3) Stefano MICELI SOPO - Azienda Ospedaliera S.Camillo

Allergia al latte
In 20 minuti dirò dei 2 aspetti
dell’ APLV che, in questi
ultimi anni, mi hanno
interessato di più
In discussione, potremo
affrontare altri aspetti che,
magari, interessano di più a
voi, per es. le domande
“anticipate”
SMS
Ciro, 9 anni - 1
Ambulatorio, 18 Marzo 2014
•
Intorno ai 6 mesi di vita, assume per la sua prima (?) volta il latte vaccino
sotto forma di latte formulato e presenta immediatamente difficoltà
respiratorie
– Prova anche il parmigiano e presenta orticaria e angioedema
– Effettua prick test che risultano positivi
– Da allora non assume latte vaccino, né derivati
– In questi anni, assunzioni accidentali di latte e derivati hanno portato alla comparsa
di reazioni orticarioidi e respiratorie (asma)
– A Giugno 2013 ha eseguito un TPO con latte vaccino fresco e ha presentato una
reazione anafilattica, gli è stata somministrata adrenalina per via intramuscolare
– Ciro è anche affetto da asma e dermatite atopica
SMS
Ciro, 9 anni - 2
Ambulatorio, 18 Marzo 2014
Prick test
•
Latte vaccino fresco = positivo (diametro medio del pomfo 13 mm)
•
Caseina = positivo (diametro medio del pomfo 5 mm)
•
Beta-lattoglobulina = positivo (diametro medio del pomfo 12 mm)
•
Lattoalbumina = positivo (diametro medio del pomfo 11 mm)
•
Controllo negativo = negativo
•
Istamina = positivo (diametro medio del pomfo 6 mm)
SMS
Ciro, 9 anni - 3
Ambulatorio, 18 Marzo 2014
•
Vuol sapere se può iniziare la procedura di desensibilizzazione
– Dove ha fatto il TPO, la DOPA gli è stata sconsigliata
In quella occasione i medici sono stati conformi alle LG ?
SMS
Le ultime LG sulla AA (in genere)
LG NIAID, JACI 2010
•
Pag. S27. Guideline 19: The EP recommends that individuals with
documented IgE-mediated FA should avoid ingesting their specific allergen
or allergens
– Rationale: The EP recognizes that allergen avoidance is a strategy that is unproven
in RCTs. However, allergen avoidance is currently the safest strategy for
managing FA
•
Pag. S29. Guideline 28: The EP does not recommend using
allergenspecific immunotherapy to treat IgE-mediated FA
– Rationale: Allergen-specific immunotherapy improves clinical symptoms of FA while
on treatment. However, it is currently difficult to draw conclusions on the safety of
such an approach and whether clinical tolerance (ie, improvement in clinical
symptoms that persists even after allergen-specific immunotherapy is
discontinued) will develop with long-term treatment.
– Because of the risk of severe reactions, the approach should only be used in
highly controlled settings
SMS
Le penultime LG proprio sulla APLV
LG DRACMA, JACI 2010
•
…. it is shown that standard OIT can increase the threshold of reactivity in
about 80% of patients with CMA
•
However, mild adverse reactions are very common, and occasionally
more severe reactions occur (approximately 1 in 100 doses resulted in
multisystem reactions)
•
Taken together, these studies leave an important question unanswered: Are
we dealing with desensitization or induced tolerance? Only
prospective studies will tell.
SMS
Le ultime LG proprio sulla APLV
LG BSACI, CEA 2014
•
There are risks of adverse reactions associated with OTI
– These predominantly affect the skin and gastrointestinal tract and are thus mild to
moderate in severity
– Anaphylactic reactions that require treatment with adrenaline have,
however, been reported
•
Although OTI in cow’s milk allergy has been more widely studied than in
allergy to hen’s egg and peanut, there are still a number of unanswered
questions requiring further research
– to establish which subjects to treat
– what protocol to use
– whether the treatment actually achieves true tolerance with a longlasting effect or
just temporary desensitization
– and data on long-term safety
•
Most authors thus do not currently recommend OTI for routine
clinical practice
SMS
UN PASSO INDIETRO
SMS
La
Desensibilizzazione
agli alimenti
Processo d'appello
L'accusa
Stefano Miceli Sopo
[email protected]
SMS
DOPA o Dieta ?
