6° convegno di immunometria del Sud Italia Diagnostica clinica e di laboratorio delle patologie gastroenteriche Aggiornamenti nelle terapie biologiche delle Malattie Infiammatorie Croniche dell’Intestino Alessandro Azzarone U.O.C.Gastroenterologia P.O. San Paolo Direttore Dr Michele Dicillo Palace Hotel Bari, 28 marzo 2014 CONCLUSIONI Percent of Patients Achieving Response (CDAI<150) Controllano la sintomatologia 100 80 Targan et al, 1997 4-week trial 60 40 33 20 Schreiber et al, 2005 12-week trial 38 * 13 Hanauer et al, 2004 4-week trial * 36 * 18 4 0 *Significantly different from placebo. †In patients with baseline CRP ≥10 mg/L. Note: These are individual data taken from non-comparative trials. CONCLUSIONI Riducono il ricorso alla chirurgia Jarnerot et al. Gastroenterology 2005 conclusioni Migliorano la qualità di vita Pre and Post biologico nuovo ENDPOINT Mucosal healing Ottenimento precoce della guarigione mucosale si accompagna ad un più lunga e sostenuta remissione ed ad un effettivo cambiamento dell’aggressività di malattia L’evoluzione degli obiettivi terapeutici Parametri clinici Outcome Risposta Miglioramento dei sintomi Miglioramento della QoL Remissione No sintomi Valori di laboratorio nella norma Riduzione dei ricoveri ospedalieri “Deep remission” Endoscopia normale guarigione mucosale Obiettivo Mancata necessità di intervento chirurgico Minima/nessuna disabilità MANTENUTI NEL TEMPO Hommes D et al. Journal of Crohn’s and Colitis (2012) 6S2, S224 S234 Panaccione R et al. Journal of Crohn’s and Colitis (2012) 6S2, S235 S242 Cosa si intende per terapia biologica? Ab monoclonali (MAB) diretti a neutralizzare i mediatori della flogosi. INFLIXIMAB NATALIZUMAB CERTULIZUMAB ADALIMUMAB GOLIMUMAB VEDOLIZUMAB USTEKINUMAB LUMINAL ANTIGENS INJURY & REPAIR TRIGGER APC PRO-INFLAMMATORY MEDIATORS CELL ATTRACTION R.C.U. ASPETTI ENDOSCOPICI Attività moderata q Scomparsa pattern vascolare q Numerose ulcere con fibrina q Edema diffuso q Essudato Attività moderato-severa q Scomparsa pattern vascolare q Ulcere con fibrina q Fragilità al contatto q Tubularizzazione del viscere Endothelial and Leukocyte Adhesion: a4 Integrins 1. Adhesion and Extravasation a4b1 a4b7 (VLA-4) VCAM-1 MAdCAM-1 Endothelial Cells Reactive Oxygen Intermediates, etc 2. Activation Extracellular Matrix (ECM) CS1 SAM Inhibition: Implications for Crohn’s Disease Therapy Leukocyte Chemoattractant Signal a4b7 a4b1 (VLA-4) Blood Vessel Lumen Leukocyte Infiltration and Gut Inflammation Endothelial Cells VCAM-1 Tissue Leukocyte MAdCAM-1 Chemoattractant Signal a4b7 a4b1 (VLA-4) Blood Vessel Lumen Endothelial Cells Tissue MAdCAM-1 VCAM-1 Reduced Leukocyte Infiltration and Gut Inflammation Endothelial and Leukocyte Adhesion: a4 Integrins a4 b1/b7 • Leukocyte membrane glycoproteins • b1 and b7 subunits • Interact with endothelial ligands VCAM-1, fibronectin, and MAdCAM-1 • Mediate leukocyte adhesion and trafficking Springer TA. Cell. 1994;76:301–314. Butcher EC, et al. Science. 