CONSERVAZIONE DELLE MEMORIE E LE STRUTTURE
CEREBRALI ASSOCIATE
MEMORIA ESPLICITA: RICORDO COSCIENTE DI LUOGHI,
PERSONE, OGGETTI, FATTI ED EVENTI
MEMORIA IMPLICITA, INCONSCIA: PROCEDURE, ABILITÀ PERCETTIVE E MOTORIE,
ASSUEFAZIONE, SENSIBILIZZAZIONE, CONDIZIONAMENTO
Modificata da ER Kandel, 2007
L’ESPOSIZIONE ALLE DROGHE INDUCE
Una alterata soglia della attivazione dopaminergica striatale:
cambiamenti persistenti
- nei fattori emozionali e motivazionali,
- nei parametri comportamentali,
capaci di perdurare a grande distanza di tempo
dalla interruzione della droga
Una traccia psico-biologica = “memoria dell’addiction”
- memoria della perdita di controllo nei confronti della sostanza
- memoria degli effetti della sostanza
(Heyne et al., 2000; Berke and Hyman, 2000)
il livello molecolare
il circuito “allargato” della dipendenza
Everitt - Wolf, 2002
il livello molecolare
1^ conclusione
•
Il sistema DA mesolimbocorticale, sollecitato dall’assunzione di droghe,
avvia un profondo processo di modificazioni del fenotipo neuronale nelle
aree di innervazione, in primis nel nucleus accumbens
•
Tali modificazioni sono mediate dal CREB e da altre proteine c-AMP
dipendenti (es: PKA):
1.
Il CREB stimola la trascrizione genica con sintesi ex-novo di modulatori
sinaptici (es la dinorfina), che determina la disregolazione del sistema
mu/kappa degli oppioidi con conseguente attivazione delle attività kappa
mediate (disforia, anedonia, riduzione della sensazione degli effetti high
delle sostanze, ipertono dell’asse HPA
2.
Le PKA provoca l’esposizione recettoriale (glutammato) sulla superficie
cellulare stimolando così i processi LTP ed la saldatura delle connessioni
sinaptiche nelle varie aree raggiunte dalla DA e coinvolte nel processo della
dipendenza
Cronogramma neurobiologico della dipendenza
C-fos; Arc; Homer
1°; narp: zif/268
- FosB
BDNF/CBPE
Social use
Regulated relapse
Compulsive relapse
il livello funzionale
le aree di innervazione del sistema DA: affettività, risposte allo stress
il livello funzionale
affettività
I sistemi affettivi costituiscono uno dei principali processi chiave
dell’adattamento evolutivo: la regolazione del comportamento
“l’affettività, come il pensare, il comportarsi e il divenire “addicted” non è
un processo che può essere compreso solo a partire dalle molecole
cerebrali”
Social bonding
Brain opioid receptors
Contact comfort
Panksepp, 2003
Internal feelings: dopamina e oppioidi
Zubieta, Arch Gen Psychiatry, 2003
il livello funzionale
affettività – euforia e disforia
• Euforia
“L’affetto di base dell’euforia (riflesso di suzione, contatti corporei
intimi) permette lo sviluppo degli aspetti affettivi dell’eccitazione
sessuale, del desiderio, della tenerezza, della preoccupazione
amorevole”
• Disforia
“l’affetto di base della disforia (risposta primitiva al pianto),
evolve nella rabbia e nell’aggressività”
Kernberg, 2005 (modificato)
il livello funzionale
affettività e addiction
Conjecture
Addictions do not exist without
changes in affective feelings
(various experiences of goodness
and badness)
Panksepp, 2003
il livello funzionale
variazioni dell’affettività e neurotrasmettitori
il livello funzionale
variazioni dell’affettività e assunzione di droghe
Il sistema
“anti-reward”e
disregolazioni del
mood
The neurochemical focal point for the antireward
neurotransmitter system are:
CRF
Dynorphine
Norepinephrine
NPY
il livello funzionale
affettività e risposte allo stress
 L’asse HPA è attivato in corso di sindromi
astinenziali indotte da tutte le sostanze
d’abuso
 La disregolazione dell’asse HPA e un
abnorme risposta allo stress persistono
per settimane e mesi dall’ultima
assunzione
 L’asse HPA è attivato in condizioni di
eventi stressanti di natura psicologica, o
dai “drug related cues”
 La disregolazione dell’asse HPA è
associata al craving ed alle ricadute
nell’uso di sostanze
Negative affect stage
Neurochemical Changes Associated with the Drug Use,
Dependence and Relapse
IL LOOP CORTICO-TALAMO-STRIATOCORTICALE ED IL RUOLO DELLE HABITS
il livello molecolare
1^ conclusione
•
Il sistema DA mesolimbocorticale, sollecitato dall’assunzione di droghe,
avvia un profondo processo di modificazioni del fenotipo neuronale nelle
aree di innervazione, in primis nel nucleus accumbens
•
Tali modificazioni sono mediate dal CREB e da altre proteine c-AMP
dipendenti (es: PKA):
1.