Stefano Miceli Sopo, Congresso SIAIP 2006
• Un bilancio che riguardi
– La sicurezza per il paziente
– Le problematiche logistiche e organizzative
SMS
Miceli Sopo et al, PAI 2009
Our answer to the starting
question is that SOTI is still
an experimental therapy
SMS
…. other studies are needed to clarify which
is the best treatment and protocol
to follow in order to reduce the adverse
events and to increase the percentage of
success, before thinking that SOTI might
be part of the clinical practice.
SMS
Oral immunotherapy for milk allergy
Yeung et al, Cochrane Database Syst Rev. 2012 Nov 14
•
Five randomized trials were included. In general, the studies were small and had
inconsistent methodological rigor. Each study used a different MOIT protocol. A total of
196 patients were studied (106 MOIT, 90 control) and all were children. Three studies
were blinded and two used an avoidance diet control.
•
Sixty-six patients (62%) in the MOIT group were able to tolerate a full serving of milk
(about 200 mL) compared to seven (8%) of the control group (RR 6.61, 95% CI 3.51 to
12.44).
•
In addition, 27 (25%) in the MOIT group could ingest a partial serving of milk (10 to 184
mL) while none could in the control group (RR 9.34, 95% CI 2.72 to 32.09).
•
None of the studies assessed the patients following a period off immunotherapy. Adverse
reactions were common (97 of 106 MOIT patients had at least one symptom), although
most were local and mild. Because of variability in reporting methods, adverse effects
could not be combined quantitatively. For every 11 patients receiving MOIT, one required
intramuscular epinephrine.
•
AUTHORS' CONCLUSIONS:A major drawback of MOIT is the frequency of adverse
effects, although most are mild and self-limited. The use of parenteral epinephrine is not
infrequent. Because there are no standardized protocols, guidelines would be required
prior to incorporating desensitization into clinical practice.
SMS
La mia DOPA si chiama Julie
Julie Wang e Hugh Sampson, Asian Pac J Aller Imm 2013
•
Current evidence indicates that desensitization is
possible for the majority of subjects who undergo oral
immunotherapy
•
Adverse reactions are common, however, and
thus safety concerns remain. Although the
symptoms were often localized, systemic reactions
requiring epinephrine were seen not only during the
escalation phase, but also in association with home
doses
•
Another unanswered question is whether tolerance
induction is achievable. Studies showed that 21-65%
of children were not able to maintain the clinical
effects of OIT when treatment was discontinued
•
Optimization and standardization of protocols, along
with additional assessments of safety are still
needed before OIT, SLIT or EPIT can be
approved for the routine management of
individuals with food allergies
SMS
Dalla Teoria alla Pratica (italiana)
Indagine Commissioni AA e ITS SIAIP, RIAP 2013
•
La DOPA viene effettuata in 55 (!) centri di allergologia (nei prossimi anni
avremo un sacco di pubblicazioni sulla DOPA Italiana)
– Il 50% ha gestito meno di 20 pazienti, il 20% meno di 10
•
Il 68% DOPA chiunque, anafilattici e non
– Il 16% solo gli anafilattici
– Il 16% solo i non anafilattici e che già tollerano piccole quantità di cibo
– Il 33% esclude chi ha asma non controllato
•
Il 44% fa incrementare la dose solamente in ospedale
•
Il 52% utilizza l’ alimento cotto
•
Il 55% è disponibile, tramite telefono mobile, 24/24 ore
•
Il 35% ha chiesto l’ approvazione da parte del CE per effettuare la DOPA
•
L’ 83% fa firmare un consenso informato
SMS
«Comunicazione mio malgrado»
Email di Iride Dello Iacono all’ APAL – 23 Feb 14
•
«Cari Apalliani, mio malgrado debbo comunicare di aver chiuso la lista
d'attesa per la DOPA del mio Centro.
