Triptani Università degli studi di Cagliari Facoltà di Medicina e Chirurgia Dipartimento di Neuroscienze ”Bernard B. Brodie” Sezione Farmacologia Clinica Prof.ssa Maria Del Zompo I Triptani , agonisti selettivi , dei recettori serotoninergici 5HT1B/D hanno rappresentato negli ultimi 10 anni l’ unica reale innovazione nel trattamento acuto dell’emicrania. 1 TRIPTANI • SUMATRIPTAN • ALMOTRIPTAN • NARATRIPTAN* • ELETRIPTAN • RIZATRIPTAN • FROVATRIPTAN • ZOLMITRIPTAN * Attualmente non in commercio in Italia Allo stato attuale sono disponibili per l’uso clinico e commercializzati in Italia 6 differenti triptani: sumatriptan, zolmitriptan, rizatriptan, almotriptan,eletriptan e frovatriptan. Sumatriptan vanta rispetto agli altri un’esperienza clinica più lunga e duratura ed è l’unico disponibile in più formulazioni, consentendo pertanto trattamenti personalizzati. Il Naratriptan non è in commercio in Italia. 2 Meccanismo d’azione dei triptani I triptani esercitano la propria azione attraverso tre principali meccanismi: 1. Vasocostrizione dei distretti cranici, mediata dai recettori serotoninergici 5HT1B 2. Inibizione neuronale periferica, mediata da recettori serotoninergici 5HT1D 3. Inibizione della trasmissione neuronale mediata da neuroni di secondo ordine del sistema trigeminovascolare ( mediata da recettori 5HT1D) 3 FARMACOCINETICA DEI TRIPTANI FARMACO Tmax(h) Sumatriptan 50mg cpr 20 mg spray 6mg s.c. 2.5 1 0.1 Zolmitriptan 2.5mg cpr 2.5 rapimelt 2 3.3 Lipofilicita’ T1/2 (h bassa 2 Biodisponibilità 14% 17% 97% moderata 2.5-3.0 2.5-3.0 40-48% 40-48% Rizatriptan 10 mg cpr 10 mg melt 1.2 1.6-2.5 Almotriptan 1.4-3.8 bassa 3.2-3.7 80% Eletriptan 1.0-2.0 alta 3.6-5.5 50% Frovatriptan 2.4-4.0 bassa 25 24-30% moderata 2.0-3.0 45% I triptani attualmente disponibili in commercio mostrano un profilo farmacodinamico simile ma differenze riguardo a metabolismo e profilo farmacocinetico. Sumatriptan 6 mg in formulazione sottocutanea mostra il miglior profilo farmacocinetico con un Tmax di 10 mimuti e una biodisponibilità del 96% cui si associa una buona percentuale di risposta clinica a 2 h:76%, con limiti comunque importanti legati alla elevata percentuale di eventi avversi e ridotta compliance legata alla modalità di assunzione ( il paziente deve autoiniettarsi il farmaco).Come si può notare riguardo alla biodisponibilità e considerando le formulazioni per os non sembrano esserci delle differenze significative tra i vari composti, segnaliamo comunque valori più bassi per frovatriptan e percentuali più elevate per almotriptan ( 80%). Rizatriptan eletriptan e Almotriptan i tre triptani che in base a dati di una recente meta-analisi sembrano superiori in termini di efficacia e tollerabilità, possiedono una buona biodisponibilità. Riguardo al parametro emivita (T1/2) Frovatriptan si discosta nettamente dagli altri in quanto possiede una emivita estremamente lunga circa 25 h, la più lunga in assoluto tra tutti i triptani. Riguardo al parametro lipofilia, almotriptan, sumatriptan e frovatriptan sono scarsamente lipofili rispetto a tutti gli altri,Eletriptan tra tutti risulta il più lipofilo. Una valutazione attenta dei dati permette di confermare l’esistenza di differenze specifiche tra i triptani riguardo al profilo farmacocinetico dei vari composti tuttavia non è possibile evidenziare sulla base di queste caratteristiche o solo sulla base di tali caratteristiche chiare implicazioni cliniche relative all’esistenza di differenze in termini di efficacia e tollerabilità. 