Il CREB stimola la trascrizione genica con sintesi ex-novo di modulatori
sinaptici (es la dinorfina), che determina la disregolazione del sistema
mu/kappa degli oppioidi con conseguente attivazione delle attività kappa
mediate (disforia, anedonia, riduzione della sensazione degli effetti high
delle sostanze, ipertono dell’asse HPA
2.
Le PKA provoca l’esposizione recettoriale (glutammato) sulla superficie
cellulare stimolando così i processi LTP ed la saldatura delle connessioni
sinaptiche nelle varie aree raggiunte dalla DA e coinvolte nel processo della
dipendenza
il livello funzionale
le aree di innervazione DA: le funzioni cognitive
il livello funzionale
la corteccia prefrontale
• Riceve input da tutte le regioni
somato-sensitive
• Riceve input dai settori bio-regolatori
(dopamina, noradrenalina, serotonina)
• Classifica e costruisce categorie di
significati sulla base di criteri di
“rilevanza” personale
• Ultima elaborazione cognitiva
• Effettua processi decisionali
il livello funzionale
la corteccia prefrontale nelle tossicodipendenze
•
•
CG
VM/DL
CA
Striatum
•
PUT
OFC
nucleus
accumbens
VTA/SN
Circuito orbito-frontale:
inibizione - disinibizione
Circuito dorso-laterale:
previsioni/decisioni rispetto ad eventi
esterni
Circuito ventro-mediale:
previsioni/decisioni rispetto
a stati interni
Dopamine D2 Receptors are Lower in Addiction
DADA
DA
Cocaine
DA DA DA
DA
DA DA
DADA
DA
Reward Circuits
Non-Drug Abuser
Meth
DA
DA
DA
Alcohol
DA
DA
DA
Reward Circuits
Drug Abuser
Heroin
control
addicted
Adapted from Volkow et al.,
Neurobiology of Learning and
Memory 78:610-624, 2002.
Effects of a Social Stressor on Brain DA D2
Receptors and Propensity to Administer Drugs
Individually
Housed
Group
Housed
Dominant
50
Becomes Dominant
No longer stressed
40
30
Isolation Can Change Neurobiology
Subordinate
* *
20
10
Becomes Subordinate
Stress remains
0
S.003 .01 .03
Cocaine (mg/kg/injection)
Morgan, D. et al. Nature Neuroscience, 5: 169-174, 2002.
.1
Brain Glucose Metabolism
in Cocaine Abusers (n=20) and Controls (n=23)
micromol/100g/min
CG
60
CG
55
50
45
40
Controls
Abusers
micromol/100g/min
P < 0.01
60
OFC
55
50
45
40
Controls
Volkow et al., AJP 156:19-26, 1999.