•
Come molti di voi sanno, perchè mi conoscono, io sono già avanti negli anni
di attività ed ho in attesa più bambini-ragazzi di quanti non ne riuscirò a
smaltire nei prossimi 5-6 anni.
•
Inoltre, purtroppo, nessuno dei miei giovani collaboratori si è voluto
interessare di questa pratica, non per incapacità, ma per mancata volontà
di assunzione di rischi in tempi già durissimi per noi medici, dal punto di
vista medico-legale.»
Come dare loro torto?
SMS
Tanto per quantificare un po’ - 1
Marta Vazquez-Ortiz et al, CEA 2013
•
81 CM-allergic children aged 5–18 underwent a CM-OIT
– 60 children (75%) had occasional symptoms which ceased over time. 86%
of them reached complete desensitization (200 mL)
– 20 children (25%) suffered frequent (78% of total reactions), more
severe and unpredictable reactions, which persisted during follow-up or
led to withdrawal (6 cases)
•
Cox proportional hazards multivariate regression model identified 3
variables (CM-sIgE >50 kU/l, CM-SPT >9 mm and Sampson’s
severity grades 2, 3 and 4 at baseline food challenge) as independent
risk factors of reactions persistence
– The combination of 2 or 3 of these factors involved hazard ratios to
develop persistent reactions of 2.26 (95% CI: 1.14–4.46; p = 0.019) and
6.06 (95% CI: 2.7–13.7; p < 0.001), respectively.
SMS
Tanto per quantificare un po’ - 2
Marta Vazquez-Ortiz et al, CEA 2013
•
•
Thirty-two per cent of reactions during IP coincided with dose
increases, and 12% of reactions occurred in the setting of
cofactors, affecting 47 children (58%)
Cofactors identified (and number of children affected) were
–
–
–
–
–
–
–
–
–
•
post-intake lying down (12)
exercise (12)
infection (11)
emotional stress (8)
asthma exacerbation (6)
fasting (6)
tiredness (5)
using straw (1)
and NSAID intake (1)
Pertanto, il
56% delle
reazioni non
sono
prevenibili
Fifty-five patients (67.9%) had had NSAIDs 6 hours before or after
CM dose without incidences
SMS
Tanto per quantificare un po’ - 3
Marta Vazquez-Ortiz et al, CEA 2013
•
Group 1 included 60 patients
(75% of all treated patients), who
developed reactions only
occasionally, mainly triggered by
known cofactors and which ended
to resolve over time. In them, our
protocol could be considered safe
and efficacious
•
On the other extreme, group 2
included 20 patients (25% of all
treated children) and their
reactions were frequent, more
severe and mainly unpredictable,
persisting over time or leading to
withdrawal. In them, CM-OIT
was insufficiently safe
Tuttavia
SMS
La DOPA normalizza …
Desensibilizzazione Orale Per Alimenti
• Un grazie speciale per avermi reso «normale»
SMS
… non del tutto
Desensibilizzazione Orale Per Alimenti
• Severe anaphylaxis to sheep's milk cheese in a child desensitized
to cow's milk through specific oral tolerance induction
Tripodi et al, EAACI 2013
•
Our paper reports a case of a 5-year-old girl with cow's milk allergy, who
developed severe anaphylaxis after the ingestion of a croissant
containing sheep's milk ricotta cheese, even though she had been
previously desensitized to cow's milk through SOTI
•
We conclude that SOTI is a species-specific procedure and the induced
tolerance to cow's milk doesn't necessarily provide protection against milk
of other mammals
•
Therefore, children desensitized to cow's milk through SOTI should strictly
avoid the intake of milk of other mammals, until tolerance to those kinds
of milk is documented by an oral food challenge
Episodio simile è capitato anche ad Andrea
SMS
Giusto una settimana fa
DH di Allergologia Pediatrica, 16 Aprile 2014
•
La Nonna di Annelie:
– “Ieri Annelie ha preso la dose da 3 ml (solita da 4 settimane) e poco dopo ha
presentato eritema periorale, prurito alle mani, poi asma. Ha assunto cetirizina e
Ventolin, la situazione si è normalizzata. Nelle ultime 4 settimane le reazioni
avverse si sono presentate 2 altre volte. Annelie aveva giocato e saltato con un’
amica fino a 2 ore prima di assumere la dose di latte.