1996;272:60-66. CELL ATTRACTION • Anti-a4 – Natalizumab – a4 b1 / VCAM-1 – Vedolizumab – a4b7 / MAdCAM-1 Natalizumab: A Humanized mAB against α4 b1 Complementarity-Determining Regions (CDRs) • CDR grafted from murine Ab • Human IgG4 framework • Retains full potency • Does not bind complement Human IgG4 Framework CD Patients who maintained response (%) ENACT-2: Maintenance of Sustained Clinical Response 100 p=0.005 80 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 61.3% 60 40 Natalizumab 300 mg (n=168) 28.8% Placebo (n=170) 20 3 4 5 6 7 8 9 Time (months) Start ENACT-2 Sandborn et al. N Engl J Med. 2005; 353:1912-25. Study CD 202 : Mean IBDQ Scores ITT LOCF population 180 Mean IBDQ 170 * ** 160 150 * * 140 130 Placebo 3+0 3+3 6+6 120 110 Week 0 Week 6 Visit Week 12 * p=<0.05 progressive multifocal leukoencephalopathy (PML): Main Pathologic Features A. MRI of a patient with PML showing lesions of subcortical white matter. B. Dense, enlarged oligodendroglial nuclei in biopsy tissue from patient with PML. C. Bizarre and enlarged astrocytes from biopsy tissue of a patient with PML. 1. Journal of Infectious Diseases 2002; 186(Suppl 2):S180-6 Systemic effects of blocking VCAM-1 and MAdCAM-1 addressin and a4 b1 / a4 b7 integrins gut Brain, bone marrow, skin … integrins a4 b1 natalizumab leukocytes a4 b7 natalizumab aE b7 vedolizumab etrolizumab etrolizumab addressins VCAM-1 Endothelial Cells MAdCAM-1 Endothelial Cells Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 579-594 Vedolizumab: A Humanized, Monoclonal Antibody (mAb) Against a4b7 Integrins N • Targets only a4b7 integrin • Created by insertion of ACT-1 CDRs into human IgG1 framework • Two amino acid substitutions abrogate Fcreceptor binding and complement fixation (ADCC) • IV infusion over 30 – 60 minutes N N CDR1 CDR2 CDR3 N VH VL CH1 CL C C CH2 CH3 C C Vedolizumab For Active Crohn’s Disease Remission at Week 8 * * p-value < 0.05 ITT population * * Feagan Clinical Gastroenterology & Hepatology 2008 Vedolizumab (Anti- a4b7 Integrin) For Maintenance of Response in Moderately-to-Severely Active Crohn’s Disease: Results at Week 52 in 461 Patients Maintenance ITT Population * ** ** ** * Patients, % * Δ17.4 Δ14.7 Δ13.4 Δ15.3 Δ15.9 Δ12.9 Δ7.2 Δ2.0 *P<0.05 **P<0.01 †CS tapering began in responders at 6 weeks; for others, as soon as a clinical response was achieved. Sandborn W. N Engl J Med 2013 PRO-INFLAMMATORY MEDIATORS •Anti-IL •P40 subunit IL12/23 • Ustekinumab IL-12 and IL-23 Blockade in IBD Anti-p40 Ab IL-12 Anti-p40 Ab p40 p35 IL-12Rb1 IL-12Rb2 IL-23 p40 p19 IL-12Rb1 IL-23R • IL-12 and IL-23 share common p40 subunit and common b1 receptor • IL-12 and IL-23 activate different subpopulations of T cells • IL-12 p40 neutralizing antibodies are therapeutic in mouse colitis models and in human CD Adapted from Trinchieri G. Nat Rev Immunol. 2003;3:133-145. Ustekinumab (Anti-IL-12/23p40) for Induction of Moderate to Severe Crohn’s Disease Clinical Response Clinical Remission + + + + + + + + + + +p<0.05 vs. PBO by CMH test Sandborn WJ. N Engl J Med 2012; 367:1519-1528 Ustekinumab (Anti-IL-12/23p40) for Maintenance of Moderate to Severe Crohn’s Disease p<0.001 p=0.029 Sandborn WJ. N Engl J Med 2012; 367:1519-1528 PRO-INFLAMMATORY MEDIATORS PRO-INFLAMMATORY MEDIATORS • Anti-TNF – Infliximab – Adalimumab – Certolizumab Anti-TNF Agents Chimeric monoclonal antibody Human recombinant antibody Humanized Fab' fragment VL VH CH1 75% Human 100% Human Infliximab Adalimumab PEG PEG 95% Human Certolizumab Mouse Human Fc=constant fragment; CDR=complementarity-determining region; VL=immunoglobulin light chain; VH=immunoglobulin heavy chain; CH1=complementary heavy chain; PEG=polyethylene glycol. Hanauer SB. Rev Gastroenterol Disord. 