Abusers
P < 0.005
60
50
40
2nd D2R Vector
1st D2R Vector
p < 0.0005
p < 0.0005
p < 0.005
30
20
p < 0.005
p < 0.10
10
0
0
6
4
8
10
24
0
Null Vector
Overexpression of
DA D2 receptors
reduces alcohol
self-administration
Percent Change in D2R
Effects of Tx with an Adenovirus Carrying a
DA D2 Receptor Gene into NAc in DA D2
Receptors
-20
-40
p < 0.01
p < 0.01
-60
p < 0.001
-80
-100
p < 0.001
p < 0.001
0
4
Thanos, PK et al., J Neurochem, 78, pp. 1094-1103, 2001.
6
8 10
Time (days)
24
Preoccupation/anticipation “craving” stage
•
Prevede
il
coinvolgimento
BLA
(conditioned
reinforment)
e
il
processamento
di
informazioni
contestuali da parte dell’ippocampo. Le
funzioni esecutive dipendono dalla
coteccia prefrontale ed includono le
rappresentazioni di contingenza, di
outcome e dei valori associati all’uso di
sostanze.
•
Il
neurotrasmettitore
maggiormente
coinvolto è il glutammato. Fibre
glutammatergiche
proiettano
dalle
regioni frontali e dalla BLA verso lo
striato.
Il glutammato: trasmettitore di
segnale go
Herbert WEISS 2010
il livello funzionale
l’ipotesi neurobiologica dell’impairment frontale
 Nell’addiction, le regioni della corteccia prefrontale preposte alla
valutazione e al controllo del comportamento vengono
funzionalmente “escluse” (ipofrontalità funzionale)
 Pur essendo in grado di distinguere sia in grado di capire ciò che
andrebbe fatto, il paziente dipendente non è capace di utilizzare tali
conoscenze per orientare il proprio comportamento.
 Per tali motivi, sul piano delle funzioni cognitive, l’addiction si
riconosce per un’incapacità di valutare la portata delle proprie
decisioni e può essere definita come una “incapacità di prendere
decisioni corrette sulla propria persona”
Bechara, 2004
Goldberg, 2003
Addiction: tra learning e relapse
PFC laterale:
Implementa le valutazioni
cognitive
ACC:
Monitora il successo delle
valutazioni cognitive
“Learning”
“Relapse”
VTA (DA)-NAC:
Sostiene
(reward/motivazione)
l’apprendimento dei
comportamenti d’abuso
craving
drug use
Sistema cognitivo e comportamento
L’ipotesi : nell’addiction vi è anche uno
sbilanciamento dei sistemi cognitivi
 Il sistema Bottom - up è un sistema a rapida
azione che innesca gli “appetitive behaviors
(viene rinforzato tramite un apprendimento associativo
abnorme, e il sistema dello stress)
 Il sistema Top – down è un sistema più
riflessivo che “pesa” il reward, l’evitamento
del rischio, il punishment, e le conseguenze a
lungo termine delle scelte
Nature Neuroscience
Decison-making, impulse control and loss of willpower to resist drug: a
neurocognitive perspective.
Bechara et al 2001
Sistema
impulsivo
Influenze bottom –up
attraverso il sistema
dell’amigdala e insula
Sistema
riflessivo
Elaborazione di stati
affettivi tramite VMPC
L’alterazione della VMPC
• modif affettività
• rid. Capacità decisionali
• alterato funz. sociale
L’addiction è anche un problema di judgment decision making?
Neuropsychologia
Decison-making deficits, linked to a dysfunctional ventromedial prefrontal
Cortex, revealed in alcohol and stimulant abusers.
Bechara et al 2001
63 % dei DUS aveva performance
nel range di VM
27 % dei controlli aveva
performance nel range di VM
Nei soggetti con dipendenza da alcol e
stimolanti si osserva un
impairment del decision making
non uniforme
Psychopharmacology
Cerebellar gray matter volume correlates with duration of
cocaine use in cocaine-dependent subjects.
Minyoung et at 2007
Riduzione media della densità
materia grigia in
41 pz cocainomani vs 40 Ctr
• Corteccia premotoria
16.6%
• COF di destra
15.1 %
• Cort. Temporale bilat
15.9 %
• Talamo
12.6 %
• Cervelletto bilaterale
13.4 %
Psychopharmacology
Prefrontal and temporal gray matter density decreases in opiate dependence.