•
Il Padre di Gennaro:
– “Dopo circa un ora dalla somministrazione dei 15 ml di latte, ha cominciato a
tossire (tosse da crisi d'asma) sempre con maggiore insistenza, per poi
cominciare a lamentarsi di un restringimento alla gola e di avere difficoltà a
respirare, e subito dopo un fortissimo prurito su tutto il corpo ed in particolar
modo alla gola. Contemporaneamente al prurito sono comparsi 2 pomfi sul collo
ed 1 sulla pancia, di piccola dimensione (pochi mm).”
– Nei giorni successivi, Gennaro ha presentato episodi più lievi, ha sospeso la DOPA
per 3 giorni e dopo 5 giorni dal primo episodio è stata fatta diagnosi di 5^
malattia da parte del pediatra curante
SMS
Ciro, 9 anni - 4
Ambulatorio, 18 Marzo 2014
•
“Si consiglia di eseguire test di provocazione orale con un prodotto da
forno contenente latte vaccino”
–
–
–
–
–
–
•
100 ml di latte intero (3 gr di proteine)
60 grammi di farina
40 grammi di zucchero
1 cucchiaino di lievito per dolci
½ fialetta di aroma vaniglia (facoltativa)
Cuocere in forno preriscaldato ventilato a 180° per 30 minuti
L’ ha fatto e passato il 9 Aprile scorso
SMS
La svolta del Muffin
Ania Nowak-Wegrzyn et al, JACI Agosto 2008
23/91 (25%) NON tollerano
muffin e wafle
8/91 (9%) Æ Anafilassi con
necessità di adrenalina
91 individui con età media di 6.6 anni (range 2.1 – 17.3)
SMS
I Magnifici 6 Obiettivi dell’ AIDS
Alimenti Ipoallergenici Domestici Study
1. Valutare l’ effettiva importanza e necessità dell’ effetto matrice nella riduzione della
allergenicità del latte vaccino e dell’ uovo baked, sperimentando la tollerabilità di latte e
uovo al forno privi di grano
2. Valutare l’ esistenza di un fenotipo “tollerante” di bambino con APLV o APUG IgE-mediata
in grado di tollerare sia il latte al forno che il parmigiano e il latte solo parzialmente
idrolisato (per quanto riguarda l’ APLV), oppure l’ uovo al forno e l’ uovo bollito per 10
minuti (quindi una via di mezzo tra l’ uovo al forno e l’ uovo crudo)
3. Valutare il Valore Predittivo Negativo (VPN) del prick test con gli AIDs (100%?)
4. Valutare la possibilità di identificare valori cut off con Valore Predittivo Positivo (VPP) >
95% nei confronti dell’ AID con cui si esegue il prick test
5. Valutare il mantenimento nel tempo della tolleranza agli AIDs nel tempo e nelle varie
situazioni che la vita può offrire (malattie, sforzi fisici, differenze di cottura occasionali)
6. Valutare se la tolleranza agli AIDs possa essere considerato un marker di precoce
acquisizione della tolleranza all’ alimento “crudo”
SMS
AIDS al Latte – Feb 2014
Alimenti Ipoallergenici Domestici Study
Parametro
Positivi
Negativi
N°. Bambini = 24
n.a.
n.a.
Prick test con latte vaccino
24
n.a.
Prick test con LFMG
17/23
6/23
Prick test con parmigiano
17/20
3/20
Prick test con latte HA
12/20
8/20
Prick test con LFSMG
7/10
3/10
17
7
n.a.