2004;4(suppl 3):S18-S24. Percent of Patients Infliximab: Clinical Response and Remission at Week 4 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Placebo 5mg/kg 10mg/kg 20mg/kg Overall 81 64 65 50 48 33 25 25 17 4 Response N=108 Targan S, et al. N Engl J Med. 1997;337:1029-1035. Remission ACCENT I Clinical Response at Week 54 Week 2 Responders Median Corticosteroid Dose (mg/day) Infliximab: Corticosteroid Sparing at 54 Weeks Single dose 20 5 mg/kg infliximab 10 mg/kg infliximab 15 10 5 0 2 6 10 22 30 Weeks N=335. Hanauer SB, et al. Lancet. 2002;359:1541-1549. 38 46 54 CHARM: durata di malattia e tassi di remissione* clinica Pz in remissione* clinica settimana 56 (%) Placebo 60 All adalimumab 51 44 40 20 0 35 17 11 4/23 20/39 <2 anni 4/36 11 25/57 12/111 82/233 ≥5 anni 2 a <5 anni Durata di malattia *Remissione clinica definita come CDAI <150 Tutti i pazienti hanno ricevuto terapia di induzione con Adalimumab 80/40mg,i responders (³70 riduzione del CDAI alla sett 4) sono stati randomizzati ad adalimumab 40mg eow o settimanale o a placebo Dati per responders randomizzati CDAI: Crohn’s disease activity index; ew: every week; eow: every other week Schreiber S, et al. Gastroenterol 2007;132(Suppl 2):A147 35 Clinical Response (%) Certolizumab: Clinical Response 50 44 * * 33 * 30 31 40 30 20 36 37 36 15 10 0 Week 2 Placebo CDP870 200 mg Week 12 CDP870 100 mg CDP870 400 mg N=292; *P<0.05. CDP870 (100, 200, or 400 mg) at weeks 0, 4, and 8. Clinical response=decrease in CDAI ≥100 points or CDAI ≤150 points at week 12. Schreiber S, et al. Gastroenterology. 2005;129:807-818. Clinical Response (%) Certolizumab: Clinical Response in Patients With Baseline CRP ≥10 mg/L 60 * 50 40 † * † † * 30 20 10 0 Week 2 Placebo CDP870 200 mg Week 12 CDP870 100 mg CDP870 400 mg N=118; *P<0.05; †P<0.01. Clinical response=decrease in CDAI ≥100 points or CDAI <150 points at week 12. Schreiber S, et al. Gastroenterology. 2005;129:807-818. Infliximab, Adalimumab and Golimumab Evoluzione Evolution of Technology Infliximab Chimeric Adalimumab Golimumab Phage Display Transgenic Baker D, et al. Rev Gastroenterol Dis. 2004;4(4):196-210. Phage Display vs Transgenic Mouse “Factors such as instability and aggregation, which contribute to the immunogenicity of protein therapeutics, may be selected against in B-cell development.”1 • i.e. Phage technology selects primarily for binding • i.e. Transgenic technology selects for binding, specificity, decreased antigenicity, stability and solubility. Lonberg N. Nat Biotechnol. 2005;23:1117–1125. GOLIMUMAB PURSUIT- SC Study results at week 6 PURSUIT SC Study results GDL 200/100 at 0 and 2 weeks (%) GDL 400/200 at 0 and 2 weeks (%) Placebo (%) Clinical responce 51 54,9 30,3 Clinical remission 17,8 17,9 6,4 Mucosal healing 42,3 45,1 28,7 • Clin Exp Gastroenterol. 2014; 7: 53–59. GOLIMUMAB PURSUIT-Maintenance trial results 54 weeks PURSUIT mantenance GDL 50 mg every GDL 100 mg 4 weeks (%) every 4 weeks (%) Placebo (%) Clinical responce 47 49,7 31,2 Clinical remission 23,2 27,8 15,6 Mucosal healing 41,7 42,4 26,6 • Clin Exp Gastroenterol. 