Lyoo et 2006
Riduzione bilaterale
della densità della
• PFC (BA 8,9,10,11,47)
• Insula (BA 13)
• C. temporale (BA 21,38)
Corteccia
prefrontale
Insula
Exp and Clinical Psychopharmacology
Methadone maintenance improves cognitive performance
after two months of treatment.
Gruber et at 2006
Punteggio A.S.I
Verbal learning test (RAVLT)
Drug and Alcohol Dependence
A dose-effect study of repeated administration of buprenorphine/naloxone
On performance in opioid-dependent volunteers.
Mintzer et al 2004
• DSST
•Trail-making
misurazione della
velocità
psicomotoria/cognitiva
• Two-back task
memoria di lavoro e
a breve termine
• Recognition memory
• Free recall
Memoria a lungo termine
BMC Clinical Pharmacology
Methadone vs buprenorphine/naloxone during early opioid substitution treatment: a
naturalistic comparison of cognitive performance relative to healthy controls
Rapeli et al 2007
• Deficit di attenzione dose nei
dipendente in MMT;
• Deficit W-M in entrambi;
• Verbal memory peggiore nei
MMT vs BPN/NLX
Drug and alcohol Dependence
Impaired decision-making in opiate-dependent subjects:
Effect of pharmacological therapies.
Pirastu et al 2006
• Le differenze delle performance nel IGT tra MMT vs CTR e BPN
sono risultate significative;
• Tra coloro che hanno avuto performance negative il 40% MMT;
22% BPN e 29% CTR;
• Differente IQ tra MMT-BPN vs CTR ma non significativa tra
coloro in trattamento.
il livello funzionale
possibili spiegazioni
• Ipofrontalità (funzionale, post-damage)
• Ipersensibilità alla reward
“Miopia del futuro”
Bechara, Damasio, 2000 -2004
CONCLUSIONI
Le droghe ridisegnano a loro piacimento le mappe neurali del
cervello, distorcendo motivazioni ed affettività (sistema
limbico) ed influenzando negativamente le capacità
decisionali (aree sub-neo-corticali):
● Gli aspetti comportamentali dell’addiction sono caratterizzati dalla
compulsività nella ricerca e nel consumo della sostanza e dalla
tendenza a ricadere, anche dopo anni dall’ ultima assunzione
(addicted memory);
● I fattori causali visti si combinano variamente fra loro nel modificare
complesse funzioni cerebrali, inducendo progressivamente
fenomeni disfunzionali di neuroadattamento che rappresentano il
substrato neurobiologico della psicopatologia dell’addiction;
il livello funzionale
l’ipotesi neurobiologica dell’impairment frontale
 Nell’addiction, le regioni della corteccia prefrontale preposte alla
valutazione e al controllo del comportamento vengono
funzionalmente “escluse” (ipofrontalità funzionale)
 Pur essendo in grado di distinguere sia in grado di capire ciò che
andrebbe fatto, il paziente dipendente non è capace di utilizzare tali
conoscenze per orientare il proprio comportamento.
 Per tali motivi, sul piano delle funzioni cognitive, l’addiction si
riconosce per un’incapacità di valutare la portata delle proprie
decisioni e può essere definita come una “incapacità di prendere
decisioni corrette sulla propria persona”
Bechara, 2004
Goldberg, 2003
Livello “olistico”: il neural self
CircuitiMesolimbicocorticali>CPF> Corteccia Motoria>DS
Dopamina
Acquisizione DopaminoDipendente di Drug-Seeking
Glutammato
Esecuzione GlutammatoDipendente di Drug-Seeking
Modificata da Koob 2010
ENDPOINT DELL’ADDICTION
● Sintomatologia
negativa
(depressione/disforia,
ansia),
legata
all’ipofunzione dopaminergica del brain reward system ed all’impairment
del sistema di modulazione della risposta allo stress;
● Sensibilizzazione nei confronti di cue-drug, drug-prime e stressors;
● Ridotto controllo delle funzioni cerebrali esecutive sul comportamento
drug-seeking;
● Impairment cognitivo: difficoltà nei compiti attentivi, nelle funzioni di
problem solving e decision making (Bechara, 2005; Nestler 2005);
● Riduzione del valore motivazionale degli stimoli gratificanti naturali e
conseguente relativa incapacità di iniziare e portare a compimento
comportamenti adattivi normalmente incentivati dagli stessi;
● Mantenimento nel tempo, anche dopo molti anni dall’ ultima assunzione
di droga, della tendenza al craving ed alla ricaduta; (Kalivas and Volkow,
2005).