TPO con LFMG
5/22
17/22 (77%) TPO con parmigiano
3/14
11 /14 (79%) TPO con latte HA
2/13
11/13 (85%)
6/8
2/8 (25%)
TPO con latte vaccino
Anafilassi entro 12 mesi
TPO con LFSMG
SMS
Prick negativo = TPO negativo ?
latte
Prick test negativo
TPO negativo/TPO
effettuati
LFMG (6)
5/5
Parmigiano (3)
3/3
Latte HA 1 (8)
6/6
LFSMG (3)
2/2
SMS
Non va sempre così, almeno con l’ uovo
Faraj et al, Allergy Asthma Clin Immunol. 2012
RESULTS
•
Fifty-eight patients had negative SPT to the heated milk or egg in a muffin. All of
these children underwent OFC to the appropriate heated food in the outpatient clinic
•
Fifty-five of these patients tolerated the OFC. The negative predictive
for the SPT with the extensively heated food product was 94.8%
value
Prick effettuato con
una goccia di
sospensione
L’ heated food era
uovo in questi 3 casi
SMS
La Grande Bugia
…. la sua assunzione prolungata favorisce
la successiva tolleranza al latte intero
Kim et al
Dietary baked milk accelerates the
resolution of cow's milk allergy in children
JACI 2011
SMS
Disegno di studio originale
ARRUOLATI (6 mesi-21 anni;
diagnosi di APLV)
Cortesia di
ESCLUSI (malattia allergica
non stabilizzata;
GE Eosinofila; recente reazione
al latte cotto)
Marcello Bergamini
CHALLENGE CON LATTE MOLTO COTTO (muffin)
NEGATIVO
POSITIVO
DIETA DI
ESCLUSIONE
NUOVO CHALLENGE
CON LATTE MOLTO
COTTO DOPO 6 MESI
… recruitment was
unsuccessful, failing
to enroll a single
subject over 1 year
RANDOMIZZAZIONE
DIETA DI
ESCLUSIONE
NUOVI CHALLENGE
CON LATTE MENO
COTTO, POI CRUDO
1-3 pasti/die (prodotti
commerciali a basso
contenuto di latte)
NUOVI CHALLENGE
CON LATTE MENO
COTTO POI CRUDO
SMS
Disegno di studio modificato (quadro d’insieme)
ARRUOLATI (6 mesi-21 anni;
diagnosi di APLV)
ESCLUSI (malattia allergica non
stabilizzata; GE Eosinofila; recente
reazione al latte cotto)
CHALLENGE CON LATTE
MOLTO COTTO
POSITIVO (BMR)
DIETA DI
ESCLUSIONE
NUOVO CHALLENGE
CON LATTE MOLTO
COTTO DOPO 6 MESI
TRANSIZIONE AL
GRUPPO “BMT”
NEGATIVO (BMT)
1-3 pasti/die
(prodotti
commerciali a basso
contenuto di latte)
Cortesia di
Marcello Bergamini
GRUPPO DI
CONTROLLO
“STORICO” (STESSI
CRITERI DI
INCLUSIONE)
DIETA DI ESCLUSIONE
CHALLENGE CON PIZZA AL
FORMAGGIO DOPO 6 MESI
>>> se tollera >>>
CHALLENGE CON LATTE
CRUDO
CHALLENGE ESEGUITI
SECONDO IL NORMALE
“STANDARD OF CARE”
SMS
Chi s’ accontenta gode
Kim et al, JACI 2011
SMS
Errare è umano, perseverare …
Dietary baked egg accelerates resolution of egg allergy in
children - Leonard et al, JACI 2012
•
Subjects in the active group were
categorized as baked egg–tolerant or
baked egg–reactive
•
Subjects tolerant to baked egg were
advised to consume 1 to 3 servings of
baked egg per day and avoid regular
egg
•
Subjects ingesting baked egg were
reevaluated every 3 to 12 months,
and after 6 months or more were
offered challenges to regular egg
•
Subjects reactive to baked egg were
offered repeat challenges to baked
egg after 12 months or more
NEANCHE QUI C’E’ UN GRUPPO DI
BAMBINI TOLLERANTI AL BAKED
EGG A CUI SIA STATO DETTO DI NON
MANGIARLO
SMS
Uno dei molti Avallamenti
Julie Wang e Hugh Sampson, Asian Pac J Aller Imm 2013
• Oral immunotherapy with heatdenatured proteins is an option for
the majority of children with milk and
egg allergy
• In a longitudinal study of milk-allergic
and egg-allergic children who were
including baked milk or egg products
in their diet, many of these children
experienced accelerated
tolerance induction
SMS
Insistono, proprio facce toste
LG BSACI su APLV, CEA 2014
• The addition of baked milk to the
diet may accelerate the further
development of tolerance, including
to fresh milk
• Consequently, once tolerance is
established, greater exposure through
ingestion of less processed cow’s milk
according to the ‘milk ladder’ limited by
the individual’s tolerance, can be
encouraged (D)
SMS
Barbara e la DOPAIDS
Una Idea Viterbese
L’ ingestione dell’ alimento al forno
velocizza l’ efficacia della DOPA ?