4 USI TERAPEUTICI EMICRANIA CON AURA EMICRANIA SENZ’AURA CEFALEA A GRAPPOLO I triptani trovano indicazione nel trattamento dell’attacco acuto dell’emicrania con e senz’aura e della cefalea a grappolo.i triptani non funzionano nel trattamento preventivo. 5 TRIPTANI: controindicazioni Emicrania basilare Emicrania emiplegica familiare Malattia cerebrovascolare Malattia cardiovascolare Ipertensione arteriosa Angina Variante Gravidanza Tutti i triptani sono controindicati in pazienti con patologia ischemica cardiaca , angina di prinzmetal, vasospasmo coronarico ,vasculopatia periferica malattia cerebrovascolare, Poiché a seguito della loro assunzione è stato rilevato un lieve rialzo pressorio il loro uso non è raccomandato in caso di ipertensione sopratutto se non controllata da terapia antipertensiva.il loro uso è controindicato in caso di emicrania basilare ed emiplegica familiare.i triptani non dovrebbero essere somministrati in gravidanza sebbene non sia ancora noto un loro effetto teratogeno L’FDA classifica i triptani sulla base del loro rischio teratogeno in categoria C. L’FDA inserisce le molecole nella categoria C quando: “Negli studi effettuati sull’animale sono stati evidenziati effetti teratogeni e embriocidi in seguito all’utilizzo del farmaco; non sono stati riportati studi accurati e ben controllati effettuati in donne in gravidanza. Oppure Non sono disponibili studi condotti sia sull’animale che in donne gravide”. 6 Metabolismo e Interazioni farmacologiche dei triptani Sumatriptan METABOLISMO CYP epatico: 92% MAO-A Renale: < 8% Naratriptan Epatico: 30% P-450 Renale:70% Ampio range INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Inibitori MAO-A Rizatriptan Zolmitriptan Epatico:70% MAO-A Renale: 30% Epatico: 90% MAO-A P-450 Renale: 10% 1A2, 3A4 Non significative dal punto di vista clinico Inibitori MAO-A Propanololo Eletriptan Epatico: 90% P-450 Renale: 10% 3A4 In Europa Riduzione del 50%della dose con cimetidina Almotriptan Frovatriptan Epatico:25% MAO-A P-450 Renale: 75% Epatico:50% P-450 Renale: 50% 3A4 In Europa controindicati con potenti inibitori del CYP 3A4 Non modificaz. della dose richieste da FDA o UE 1A2 Possibile: contraccettivi orali, antifung. antibiotici chinolonici L’uso concomitante di triptani e di altri principi attivi può determinare la comparsa di una interazione farmacologica. In particolare deve essere evitata la contemporanea assunzione di sumatriptan e di altri triptani ed ergotaminici. Da evitare la contemporanea somministrazione di inibitori del reuptake della serotonina, litio e inibitori delle MAO data la potenziale interazione di questi farmaci con i triptani, In Europa zolmitriptan può essere utilizzato contemporaneamente a inibitori delle MAO ma in questo caso si raccomanda un dosaggio giornaliero massimo che non superi i 5 mg. Si raccomanda inoltre un attento monitoraggio di pazienti trattati con SSRI che assumono triptani poiché sono stati osservati, in caso di uso contemporaneo, incoordinazione motoria, astenia e iperreflessia( sindrome serotoninergica). La contemporanea somministrazione di propanololo aumenta la concentrazione di rizatriptan pertanto sene consiglia la somministrazione a dosaggio più basso. E’ stata messa in evidenza la possibile interazione con il sistema enzimatico del CYP 3A4 e 1A2 seppure il significato clinico di tale interazione non sia stato ancora chiarito. 