2014; 7: 53–59. Controindicazioni alla terapia con anti -TNFα Rischio cardiovascolare IG-IBD raccomandazione 13B Infliximab e adalimumab sono formalmente controindicati nei pazienti in classe NYHA III-IV [LE 1, GR A]. Gli agenti anti-TNFα dovrebbero essere impiegati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o ridotta funzione ventricolare sinistra (pazienti in classe NYHA I–II); la terapia andrebbe sospesa qualora comparissero sintomi di aggravamento dell’insufficienza cardiaca [LE 2, GR B]. Digestive and Liver Disease 43 (2011) 1–20 Controindicazioni allaleterapia con anti -TNFα Prevenire infezioni IG-IBD raccomandazione 10F Durante la terapia con farmaci anti-TNFα sussiste un rischio più elevato di riattivazione in pazienti con infezioni da HBV precedenti e occulte [LE 4]. Prima di iniziare la terapia anti-TNFα, è obbligatorio uno screening per HBV [LE 5, GR D]. Uno screening appropriato include transaminasi, HBsAg e Anti-HBc. Digestive and Liver Disease 43 (2011) 1–20 Controindicazioni alla terapia con anti -TNFα IG-IBD raccomandazione 10B Prima di iniziare un antiTNFα, è d’obbligo uno screening per la TBC che include una completa anamnesi medica, l’esame obiettivo, il test cutaneo alla tubercolina o il test IGRA, e una radiografia del torace. [LE 1, GR A]. IG-IBD raccomandazione 10C Tutti i pazienti positivi (tubercolina un indurimento cutaneo ≥5 mm o un test IGRA positivo), e per i quali è prevista una terapia con anti-TNFα, dovrebbero sottoporsi a chemioprofilassi per la TBC [LE 5, GR D]. Digestive and Liver Disease 43 (2011) 1–20 Controindicazioni alla neoplasie terapia con anti -TNFα Screening IG-IBD raccomandazione 8A Il rischio globale di neoplasie non sembra essere maggiore nei pazienti trattati con farmaci anti-TNFα [LE 1a]. L’utilizzo di questi farmaci incrementa il rischio di linfoma nei pazienti affetti da MdC che assumono contemporaneamente immunomodulatori, sebbene il rischio assoluto sia basso [LE 1a]. è opportuno evitare una terapia di mantenimento combinata con agenti anti-TNFα e immunosoppressori convenzionali, specie in pazienti giovani, per il rischio di linfoma epatosplenico a cellule T [LE 4, GR C]. Se una precedente storia di neoplasie rappresenti una controindicazione per la terapia con anti-TNFα è questione controversa ed è opportuna una valutazione caso per caso [LE 5, GR D]. Prima di utilizzare un agente anti-TNFα, sono raccomandati i programmi di screening convenzionali [LE 5, GR D]. Digestive and Liver Disease 43 (2011) 1–20 Effetti collaterali ØREAZIONI INFUSIONALI 20% PRECOCI: RITARDATE: LIEVI: FEBBRE E BRIVIDI 3% SEVERE: ANAFILASSI <1% PRURITO, CEFALEA SUDORAZIONE, MIALGIA RUSH , DISFAGIA, FEBBRE, POLIARTRITE, LEUCOCITOSI. ØINFEZIONI: TBC; EPATITE SEVERA IN HBsAg+; POLMONITI ØNEOPLASIE: POSSIBILE INCREMENTO NON ACCERTATO (problema di trattamento o intrinseco alla malattia?) Costi della terapia con anti -TNFα Costi per 1 anno di terapia a dosaggio standard e comprensivi di induzione. Adalimumab: Euro 465 x 31 = 14.415 Euro Infliximab: Euro 443 x 4 x 8 = 14.176 Euro Indicazioni terapeutiche IBD resistenti a terapia convenzionale IBD cronicamente attive corticoresistenti o corticodipendenti IBD resistenti a terapia immunosoppressiva considerazioni Stiamo curando solo i sintomi e non la malattia ! La ricerca scientifica sugli aspetti eziologici si muove con una velocità drasticamente inferiore rispetto a quella fisiopatologica e farmacologica ! Luminal antigens IBD Genetic susceptibility Environmental triggers GRAZIE per la vostra pazienza
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