• Bambini con tolleranza all' alimento al forno randomizzati a
– DOPA più alimento al forno
vs
– DOPA senza alimento al forno
• Ogni 3 mesi TPO con alimento crudo
SMS
Le Domande “Anticipate”
Una Ottima Idea
1. prima, anni fa, ogni sintomo o quasi era suggestivo di allergia al latte...oggi, forse, siamo
passati a non pensarci quasi più... ma qual è la reale stima dei veri allergici al latte oggi ??
– A seconda della nazione e del tipo di studio da 0.34% a 2.2% (Sicherer et al. JACI
2013)
– Dal 2% al 3% nel 1° anno di vita secondo le LG BSACI sulla APLV (CEA, 2014)
2.
quali sintomi sono assolutamente suggestivi e quali quelli per nulla ?
– Anafilassi per la prima categoria e obesità per la seconda sono due esempi
3. quali gli step x la diagnosi?
– Anamnesi, prick test, tpo
4. indagini? se si, quali? e in che sequenza?
– Vedi domanda n. 3
5. sintomi fortemente suggestivi di allergia al latte: quando, avendo certi sintomi, devo
pensare all’ allergia e quando mai (es stipsi...)
– Vedi domanda n. 2
– Nb: l’ esempio circa il “mai” riportato nella domanda non è in linea con le migliori
evidenze scientifiche pubblicate disponibili ad oggi
SMS
Tutti i pensieri intelligenti sono
già stati pensati
Occorre soltanto tentare di
ripensarli
Johann Wolfgang Goethe
SMS
Tanto per quantificare un po’ - 2
Marta Vazquez-Ortiz et al, CEA 2013
•
Grading of Food-Induced Anaphylaxis According to Severity of Clinical
Symptoms (Hugh Sampson, Pediatrics 2003
– grade 1 for localized skin symptoms
– grade 2 for mild rhinoconjunctivitis, nausea or isolated vomiting
– grade 3 for intense rhinoconjunctivitis, repetitive vomiting or anxiety
– grade 4 for asthma symptoms, hoarseness, diarrhoea, mild hypotension
or dysrhythmia
– grade 5 for loss of bowel control, respiratory/cardiac arrest, loss of
consciousness, severe bradycardia or hypotension
SMS
Tanto per quantificare un po’ - 3
Marta Vazquez-Ortiz et al, CEA 2013
•
Most patients had a relative low number of reactions
– Thus, the majority of reactions corresponded to a minority of patients,
especially in MP
•
91.3% of reactions affected a single organ
– Multisystemic reactions occurred in 37 patients, being generally not severe
– No relevant changes occurred in reactions severity between IP and MP
•
Grade 4 reactions were the most frequent, followed by grades 1
and 2
– Isolated mild asthma, the symptom most frequently detected, gathered
76% of reactions classified as grade 4
– One grade 5 reaction was recorded
SMS

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