Cos’è un oppiaceo?
• L’oppio è il succo
essiccato del papavero
Papver somniferum
• Gli oppiacei sono
sostanze che hanno
sull’organismo lo stesso
effetto dell’oppio
• Alcuni oppiacei derivano
dall’oppio, mentre altri
sono prodotti di sintesi
Ries et al. 2009
Effetti degli oppiacei
 Analgesia
(alterazione della percezione del dolore)
 Sonnolenza
(i problemi complessi cognitivi e la memoria
episodica sono inibite, ma la coscienza di
fondo e la coordinazione non sono alterate a
basse dosi)
 Cambiamenti dell’umore
Young, Opiates cognition, In: Cognition + Addiction, 2007
Principi di base per il trattamento medico
• La dipendenza da oppiacei è un disturbo medico cronico recidivante di
confermata natura neurobiologica
• La definizione della dipendenza da oppiacei come disturbo medico cronico è
approvata dall’OMS
– La buprenorfina e il metadone sono presenti negli elenchi dei farmaci
essenziali
– L’uso di terapie mediche è indispensabile
– Benefici medici, economici e sociali
– Il trattamento funziona ed è basato su dati dimostrati
– I controlli al trattamento NON devono limitare la disponibilità
– L’accesso ai farmaci essenziali rientra nel diritto umano alla salute (legge
internazionale)
– Iniziative congiunte da parte di OMS, UNODC, UNAIDS, AUSAID
OMS, Organizzazione mondiale della sanità; UNODC, Ufficio delle Nazioni Unite contro la droga e il crimine; UNAIDS, Programma delle Nazioni
Unite contro HIV/AIDS; AUSAIDS, Programma australiano contro l’AIDS; HIV, virus da immunodeficienza umana; AIDS, sindrome da
immunodeficienza acquisita
Fiellin et al., 2006; Davies et al, 2009; Gowing et al, 2001; World Health Organization, 2009
Criteri fondamentali del trattamento della tossicodipendenza
(parte 1 di 2)
1. La tossicodipendenza è un disturbo complesso ma trattabile che agisce sulla
funzione cerebrale e sul comportamento
2. Non esiste un trattamento adatto per tutti i pazienti
3. La terapia deve essere immediatamente disponibile
4. Un trattamento efficace deve rispondere a diverse esigenze del soggetto, non
esclusivamente all’abuso di droga
5. Mantenere il paziente sotto trattamento per un periodo adeguato è un fattore
fondamentale
6. La terapia comportamentale o il counselling sono fattori fondamentali del processo
di trattamento
7. È dimostrato che la terapia farmacologica (e.g., metadone, buprenorfina o
buprenorfina-naloxone), soprattutto in combinazione con quella psicosociale, aiuta i
consumatori di oppiacei a trovare un equilibrio di vita e a ridurre l’uso di droga
National Institute of Drug Abuse, 2009
Criteri fondamentali del trattamento della tossicodipendenza
(parte 2 di 2)
8. Il piano terapeutico del paziente deve essere riconsiderato e modificato
continuamente in modo da adeguarsi alle trasformazioni dei bisogni del soggetto
9. I pazienti con disturbi mentali concomitanti devono essere sottoposti
contemporaneamente al trattamento di tali disturbi soggiacenti
10. La disintossicazione dall’eroina deve essere seguita da una terapia di mantenimento o
di stabilizzazione che agisca sull’uso di droga a lungo termine
11. Durante il trattamento è necessario monitorare l’eventuale persistenza nell’uso di
droga da parte del paziente
12. I programmi di trattamento devono contemplare anche la terapia contro le infezioni
concomitanti come HIV ed epatite C
National Institute of Drug Abuse, 2009
Quali obiettivi per quali esiti?