7 TRIPTANI: TOLLERABILITA’ ED EVENTI AVVERSI • • • • • • • Sensazione generalizzata di caldo/freddo Arrossamento del volto Bruciore al petto Sensazione di sbandamento Capogiri o vertigini Dolore al collo Faticabilità e sonnolenza • Sensazione di costrizione o di oppressione toracica In generale i triptani si caratterizzano per una buona tollerabilità, gli eventi avversi sono di solito transitori di intensità lieve moderata e raramente condizionano la sospensione del trattamento. La loro incidenza sembra inferiore al 10% ( Fox, 2000). Gli eventi riportati in questa diapositiva sono comuni a tutti i triptani. Per quanto riguarda la sensazione di costrizione o di oppressione toracica, tale evento è in genere benigno, non persiste per più di 2 ore e non è correlato a rilievi elettrocardiografici d’ischemia miocardica. Comparsa di eventi quali avversi quali vasospasmo coronarico,angina pectoris instabile, infarto del miocardio e aritmia cardiaca si sono verificati in pazienti con anamnesi positiva per patologia cardiovascolare o con fattori di rischio cardiovascolari (Young et al 2000). 8 ORAL TRIPTANS (SEROTONIN 5-HT1B/1D AGONISTS ) IN ACUTE MIGRAINE TREATMENT: A META- ANALYSIS OF 53 TRIALS Michel D Ferrari, Krista I Roon, Richard B Lipton, Peter J Goadsby THE LANCET . Vol 358 . November 17, 2001 Uno studio di meta-analisi per altro unico conprendente dati provenienti da 53 studi clinici, rispondenti a rigidi criteri di inclusione ha permesso di mettere a confronto tutti i triptani per via orale, disponibili in commercio, ad eccezione di frovatriptan, con l’obiettivo di individuare il/i triptano/i con migliori parametri di efficacia e tollerabilità rispetto al triptano di confronto: Sumatriptan 100mg 9 CONFRONTO TRA I PRINCIPALI PARAMETRI DI EFFICACIA E DI TOLLERABILITA’ DEI TRIPTANI ORALI, RISPETTO AL SUMATRIPTAN 100 mg Sumatriptan 50 mg Sumatriptan 25 mg Zolmitriptan 2.5 mg Zolmitriptan 5 mg Naratriptan 2.5 mg Rizatriptan 5 mg Rizatriptan 10 mg Eletriptan 20 mg Eletriptan 40 mg Eletriptan 80 mg Almotriptan 12.5 mg RISPOSTA INIZIALE A 2 h ASSENZA DEL DOLORE SOSTENUTA NEL TEMPO COSTANZA TOLLERABILITA’ = = = = + =/+ +(+) = = =/= = = + =/+ + + =/= = = ++ = = + = + = = ++ = = = = ++ La tabella illustra i risultati dello studio derivanti dal confronto tra i principali parametri di efficacia e tollerabilità dei triptani orali, rispetto al triptano di confronto. Sumatriptan 100 mg. Tali dati si basano sui risultati della meta-analisi e su quelli degli studi clinici comparativi diretti. I Simboli: = indica l’assenza di differenze rispetto al sumatriptan + indicaun risultato migliore rispetto al sumatriptan - Indica un risultato peggiore rispetto a sumatriptan 10 CONCLUSIONI meta-analisi • TUTTI I TRIPTANI ORALI SONO STATI PIU’ EFFICACI DEL PLACEBO • L’ASSENZA COSTANTE DI RISPOSTA E’ UN EVENTO RARO • LE MAGGIORI PROBABILITA’ DI SUCCESSO SI OTTENGONO CON RIZATRIPTAN 10 mg • ELIMINAZIONE COSTANTE E RAPIDA DEL DOLORE ELETRIPTAN 80 mg • ELEVATA EFFICACIA E BASSO TASSO DI RECIDIVA RISPETTO ALLA TOLLERABILITA’ TOLLERABILITA’ ALMOTRIPTAN 12.5 mg • ELEVATA TOLLERABILITA’ TOLLERABILITA’ E BUONA EFFICACIA Da questo lavoro di meta-analisi emergono suggerimenti clinici utili: “le maggiori probabilità di successo si ottengono con Rizatriptan 10 mg (in particolare quando si desidera l’eliminazione costante e rapida del dolore), con Eletriptan 80 mg (se si preferisce un’elevata efficacia e un basso tasso di recidive rispetto a tollerabilità) e con almotriptan 12,5mg se si preferisce una elevata tollerabilità e una buona efficacia. 11 META ANALISI SUI TRIPTANI PROFILO DI TOLLERABILITA’ E SICUREZZA TUTTI I TRIPTANI ORALI DELLA METAMETAANALISI SONO STATI BEN TOLLERATI GLI AUTORI AFFERMANO “NESSUN TRIPTANO HA DIMOSTRATO DI ESSERE PIU’ SICURO DEGLI ALTRI” LA SICUREZZA PU’ ESSERE VALUTATA IN MANIERA ATTENDIBILE SOLTANTO DOPO UN UTILIZZO A LUNGO TERMINE E SU VASTA SCALA 12
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