Outcome: “Tutti i cambiamenti osservati nel paziente (sintomi, comportamenti,
funzionalità) che possono essere ragionevolmente ricondotti al trattamento” 1
Ricerca
Cessazione uso
della sostanza
Clinica
…..
•Craving
•Autonomia
•Lavoro
•Criminalità
…..
…..
….
…..
….
…..
…..
Pazienti
•Riduzione gravità dei sintomi
•De-stigmatizzazione
•Qualità di vita
Decisori politici
Cittadinanza
1) Mc Lellan et al, J Subst Abuse Treat, 2007
…...
•Inclusione sociale
•Indipendenza economica
•Carico assistenziale
LE FASI DELL’ ADDICTION
STAGE:
REGULATED
RELAPSE
STAGE:
SOCIAL USE
Caratterizzata da fenomeni di
neuroplasticità transitori, indotti
dalle droghe: reversibili, se l’uso
delle stesse cessa.
Caratterizzata da modificazioni
neuro-plastiche molecolari e
cellulari transitorie di maggiore
durata giorni - mesi
STAGE:
COMPULSIVE
RELAPSE
Caratterizzata da modificazioni
neuroplastiche
stabili
che
sostengono craving , drug-seeking
e drug/intake.
ADDICTION
Fattori individuali ed ambientali di
vulnerabilità combinati con gli effetti
neuroplastici di droghe e/o alcol
determinano la transizione all’ addiction
Fattori ambientali/sociali
Endofenotipo psichico
Fattori
genetici
Neuroplasticità
indotta dalle droghe
Fasi del trattamento
Fase basata sul monitoraggio
medico che prevede il
passaggio del paziente
dall’eroina o altri oppiacei di
strada a un agonista degli
oppiacei
Induzione
Interruzione sotto
monitoraggio medico
Durante questa fase la dose
dell’agonista viene scalata molto
lentamente, fino ad eliminazione
completa; è una fase che di solito
prevede anche un forte supporto a
livello psicosociale
Stabilizzazione
Determinare il
giusto livello di
dosaggio
dell’agonista per il
mantenimento a
lungo termine del
paziente
Mantenimento
Durante questa fase il paziente deve
mantenere un livello di dosaggio
dell’agonista costante, in modo da creare
una condizione di equilibrio
Gowing et al., 2001; Mattick et al., 2009; World Health Organization, 2009
Criteri per una terapia di mantenimento
con risultati efficaci per il paziente
• Trattamento a lunga durata
• Dosaggio adeguato del farmaco
• Supporto psicosociale per il paziente
• Controllo, monitoraggio e supporto costante
• Qualità del rapporto terapeutico
• Controllo delle comorbidita’
Maremmani et al., 2010; Mattick et al., 2010; World Health Organization, 2009
Proprietà delle terapie farmacologiche
di mantenimento
• Le proprietà dei farmaci adottabili come terapia di mantenimento sono
[position paper 2004 di OMS/UNODC/UNAIDS]:
– Proprietà degli oppiacei per evitare i sintomi da astinenza e ridurre il
desiderio compulsivo
– Affinità per i recettori cerebrali degli oppiacei per diminuire o bloccare gli
effetti dell’eroina o di altri oppiacei
– Durata di azione maggiore degli oppiacei da abuso per ritardare
l’insorgenza dei sintomi da astinenza e ridurre la frequenza della
somministrazione
– Somministrazione orale per ridurre il rischio di infezioni associato
all’iniezione
Organizzazione mondiale della sanità; Ufficio delle Nazioni Unite contro la droga e il crimine; Programma delle Nazioni Unite
contro HIV/AIDS 2004
Agonista
full
Metadone
Azione
RIA
Agonisti full
[L – R]*
Agonista
parziale
Antagonista
Buprenorfina
Agonisti parziali
[L – R]*/0
Effetto μ Ristabilisce il segnale
della sostanza abusata
Altri
recettori
Razionale
Cognitivo
--
ri-equilibrio
effetti negativi sulle
performances
Naltrexone
Antagonisti
[L – R]0
Blocca gli effetti della
sostanza abusata
antagonismo k,
agonismo ORL1
multirecettorialità
non ha effetti negativi sulle
performances
antagonismo aspecifico
decondizionamento
Rischio effetti
psicoticomimetici
Farmacologia del metadone
• Agonista sintetico del recettore Mu con affinità
simile a quella dell’eroina
• Buon assorbimento orale (biodisponibilità del 40–
100%)
• Azione prolungata: effetti per 20–40 ore (t½=13–35
ore)
– Insorgenza degli effetti: 0,5–2 ore
– Picco: ~2–4 ore dopo il dosaggio
• Generalmente le concentrazioni plasmatiche di
metadone aumentano durante le 3–4 ore successive
all’assunzione orale, per diminuire poi gradualmente
• Tempo per ottenere la stabilizzazione: 3–10 giorni
Dyer et al., 1999; Henry-Edwards et al., 2003; Mitchell et al., 2006
Sicurezza del metadone
• La maggior parte dei pazienti non incorre in effetti
collaterali significativi
– Nessun danno ai principali organi o apparati
– Grazie allo sviluppo della tolleranza, le capacità cognitive
e l’attenzione non risultano indebolite
– La tolleranza non si sviluppera’ a pieno per alcuni sintomi
(e.s. stipsi, disfunzioni sessuali, miosi e aumento
occasionale della sudorazione), ma col tempo i sintomi
possono attenuarsi
• Il rischio principale è quello di overdose, in
particolare nella assenza di toleranza da oppiacei e
in concomitanza con altri sedativi
Dyer and White, 1997; Henry-Edwards et al., 2003
Metadone:
considerazioni sul dosaggio
• Nei soggetti con dipendenza da eroina
– 20–50 mg prevengono la sindrome da astinenza
– >60 mg e’ di solito mediamente sufficiente per bloccare gli effetti
dell’uso collaterale di eroina da strada
• Nei soggetti che non presentano tolleranza/naïve
agli oppiacei
– 1 dose di 20 mg può essere letale per un bambino
– Dosi ripetute di 30–40 mg possono essere letali per un adulto
– 1 dose da 70 mg può essere letale per un adulto
Henry-Edwards et al, 2003
Interazioni farmacocinetiche del
metadone
con altri farmaci
• Metabolizzato dal CYP 3A4, 2B6, 2D6 in EDDP
(inattivo)
• I farmaci che inibiscono questi enzimi aumentano i
livelli plasmatici del metadone
• Altre sostanze che inducono questi enzimi riducono i
livelli plasmatici di metadone e possono provocare
sintomi da astinenza
CYP, citocromo; EDDP, 2-etilidene-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina
Henry-Edwards et al, 2003; McCance-Katz et al., 2010
AFFINITÀ RECETTORIALE DEI
Costante
DIVERSI
Striato FARMACI
Ippo.
Talamo NEL
Amig. SNC
Acc
CF
di affinità
MRF/MTD (nM)
19.3
17.7
14.9
25.7
23.2
22.4
BPN (nM)
0.11
0.25
0.14
0.16
0.20
0.27
NLX (nM)
1.9
1.5
1.3
1.7
1.4
1.6
IL NLX ha una affinità recettoriale di
circa 10 volte inferiore a quella di
BPN; mentre è 10 volte maggiore
rispetto a quella della MRF o MTD.
Poisnel et al 2006; Bot et al 1998
94
Farmacologia della buprenorfina
• Agonista parziale del recettore Mu degli oppiacei, antagonista del recettore
Kappa
• Elevata affinità per il recettore Mu ed elevato grado di occupazione del
recettore:
– Fino al 95% a 16 mg (Greenwald et al, 2003)
• Legame del metadone <30%
– Blocca o attenua gli effetti dell’uso di altri oppiacei
– Può provocare astinenza precipitata
• Attività intrinseca inferiore a quella degli agonisti totali:
– Profilo di sicurezza favorevole (“effetto tetto” sulla depressione respiratoria)
– Minore dipendenza fisica e sviluppo limitato della tolleranza
• Azione a lunga durata (dissociazione lenta)
– Maggiore durata dell’azione
– Astinenza più leggera
Lintzeris et al., 2001; Rang et al., 2007; Walsh, 2003
Depressione respiratoria:
agonisti, agonisti parziali e antagonisti
Decesso da overdose:
uno dei problemi principali con eroina e metadone
100%
EFFETTO MASSIMO
Agonista totale
Metadone, LAAM, Eroina
Depressione respiratoria letale
Agonista parziale
Buprenorfina
Naloxone, naltrexone
0%
Dose
Antagonista
Untrattamento e dosi elevate riducono il craving
’induzione rapida della buprenorfina migliora la ritenzione iniziale
in
Kakko et al 2003
Amadi et al 2004
Fudala et al 2003
Fischer et al 1999
Pani et al 2002
Petitjean et al 2001
Ortner et al 2004
Gerra et al 2004
Krook et al 2002
% Ritenzione a 4 settimane
100
80
60
40
20
0
1
3
4
7
Tempo (giorni) per raggiungere almeno 8 mg di buprenorfina
8
Solo farmaci?
“Learning”
“Relapse”
 Le spiegazioni neurobiologiche sono il “substrato” dell’addiction non l’addiction stessa
 Le trasformazioni del significato esistenziale, simbolico, esperienziale, rese possibili a partire
dalle plasticità biologiche, diventano autonome e necessitano di interventi terapeutici specifici
 Il recupero del controllo corticale sulle decisioni e sulle azioni rappresenta un intervento
terapeutico complesso, non solo farmacologico
Midbrain SERT density significantly increased during psychotherapy
Baseline
12 months
Regional Brain Metabolic Changes
in Depressed Patients Treated with Interpersonal Therapy
Brody et al.
Patients treated with interpersonal
psychotherapy showed:
- decreased depression scores
- normalized (decreased) prefrontal
cortex and left anterior cingulate
gyrus metabolism
- normalized (increased) left temporal
lobe metabolism.
102
PsicoTerapia
Top-Down
PsicoTerapia
Insight mirata
(Accesso Conscio)
CPF-L; CIP-L
Memory
Working
CPF-VM; CA;
CPF-OF
Estinzione del
Condizionamento
Farmaci
(Bottom-up)

Terapia CognitivoComportamentale
Circuiti
subCorticali
I trattamenti psico-sociali ossia cambiamenti nell’ ambiente che coinvolgono la mente cosciente,
operano sui circuiti subcorticali (modalità top-down);

I trattamenti farmacologici operano “dal basso verso l’ alto”, “dall’ alto verso il basso” , sui circuiti
frontali (modalità bottom-up);

Entrambi i trattamenti agiscono sul ciclo di espressione geni-ambiente modificato patologicamente
nell’ Addiction;
Conclusioni:
implicazioni cliniche e di trattamento
Ne deriva che l’approccio clinico alle dipendenze non possa evitare di:
1.
2.
3.
4.
Intendere come i trattamenti farmacologici siano quanto più possibile in
grado di regolare le alterazioni biologiche di fondo che stanno alla base del
processo di addiction e di potere sgonfiare la “rilevanza emotiva” generata
dall’esperienza tossicomanica
Accettare che l’obiettivo di tali trattamenti debba essere il raggiungimento
di un equilibrio di un benessere psicofisico in senso ampio , volto alla
regolazione dell’affettività, all’acquisizione di un controllo sui
comportamenti, alla capacità di operare valide strategie di coping a seguito
di eventi stressanti
Attribuir loro un valore necessario ma non sufficiente: tali trattamenti, per
quanto capaci di regolare “the pillars of addiction”, devono essere integrati
con altre forme di trattamento
Convenire su di un modello di lettura psicopatologico della dipendenza
quanto mai ampio e flessibile

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